CN102875601B - 膦-噁唑啉配体及其离子型金属配合物以及其对映体或消旋体制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了膦-噁唑啉配体及其离子型金属配合物以及其对映体或消旋体、制备方法与应用，所述配体及其金属配合物具有如下结构式。本发明所涉及的膦配体以联苯为骨架，经过去对称反应实现完全的面手性到轴手性传递，合成方法简单、经济，制备手性配体时避免了常见的、繁杂的手性拆分过程，所得手性配体在模型反应中具有反应活性高、对映选择性好等优点。
Description
技术领域
本发明属于化学催化领域，具体地说，涉及一类新型手性膦-噁唑啉配体及其对映体或其消旋体的制备方法以及该类手性膦-噁唑啉配体离子型配合物的制备方法及其催化应用。
背景技术
自二十世纪六十年代均相不对称催化反应开始研究以来，不对称催化一直是有机合成化学最为活跃的领域之一，发展最快的手性金属配合物催化的不对称合成被认为是最近三十多年来有机合成化学中最重要的突破之一，已经涌现出了大批高效的手性催化剂和新型不对称合成方法。1972年，孟山都公司的Knowles等人开发的Rh/DIPAMP催化剂被成功应用于α-脱氢氨基酸酯的不对称氢化和L-多巴的合成，这是最早实现工业化的不对称催化工艺(Vineyard,B.D.;Knowles,W.S.J.Am.Chem.Soc.1997,99,5946.)。日本的Noyori教授开发的双膦配体BINAP则成为迄今最为成功的手性配体之一（Tani,K.;Yamagata,T.J.Am.Chem.Soc.1984,106,5208.），但这些大多是手性双膦配体。手性单膦配体是人们最早开发出来并用于不对称催化反应的一类配体（Horner,L.;Buthe,H.TetrahedronLett.1968,37,4023.），随着不对称合成学科的发展，这类配体越来越受到关注。与螯合型双膦配体相比，单膦配体更容易满足中心金属不同配位数的要求，在一些催化不对称反应中起着无法替代的作用。Knowles等人设计的单膦配体CAMP在催化不对称α-脱氢氨基酸的氢化反应中得到90%ee，这是早期单膦配体在不对称氢化反应中取得的最好结果（Knowles,W.S.;Sabacky，M.J.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1972,10.）。1999年Fiaud等人将单齿膦配体应用到α-脱氢氨基酸酯的催化不对称氢化反应（GuillenF.;Fiaud,J.TetrahedronLett.1999,40,2939.），后来经过优化，对映选择性提高到93%ee(Guillen,F.;Rivard,M.Tetrahedron.2002,58,5895)。Beller等人将联萘骨架的膦配体应用到该反应，获得了95%ee的产物(Junge,K.;Oehme,G.TetrahedronLett.2002,43,4977.)。最近Genet等人还将此联萘骨架的配体应用到Pt催化的1,6-烯炔的不对称环氧化反应中（Charruault,L.;Michelet,VChem.Commun.2004,7,850.），和其它著名的双膦配体相比，该配体表现出了优秀的不对称诱导能力。1993年，Pfaltz、Helmchen和Williams分别独立开发了膦－噁唑啉类单膦配体（(a)vonMatt,P.;Pfaltz,A.Angew.Chem.Iht.Ed.1993,32,566.(b)Sprinz,J.;Helmchen,G.TetrahedronLett.1993,34,1769.(c)Dawson,G.L.;Frost,C.G.TetrahedronLett.1993,34,3149），在一些反应中有着与众不同的表现，起着别的配体无法替代的作用。Cozzi等人将具有噻吩、苯并噻吩和苯并呋喃骨架的PHOX系列配体与Ir的络合物用于非官能团烯烃、烯丙醇和亚胺的催化不对称氢化反应中，所得结果和PHOX相当（Cozzi,P.G.;Menges,F.Synlett.2003,6,833.）。1998年，Hayashi和Ikeda两个小组几乎同时报道了联萘骨架的膦－噁唑啉配体的合成及其在不对称烯丙基取代反应中的应用（(a)Ogasawara,M.;Yoshida,K.Tetrahedron：Asymmetry.1998,9,1779.(b)Imai,Y.;Zhang,W.TetrahedronLett.1998,39,4343）。周其林等报道了螺环膦-噁唑啉配体的离子型配合物在亚胺的催化以及不饱和羧酸的催化中均有较好的反应活性和对映选择性（Zhu,S.;Zhou,Q.J.Am.Chem.Soc.2006,128,12886；Li,S.;Zhou,Q.J.Am.Chem.Soc.2008,130,8584）。
从上述例子中可以看出，手性单膦配体在不对称催化反应中的应用非常广泛，并且在很多反应中起着别的类型配体无法替代的作用。另外，从单齿膦配体和金属的搭配来看，这类配体和Pd、Ni、Rh、Ru、Ir、Cu等金属都能很好结合，这为其在不对称催化中的应用提供了广阔的空间。但目前这类单膦配体的种类远不如双膦配体多，骨架及二面角、电子效应等很单一，导致适用的底物受到限制，丰富该类配体的种类成为亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一类骨架新颖的膦-噁唑啉配体及其离子型金属配合物以及其对映体或消旋体。
本发明的另一目的在于提供上述膦-噁唑啉配体及其对映体或消旋体的制备方法。
本发明的进一步目的在于提供所述膦-噁唑啉配体的催化应用。
本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：
一类膦-噁唑啉配体及其对映体或消旋体以及其离子型金属配合物，所述膦配体及其对映体或消旋体具有如下结构式：
其中，R1、R2、R3、R4为氢、卤素、硝基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷基、环烷基、杂环基、取代芳基、取代烷基、取代环烷基、取代杂环基、烷氧基、芳氧基、取代芳氧基、取代烷氧基、取代苄基、COOR5或(R6)2COR7，其中R5为烷基、环烷基、芳基、取代烷基、取代环烷基或取代芳基；R6为氢、烷基、环烷基、芳基、取代烷基、取代环烷基或取代芳基；R7为氢、烷基、环烷基、芳基、取代烷基、取代环烷基、取代芳基、三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基中的任意一种。R1、R2、R3、R4相同或者不同，是手性基团或者不是手性基团。其中环烷基和芳基也包括骈环。R’为芳基、烷基、环烷基、杂环基、取代芳基、取代烷基、取代环烷基或取代杂环基；X’、X均为氢、卤素、芳基、烷基、环烷基、苄基、杂环基、三甲基硅基、三乙基硅基、取代芳基、取代烷基、取代环烷基、取代杂环基、取代苄基中的任意一种；A或B均为羟基、烷氧基、芳氧基、芳基、烷基、环烷基、苄基、杂环基、三甲基硅基、三乙基硅基、取代烷氧基、取代芳氧基、取代芳基、取代烷基、取代环烷基、取代杂环基、取代苄基中的任意一种。M为钌、铑、钯、铁、钴、镍、铜、铱、铂、金等多种金属，Y为六氟磷酸根、六氟碲酸根、四氟硼酸根、四苯基硼酸根、四-（3,5-二三氟甲基苯基）硼酸根、三氟甲磺酸根离子、碘离子、氟离子或氯离子等。
所述为含有中心手性的侧链，并有控制二面角大小的功能；所述为由脱去Lg(离去基团)后得到，所述Lg为羟基、羧基、卤素、甲基磺酸酯、对甲基苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯等；
所述为控制二面角大小的非手性侧链；所述为由脱去Lg(离去基团)后得到，所述Lg为羟基、羧基、卤素、甲基磺酸酯、对甲基苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯等；
所述或碳原子个数为1~30。
作为一种优选方案，所述优选为(2R)-丙二醇、(2S)-丙二醇、(2R,3R)-2,3-丁二醇、(2S,3S)-2,3-丁二醇、(1S,2S)-1,2-二苯乙二醇、(1R,2R)-1,2-二苯乙二醇、(2R,3R)-1,4-二苄氧基丁二醇、(2S,3S)-1,4-二苄氧基丁二醇、(2R,4R)-2,4-戊二醇、(2S,4S)-2,4-戊二醇、(2R,5R)-2,5-己二醇、(2S,5S)-2,5-己二醇、(3R,4R)-3,4-己二醇、(3S,4S)-3,4-己二醇、(3S)-1,3-丁二醇、(3R)-1,3-丁二醇、（R)-(-)-1-苯乙烷-1,2-二醇、(S)-(+)-1-苯乙烷-1,2-二醇、(R)-1,2-癸二醇、(S)-1,2-癸二醇、(2S,9S)-2,9-癸二醇、(2R,9R)-2,9-癸二醇、(3S,8S)-3,8-癸二醇、(3R,8R)-3,8-癸二醇、(4S,7S)-4,7-癸二醇、(5R,6R)-5,6-癸二醇、(5S,6S)-4,6-癸二醇、顺式-1,2-环己二醇、（1R,2R)-反-1,2-环己二醇、（1S,2S)-反-1,2-环己二醇、(1R,2R)-反-1,2-环戊二醇、(1S,2S)-反-1,2-环戊二醇、顺式-1,2-环戊二醇、(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇、(3S,5S)-(+)-3,5-庚烷二醇、(3R,5R)-(-)-3,5-庚烷二醇、(2S,6S)-2,6-庚烷二醇、(2R,6R)-2,6-庚烷二醇、cis-3,4-四氢呋喃二醇（3R,6R)-3,6-辛二醇、（3S,6S)-3,6-辛二醇、（2R,7R)-2,7-辛二醇、（2S,7S)-2,7-辛二醇、（2R,8R)-2,8-壬二醇、（2S,8S)-2,8-壬二醇、（3R,7R)-3,7-壬二醇、（3S,7S)-3,7-壬二醇、（4R,6R)-4,6-壬二醇、（4S,6S)-4,6-壬二醇、顺-1,2-环己二甲醇、反-1,2-环己二甲醇、(+)-2,3-O-异亚丙基-L-苏糖醇、(-)-2,3-O-异亚丙基-D-苏糖醇等手性二醇或(R)-2,2’-联萘酚、(S)-2,2’-联萘酚；或上述手性二醇的甲磺酸酯、对甲基苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯；或(R)-2,2’-联萘二羧酸、(S)-2,2’-联萘二羧酸、L-酒石酸、D-酒石酸、(2R,3R)-2,3-二溴丁二酸、(2S,3S)-2,3-二溴丁二酸、(2R,3R)-2,3-二巯丁二酸、(2S,3S)-2,3-二巯丁二酸、(S)-(-)-2-异丁基丁二酸-1-乙酯、(+)-二-对甲氧苯酰-D-酒石酸、(-)-二-对甲氧苯酰-L-酒石酸、(1R,2R)-1,2-环己烷二甲酸、(1S,2S)-1,2-环己烷二甲酸、（R)-(-)-柠苹酸、(S)-(+)-柠苹酸、L-苹果酸、D-苹果酸、(R)-(+)-甲基琥珀酸或(S)-(-)-甲基琥珀酸等手性二羧酸。
所述优选为1,1-二溴甲烷、1,2二溴乙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷、1,5二溴戊烷、1,6-二溴己烷、1,7-二溴庚烷、1,8-二溴辛烷、1,9-二溴壬烷、1,10-二溴癸烷、乙二醇缩合后端基的卤代化合物或其甲基磺酸酯或其对甲基苯磺酸酯、1,3-二溴苯、1,4-二溴苯、α,α-二溴邻二甲苯、α,α-二溴间二甲苯或α,α-二溴对二甲苯。
当X和X’为氢时，式Ⅰ化合物由如下方法制备得到：
(1)该类化合物以2,2’,6,6’-四羟基联苯1为起始原料，在无机碱存在下，在有机溶剂中，化合物1与化合物2发生成环反应，得到同时具有中心手性和轴手性的联苯二酚化合物3或其对映体；反应温度20~100℃，反应时间1~50小时；
(2)在有机溶剂中，在氮原子上含有孤对电子的有机碱存在下，化合物3或其对映体与三氟甲磺酸酐反应成酯得到酯化产物4或其对映体；化合物3或其对映体与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:1~1:4，反应温度-25~50℃，反应时间1~12小时，反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃等，缚酸剂吡啶的用量为2~4当量；
(3)在过渡金属、膦配体形成的配合物催化剂存在的条件下，化合物4或其对映体在三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、正丁胺等氮原子上含有孤对电子的有机碱作用下，和甲醇在一氧化碳中反应，得到单羧甲基化产物5或其对映体。反应溶液为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等有机溶剂。化合物4或其对映体与过渡金属、膦配体形成的配合物催化剂的摩尔比为100:1~1:1；反应温度50~120℃；反应时间1~20小时；化合物4或其对映体和甲醇的摩尔比为1:1~1:5；化合物4或其对映体和有机碱的摩尔比为1:1~1:10；
(4)在过渡金属、膦配体形成的配合物催化剂存在的条件下，化合物5或其对映体与在有机溶剂中反应制备化合物6或其对映体；化合物5或其对映体和的摩尔比为1:1~1:5，化合物5或其对映体与过渡金属、膦配体形成的配合物催化剂的摩尔比为100:1~1:1；反应温度60~130℃；反应时间1~40小时；化合物5或其对映体和有机碱的摩尔比为1:1~1:10；
(5)将羧甲基化产物6或其对映体在40~60质量%的无机碱的水溶液作用下水解,然后经1~3mol/L的酸酸化得到化合物7或其对映体；所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇等醇类试剂；无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠等。反应温度为70~120℃,反应时间1~10小时；
(6)将化合物7或其对映体在1-羟基苯并三唑（HOBt）和1-(N)-乙基-3(N')-（3-二甲胺基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）作用下，与氨基乙醇缩合，得到酰胺醇化合物8或其对映体。所用溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等；化合物7或其对映体和HOBt的摩尔比为1:1~1:4;化合物7或其对映体和EDCI的摩尔比为1:1~1:6;化合物7或其对映体和氨基乙醇的摩尔比为1:1~1:5；反应温度为0~60℃；
(7)将化合物8或其对映体在N,N-二甲基-4-氨基吡啶（DMAP）催化下，以三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、正丁胺等氮原子上含有孤对电子的有机碱作缚酸剂，和甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等试剂作用，得到化合物9或其对映体。化合物8或其对映体和DMAP的摩尔比为100:1~10:1；化合物8或其对映体和有机碱的摩尔比为1:1~1:5；化合物8或其对映体和酰氯的摩尔比为1:1~1:2；所用溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等有机溶剂；反应温度为0~30℃；
(8)在氮原子上含有孤对电子的有机碱存在的条件下，化合物9或其对映体在有机溶剂中经三氯硅烷还原制得化合物10或其对映体；化合物9或其对映体和三氯硅烷的摩尔比为1:1~1:30；反应温度60~140℃，反应时间6~40小时；
作为另一种可以选择的合成方案，当X和X’为氢时，式Ⅰ化合物还可以由如下方法制备得到：
(1)以化合物6或其对映体为起始原料，在氮原子上含有孤对电子的有机碱存在的条件下，化合物6或其对映体在有机溶剂中经三氯硅烷还原制得化合物11或其对映体；化合物6或其对映体和三氯硅烷的摩尔比为1:1~1:30；反应温度60~140℃，反应时间7~40小时；
(2)化合物11或其对映体在40~60质量%的无机碱的水溶液作用下水解,然后经1~8mol/L的酸酸化得到化合物12或其对映体；所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇等醇类试剂；无机碱指氢氧化钾、氢氧化钠等。反应温度为70~120℃,反应时间1~20小时；
(3)将化合物12或其对映体在1-羟基苯并三唑（HOBt）和1-(N)-乙基-3(N')-（3-二甲胺基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）作用下，与氨基乙醇缩合，得到酰胺醇化合物13或其对映体。所用溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N,N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等；化合物12或其对映体与HOBt的摩尔比为1:1~1:4;化合物12或其对映体与EDCI的摩尔比为1:1~1:6;化合物12或其对映体与氨基乙醇的摩尔比为1:1~1:5；反应温度为0~60℃；
(4)将化合物13或其对映体在N,N-二甲基-4-氨基吡啶（DMAP）催化下，以三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、正丁胺等氮原子上含有孤对电子的有机碱作缚酸剂，和甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等作用，得到化合物10或其对映体。化合物13或其对映体和DMAP的摩尔比为100:1~10:1；化合物13或其对映体和有机碱的摩尔比为1:1~1:5；化合物13或其对映体和酰氯的摩尔比为1:1~1:2；所用溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等有机溶剂；反应温度为0~30℃；
当X和X’为氢时，式Ⅱ化合物由如下方法制备得到：
(1)化合物1和化合物2进行成酯或成醚反应，得到同时具有中心手性和轴手性的14或其对映体；
(2)在有机溶剂中，在无机碱存在下，化合物14或其对映体与发生成环反应，得到化合物15或其对映体；反应温度25~100℃，反应时间1~50小时；
在有机溶剂中，使用4,4’-二叔丁基联苯的锂盐或无机碱使两个酚羟基裸露出来，得到化合物16或其对映体；反应温度-78~0℃，反应时间1~40小时；
(3)以化合物16或其对映体为起始原料，在有机溶剂中，在氮原子上含有孤对电子的有机碱存在下，化合物16或其对映体经三氟甲基磺酸酐酯化制得对应的双酯化产物17或其对映体；化合物16或其对映体和三氟甲基磺酸酐的摩尔比为1:2~1:10；反应温度-20~60℃，反应时间1~40小时；
(4)在过渡金属、膦配体形成的配合物催化剂存在的条件下，化合物17或其对映体在三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、N,N-甲基苯胺、正丁胺等氮原子上含有孤对电子的有机碱作用下，和甲醇在一氧化碳中反应，得到单羧甲基化产物18或其对映体。反应溶液为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等有机溶剂。化合物17或其对映体与过渡金属、膦配体形成的配合物催化剂的摩尔比为100:1~1:1；反应温度50~120℃；反应时间1~20小时；化合物17或其对映体和甲醇的摩尔比为1:1~1:5；化合物17或其对映体和有机碱的摩尔比为1:1~1:10；
(5)在有机溶剂中，经过渡金属、膦配体组成的配合物催化剂催化，化合物18或其对映体与反应制备化合物19或其对映体；化合物18或其对映体和的摩尔比为1:1~1:4；反应温度60~140℃，反应时间7~40小时；
(6)化合物19或其对映体在40~60质量%的无机碱的水溶液作用下水解,然后经1~8mol/L的酸酸化得到化合物20或其对映体；所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇等醇类试剂；无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠等。反应温度为70~120℃,反应时间1~20小时；
(7)化合物20或其对映体在1-羟基苯并三唑（HOBt）和1-(N)-乙基-3(N')-（3-二甲胺基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）作用下，与氨基乙醇缩合，得到酰胺醇化合物21或其对映体。所用溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等；化合物20或其对映体与HOBt的摩尔比为1:1~1:4;化合物20或其对映体与EDCI的摩尔比为1:1~1:6；化合物21或其对映体与氨基乙醇的摩尔比为1:1~1:5；反应温度为0~60℃；
(8)将化合物21或其对映体在N,N-甲基-4-氨基吡啶（DMAP）催化下，以三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、正丁胺等氮原子上含有孤对电子的有机碱作缚酸剂，和甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等作用，得到化合物22或其对映体。化合物21或其对映体和DMAP的摩尔比为100:1~10:1；化合物21或其对映体与有机碱的摩尔比为1:1~1:5；化合物21或其对映体与酰氯的摩尔比为1:1~1:2；所用溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等有机溶剂；反应温度为0~30℃；
(9)以化合物22或其对映体为起始原料，在氮原子上含有孤对电子的有机碱存在的条件下，化合物21或其对映体在有机溶剂中经三氯硅烷还原制得化合物22或其对映体；化合物21或其对映体与三氯硅烷的摩尔比为1:1~1:30；反应温度60~140℃，反应时间7~72小时。
作为另一种可以选择的合成方案，当X和X’为氢时，式Ⅱ化合物还可以由如下方法制备得到：
(1)以化合物19或其对映体为起始原料，在氮原子上含有孤对电子的有机碱存在的条件下，化合物19或其对映体在有机溶剂中经三氯硅烷还原制得化合物23或其对映体；化合物19或其对映体与三氯硅烷的摩尔比为1:1~1:30；反应温度60~140℃，反应时间7~40小时；
(2)化合物24或其对映体在40~60质量%的无机碱的水溶液作用下水解,然后经1~8mol/L的酸酸化得到化合物25或其对映体；所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇等醇类试剂；无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠等。反应温度为70~120℃,反应时间1~20小时；
(3)由化合物25或其对映体制备化合物22或其对映体，以及由化合物22或其对映体制备化合物23或其对映体的方法与前述22、23的制备方法相同。
作为一种优选方案，所述氮原子上含有孤对电子的有机碱优选为三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三丙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷、二氮杂二环十二烷、1,4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯、奎宁、1-甲基吗啉或1-甲基-2,2,6,6-四甲基哌啶；
作为一种优选方案，所述无机酸优选为盐酸、硫酸或硝酸；
作为一种优选方案，所述无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾或氟化铯；
所述有机溶剂优选为乙醚、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、二硫化碳、四氯化碳、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；
作为一种优选方案，所述过渡金属、膦配体组成的配合物催化剂优选为：(CuMe)2(dppe)、CuCl(PPh3)3、FeCl2(dppe)、FeCl2(PPh3)3、FeCl3(PPh3)3、FeCl2(dppp)、FeCl2(dppb)、Fe(CO)2(PPh3)3、CoCl2(PPh3)3、CoCl2(dppe)、CoCl2(dppp)、CoCl2(dppb)、NiCl2(dppe)、NiCl2(dppp)、NiCl2(dppb)、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2(dppb)、Pd(OAc)2(dppe)、Pd(OAc)2(dppp)或Pd(OAc)2(dppb)。
其中：
当X和X’为非氢时，其制备方法为在进行后续步骤之前，先在化合物3或化合物16相对应的X和/或X’位上选择性引入卤素，或再通过偶联反应，引入芳基、烷基、环烷基、杂环基、三甲基硅基、三乙基硅基、取代芳基、取代烷基、取代环烷基或取代杂环基；然后完成后续步骤，得到相应的膦配体。
在制备式Ⅰ化合物的过程中，得到同时具有中心手性和轴手性的中间体化合物4或其对映体及其消旋体后，用BBr3断开该中间体化合物的手性或非手性侧链，得到含有两个羟基的中间体，然后羟基进行普通醚化反应，得到式Ⅳ化合物中的A、B为烷氧基、芳氧基配体中间体，再按权利要求3中（3）–（8）所述完成后续步骤，得到式Ⅳ、Ⅴ化合物中的A、B为烷氧基、芳氧基的配体；或者将中间体化合物4或其对映体及其消旋体在渡金属与有机膦配体的作用下其OTf基团与有机锌试剂RZnCl或格氏试剂RMgBr进行偶联反应，得到式Ⅳ化合物中的A、B为烷基、芳基的配体中间体；所述过渡金属、膦配体组成的配合物催化剂如权利要求7所述；然后再用BBr3断开该中间体化合物的手性或非手性侧链，得到含有两个羟基的中间体，其羟基中间体再按权利要求3中（2）–（8）所述完成后续步骤，得到式Ⅳ、Ⅴ化合物中的A、B为烷基、芳基的配体。
所述膦化合物的应用，可以作为膦配体用于钯、铑、镍、铜、铱、钌、铁、钴、金、铂等多种金属催化的不对称烯丙基化、硅氢化烯烃、硼氢化1,3-烯炔、α、β不饱和酮酯的不对称加成、席夫碱和烯烃的3+2不对称环加成、不对称aza-Baylis-Hillman反应、吲哚二酮和芳基硼酸的不对称加成、吲哚的不对称烯丙基烷基化反应、不对称Suzuki反应。
以膦-噁唑啉为配体，与活性金属钯形成配合物作为催化剂，催化硼酸与靛红及其衍生物、醛、酮及其他二酮类化合物的不对称加成反应。其中应用到这一反应中的膦-噁唑啉配体既包括本申请中合成的配体，也包括手性螺环骨架膦-噁唑啉、手性联萘基膦-噁唑啉、手性联苯骨架膦-噁唑啉、PHOX、Fc-PHOX、StePHOX等膦-噁唑啉配体。钯源可以为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、醋酸钯、氯化钯、二(苯腈)二氯化钯、双(乙腈)二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿络合物、硝酸钯、氢氧化钯、四氯钯酸铵、三氟乙酸钯、硝酸钯二水合物、四氯钯酸钠、乙酰丙酮钯、四氯钯酸锂、双（吡啶基）二氯化钯、双（二亚苄基丙酮）钯、（1,5-环辛二烯）二氯化钯等，优选为醋酸钯，硼酸为苯硼酸及其衍生物、烷基硼酸、杂环硼酸、硼酸酯、硼酸盐。添加剂为苯酚、二甲酚、呋喃酚、大黄酚、香芹酚、百里酚、邻甲酚、丁香酚、双氯芬、对溴苯酚、邻溴苯酚、间溴苯酚、邻苯二酚、对苯二酚、五氟苯酚、愈创木酚，1-萘酚、2-萘酚、4-环己酚、(R)-联萘酚、(S)-联萘酚、四溴苯酚A，其中优选为2-萘酚。反应需要添加的无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾或氟化铯；有机碱为N,N-二甲基-4-氨基吡啶（DMAP）催化下，三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、正丁胺等氮原子上含有孤对电子的有机碱。有机溶剂优选为乙醚、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、二硫化碳、四氯化碳、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇等醇类试剂。反应温度-20~100℃，反应时间3~60小时,碱的用量为0.1倍当量到3倍当量，添加剂酚的用量为0.1倍当量到3倍当量。
由上述制备方法得到的反应中间体，包括含磷的中间体如（化合物6、7、8、9、10、11、12、13、19、20、21、22、23、24、25）和不含磷的中间体（如化合物3、4、5、15、16、17、18），均可以用于催化反应。
与现有技术相比，本发明具有如下效果：
本发明所涉及的膦配体以联苯为骨架，经过去对称反应实现完全的面手性到轴手性传递，合成方法简单、经济，制备手性配体时避免了常见的、繁杂的手性拆分过程，所得手性配体在模型反应中具有反应活性高、对映选择性好等优点。
具体实施方式
以下将通过具体的实施例对本发明作进一步描述，但实施例并不对本发明进行任何限制。
实施例1：(R)-[6,6’-(S，S)-2,3-丁二醇氧)]-2,2’-二羟基联苯的制备
在氮气保护下，将0.88g(4.04mmol)2,2’,6,6’-四羟基联苯1，3.06g(9.39mmol)碳酸铯悬浮在120mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，升温至80℃，搅拌1小时。然后将(2R,3R)-2,3-丁二醇的甲基磺酸酯1.0g(4.06mmol)溶解在40mL干燥的DMF中，在4小时内缓慢滴加到1和碳酸铯的悬浮液中。悬浮液在80℃下搅拌12小时，减压蒸去DMF。反应剩余物倒入1mol/L的盐酸中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂后粗产物经柱层析纯化得到0.57g产物(R)-[6,6’-((S,S)-2,3-丁二醇氧)]-2,2’-二羟基联苯，产率52%。
产品分析结果：1HNMR(300MHz,d6-DMSO):δ1.28(d,J=5.4Hz,6H),3.72-3.74(m,2H),6.63(d,J=7.6Hz,2H),6.67(d,J=7.6Hz,2H),7.13(t,J=7.6Hz,2H),9.15(s,2H).13CNMR(75MHz,d6-DMSO):δ18.70,85.46,111.18,112.33,115.80,128.54,155.19,159.79.MS(ESI):[M]-270.9;C16H16O4.MS(ESI):[M]-270.9;C16H16O4.
实施例2：(R)-[6,6’-((S，S)-2,3-丁二醇氧)]-2-二（三氟甲磺酰氧基）联苯的制备
(R)-[6,6’-((S,S)-2,3-丁二醇氧)]-2,2-二羟基联苯2.72g(10.0mmol)溶于80mL无水吡啶中，冰浴下缓慢加入三氟甲基磺酸酐6.00g(20.0mmol)。滴加完毕以后冰浴下反应1小时，缓慢升温至室温，继续反应过夜，反应结束后减压蒸去吡啶，剩余物稀释到100mL乙酸乙酯中，然后依次用5%的盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂后粗产物经柱层析纯化，得到5.41g产物(R)-[6,6’-((S,S)-2,3-丁二醇氧)]-2,2’-二（三氟甲磺酰氧基）联苯，产率95%。
产品分析结果：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.41(d,J=6.0Hz,6H),3.86-3.96(m,2H),7.22(d,J=8.1Hz,4H),7.50(dd,J=8.1Hz,J=8.4Hz,2H).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ19.14,86.87,116.40,117.66,120.55,122.67,131.39,147.09,160.83.MS(ESI):[M+Na]+558;HRMS(ESI)[M+Na]+:calcdforC18H14O8F6S2,558.9938,found558.9927.
实施例3：(R)-[6,6’-((S，S)-2,3-丁二醇氧)]-2-甲氧酰基-2’-三氟甲磺酰氧基联苯的制备
向装有抽气头和反口塞的500mL两口瓶中加入MeOH（37mL），DMSO（55mL）和Et3N（3.7mL），混合均匀后，在CO氛围下脱气三次。在另外一个装有电磁搅拌、反口塞、回流冷凝管、抽气头和温度计的四颈瓶中加入(R)-[6,6’-((S,S)-2,3-丁二醇氧)]-2,2’-二（三氟甲磺酰氧基）联苯（1.07g，2.0mmol）、Pd(OAc)2（44.9mg，0.2mmol）和dppp（82.5mg，0.2mmol），将体系置换成CO氛围，立即用双头针将脱气的溶液小心移入。油浴加热至70℃，搅拌反应2-6h，体系由淡绿色变成酒红色。TLC跟踪检测直至反应完全。水洗、乙酸乙酯萃取后减压脱去溶剂，残余物用CH2Cl2重新溶解，硅胶柱层析，乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，得化合物(R)-[6,6’-((S,S)-2,3-丁二醇氧)]-2-甲氧酰基-2’-三氟甲磺酰氧基联苯（0.57g，57%）。产物为淡黄色固体。
产品分析结果：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.39(d,J=6.0Hz,3H),δ1.40(d,J=6.0Hz,3H),3.72(s,3H),3.85-3.99(m,2H),7.13(dd,J=8.4Hz,J=0.9Hz,1H),7.19(dd,J=8.4Hz,J=0.9Hz,1H),7.32(dd,J=8.1Hz,J=1.2Hz,1H),7.40(t,J=8.4Hz,1H),7.47(t,J=8.1Hz,1H).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ19.10,19.26,52.49,56.43,86.58,86.81,104.66,117.06,122.42,124.82,125.78,126.38,126.59,129.82,130.54,131.87,159.78,160.00,167.13.HRMS(ESI)[M+Na]+:calcdforC19H17O7F3S,469.0539,found469.0552.
实施例4：(R)-[6,6’-((S，S)-2,3-丁二醇氧)]-2-甲氧酰基-2’-二苯基膦酰基联苯的制备
在25mL反应瓶中加入(R)-[6,6’-((S,S)-2,3-丁二醇氧)]-2-甲氧酰基-2’-三氟甲磺酰氧基联苯（0.45g，1.01mmol）、二苯基氧磷（0.408g，2.02mmol）、醋酸钯（22.65mg，0.1mmol）、1,4-二（二苯基膦）基丁烷（dppb，42.98mg，0.1mmol）以及10mL脱气DMSO。电磁搅拌使其充分混匀，加入N,N-异丙基乙基胺0.85mL后，油浴加热110℃，反应24h。冷至室温，乙酸乙酯萃取，依次用5%HCl溶液、饱和食盐水、饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤、脱去溶剂后，硅胶柱层析（淋洗液：石油醚/乙酸乙酯）得(R)-[6,6’-((S,S)-2,3-丁二醇氧)]-2-甲氧酰基-2’-二苯基膦酰基联苯（0.32g,85%）。产物为无色油状物，室温放置固化。
产品分析结果：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.29(d,J=6.0Hz,3H),1.32(d,J=6.0Hz,3H),3.60-3.68(m,1H),3.69(s,3H),3.79-3.89(m,1H),6.62(d,J=7.8Hz,1H),6.95-7.01(m,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.08-7.13(m,J=7.8Hz,2H),7.20(dd,1H),7.25-7.32(m,4H),7.35-7.54(m,4H),7.70-7.76(m,4H).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ19.39,19.51,51.37,86.46,87.17,123.39,125.32,126.28,127.89,128.06,128.51,128.67,129.02,130.00,130.14,130.28,130.45,130.75,131.08,131.21,131.57,131.83,132.18,132.34,132.52,132.65,136.12,136.22,158.81,159.47,159.64.31PNMR(121.4MHz,CDCl3):δ27.13.HRMS(ESI)[M+Na]+:calcdforC30H27O5P，521.1488,found521.1481.
实施例5：(R)-[6,6’-((S，S)-2,3-丁二醇氧)]-2-羧基-2’-二苯基膦酰基联苯的制备
向25mL两颈瓶中加入(R)-[6,6’-((S,S)-2,3-丁二醇氧)]-2-甲氧酰基-2’-二苯基膦酰基联苯（0.36g，0.72mmol），将体系用氮气置换后，加入10mLMeOH，搅拌使其溶解。然后小心滴加40质量%KOH水溶液（2mL），开始有白色絮状物生成，然后慢慢溶解。加毕油浴升温至100℃使体系微微回流，此时体系变为清亮。保持该温度反应24h，TLC跟踪监测，直至反应完全。冰水冷却下，小心向体系中滴加浓盐酸至pH=2，有大量白色沉淀生成。用10mL水稀释，乙酸乙酯萃取（10mL×3），合并有机相，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋蒸脱去溶剂，残余物硅胶柱柱层析，用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂作为洗脱剂，得到化合物(R)-[6,6’-((S,S)-2,3-丁二醇氧)]-2-羧基-2’-二苯基膦酰基联苯(0.22g,95%)，为白色固体。
产品分析结果：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.27(d,J=6.0Hz,3H),1.32(d,J=6.0Hz,3H),3.60-3.69(m,1H),3.75-3.84(m,1H),6.52(d,J=7.8Hz,1H),6.86(dd,J=7.2Hz,J=14.1Hz,1H),7.05(t,J=7.8Hz,1H),7.13(t,J=5.4Hz,2H),7.25-7.42(m,8H),7.67(d,J=7.2Hz,3H).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ19.39,19.51,86.46,87.17,123.39,125.32,126.28,127.89,128.06,128.51,128.67,129.02,130.00,130.14,130.28,130.45,130.75,131.08,131.21,131.57,131.83,132.18,132.34,132.52,132.65,136.12,136.22,158.81,159.47,159.64.31PNMR(121.4MHz,CDCl3):δ31.27.HRMS(ESI)[M+Na]+:calcdforC29H25O5P，485.1512,found485.1531.
实施例6：(R，S)-2’-二苯基膦酰基-[6,6’-((S，S)-2,3-丁二醇氧)]联苯-2-[N-(1-羟甲基-2-甲基丙基)]-甲酰胺的制备
在25mL装有反口塞、抽气头和电磁搅拌的两颈瓶中，称取(R)-[6,6’-((S,S)-2,3-丁二醇氧)]-2-羧基-2’-二苯基膦酰基联苯（320mg，0.71mmol）、S-缬氨醇（147.1mg，1.43mmol）、HOBt（386mg，2.85mmol）和EDCI（158mg，2.14mmol）。冰水冷却下加入重蒸的DMF（15mL），加毕自然升至室温搅拌反应，体系中有大量白色沉淀生成。TLC跟踪反应，直至转化完全，减压抽调DMF。向体系中加入10g硅胶和10mL乙酸乙酯，旋转蒸发脱溶，干法上柱，用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂作为洗脱剂进行硅胶柱层析，得到化合物(R,S)-2’-二苯基膦酰基-[6,6’-((S,S)-2,3-丁二醇氧)]联苯-2-[N-(1-羟甲基-2-甲基丙基)]-甲酰胺0.29g。
产品分析结果：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.50(d,J=6.6Hz,3H),0.68(d,J=6.6Hz,3H),1.25(d,J=6.3Hz,3H),1.29(d,J=6.3Hz,3H),1.44-1.55(m,1H),3.17(dd,J=7.2Hz,J=11.7Hz,1H),3.17-3.66(m,1H),3.70-3.82(m,1H),5.57(d,J=8.1Hz,1H),6.45(d,J=7.8Hz,1H),6.98-7.11(m,4H),7.18-7.30(m,4H),7.34-7.46(m,5H),7.72(dd,J=7.2Hz,J=11.4Hz,2H),7.83(d,J=8.1Hz,1H).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ18.92,19.28,19.46,19.81,29.42,58.52,63.35,86.68,87.56,123.41,125.85,126.74,126.80,126.97,127.94,128.09,128.65,128.80,129.82,130.27,130.37,130.47,130.51,130.65,130.86,131.24,131.95,132.22,132.33,132.89,134.21,134.57,136.40,158.84,160.04,160.21.31PNMR(121.4MHz,CDCl3):δ28.97.HRMS(ESI)[M+Na]+:calcdforC34H36NO5P，592.2223,found592.2225.
实施例7：(R，S)-2’-[二苯基膦酰基-6,6’-((S，S)-2,3-丁二醇氧)联苯-2-]-4-异丙基-4,5-二氢噁唑的制备
在装有电磁搅拌的25mLSchlenk反应瓶中，加入化合物(R,S)-2’-二苯基膦酰基-[6,6’-((S,S)-2,3-丁二醇氧)]联苯-2-[N-(1-羟甲基-2-甲基丙基)]-甲酰胺（280mg，0.50mmol）和DMAP（5mg，0.041mmol），真空线上置换成氮气氛围。加入70mL重蒸后脱气的CH2Cl2并搅拌。冰水浴冷却下，依次加入0.89mLEt3N和MsCl（76μL），保持该温度搅拌反应30min，补加4mLEt3N，使体系自然升至室温搅拌过夜。TLC跟踪反应，直至转化完全。向体系中加入10g硅胶淬灭反应，真空脱溶剂后直接干法上柱，用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂加上2%的Et3N作为洗脱剂进行柱层析，得到化合物(R,S)-2’-[二苯基膦酰基-6,6’-((S,S)-2,3-丁二醇氧)联苯-2-]-4-异丙基-4,5-二氢噁唑(255mg，92%)。产物为白色泡沫状固体。
产品分析结果：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.68(d,J=6.6Hz,3H),0.78(d,J=6.6Hz,3H),1.27(d,J=6.6Hz,3H),1.30(d,J=6.6Hz,3H),1.65-1.77(m,1H),3.60-3.70(m,1H),3.73-3.87(m,2H),4.06(t,J=7.8Hz,1H),4.21(dd,J=8.1Hz,J=9.3Hz,1H),6.50(d,J=7.8Hz,1H),6.94-7.01(m,2H),7.04-7.10(m,2H),7.15-7.19(m,1H),7.25-7.30(m,3H),7.32-7.41(m,4H),7.54(dd,J=9.0Hz,J=7.8Hz,1H),7.67-7.74(m,2H).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ19.48,19.95,33.28,70.77,73.66,86.44,87.07,123.03,123.08,124.74,125.53,127.67,127.83,128.19,128.34,128.53,129.39,129.44,129.69,129.92,130.59,130.79,130.96,131.24,131.97,132.18,132.30,133.21,133.35,133.70,134.58,136.64,136.75,159.00,159.34,159.51,163.02.31PNMR(121.4MHz,CDCl3):δ25.97.HRMS(ESI)[M+H]+:calcdforC34H34NO4P，552.2298,found552.2311.
实施例8：(R，S)-2’-[二苯基膦基-6,6’-((S，S)-2,3-丁二醇氧)联苯-2-]-4-异丙基-4,5-二氢噁唑的制备
在100mL反应瓶中加入化合物(R,S)-2’-[二苯基膦酰基-6,6’-((S,S)-2,3-丁二醇氧)联苯-2-]-4-异丙基-4,5-二氢噁唑（220mg，0.4mmol）、二异丙基乙基胺（1.55g，11.9mmol）以及甲苯10mL，冰浴冷至0℃后，电磁搅拌下加入三氯硅烷（0.4mL，3.98mmol），撤去冰浴，油浴加热至110℃搅拌反应24h。冷至室温，乙醚稀释，饱和氢氧化钠溶液淬灭反应，砂芯漏斗过滤，乙醚洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后，硅胶柱层析得(R,S)-2’-[二苯基膦基-6,6’-((S,S)-2,3-丁二醇氧)联苯-2-]-4-异丙基-4,5-二氢噁唑（170mg，81%），产品为白色固体。
产品分析结果：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.68(d,J=6.6Hz,3H),0.78(d,J=6.6Hz,3H),1.27(d,J=6.6Hz,3H),1.30(d,J=6.6Hz,3H),1.65-1.77(m,1H),3.60-3.70(m,1H),3.73-3.87(m,2H),4.06(t,J=7.8Hz,1H),4.21(dd,J=8.1Hz,J=9.3Hz,1H),6.50(d,J=7.8Hz,1H),6.94-7.01(m,2H),7.04-7.10(m,2H),7.15-7.19(m,1H),7.25-7.30(m,3H),7.32-7.41(m,4H),7.54(dd,J=9Hz,J=7.8Hz,1H),7.67-7.74(m,2H).13CNMR(75MHz,CDCl3):δ19.48,19.95,33.28,70.77,73.66,86.44,87.07,123.03,123.08,124.74,125.53,127.67,127.83,128.19,128.34,128.53,129.39,129.44,129.69,129.92,130.59,130.79,130.96,131.24,131.97,132.18,132.30,133.21,133.35,133.70,134.58,136.64,136.75,159.00,159.34,159.51,163.02.31PNMR(121.4MHz,CDCl3):δ-8.19.HRMS(ESI)[M+H]+:calcdforC34H34NO3P，536.2347,found536.2362.
实施例9：催化剂(R，S)-A的合成
在手套箱中称取配体(R,S)-2′-[二苯基膦基-6,6′-((S，S)-2,3-丁二醇氧)联苯-2-]-4-异丙基-4,5-二氢噁唑（60mg，0.12mmol）和[Ir(COD)Cl]2（60mg，0.09mmol）于20mLSchlenk反应瓶中，取出后用注射器加入新蒸的CH2Cl2（3mL），油浴50℃加热搅拌反应18h，取样TLC或31PNMR监测反应情况，当配体完全络合后停止加热，让体系自然降至室温。剧烈搅拌下加入H2O（1mL）和NaBARF（170mg），加毕继续反应30min，加CH2Cl2（20mL）稀释体系，分液，有机相用无水Na2SO4干燥，旋转蒸发脱溶剂，残余物柱层析可得到（160mg，80%）。产物为桔红色泡沫状固体。
实施例10:(R，S)-2’-[二苯基膦基-6,6’-((S，S)-2,3-丁二醇氧)联苯-2-]-4-异丙基-4,5-二氢噁唑在2,3-二酮二氢吲哚与硼酸的不对称加成反应中的应用
在手套箱中将2,3-二酮二氢吲哚(0.1mmol,1.0equiv)、苯硼酸(0.2mmol,2.0equiv)、Pd(OAc)2(5mol%)、配体(R,S)-2’-[二苯基膦基-6,6’-((S，S)-2,3-丁二醇氧)联苯-2-]-4-异丙基-4,5-二氢噁唑(6mol%)、一水合氢氧化锂(0.1mmol,1.0equiv)，2-萘酚(0.15equiv)置于5mL烘干的单口瓶中，封闭瓶口，25℃下搅拌48小时。通过GC测定其转化率，HPLC分析对映体过量(ee)值。检测结果显示该催化反应有85%的转化率和65%对映体过量(ee)值。
不同保护基团的2,3-二酮二氢吲哚及其衍生物与硼酸进行加成反应的结果见表1：
表1
同时我们也考察了不同的配体在该反应中的活性：当使用(R,S)-2’-[二苯基膦基-6,6’-((S，S)-2,3-丁二醇氧)联苯-2-]-4-叔丁基-4,5-二氢噁唑，(R,S)-2’-[3,5-二甲基二苯基膦基-6,6’-((S，S)-2,3-丁二醇氧)联苯-2-]-4-异丙基-4,5-二氢噁唑，(S，S)-2’-[二苯基膦基-6,6’-((R，R)-2,4-戊二醇氧)联苯-2-]-4-异丙基-4,5-二氢噁唑时，检测结果显示该催化反应的转化率分别为88%、81%和82%，对映体过量(ee)值分别为60%、63%和68%。
最后我们还考察了不同类型的手性膦-噁唑啉配体在该反应中的活性，其结果见表2：
表2
实施例11:(R，S)-2’-[二苯基膦基-6,6’-((S，S)-2,3-丁二醇氧)联苯-2-]-4-异丙基-4,5-二氢噁唑的铱1,5-环辛二烯-四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸配合物在α,β不饱和酮的不对称氢化反应中的应用。
在手套箱中称取催化剂(R,S)-2’-[二苯基膦基-6,6’-((S，S)-2,3-丁二醇氧)联苯-2-]-4-异丙基-4,5-二氢噁唑的铱1,5-环辛二烯-四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸配合物（2.7mg,2μmol）和α,β不饱和酮底物（39mg,2mmol）于装有搅拌子的反应套管中，加入2mL甲苯，将套管放入高压反应釜中，充入氢气，置换3次后，加压至20atm，保持25℃反应24h后，停止搅拌，放出氢气，取出套管，将反应体系旋蒸浓缩后，为无色清亮液体。核磁分析其转化率，手性HPLC分析其ee值。检测结果显示该催化反应有97%的转化率和75%对映体过量(ee)值。
实施例12:(R，S)-2’-[二苯基膦基-6,6’-((S，S)-2,3-丁二醇氧)联苯-2-]-4-异丙基-4,5-二氢噁唑在N-（叔丁氧羰基）-醛亚胺与三甲硅氧基-2-呋喃的不对称Mannich反应中的应用。
在手套箱中称取AgOAc(2.50mg,0.015mmol)、(R,S)-2’-[二苯基膦基-6,6’-((S，S)-2,3-丁二醇氧)联苯-2-]-4-异丙基-4,5-二氢噁唑(8.4mg,0.015mmol)到干燥的Schlenk管中，向管中加入0.5mL的DCM，室温搅拌0.5h后，向管中加入N-（叔丁氧羰基）-4-甲氧基亚苄基胺(0.15mmol),CH3CH2OH(16μL,0.27mmol)以及另外的0.5mLDCM，取出后-78℃反应0.5h后加入三甲硅氧基-2-呋喃(46μL,0.27mmol)，继续在-78℃下反应24h后，慢慢升温至室温，加入饱和NaHCO3溶液，然后用乙酸乙酯(5mL)萃取3次，有机相用MgSO4干燥，旋蒸脱溶，然后硅胶柱层析纯化，分离产率83%，手性HPLC分析其ee值为61%。
Claims (9)
1.膦-噁唑啉配体及其离子型金属配合物以及其对映体或消旋体，其结构式如下所示：
其中，R1、R2、R3、R4为氢、卤素、芳基、苄基、烷基、环烷基、杂环基、取代芳基、取代烷基、取代环烷基、取代杂环基、烷氧基、芳氧基、取代芳氧基、取代烷氧基、取代苄基；R1、R2、R3、R4相同或者不同，为手性基团或者非手性基团；其中环烷基或芳基也包括骈环；R’为芳基、烷基、环烷基、杂环基、取代芳基、取代烷基、取代环烷基或取代杂环基；X’、X均为氢、卤素、芳基、烷基、环烷基、苄基、杂环基、三甲基硅基、三乙基硅基、取代芳基、取代烷基、取代环烷基、取代杂环基、取代苄基中的任意一种；A或B均为羟基、烷氧基、芳氧基、芳基、烷基、环烷基、苄基、杂环基、三甲基硅基、三乙基硅基、取代烷氧基、取代芳氧基、取代芳基、取代烷基、取代环烷基、取代杂环基、取代苄基中的任意一种；M为钯、铱，Y为六氟磷酸根、六氟碲酸根、四氟硼酸根、四苯基硼酸根、四-(3,5-二三氟甲基苯基)硼酸根、三氟甲磺酸根离子、碘离子、氟离子或氯离子；
所述为控制二面角大小的中心手性的侧链，所述为由脱去Lg后得到，所述Lg为羟基、羧基、卤素、甲基磺酸酯、对甲基苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯；
所述为控制二面角大小的非手性侧链；所述为由脱去Lg后得到，所述Lg为羟基、羧基、卤素、甲基磺酸酯、对甲基苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯；
所述碳原子个数为1～30；
所述为(2R)-丙二醇、(2S)-丙二醇、(2R,3R)-2,3-丁二醇、(2S,3S)-2,3-丁二醇、(1S,2S)-1,2-二苯乙二醇、(1R,2R)-1,2-二苯乙二醇、(2R,3R)-1,4-二苄氧基丁二醇、(2S,3S)-1,4-二苄氧基丁二醇、(2R,4R)-2,4-戊二醇、(2S,4S)-2,4-戊二醇、(2R,5R)-2,5-己二醇、(2S,5S)-2,5-己二醇、(3R,4R)-3,4-己二醇、(3S,4S)-3,4-己二醇、(3S)-1,3-丁二醇、(3R)-1,3-丁二醇、(R)-(-)-1-苯乙烷-1,2-二醇、(S)-(+)-1-苯乙烷-1,2-二醇、(R)-1,2-癸二醇、(S)-1,2-癸二醇、(2S,9S)-2,9-癸二醇、(2R,9R)-2,9-癸二醇、(3S,8S)-3,8-癸二醇、(3R,8R)-3,8-癸二醇、(4S,7S)-4,7-癸二醇、(5R,6R)-5,6-癸二醇、(5S,6S)-4,6-癸二醇、顺式-1,2-环己二醇、(1R,2R)-反-1,2-环己二醇、(1S,2S)-反-1,2-环己二醇、(1R,2R)-反-1,2-环戊二醇、(1S,2S)-反-1,2-环戊二醇、顺式-1,2-环戊二醇、(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇、(3S,5S)-(+)-3,5-庚烷二醇、(3R,5R)-(-)-3,5-庚烷二醇、(2S,6S)-2,6-庚烷二醇、(2R,6R)-2,6-庚烷二醇、cis-3,4-四氢呋喃二醇(3R,6R)-3,6-辛二醇、(3S,6S)-3,6-辛二醇、(2R,7R)-2,7-辛二醇、(2S,7S)-2,7-辛二醇、(2R,8R)-2,8-壬二醇、(2S,8S)-2,8-壬二醇、(3R,7R)-3,7-壬二醇、(3S,7S)-3,7-壬二醇、(4R,6R)-4,6-壬二醇、(4S,6S)-4,6-壬二醇、顺-1,2-环己二甲醇、反-1,2-环己二甲醇、(+)-2,3-O-异亚丙基-L-苏糖醇、(-)-2,3-O-异亚丙基-D-苏糖醇、(R)-2,2’-联萘酚或(S)-2,2’-联萘酚；或是前述手性二醇的甲磺酸酯、对甲基苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯；或是(R)-2,2’-联萘二羧酸、(S)-2,2’-联萘二羧酸、L-酒石酸、D-酒石酸、(2R,3R)-2,3-二溴丁二酸、(2S,3S)-2,3-二溴丁二酸、(2R,3R)-2,3-二巯丁二酸、(2S,3S)-2,3-二巯丁二酸、(+)-二-对甲氧苯酰-D-酒石酸、(-)-二-对甲氧苯酰-L-酒石酸、(1R,2R)-1,2-环己烷二甲酸、(1S,2S)-1,2-环己烷二甲酸、(R)-(-)-柠苹酸、(S)-(+)-柠苹酸、L-苹果酸、D-苹果酸、(R)-(+)-甲基琥珀酸、(S)-(-)-甲基琥珀酸；
所述为1,1-二溴甲烷、1,2二溴乙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷、1,5二溴戊烷、1,6-二溴己烷、1,7-二溴庚烷、1,8-二溴辛烷、1,9-二溴壬烷、1,10-二溴癸烷、乙二醇缩合后端基的卤代化合物或其甲基磺酸酯或其对甲基苯磺酸酯、1,3-二溴苯、1,4-二溴苯、α,α-二溴邻二甲苯、α,α-二溴间二甲苯或α,α-二溴对二甲苯。
2.权利要求1所述膦-噁唑啉配体及其离子型金属配合物以及其对映体或消旋体的制备方法，其特征在于，X和X’为氢时，式Ⅰ化合物由如下方法制备得到：
(1)该类化合物以2,2’,6,6’-四羟基联苯1为起始原料，在无机碱存在下，在有机溶剂中，化合物1与化合物2发生成环反应，得到同时具有中心手性和轴手性的联苯二酚化合物3或其对映体；反应温度20～100℃，反应时间1～50小时；
(2)在有机溶剂中，在氮原子上含有孤对电子的有机碱存在下，化合物3或其对映体与三氟甲磺酸酐反应成酯，得到酯化产物4或其对映体；化合物3或其对映体与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:1～1:4，反应温度-25～50℃，反应时间1～12小时，反应溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，有机碱的用量为2～4当量；
(3)在过渡金属、膦配体形成的配合物催化剂存在的条件下，化合物4或其对映体在三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺或正丁胺的作用下，和甲醇在一氧化碳中反应，得到单羧甲基化产物5或其对映体；反应溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；化合物4或其对映体与过渡金属、膦配体形成的配合物催化剂的摩尔比为100:1～1:1；反应温度50～120℃；反应时间1～20小时；化合物4或其对映体和甲醇的摩尔比为1:1～1:5；化合物4或其对映体和有机碱的摩尔比为1:1～1:10；
(4)在过渡金属、膦配体形成的配合物催化剂存在的条件下，化合物5或其对映体与在有机溶剂中反应制备化合物6或其对映体；化合物5或其对映体和的摩尔比为1:1～1:5，化合物5或其对映体与过渡金属、膦配体形成的配合物催化剂的摩尔比为100:1～1:1；反应温度60～130℃；反应时间1～40小时；
(5)将羧甲基化产物6或其对映体在40～60质量％的无机碱的水溶液作用下水解,然后经1～3mol/L的酸酸化得到化合物7或其对映体；所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或叔丁醇；无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠；反应温度为70～120℃,反应时间1～10小时；
(6)将化合物7或其对映体在1-羟基苯并三唑和1-(N)-乙基-3(N')-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)作用下，与氨基乙醇缩合，得到酰胺醇化合物8或其对映体；所用溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜；化合物7或其对映体和1-羟基苯并三唑的摩尔比为1:1～1:4；化合物7或其对映体和EDCI的摩尔比为1:1～1:6；化合物7或其对映体和氨基乙醇的摩尔比为1:1～1:5；反应温度为0～60℃；
(7)将化合物8或其对映体在N,N-二甲基-4-氨基吡啶催化下，以三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺或正丁胺作缚酸剂，和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯作用，得到化合物9或其对映体；化合物8或其对映体和DMAP的摩尔比为100:1～10:1；化合物8或其对映体和有机碱的摩尔比为1:1～1:5；化合物8或其对映体和氯化试剂的摩尔比为1:1～1:2；所用溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；反应温度为0～30℃；
(8)在氮原子上含有孤对电子的有机碱存在的条件下，化合物9或其对映体在有机溶剂中经三氯硅烷还原制得化合物10或其对映体；化合物9或其对映体和三氯硅烷的摩尔比为1:1～1:30；反应温度60～140℃，反应时间6～40小时。
3.权利要求2所述膦-噁唑啉配体及其离子型金属配合物以及其对映体或消旋体的制备方法，其特征在于，X和X’为氢时，式Ⅰ化合物由如下方法制备得到：
(1)以化合物6或其对映体为起始原料，在氮原子上含有孤对电子的有机碱存在的条件下，化合物6或其对映体在有机溶剂中经三氯硅烷还原制得化合物11或其对映体；化合物6或其对映体和三氯硅烷的摩尔比为1:1～1:30；反应温度60～140℃，反应时间7～40小时；
(2)化合物11或其对映体在40～60质量％的无机碱的水溶液作用下水解,然后经1～8mol/L的酸酸化得到化合物12或其对映体；所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或叔丁醇；反应温度为70～120℃,反应时间1～20小时；
(3)将化合物12或其对映体在1-羟基苯并三唑和1-(N)-乙基-3(N')-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)作用下，与氨基乙醇缩合，得到酰胺醇化合物13或其对映体；所用溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜；化合物12或其对映体与HOBt的摩尔比为1:1～1:4；化合物12或其对映体与EDCI的摩尔比为1:1～1:6；化合物12或其对映体与氨基乙醇的摩尔比为1:1～1:5；反应温度为0～60℃；
(4)将化合物13或其对映体在N,N-二甲基-4-氨基吡啶催化下，以三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺或正丁胺作缚酸剂，和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯作用，得到化合物10或其对映体；化合物13或其对映体和DMAP的摩尔比为100:1～10:1；化合物13或其对映体和有机碱的摩尔比为1:1～1:5；化合物13或其对映体和酰氯的摩尔比为1:1～1:2；所用溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；反应温度为0～30℃。
4.权利要求1所述膦-噁唑啉配体及其离子型金属配合物以及其对映体或消旋体的制备方法，其特征在于，X和X’为氢时，式Ⅱ化合物由如下方法制备得到：
(1)化合物1和化合物2进行成酯或成醚反应，得到同时具有中心手性和轴手性的14或其对映体；
(2)在有机溶剂中，在无机碱存在下，化合物14或其对映体与发生成环反应，得到化合物15或其对映体；反应温度25～100℃，反应时间1～50小时；
在有机溶剂中，使用4,4’-二叔丁基联苯的锂盐或无机碱使两个酚羟基裸露出来，得到化合物16或其对映体；反应温度-78～0℃，反应时间1～40小时；
(3)以化合物16或其对映体为起始原料，在有机溶剂中，在氮原子上含有孤对电子的有机碱存在下，化合物16或其对映体经三氟甲基磺酸酐酯化制得对应的双酯化产物17或其对映体；化合物16或其对映体和三氟甲基磺酸酐的摩尔比为1:2～1:10；反应温度-20～60℃，反应时间1～40小时；
(4)在过渡金属、膦配体形成的配合物催化剂存在的条件下，化合物17或其对映体在三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺或正丁胺的作用下，和甲醇在一氧化碳中反应，得到单羧甲基化产物18或其对映体；反应溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；化合物17或其对映体与过渡金属、膦配体形成的配合物催化剂的摩尔比为100:1～1:1；反应温度50～120℃；反应时间1～20小时；化合物17或其对映体和甲醇的摩尔比为1:1～1:5；化合物17或其对映体和有机碱的摩尔比为1:1～1:10；
(5)在有机溶剂中，经过渡金属、膦配体组成的配合物催化剂催化，化合物18或其对映体与反应制备化合物19或其对映体；化合物18或其对映体和的摩尔比为1:1～1:4；反应温度60～140℃，反应时间7～40小时；
(6)化合物19或其对映体在40～60质量％的无机碱的水溶液作用下水解,然后经1～8mol/L的酸酸化得到化合物20或其对映体；所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或叔丁醇；反应温度为70～120℃,反应时间1～20小时；
(7)化合物20或其对映体在1-羟基苯并三唑和EDCI作用下，与氨基乙醇缩合，得到酰胺醇化合物21或其对映体；所用溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜；化合物20或其对映体和HOBt的摩尔比为1:1～1:4；化合物20或其对映体与1-(N)-乙基-3(N')-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的摩尔比为1:1～1:6；化合物20或其对映体与氨基乙醇的摩尔比为1:1～1:5；反应温度为0～60℃；
(8)将化合物21或其对映体在N,N-二甲基-4-氨基吡啶催化下，以三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、正丁胺作缚酸剂，和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯作用，得到化合物22或其对映体；化合物21或其对映体与DMAP的摩尔比为100:1～10:1；化合物21或其对映体与有机碱的摩尔比为1:1～1:5；化合物21或其对映体与酰氯的摩尔比为1:1～1:2；所用溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；反应温度0～30℃；
(9)以化合物22或其对映体为起始原料，在氮原子上含有孤对电子的有机碱存在的条件下，化合物22或其对映体在有机溶剂中经三氯硅烷还原制得化合物23或其对映体；化合物22或其对映体与三氯硅烷的摩尔比为1:1～1:30；反应温度60～140℃，反应时间7～72小时。
5.权利要求1所述膦-噁唑啉配体及其离子型金属配合物以及其对映体或消旋体的制备方法，其特征在于，X和X’为氢时，式Ⅱ化合物由如下方法制备得到：
(1)以化合物19或其对映体为起始原料，在氮原子上含有孤对电子的有机碱存在的条件下，化合物19或其对映体在有机溶剂中经三氯硅烷还原制得化合物24或其对映体；化合物19或其对映体和三氯硅烷的摩尔比为1:1～1:30；反应温度60～140℃，反应时间7～40小时；
(2)化合物24或其对映体在40～60质量％的无机碱的水溶液作用下水解,然后经1～8mol/L的酸酸化得到化合物25或其对映体；所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或叔丁醇；反应温度为70～120℃,反应时间1～20小时；
(3)由化合物25或其对映体制备化合物26或其对映体，以及由化合物26或其对映体制备化合物23或其对映体的方法与前述权利要求4中由20制备21、21制备22的方法相同。
6.如权利要求2或4所述膦-噁唑啉配体及其离子型金属配合物以及其对映体或消旋体的制备方法，其特征在于，所述氮原子上含有孤对电子的有机碱为三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三丙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷、二氮杂二环十二烷、1,4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯、奎宁、1-甲基吗啉或1-甲基-2,2,6,6-四甲基哌啶；
所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾或氟化铯；
所述有机溶剂为乙醚、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、二硫化碳、四氯化碳、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或叔丁醇；
所述过渡金属、膦配体组成的配合物催化剂为：(CuMe)2(dppe)、CuCl(PPh3)3、FeCl2(dppe)、FeCl2(PPh3)3、FeCl3(PPh3)3、FeCl2(dppp)、FeCl2(dppb)、Fe(CO)2(PPh3)3、CoCl2(PPh3)3、CoCl2(dppe)、CoCl2(dppp)、CoCl2(dppb)、NiCl2(dppe)、NiCl2(dppp)、NiCl2(dppb)、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2(dppb)、Pd(OAc)2(dppe)、Pd(OAc)2(dppp)或Pd(OAc)2(dppb)。
7.如权利要求2～4任一项所述膦-噁唑啉配体及其离子型金属配合物以及其对映体或消旋体的制备方法，其特征在于，当X和X’为非氢时，其制备方法为在进行后续步骤之前，先在化合物3或化合物16或化合物19相对应的X和/或X’位上选择性引入卤素，或再通过偶联反应，引入芳基、烷基、环烷基、杂环基、三甲基硅基、三乙基硅基、取代芳基、取代烷基、取代环烷基或取代杂环基；然后完成后续步骤，得到相应的膦配体。
8.如权利要求2所述的膦-噁唑啉配体及其离子型金属配合物以及其对映体或消旋体的制备方法，其特征在于，在制备式Ⅰ化合物的过程中，得到同时具有中心手性和轴手性的中间体化合物4或其对映体及其消旋体后，用BBr3断开该中间体化合物的手性或非手性侧链，得到含有两个羟基的中间体，然后羟基进行普通醚化反应，得到式Ⅳ化合物中的A、B为烷氧基、芳氧基配体中间体，再按权利要求2中(3)–(8)完成后续步骤，得到式Ⅳ、Ⅴ化合物中的A、B为烷氧基、芳氧基的配体；
或者将中间体化合物4或其对映体及其消旋体在过渡金属、膦配体组成的配合物的作用下其OTf基团与有机锌试剂RZnCl或格氏试剂RMgBr进行偶联反应，得到式Ⅳ化合物中的A、B为烷基、芳基的配体中间体；所述过渡金属、膦配体组成的配合物催化剂如权利要求6所述；然后再用BBr3断开该中间体化合物的手性或非手性侧链，得到含有两个羟基的中间体，其羟基中间体再按权利要求2中(2)–(8)完成后续步骤，得到式Ⅳ、Ⅴ化合物中的A、B为烷基、芳基的配体。
9.权利要求1所述膦-噁唑啉配体及其离子型金属配合物以及其对映体或消旋体在作为膦配体用于钯催化的吲哚二酮和芳基硼酸的不对称加成反应中的应用。
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