CN102973716A - 地黄润通口服液 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种地黄润通口服液，属于中药技术领域。其由以下重量份数的药材制备而成：生地黄500-1500份，蜂蜜300-1000份。优选如下重量份组成：生地黄1000份，蜂蜜400份。制备方法为：取生地黄切片，加水煎煮，滤过，浓缩，加入蜂蜜后，过滤，灌装，灭菌即得。本发明所述的地黄润通口服液中，每ml含梓醇不少于0.18mg；每ml含毛蕊花糖苷不少于0.02mg。本发明成本低、简单易操作，适于工业化生产的需要且疗效显著，无毒副作用，主要用于血热阴虚所致的肠燥便秘的辅助治疗。

Description

地黄润通口服液

技术领域

 本发明属于中药技术领域，涉及一种地黄润通口服液。

背景技术

便秘是指粪便在肠内停留过久，秘结不通，排便周期延长，或周期不长，但粪质干结，排出艰难，或粪质不硬，虽有便意但便而不下的病症。便秘为常见、多发病，随着现代文明进步，人们饮食结构的改变，生活节奏加快，以及人口老化等原因，便秘的人群正在增加。

中医认为，便秘的辩证应分虚实，实者包括热秘、气秘和冷秘，虚者当辨气虚、血虚、阴虚和阳虚的不同。实秘----祛邪（泄热，温散，通导）；虚秘----扶正（益气温阳，滋阴养血），气虚则大肠传送无力，血虚则津枯肠道失润；阴亏则肠道失荣，大便干结，便下困难；阳虚则肠道失于温煦，阴寒内结，便下无力。热秘证的临床表现为：大便干结，排便困难，时间间隔延长，甚至肛裂便血，口苦口干，小便短赤，舌苔红，苔黄干，脉滑数；阴虚秘证的临床表现：大便干结，如羊屎状，形体消瘦，潮热盗汗，头晕目鸣，两颧红赤，心烦少眠，腰膝酸软，舌红少苔，脉细数。当热结与阴虚虚实夹杂时，则应补益与荡涤结热同时并举，通下为要，寓泻于补，下而不伤正气。

对于便秘的治疗，目前临床上治疗药物很多，但是这些通便药物长期使用均具有不良反应，例如：蓖麻、巴豆等小肠刺激性泻药，会阻碍营养物的吸收，泻后会有短期便秘，并伴有恶心、呕吐，腹痛等副作用；大黄、番泻叶、决明子等蒽醌类泻药和酚酞类、酚汀类泻药长期服用后会引起消化道一系列毒性反应，严重时会引起肾炎；玻珀辛酯钠、锌丁酯磺酸钠等湿润性泻药会损害肠粘膜细胞；盐类泻药对肾脏损害较大；苦杏仁、郁李仁等润滑性泻药会干扰事物正常消化吸收，同时容易引起中毒；甘油、甘露醇等渗透性泻药，虽然副作用较轻，但长期服用亦可引起头痛、口渴、恶心呕吐，并会影响人体的脂类代谢。以上药物容易形成一般的泻后伤阴——加重便秘症状——加大用药剂量——更加重伤阴的恶性循环。

 

目前地黄润通口服液提取工艺多采用传统的煎煮法或者水提醇沉法，煎煮法杂质较多，直接影响口服液的澄明度；水提醇沉法在除杂的同时亦伴随着大量有效成分的损失，特别是糖类成分损失严重，而地黄中的有效成分主要以环烯醚萜苷及糖类为主，另外水提醇沉法还存在生产周期长，醇耗量大，成本高等缺点。目前急需对其制备工艺进行改进。

发明内容

本发明目的在于对其制备工艺进行改进，通过改进其制备工艺提高地黄润通口服液质量，用于血热阴虚所致的肠燥便秘辅助治疗。

为达上述目的，本发明采用了如下技术方案：该地黄润通口服液由以下重量份数的药材制备而成：生地黄500-1500份，蜂蜜300-1000份。优选如下重量份组成：生地黄1000份，蜂蜜400份。

本发明所述的地黄润通口服液中，每ml含梓醇不少于0.18mg；每ml含毛蕊花糖苷不少于0.02mg。

其制备方法为：

按上述配方量，取生地黄，挑去杂质，加水浸润2-3小时，润透至无干心后，切成2-4mm的厚片60-75℃干燥，水分不超过15%。将生地黄加水煎煮三次，第一次加水4-10倍量；第二次加水4-10倍量，第三次加水4-10倍量，每次煎煮1-2h，过滤，合并滤液并弄缩至60℃相对密度为1.05-1.35的清膏，得地黄润通提取液。将地黄润通提取液、苯甲酸钠加入到蜂蜜浆中，补加纯化水至全量的95%，搅匀；加入澄清剂，使澄清剂加入量占药液总重量的0.01%-0.1%，补加纯化水至全量，放置6-12小时；高速离心，灌封，灭菌即得；并采用高效液相法测定梓醇、毛蕊花糖苷的含量。

地黄润通口服液的规格为5 ml/支、10ml/支、20ml/支。

选用的澄清剂为壳聚糖、101澄清剂、ZTC1+1型澄清剂、ZTC1+1-Ⅱ型澄清剂中的一种。均为市售品。

本发明所述的地黄润通口服液专为热结与阴虚虚实夹杂引起的便秘所设。本方由地黄、蜂蜜组成，具有养血生津，润肠通便的功效，主要用于血热阴虚所致的肠燥便秘的治疗。地黄为常用中药，始载于神农本草经，位列上品。用于热入营血，口干舌绛，入营分、血分，为清热凉血养阴生津之要药。本品甘寒，清热泻火，凉血止血，用于血热妄行，斑疹吐衄。还可清热养阴，生津止渴，用于温病伤阴，肠燥便秘等。地黄在方中为君药。药理试验表明，地黄的化学成分以苷类为主，其中梓醇苷具有迟效性缓和泻下作用。蜂蜜具有调补脾胃、润肠通便、解毒的作用，主治肠燥便秘。《本草纲目》：“蜂蜜入药之功有五：清热也；补中也；解毒也；润燥也；止痛也。生则性凉，故能清热；熟则性温，故能补中；甘而和平，故能解毒；柔而濡泽，故能润燥；缓可去急，故能止心腹、肌肉、疮疡之痛；和可以致中，故能调和白药而与甘草同功。”选用地黄与蜂蜜配伍，能补、能润、能通，以补药之体，做泻药之用。即可通便结，又可治阴虚，寓泻于补，下而不伤正气，掌握了补益通下之妙。本方重在调整，攻补兼施，标本兼治，具有远期疗效。

地黄润通口服液的服用方法：口服，一次20ml，一日2次，早晚服用。

本发明采用吸附澄清剂与高速离心联合除杂的方法，不仅能有效地防止药液中有效成分的损失，显著提高梓醇及毛蕊花糖苷的含量，还能最大限度保存药物活性成分，缩短生产周期，降低成本、简单易操作，适于工业化生产的需要，且疗效显著，能补，能润，能通，无副作用。通过对地黄中梓醇和毛蕊花糖苷含量的双重控制，在保证药效的同时又提高了产品质量。

具体实施方式

为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：

实施例1 

 一种地黄润通口服液，其重量份组成为：生地黄500份，蜂蜜300份；

 通过如下制备方法制备而成：取生地黄，挑去杂质，加水浸润2-3小时，润透至无干心后，切成2-4mm的厚片60-75℃干燥，水分不超过15%。将切片后生地黄加水煎煮二次，第一次加水10倍量；第二次加水8倍量，每次煎煮2h，过滤，合并滤液并弄缩至相对密度为1.10（60℃）的清膏，得地黄润通提取液。将地黄润通提取液、苯甲酸钠加入到蜂蜜浆中，补加纯化水至475ml搅匀，加入ZTC1+1天然澄清剂，使澄清剂量为药液总重量的0.01%,补加纯化水至全量。放置6小时，5000 r／min高速离心后，灌封，灭菌即得。制成规格为5 ml/支的地黄润通口服液。采用高效液相法测定梓醇、毛蕊花糖苷的含量，测得每ml含梓醇 0.35 mg；每ml含毛蕊花糖苷0.06mg。

梓醇的测定方法采用高效液相法，具体方法如下：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；水-乙腈（99.6:0.4）为流动相；检测波长为210nm。理论板数按梓醇峰计算应不低于2000。

对照品溶液的制备：精密称取梓醇对照品适量，加甲醇制成每1ml中含梓醇0.4mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备：精密量取装量本品100ml，置分液漏斗中，用水饱和的正丁醇提取3次，每次100ml，合并正丁醇液，减压浓缩至干，残渣用甲醇溶解，定溶于50ml量瓶中，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，浓缩至近干，残渣用流动相溶液，转移至10ml量瓶中，并用流动相稀释至刻度，摇匀。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5                                                

，注入液相色谱仪，测定。

毛蕊花糖苷的测定方法采用高效液相法，具体方法如下：

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.1%醋酸溶液（16:84）为流动相；检测波长为334nm。理论板数按毛蕊花糖苷峰计算应不低于2000。

对照品溶液的制备：精密称取毛蕊花糖苷对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml中含毛蕊花糖苷0.4mg的溶液。

供试品溶液的制备：精密量取上述本品的续滤液20ml，减压回收溶剂浓缩至近干，残渣用流动相溶液，转移至5ml量瓶中，并用流动相稀释至刻度，摇匀。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10

，注入液相色谱仪，测定，即可。

实施例2 

 一种地黄润通口服液，其重量份组成为：生地黄1500份，蜂蜜1000份；

通过如下方法制备而成：取生地黄，挑去杂质，加水浸润2-3小时，润透至无干心后，切成2-4mm的厚片60-75℃干燥，水分不超过15%。将切片后生地黄加水煎煮二次，第一次加水10倍量；第二次加水8倍量，每次煎煮2h，过滤，合并滤液并弄缩至相对密度为1.15（60℃）的清膏，得地黄润通提取液。将地黄润通提取液、苯甲酸钠加入到蜂蜜浆中，补加纯化水至1430ml搅匀，加入ZTC1+1天然澄清剂，使澄清剂量为药液总重量的0.03%,补加纯化水至全量，放置10小时。5000 r／min高速离心后，灌封，灭菌即得。制成规格为10 ml/支的地黄润通口服液。采用高效液相法测定梓醇、毛蕊花糖苷的含量，测得每ml含梓醇 0.40 mg；每ml含毛蕊花糖苷0.07mg。

梓醇、毛蕊花糖苷的测定方法同实施例1。

实施例3

    一种地黄润通口服液，其重量份组成为：生地黄1000份，蜂蜜400份；

通过如下方法制备而成：取生地黄，挑去杂质，加水浸润2-3小时，润透至无干心后，切成2-4mm的厚片60-75℃干燥，水分不超过15%。将切片后生地黄加水煎煮三次，第一次加水10倍量，煎煮2h；第二次加水8倍量，煎煮1h；第三次加6倍量水，煎煮1h，过滤，合并滤液并弄缩至相对密度为1.20（60℃）的清膏，得地黄润通提取液。将地黄润通提取液、苯甲酸钠加入到蜂蜜浆中，补加纯化水至900ml搅匀，加入ZTC1+1天然澄清剂，使澄清剂量为药液总重量的0.05%,补加纯化水至全量，放置12小时。10000r／min高速离心后，，灌封，灭菌即得。制成规格为10 ml/支的地黄润通口服液。采用高效液相法测定梓醇、毛蕊花糖苷的含量，测得每ml含梓醇 0.6mg；每ml含毛蕊花糖苷0.08 mg。

梓醇、毛蕊花糖苷的测定方法同实施例1。

以下通过具体的药效学试验和临床疗效观察试验来进一步阐述本发明药物的有益效果。

一、药理学研究——地黄润通口服液对小鼠大肠推进炭末推进的作用

1 材料及方法

1.1实验药物

（1）本发明地黄润通口服液（1g（生药）/ml）；

（2）市售地黄润通口服液（1g（生药）/ml）；

（2）便秘通口服液（市售(0.38g生药/ml)）。

1.2 实验动物

昆明种小鼠，雌雄各半，体重18-22g，共50只由河南省实验动物中心提供。

1.3 给药剂量的换算

按正常成人与小鼠给药剂量系数折算， 根据公式：小鼠剂量=W×人剂量（W 为小鼠与人的折算系数），计算出小鼠每日给药剂量，按高（2 倍于临床等效量）、低（0.5 倍于临床等效量）二个剂量给药，相当于含生药量分别为10.4 g/kg、2.6g/kg，折算后相当于0.104ml/10g、0.026ml/10g原液。市售样品按照高剂量给药，相当于生药量为10.4g/kg(0.104ml/10g),便秘通口服液按照高剂量给药，0.104ml/10g原液。空白组对照组蒸馏水按高剂量给药，给水量为0.104mL/10g。

2 实验方法

2.1对小鼠大肠的炭末推进作用

取禁食24 小时( 不禁水) 健康小鼠50 只, 随机分成5组, 每组10 只。分组及给药见表1，每只动物按照体重进行给药。连续给药3d，第3天给药前禁食10h，当次给药后1h后，用乙醚麻醉小鼠，腹部消毒后打开腹腔，在回盲部注入含有5%炭末的10%阿拉伯胶混悬液0.2ml/只，注入后1h和2h各处死动物一半，准确量取小鼠大肠内炭末的推进长度，计算炭末推进百分率，结果见表1.

2.2 数据及统计处理　所有实验数据采用SPSS13.0统计软件分析处理。各组数据以

±s表示，各组平均数间的差异采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.3 实验结果

表1  地黄润通口服液与便秘通口服液对小肠胃肠推进运动的作用（

±s）

注：“1)”表示与空白对照组对比有显著差异P＜0.05；“2)”表示与便秘通组对比有极显著差异P＜0.001, “3)”表示与市售润肠通便口服液对比有极显著差异P＜0.001。

    从上表可见，地黄润通口服液对小鼠大肠内碳末的推进具有增强作用，给药后1h，本发明高、低剂量组和便秘通组与空白组比较均有显著差异（P＜0.05），在同等给药剂量下（高剂量）本发明下的地黄润通口服液较便秘通口服液组对于小鼠大肠内炭末的推进速度有明显差异（P＜0.001），较市售地黄润通口服液对小鼠大肠内炭末的推进速度有明显差异（P＜0.001）且持续时间至2h。

本研究采用的便秘模型与慢传输型便秘的症状相似, 这种便秘又称结肠型便秘, 主要是由于粪便在结肠中通过缓慢, 水分被肠黏膜大量回收，导致大便干燥, 排出困难。主要原因：一是结肠无力性便秘, 见于老年体弱者, 表现为肠鸣音减少, 便次减少和粪量少。二是排便动力缺乏性便秘，见于膈肌衰弱, 如慢性肺气肿者；腹肌衰弱，如多次妊娠、肥胖、急剧消瘦者；提肛肌衰弱, 如经产妇。三是肠壁刺激匮乏性便秘， 多因饮食中食物渣滓、纤维素、活动量太少导致，多见于人为抑制便意、环境改变、精神抑郁、精神病、神经性厌食等。四是肠蠕动抑制性便秘， 如长期应用泻剂、铁剂、肌肉松弛剂、抗抑郁剂等抑制肠蠕动，导致弛缓性便秘。中医认为本病的病机是气阴不足, 腑气不通，又有热结气滞。治宜滋阴补气，清热养血，行气导滞，润肠通便。  

本方采用地黄与蜂蜜经过现代化的工艺精制而成，能够对血热阴虚引起的肠燥便秘等症状起到较好的缓解作用，通过本实验地黄润通口服液在补充胃肠道内的水分，促进肠道蠕动，缓解便秘等方面效果显著，为临床的广泛应用提供了试验依据。

二、本制剂治疗阴虚便秘临床实验研究

1 病例的选择

1.1 诊断标准：阴虚便秘参照《中药新药临床研究指导原则》，即排便间隔时间延长，每次排便之间隔在48小时以上，便质干结，甚则如羊屎或团块，排便费力，或大便并非干结而排出困难，可除因肠道或肛门器质性疾病所致的便秘者。

    热秘证：大便干结，排便困难，时间间隔延长，甚至肛裂便血，口苦口干，小便短赤，舌苔红，苔黄干，脉滑数。

    阴虚秘证：大便干结，如羊屎状，形体消瘦，潮热盗汗，头晕目鸣，两颧红赤，心烦少眠，腰膝酸软，舌红少苔，脉细数。

1.2 纳入病例标准：凡符合上述诊断标准者均可纳入为观察病例。

2 一般资料：30例患者中男性15例，女性15例，年龄最小者25岁，年龄最大者65岁，平均年龄46.7岁，各年龄组例数分布见附表。

表 2           30例受试者年龄分布统计表

年龄	21-30	31-40	41-50	51-65
					例数	3	5	7	15
%	10	16.6	23.3	50

3        服用方法

口服，一次20ml，一日2次，早晚服用，6天为一疗程。

4        观察方法

4.1 疗效性观察

以症状观察为主，观察排便间隔时间，大便质量，排便质量，排便情况及腹胀轻重等情况，排便间隔时间用小时计。其他症状用（+）表示。大便干结如羊屎状（+++），便干如团块状（++），便较硬（+），正常软便（0），溏软（—），排便困难需借药力或灌肠（+++）。排便时间明显延长（++），大便较难排出尚顺利（+），排便正常（0），腹胀难忍（+++），腹胀明显但可忍受（++），时觉腹胀（+），消失（—）。治疗前按观察表记录一次，质量后每3天记录一次，6天一疗程。根据症状改善情况为疗效判断提供依据。

4.2    安全性观察

服药期间注意毒副反应引起的症状和体征，若出现时，应严密观察和追访。随时做好观察记录，反应严重者应停止观察并给予对症处理。服药后反应较严重，患者不愿坚持服用一疗程者，不纳入疗效统计，但应计入药物不良反应观察。服药前及疗程结束后查血，尿常规各一次。根据服药前后有无出现毒副反应症状及体征，结合医技检测结果前后对比有无异常改变，对药物的安全性做出评价。

5        疗效判断

临床痊愈：大便恢复正常状态，其他症状全部消失。

显效：便秘明显改善，间隔时间及便质接近正常，或大便稍干而排便间隔时间在72小时以内，其他症状消失≥2/3。

有效：排便间隔时间缩短1天，或便质干结改善，其他症状均有好转。

无效：便秘及其他症状均无改善。

6        治疗结果

30例阴虚便秘患者治疗效果及治疗前后症状改善情况统计表分别见表1、表2。

表3  30例阴虚便秘患者治疗效果统计表

例数	临床痊愈	显效	有效	无效	总有效率
						30	24	6	0	0	30
%	80	20	0	0	100

表4   30例阴虚便秘患者治疗前后症状改善情况统计表

30例受试者服药后排便情况均有明显改善，表现为排便间隔时间缩短，粪质变软，通常2-3天即可见效，服用4-6天可巩固疗效。30例患者24例达到临床痊愈，6例显效，其中有2例出现轻度腹痛，但能坚持服药，其余患者均未发现明显毒副反应。由此说明本制剂在用于血热阴虚所致的肠燥便秘辅助治疗方面疗效显著。

Claims (2)

1.一种地黄润通口服液，其特征在于，其由以下重量份数的原料制备而成：生地黄500-1500份，蜂蜜300-1000份；每ml本品中含梓醇不少于0.18mg；每ml本品中含毛蕊花糖苷不少于0.02mg；

其制备方法为：按上述配方量，取生地黄，挑去杂质，加水浸润2-3小时，润透至无干心后，切成2-4mm的厚片60-75℃干燥，水分不超过15%；取切片后地黄，加水煎煮三次，第一次加水4-10倍量；第二次加水4-10倍量，第三次加水4-10倍量，每次煎煮1-2h，过滤，合并滤液并弄缩至60℃相对密度为1.05-1.35的清膏，得地黄润通提取液；将地黄润通提取液、苯甲酸钠加入到蜂蜜浆中，补加纯化水至全量的90%-95%，搅匀，加入澄清剂，使澄清剂加入量占药液总重量的0.01%-0.1%，补加纯化水至全量，放置6-12小时；高速离心，灌封，灭菌即得；并采用高效液相法测定梓醇、毛蕊花糖苷的含量。

2.如权利要求1所述的地黄润通口服液，其特征在于，优选如下份数：生地黄1000份，蜂蜜400份。