CN102869660A - 作为雌激素相关受体-α调节剂的氨基噻唑酮 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物、

Description

作为雌激素相关受体-α调节剂的氨基噻唑酮
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2010年2月17日提交的美国临时专利申请61/305,177的权益，该专利申请以全文引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及某些新化合物、用于制备化合物、它们的组合物、中间体和衍生物的方法及用于治疗诸如癌症、关节炎、气道炎性疾病和代谢障碍之类的病症的方法。更具体地讲，本发明的化合物为可用于治疗、改善或抑制由ERR-α活性介导的疾病状态、障碍和病症的进展的雌激素相关受体α(ERR-α)调节剂。
背景技术
核受体是转录因子超家族的成员。该家族的成员具有结构相似性并调节多组生物效应(Olefsky，J.M.J.Biol.Chem.(《生物化学杂志》)2001，276(40)，36863-36864)。配体激活或阻遏这些控制代谢、分化和生殖中涉及的基因的转录因子(Laudet，V.和H.Gronmeyer.The Nuclear ReceptorFactbooks(《核受体手册》).2002，圣迭戈：学术出版社(San Diego：Academic Press))。目前，人类基因组计划已鉴定出约48个该家族的成员并已为它们中的约28个鉴定出同源配体(Giguere，V.Endocrine Rev.(《内分泌评论》)1999，20(5)，689-725)。该蛋白家族由可在该家族的成员内互换而不损失功能的模块结构域(modular structural domain)组成。典型的核受体含有高变N-端、保守的DNA结合域(DBD)、铰链区和保守的配体结合域(LBD)。DBD的功能是使受体靶向特异性的DNA序列(核激素受体(NHR)响应元件或NRE)，LBD的功能是识别其同源配体。核受体的序列内有转录激活中涉及的区域。激活功能1(AF-1)域位于N-端并组成性地激活转录(Rochette-Egly，C.等人，Cell(《细胞》)1997，90，97-107；Rochette-Egly，C等人，Mol.Endocrinol.(《分子内分泌学》)1992，6，2197-2209)，而激活功能2(AF-2)域嵌入LBD内，且其转录激活是配体依赖性的(Wurtz，J.M.等人，Nat.Struct.Biol.(《自然结构生物》)1996，3，87-94)。核受体可以以单体、同源二聚体或异源二聚体存在，并结合核苷酸正向或反向重复(Laudet和Gronmeyer，2002；Aranda，A.和A.Pascual.Physiol.Rev.(《生理学评论》)2001，81(3)，1269-1304)。
该家族的成员以激活的或阻遏的基础生物学状态存在。基因激活的基本机制涉及共调节蛋白的配体依赖性交换。这些共调节蛋白称为共激活物或共阻遏物(McKenna，L.J.等人，Endocrine Rev.(《内分泌评论》)1999，20，321-344)。处于阻遏状态的核受体结合至其DNA响应元件并与募集组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的共阻遏蛋白缔合(Jones，P.L.和Y.B.Shi.Curr.Top.Microbiol.Immunol.(《微生物学和免疫学的当前主题》)2003，274，237-268)。在存在激动剂的情况下，存在共阻遏物与共激活物的交换，共激活物继而募集转录因子，所述转录因子组装成ATP依赖的染色质改构复合物(chromatin-remodeling complex)。组蛋白被高度乙酰化，从而引起核小体展开，阻遏降低。AF-2结构域充当共调节蛋白交换的配体依赖性分子开关。在存在激动剂的情况下，AF-2结构域经历构象变化并在LBD上提供用于与共激活蛋白相互作用的表面。在不存在激动剂的情况下或在存在拮抗剂的情况下，AF-2结构域提供促进与共阻遏蛋白相互作用的表面。LBD上用于共激活物和共阻遏物的相互作用表面重叠而为该转录因子家族的成员共有的基因激活或阻遏提供保守的分子机制(Xu，H.E.等人，Nature(《自然》)2002，415(6873)，813-817)。
已仅为大约一半的已知核受体鉴定出调节核受体的生物活性的天然配体。未为之鉴定出天然配体的受体称为“孤儿受体(orphan receptor)”。与孤儿受体相互作用的配体或化合物的发现将加快认识核受体在生理学和疾病中的作用，并促进对新的治疗方法的寻求。雌激素相关受体(ERR)构成了未鉴定出配体的这些受体的子集。
ERR-α(也称ERR-1)是一种孤儿受体，其为孤儿核受体的雌激素受体相关亚家族的三个所鉴定出的成员(ERR-α、β、γ)中的第一个。ERR亚家族与雌激素受体(ER-α和ER-β)紧密相关。ERR-α和ERR-β通过低严格性杂交筛选首先分离(Giguere，V.等人，Nature(《自然》)1988，331，91-94)，后来发现了ERR-γ(Hong，H.等人，J.Biol.Chem.(《生物化学杂志》)1999，274，22618-22626)。ERR和ER具有序列相似性，在它们的DBD中观察到最高同源性，为大约60％，且全部都与经典的DNA雌激素响应元件相互作用。最近的生物化学证据表明，ERR和ER共享靶基因，包括pS2、乳铁传递蛋白(lactoferin)、芳香酶和骨桥蛋白，并共享共调节蛋白(Giguere，V.Trends in Endocrinol.Metab.(《内分泌与代谢趋势》)2002，13，220-225；Vanacker，J.M.等人，EMBO J.1999，18，4270-4279；Kraus，R.J.等人，J.Biol.Chem.(《生物化学杂志》)2002，272，24286-24834；Hong等人；1999；Zhang，Z.和C.T.Teng.J.Biol.Chem.(《生物化学杂志》)2000，275，20387-20846)。因此，ERR的主要功能之一是调节雌激素响应基因的响应。甾类激素雌激素的作用主要在乳房、骨和子宫内膜中介导。因此，鉴定与ERR相互作用的化合物应该会提供治疗骨相关疾病、乳癌和生殖的有益效果。
已表明ERR-α既存在于正常组织中又存在于乳癌组织中(Ariazi，E.A.等人，Cancer Res.(《癌症研究》)2002，62，6510-6518)。据报道，在正常乳房组织中，ERR-α的主要功能是雌激素响应基因的阻遏物。在乳癌或为非雌激素响应性(ER-α阴性)的细胞系中，ERR-α据报道处于激活状态(Ariazi等人，2002)。因此，将与ERR-α相互作用的化合物可能是用于治疗ER-α阴性并对经典的抗雌激素疗法无响应的乳癌的有用作用剂，或者可以用作用于抗雌激素响应性乳癌的助剂。这些作用剂可通过降低ERR-α在这些特定组织中的生物活性而起到拮抗剂的作用。
许多绝经后妇女遭遇骨质疏松，骨质疏松是一种因雌激素生成减少所致的病症。雌激素水平的降低会导致骨丢失增加(Turner，R.T.等人，Endocrine Rev.(《内分泌评论》)1994，15(3)，275-300)。已观察到向患骨质疏松的绝经后患者施用雌激素对骨发育的合成作用(Pacifici，R.J.BoneMiner.Res.(《骨矿物质研究杂志》)1996，11(8)，1043-1051)，但分子机制未知，因为ER-α和ER-β敲除动物具有轻微的骨骼缺陷，雌激素的作用通常在所述骨骼缺陷中介导(Korach，K.S.Science(《科学》)1994，266，1524-1527；Windahl，S.H.等人，J.Clin.Invest.(《临床研究杂志》)1999，104(7)，895-901)。ERR-α在骨中的表达由雌激素调节(Bonnelye，E.等人，Mol.Endocrin.(《分子内分泌学》)1997，11，905-916；Bonnelye，E.等人，J.Cell Biol.(《细胞生物学杂志》)2001，153，971-984)。ERR-α保持在整个成骨细胞分化阶段中。ERR-α在大鼠颅盖成骨细胞中的过表达(一种接受的骨分化模型)会导致骨结节形成的增多，而用ERR-α反义处理大鼠颅盖成骨细胞会导致骨结节形成的减少。ERR-α还调节骨桥蛋白，骨桥蛋白是一种据信涉及骨基质形成的蛋白。因此，将通过增加ERR-α的活性来调节ERR-α的化合物可对骨密度的再生具有合成作用并提供优于预防骨丢失但不具有合成作用的现有方法的有益效果。这种化合物可通过两种可能的机制增强受体的活性：i)增强受体与蛋白质的缔合，所述蛋白质提高受体的活性或者改进受体的稳定性；以及ii)增加受体的细胞内浓度并因此增加其活性。相反，对于因异常骨生长所致的骨疾病，将与ERR-α相互作用并降低其生物活性的化合物可提供通过阻滞骨生长来治疗这些疾病的有益效果。受体与共激活蛋白的缔合的拮抗可降低受体的活性。
ERR-α还存在于心脏、脂肪和肌肉组织中并与PGC-1共激活剂家族形成转录活性复合物，PGC-1共激活物家族为能量稳态、线粒体生物发生、肝脏糖异生牵涉到的和脂肪酸β-氧化中涉及的基因的调节中牵涉到的共激活物(Kamei，Y.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(《美国国家科学院刊》)2003，100(21)，12378-12383)。ERR-α可调节中链酰基-CoA脱氢酶启动子(MCAD)的表达。中链酰基-CoA脱氢酶是脂肪酸β-氧化的初始反应中涉及的基因。据信，在脂肪组织中，ERR-α通过调节MCAD来调节能量消耗(Sladek，R.等人，Mol.Cell.Biol.)(《分子细胞生物学》)1997，17，5400-5409；Vega，R.B.和D.P.Kelly.J.Biol.Chem.(《生物化学杂志》)1997，272，31693-31699)。在大鼠颅盖成骨细胞的反义实验中，除抑制骨结节形成外，还有脂肪细胞分化标记物(包括aP2和PPAR-γ)的增加(Bonnelye，E.等人，Endocrinology(《内分泌学》)2002，143，3658-3670)。近来，ERR-α敲除模型已见描述，其相对于野生型显示具有减少的脂肪量且DNA芯片分析数据表明脂肪生成和能量代谢中涉及的基因的表达水平改变(Luo，J.等人，Mol.Cell.Biol.)(《分子细胞生物学》)2003，23(22)，7947-7956)。新近已表明，ERR-α可调节内皮一氧化氮合酶的表达，内皮一氧化氮合酶是具有对抗动脉硬化的保护机制的基因(Sumi，D.和L.J.Ignarro.ProcNatl.Acad.Sci.(《美国国家科学院刊》)2003，100，14451-14456)。生物化学证据证明ERR-α涉及于代谢稳态及细胞分化成脂肪细胞。因此，与ERR-α相互作用的化合物可影响能量稳态并可因此能提供治疗肥胖症和代谢综合征相关疾病适应症(包括动脉硬化和糖尿病)的有益效果(Grundy，S.M.等人，Circulation(《循环》)2004，109(3)，433-438)。
一直需要新的ERR-α调节剂。还需要可用于治疗包括但不限于如下病症的ERR-α调节剂：强直性脊柱炎、动脉粥样硬化、关节炎(如类风湿性关节炎、感染性关节炎、青少年关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎)、骨相关疾病(包括与骨形成相关的那些)、乳癌(包括对抗雌激素疗法无响应的那些)、心血管障碍、软骨相关疾病(如软骨损伤/丢失、软骨退变及与软骨形成相关的那些)、软骨发育不良、软骨肉瘤、慢性背部损伤、慢性支气管炎、慢性气道炎性疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、能量稳态障碍、痛风、假性痛风、血脂紊乱、代谢综合征、多发性骨髓瘤、肥胖症、骨关节炎、成骨不全症、溶骨性骨转移、骨软化症、骨质疏松、佩吉特氏病(Paget’s disease)、牙周病、风湿性多肌痛、莱特尔氏综合征(Reiter’ssyndrome)、反复性应力损伤、高血糖症、高血糖水平和胰岛素抵抗。
发明内容
在本发明的许多实施例中，本发明提供了可用作例如ERR-α调节剂的新化合物、制备这种化合物的方法、包含一种或多种这种化合物的药物组合物、制备包含一种或多种这种化合物的药物组合物的方法及使用这种化合物或药物组合物治疗、改善或抑制一种或多种与ERR-α相关的疾病的方法。
本发明的一个方面的特征在于式(I)化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺反异构体、外消旋物或可药用盐
其中
X为CH或N；
R1为C1-4烷基、卤代基或-C(O)-C1-4烷基；其中所述C1-4烷基可由卤代基取代；
R2为卤代基、氰基、H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、-S(O2)-C1-4烷基、-C(O)N(R5)(R6)或羟基；其中所述C1-4烷基可由卤代基或羟基取代；
R3为H、卤代基、-CN或C1-4烷基；且
R4和R5独立地选自C1-4烯基、-O-C1-4烷基、C1-4烷基和杂环基；
其中所述C1-4烷基可由1至5个基团取代，所述基团独立地选自卤代基、-OR6、氰基、-C(O)OR6、环烷基、-N(R6)(R7)、任选由C1-4烷基或C1-4烷基-OR6取代的杂环基、任选由羟基取代的芳基和任选由C1-4烷基取代的杂芳基；
其中所述杂环基可由1至5个基团取代，所述基团独立地选自卤代基、-C1-6烷基、-C(O)OR6和-C(O)-N(R6)-OR7；其中所述C1-6烷基可由-OR6、-C(O)NR6R7和卤代基取代；
其中R6和R7独立地为H或C1-4烷基。
本发明的另一方面的特征在于包含至少一种式(I)化合物和至少一种可药用载体的药物组合物。
本发明的特征还在于一种治疗患有或诊断为患有由ERR-α活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物。这种疾病、障碍或病症可包括但不限于强直性脊柱炎、动脉粥样硬化、关节炎(如类风湿性关节炎、感染性关节炎、青少年关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎)、骨相关疾病(包括与骨形成相关的那些)、乳癌(包括对抗雌激素疗法无响应的那些)、心血管障碍、软骨相关疾病(如软骨损伤/丢失、软骨退变，和与软骨形成相关的那些)、软骨发育不良、软骨肉瘤、慢性背部损伤、慢性支气管炎、慢性气道炎性疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、能量稳态障碍、痛风、假性痛风、血脂紊乱、代谢综合征、多发性骨髓瘤、肥胖症、骨关节炎、成骨不全症、溶骨性骨转移、骨软化症、骨质疏松、佩吉特氏病、牙周病、风湿性多肌痛、莱特尔氏综合征、反复性应力损伤、高血糖症、高血糖水平，和胰岛素抵抗。式(I)化合物的治疗有效量可为约0.1mg/天至约5000mg/天。
本发明的特征还在于制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据式(I)的化合物的任一者与可药用载体混合。
通过下面的具体讨论、方案、实例和权利要求书，本发明的另外实施例和优点将显而易见。
具体实施方式
本发明涉及用于治疗、改善或抑制多种病症的新ERR-α调节剂及其组合物，所述病症包括但不限于癌症、关节炎、气道炎性疾病、骨相关疾病、代谢障碍及它们的相关症状或并发症。
本发明的一个方面的特征在于式(I)化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺反异构体、外消旋物或可药用盐
Figure BDA00002262486100071
其中
X为CH或N；
R1为C1-4烷基、卤代基或-C(O)-C1-4烷基；其中所述C1-4烷基可由卤代基取代；
R2为卤代基、氰基、H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、-S(O2)-C1-4烷基、-C(O)N(R5)(R6)或羟基；其中所述C1-4烷基可由卤代基或羟基取代；
R3为H、卤代基、-CN或C1-4烷基；且
R4和R5独立地选自C1-4烷基、C1-4烯基、-O-C1-4烷基和杂环基；
其中所述C1-4烷基可由1至5个基团取代，所述基团独立地选自卤代基、-OR6、氰基、-C(O)OR6、环烷基、-N(R6)(R7)、任选由C1-4烷基或C1-4烷基-OR6取代的杂环基、任选由羟基取代的芳基，和任选由C1-4烷基取代的杂芳基；
其中所述杂环基可由1至5个基团取代，所述基团独立地选自卤代基、C1-6烷基、-C(O)OR6和-C(O)-N(R6)-OR7；其中所述C1-6烷基可由-OR6、-C(O)NR6R7和卤代基取代；
其中R6和R7独立地为H或C1-4烷基；
特别地，本发明包括具有如下结构的式(I)化合物的顺反异构体，其中X、R1、R2、R3、R4和R5如上所述：
Figure BDA00002262486100081
特别地，X为CH。
特别地，R1为-C(O)-C1-2烷基、-Cl、-Br、-I或卤代基取代的C1-3烷基。更特别地，R1为-C(O)-CH3、-Cl、-Br、-I或-CF3。
特别地，R2为-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、羟基、C1-2烷氧基或-S(O2)-C1-4烷基。
特别地，R3为H或卤代基。
更特别地，R4和R5独立地选自
Figure BDA00002262486100091
本发明的一个方面的特征在于式(I)化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺反异构体、外消旋物或可药用盐
其中
X为CH或N；
R1为C1-4烷基、卤代基或-C(O)-C1-4烷基；其中所述C1-4烷基可由卤代基取代；
R2为卤代基、氰基、H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、-S(O2)-C1-4烷基、-C(O)N(R5)(R6)或羟基；其中所述C1-4烷基可由卤代基或羟基取代；
R3为H、卤代基、-CN或C1-4烷基；且
R4和R5各自独立地选自
Figure BDA00002262486100101
Figure BDA00002262486100111
在本发明的一个实施例中，
X为CH；
R1为-C(O)-C1-2烷基、-Cl、-Br、-I或C1-3烷基；其中所述C1-3烷基可由卤代基取代；
R2为-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、羟基、C1-2烷氧基或-S(O2)-C1-4烷基；
R3为H或卤代基；且
R4和R5各自独立地选自：
Figure BDA00002262486100112
Figure BDA00002262486100121
在本发明的另一个实施例中
X为CH；
R1为-CF3、-Cl、-Br或-I；
R2为-CF3、-S(O2)CH3、-CN、羟基、-OCH3或-Cl；
R3为H或卤代基；且
R4和R5各自独立地选自
Figure BDA00002262486100131
更特别地，本发明的一个例子包括式(I)化合物，其中
X为CH；
R1为-CF3；
R2为-CF3、-OCH3或-Cl；且
R3为H。
特别地，本发明的另一例子包括式(I)化合物，其中
X为CH；
R1为-CF3；
R2为-CF3、-OCH3或-Cl；
R3为H；且
R4和R5各自独立地选自
本发明的优选实施例包括式(I)化合物，其中R4和R5各自独立地选自
Figure BDA00002262486100151
在一个实施例中，本发明的一个例子包括式(I)化合物，其中
X为CH或N；
R1为C1-4烷基、卤代基或-C(O)-C1-4烷基；其中所述C1-4烷基可由卤代基取代；
R2为卤代基、氰基、H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、-S(O2)-C1-4烷基、-C(O)N(R5)(R6)或羟基；其中所述C1-4烷基可由卤代基或羟基取代；
R3为H、卤代基、-CN或C1-4烷基；且
R4和R5各自独立地选自
Figure BDA00002262486100152
在一个实施例中，本发明的一个例子包括式(I)的化合物，其中
X为CH；
R1为-C(O)-C1-2烷基、-Cl、-Br、-I或C1-3烷基；其中所述C1-3烷基可由卤代基取代；
R2为-CF3、-F、-Cl、-Br、-CN、羟基、C1-2烷氧基或-S(O2)-C1-4烷基；
R3为H或卤代基；且
R4和R5各自独立地选自：
Figure BDA00002262486100161
特别地，本发明的另一例子包括式(I)的化合物，其中
X为CH；
R1为-CF3、-Cl、-Br或-I；
R2为-CF3、-S(O2)CH3、-CN、羟基、-OCH3或-Cl；
R3为H或卤代基；且
R4和R5各自独立地选自：
Figure BDA00002262486100162
特别地，本发明的另一例子包括式(I)化合物，其中
X为CH；
R1为-CF3；
R2为-CF3、-OCH3或-Cl；
R3为H；且
R4和R5各自独立地选自
Figure BDA00002262486100171
本发明的一个实施例提供选自如下的化合物：
2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮；
2S-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-3-羟基-丙酸；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-羟甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-羟甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
2-[4-({5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
2-[4-({5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-丙酰胺；
2-[(3R，4S)-4-{[-5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基)苄基]-1H-吲唑-5-基}甲叉基)-4-氧代-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基](甲基)氨基}-3-氟哌啶-1-基]乙酰胺；
2-[(3R)-3-({5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-乙酰胺；和
2-[4-({5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基]-乙酰胺。
特别地，本发明提供选自如下的化合物：
2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮；
2S-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-3-羟基-丙酸；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-羟甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-羟甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
2-[4-({5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；和
2-[4-({5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-丙酰胺。
更特别地，本发明提供选自如下的化合物：
2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮；
2S-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-3-羟基-丙酸；
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮；和
2-[4-({5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-乙酰胺。
本发明的另一方面的特征在于包含至少一种式(I)化合物和至少一种可药用载体的药物组合物。特别地，本发明的药物组合物可还包含至少一种另外的用于治疗、改善或抑制ERR-α介导的疾病的进展的作用剂、药物、药剂、抗体和/或抑制剂。本发明的药物组合物包含选自如下的化合物：
2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮；
2S-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-3-羟基-丙酸；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-羟甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-羟甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
2-[4-({5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
2-[4-({5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-丙酰胺；
2-[(3R，4S)-4-{[-5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基)苄基]-1H-吲唑-5-基}甲叉基)-4-氧代-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基](甲基)氨基}-3-氟哌啶-1-基]乙酰胺；
2-[(3R)-3-({5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-乙酰胺；和
2-[4-({5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基]-乙酰胺。
特别地，本发明的药物组合物包含至少一种选自如下的化合物：
2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮；
2S-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-3-羟基-丙酸；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-羟甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-羟甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
2-[4-({5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；和
2-[4-({5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-丙酰胺。
更特别地，本发明的药物组合物包含至少一种选自如下的化合物：
2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮；
2S-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-3-羟基-丙酸；
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮；和
2-[4-({5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-乙酰胺。
本发明的特征还在于治疗患有或诊断为患有由ERR-α活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物。
本发明的特征还在于一种用于抑制需要其的受试者中的ERR-α介导的病症的进展的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物。
本发明的特征还在于一种用于治疗需要其的受试者的前驱糖尿病病症的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物。
这种疾病、障碍或病症可包括但不限于强直性脊柱炎、动脉粥样硬化、关节炎(如类风湿性关节炎、感染性关节炎、青少年关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎)、骨相关疾病(包括与骨形成相关的那些)、乳癌(包括对抗雌激素疗法无响应的那些)、心血管障碍、软骨相关疾病(如软骨损伤/丢失、软骨退变，以及与软骨形成相关的那些)、软骨发育不良、软骨肉瘤、慢性背部损伤、慢性支气管炎、慢性气道炎性疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、能量稳态障碍、痛风、假性痛风、血脂紊乱、代谢综合征、多发性骨髓瘤、肥胖症、骨关节炎、成骨不全症、溶骨性骨转移、骨软化症、骨质疏松、佩吉特氏病、牙周病、风湿性多肌痛、莱特尔氏综合征、反复性应力损伤、高血糖症、高血糖水平和胰岛素抵抗。
根据本发明的一个方面，所公开的化合物和组合物可用于改善与如下病症和疾病相关的症状、治疗如下病症和疾病以及抑制如下病症和疾病的进展：骨相关疾病、骨形成、软骨形成、软骨丢失、软骨退变、软骨损伤、强直性脊柱炎、慢性背部损伤、痛风、骨质疏松、溶骨性骨转移、多发性骨髓瘤、软骨肉瘤、软骨发育不良、成骨不全症、骨软化症、佩吉特氏病、风湿性多肌痛、假性痛风、关节炎、类风湿性关节炎、感染性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、青少年关节炎、莱特尔氏综合征和反复性应力损伤。
根据本发明的另一方面，所公开的化合物和组合物可用于改善与如下病症和疾病相关的症状、治疗如下病症和疾病以及抑制如下病症和疾病的进展：牙周病、慢性气道炎性疾病、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病。
根据本发明的又一方面，所公开的化合物和组合物可用于改善与乳癌相关的症状、治疗乳癌以及抑制乳癌的进展。
根据本发明的另一方面，所公开的化合物和组合物可用于改善与如下病症和疾病相关的症状、治疗如下病症和疾病以及抑制如下病症和疾病的进展：代谢综合征、肥胖症、能量稳态障碍、糖尿病、血脂紊乱、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血糖症、高血糖水平和胰岛素抵抗。
特别地，本发明的方法包括给受试者施用治疗有效量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种另外的作用剂，所述另外的作用剂选自抗糖尿病剂、减肥剂、降脂剂、抗血栓形成剂、直接凝血酶抑制剂和降血压剂，所述施用为以任意顺序。更具体地讲，(b)中的所述另外的作用剂为选自CB1拮抗剂、单胺再摄取抑制剂、MTP抑制剂和脂肪酶抑制剂的抗肥胖剂。更具体地讲，(b)中的所述另外的作用剂为选自二甲双胍、DPP-IV抑制剂、GLP-1模拟物、葡糖激酶调节剂、胰高血糖素拮抗剂、SGLT2抑制剂、PPARγ激动剂和GPR119调节剂的抗糖尿病剂。更具体地讲，(b)中的所述另外的作用剂选自二甲双胍、西他列汀和吡格列酮。
本发明的特征还在于一种用于治疗或抑制一种或多种ERR-α介导的病症的进展的方法，所述方法包括给需要治疗的患者施用药学有效量的本发明组合物。
本发明的另一实施例提供制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据式(I)的化合物的任一者与可药用载体混合。
本发明的特征还在于包含(但不限于)所公开化合物中的一者或多者和可药用载体或赋形剂的药物组合物。
在本发明的又一实施例中，用于治疗或改善需要其的受试者的ERR-α介导的病症的方法包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物，其中式(I)化合物的治疗有效量为约0.1mg/剂至约5000mg/剂。具体地讲，式(I)化合物的治疗有效量为约0.5mg/剂至约1000mg/剂。更具体地讲，式(I)化合物的治疗有效量为约1mg/剂至约100mg/剂。在本发明的又一实施例中，式(I)化合物的每天剂数为1至3剂。在本发明的又一实施例中，式(I)化合物的治疗有效量为约0.001mg/kg/天至约30mg/kg/天。更具体地讲，式(I)化合物的治疗有效量为约0.01mg/kg/天至约2mg/kg/天。
在本发明的又一实施例中，用于抑制需要其的受试者的ERR-α介导的病症的进展的方法包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物，其中式(I)化合物的治疗有效量为约0.1mg/剂至约5000mg/剂。具体地讲，式(I)化合物的治疗有效量为约1mg/剂至约100mg/剂。在本发明的又一实施例中，式(I)化合物的每天剂数为1至3剂。在本发明的又一实施例中，式(I)化合物的治疗有效量为约0.001mg/kg/天至约30mg/kg/天。更具体地讲，式(I)化合物的治疗有效量为约0.01mg/kg/天至约2mg/kg/天。
在本发明的再一实施例中，用于治疗需要其的受试者的前驱糖尿病病症的方法包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物，其中式(I)化合物的治疗有效量为约0.1mg/剂至约5000mg/剂。具体地讲，式(I)化合物的治疗有效量为约1mg/剂至约100mg/剂。在本发明的又一实施例中，式(I)化合物的每天剂数为1至3剂。在本发明的又一实施例中，式(I)化合物的治疗有效量为约0.001mg/kg/天至约30mg/kg/天。更具体地讲，式(I)化合物的治疗有效量为约0.01mg/kg/天至约2mg/kg/天。
下面将进一步描述本发明。
A)术语
一些术语在下文中定义并用于本公开的全文中。
除非另有说明，否则本文所用的“烷基”，无论单独使用还是作为取代基基团的部分使用，都指通过自母体烷烃的单个碳原子移除一个氢原子而衍生得到的饱和的、支链或直链的单价烃基。典型的烷基基团包括但不限于甲基；乙基，如乙烷基(ethanyl)；丙基，如丙-1-基、丙-2-基、环丙-1-基；丁基，如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基等。在优选的实施例中，烷基基团为C1-6烷基，特别优选C1-3烷基。“烷氧基”为由先前描述的直链或支链烷基基团形成的氧醚。
如本文所用，“卤代基”或“卤素”应意指氯、溴、氟和碘。“卤代基取代的”应意指由至少一个卤素原子取代，优选由至少一个氟原子取代的基团。合适的例子包括但不限于-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3等。
如本文所用，术语“环烷基”指含有3至8个环碳，优选5至7个环碳的稳定的饱和或部分饱和的单环或双环环系。这类环状烷基环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“烯基”指具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链、直链或环状单价烃基，通过自母体烯烃的单个碳原子移除一个氢原子衍生得到。所述基可以关于双键呈顺式或反式构象。典型的烯基基团包括但不限于乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基；丁烯基，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等。
术语“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的不饱和支链、直链或环状单价烃基，通过自母体炔烃的单个碳原子移除一个氢原子衍生得到。典型的炔基基团包括但不限于乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。
术语“杂芳基”指通过自母体杂芳环系的单个原子移除一个氢原子而衍生得到的单价杂芳族基。典型的杂芳基基团包括其中一个或两个环为杂芳族的单环和双环系。杂芳环可含有1-4个选自O、N和S的杂原子。例子包括但不限于衍生自咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、吲嗪、异吲哚、异喹啉、异噻唑、异
Figure BDA00002262486100241
唑、萘啶、
Figure BDA00002262486100242
二唑、
Figure BDA00002262486100243
唑、嘌呤、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、氧杂蒽等的基。
本文所用的术语“芳基”指包含由碳原子组成的稳定六元环单环，或十元环双环或十四元环三环芳族环系的芳族基团。芳基基团的例子包括但不限于苯基或萘基。
术语“杂环基”或“杂环”为3元至12元饱和或部分饱和的单环系或稠环系，其由碳原子和1至6个选自N、O和S的杂原子组成。杂环基基团可在任何产生稳定结构的杂原子或碳原子处连接。杂环基团的例子包括但不限于2-咪唑啉、咪唑烷、氮杂环丁烷、吗啉、
Figure BDA00002262486100244
唑啉、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、吡啶酮、嘧啶酮、哌嗪、哌啶、二氢吲哚、四氢呋喃、2-吡咯啉、3-吡咯啉、2-咪唑啉、2-吡唑啉、吲哚酮、四氢喹啉、四氢喹唑啉等。
术语“氧代基”，无论单独使用或作为取代基基团的部分使用，指连接至碳或硫原子的O＝。例如，邻苯二甲酰亚胺和糖精为具有氧代基取代基的化合物的例子。
术语“顺反异构体”指立体异构烯烃或环烷烃(或杂-类似物)，其相对于参照平面在原子(或基团)的位置上不同：在顺式异构体中，原子在相同侧；在反式异构体中，原子在相对侧。
术语“取代的”指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基所代替的基团。包含烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基的取代的基团可具有一个或多个取代基，优选一至五个取代基，更优选一至三个取代基，最优选一至两个取代基，这些取代基独立地选自所述取代基列表。
结合取代基使用时，术语“独立地”意指当可能有超过一个这种取代基时，这种取代基可彼此相同或不同。
术语“组合物”意在涵盖包含规定量的规定成分的产品以及任何自规定量的规定成分的组合直接或间接得到的产品。
本文所用的术语“受试者”指为治疗、观察或试验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义意在与其在该分子中其他位置处的定义无关。应当了解，本发明化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择，以提供化学上稳定且可通过本领域已知技术及本文所示的那些方法容易合成的化合物。
代谢障碍、疾病或病症包括但不限于糖尿病、肥胖症及其伴随的症状或并发症。其包括诸如IDDM(胰岛素依赖性糖尿病)、NIDDM(非胰岛素依赖性糖尿病)、IGT(葡萄糖耐受性异常)、IFG(空腹血糖耐受性异常)、综合征X(或代谢综合征)、高血糖症、高血糖水平和胰岛素抵抗之类的病症。诸如IGT或IFG之类的病症也称“前驱糖尿病病症”或“前驱糖尿病状态”。
为所公开的药物组合物或所公开的药物组合(无论是否配制在相同的组合物中)确定治疗和预防目的的有效剂量的方法是本领域熟知的。对于治疗目的，本文所用的术语“治疗有效量”指单独或组合地在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或医学反应(包括所治疗疾病或障碍的症状的缓解)的每种活性化合物或药剂的量。对于预防目的(即抑制障碍的进展)，术语“治疗有效量”指单独或组合地如研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的那样治疗或抑制受试者中障碍的进展的每种活性化合物或药剂的量。因此，本发明提供两种或更多种药物的组合，其中例如(a)每一种药物以独立治疗或预防有效量施用；(b)在组合中的至少一种药物如果单独施用，则以低于治疗性或低于预防性的量施用，但当结合第二或另外的根据本发明的药物施用时为治疗性或预防性的；或者(c)如果单独施用，则两种(或更多种)药物以低于治疗性或低于预防性的量施用，但当一起施用时为治疗性或预防性的。
术语“可药用盐”指无毒的可药用盐(参见International J.Pharm.(《国际药剂学杂志》)，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.(《药物科学杂志》)，1997(一月)，66，1，1)。但本领域技术人员熟知的其他盐也可用于根据本发明的化合物或它们的可药用盐的制备中。代表性的有机或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有机或无机碱包括但不限于碱性或阳离子盐如苄星、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
B)化合物
本发明的代表性化合物列于下表I中：
表I
Figure BDA00002262486100261
Figure BDA00002262486100281
Figure BDA00002262486100291
Figure BDA00002262486100301
Figure BDA00002262486100311
Figure BDA00002262486100321
Figure BDA00002262486100331
Figure BDA00002262486100341
Figure BDA00002262486100351
Figure BDA00002262486100361
C)合成
本发明提供了根据传统有机合成方法以及矩阵或组合合成方法制备所公开的化合物的方法。方案1和2描述了建议的合成路线。使用下面的方案、指导及实例，本领域技术人员可为本发明内的给定化合物开发类似或相似的方法。这些方法是合成方案的代表，但不应理解为限制本发明的范围。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可因此作为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们可另外还作为非对映体存在。如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可通过常规技术如制备色谱来分离。化合物可制备为外消旋形式或者通过立体专一性合成或通过拆分制备为单独的对映体或非对映体。化合物可例如通过标准技术拆分成其组分对映体或非对映体，例如通过与光学活性碱形成盐来形成立体异构体对，然后是分步结晶和游离酸的再生。化合物也可通过形成立体异构的酯或酰胺，然后进行色谱分离和手性助剂的移除来拆分。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。应理解，所有立体异构体、外消旋混合物、非对映体、几何异构体及它们的对映体均涵盖在本发明的范围内。
此外，化合物的某些结晶形式可作为多晶型物存在，并因此旨在包括在本发明内。此外，某些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，这类溶剂化合物也旨在涵盖于本发明的范围内。
描述的合成路线的例子包括方案1-2、实例1-62和一般程序A-G。与这些例子的目标化合物类似的化合物可按相似的路线制得。所公开的化合物可如本文中所述用作药物。
本文中有用的缩写或首字母缩略词包括：
AIBN(2，2′-偶氮双异丁腈)
Boc(氨基甲酸叔丁酯)
BOP(苯并三唑1-基氧基)三(二甲基氨基)
Figure BDA00002262486100372
六氟磷酸盐)
BuLi(丁基锂)
Cbz(氨基甲酸苄酯)
DIBAL-H(二异丁基氢化铝)
DBU(1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)
DCM(二氯甲烷)
DIPEA(二异丙基乙胺)
DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)
DME(乙二醇二甲醚)
DMF(二甲基甲酰胺)
DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮)
DMSO(二甲亚砜)
EDC(N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳二亚胺)
EDCI(1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)
Et(乙基)
EtOAc(乙酸乙酯)
h或hr(小时)
HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐)
HCl(盐酸)
HMPA(六甲基磷酰胺)
HOBt(1-羟基苯并三唑一水合物)
HPLC(高效液相色谱)
LCMS(高压液相色谱-质谱联用)
LDA(二异丙基氨基锂)
LHMDS(六甲基二硅基氨基锂)
Me(甲基)
MeCN(乙腈)
MeOH(甲醇)
Mg(毫克)
MOM(甲氧基甲基)
NaHMDS(六甲基二硅基氨基钠)
NaOtBu(叔丁醇钠)
NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)
NMP(N-甲基吡咯烷酮)
N，N-DMA(N，N-二甲基乙酰胺)
rt或RT(室温)
SPE(固相萃取)
TBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐)tBu(叔丁基)
TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧自由基)
TFA(三氟乙酸)
THF(四氢呋喃)
TLC(薄层色谱)
一般性指导
方案1
其中X、R1、R2、R3、R4和R5如式I中所定义的式(I)化合物可通过方案1示出的一般合成路线所概括的那样进行合成。用碱(如K2CO3、Cs2CO3、NaH等)，在溶剂(如NMP、DMF、THF等)中，在优选25-150℃的温度下处理适当的1H-吲唑-5-甲醛II和适当的取代的苄基或适当的取代的烷基杂芳基(C1烷基芳基)III(已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物，其中Y为合适选择的离去基团，如Cl、Br、I、甲苯磺酸基、甲磺酸基等)，可提供取代的1-苄基-1H-吲唑-5-甲醛IV，其中II和III二者均可购得或可自可购得的起始原料制得。醛IV与合适的式V化合物在催化量的碱(如哌啶)和酸(如苯甲酸)的存在下发生诺文葛耳反应(Knoevenagelreaction)可提供化合物VI。作为另外一种选择，醛IV与合适的式V化合物在DBU的存在下发生诺文葛耳反应可提供化合物VI。诺文葛耳反应通常在非质子溶剂如甲苯中于优选100-200℃的温度下进行。醛IV与罗丹宁V之间的反应还可以用碱如乙酸钠在溶剂如乙腈中于优选50-150℃的温度下进行，或在乙酸铵的存在下在乙酸中于优选50-150℃的温度下进行。使式VI化合物与式RaY化合物(已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物，其中Ra为合适选择的烷基，如甲基、乙基、异丙基等，Y为合适选择的离去基团，如Cl、Br、I、甲苯磺酸基、甲磺酸基等)在碱(如K2CO3、Et3N、DIPEA等)的存在下在有机溶剂(如MeOH、MeCN、DCM、THF等)中在优选25-80℃的温度下反应，以得到相应的式VII化合物。用适宜的胺R4R5NH在溶剂(如乙腈、MeOH、DMF等)中在优选25-180℃的温度下处理VII可提供式(I)化合物。
在其中式R4R5NH胺引入另一被保护的氮(如Boc、Cbz等)的情况中，所述氮可在本领域技术人员已知的适当条件下脱保护而提供本发明的式I化合物。例如，Boc-保护的胺可以使用试剂如HCl、TFA等在酸性条件下脱保护。同样，Cbz-保护的胺可以在酸性条件下或通过氢解脱保护。
方案2
Figure BDA00002262486100401
其中X、R1、R2、R3、R4和R5如式I中所定义的式(I)化合物可通过方案2示出的一般合成路线所概括的那样进行合成。相应地，使合适的式V化合物(已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)与式RaY化合物(已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物，其中Ra为合适选择的烷基，如甲基、乙基、异丙基等，Y为合适选择的离去基团，如Cl、Br、I、甲苯磺酸基、甲磺酸基等)在碱(如K2CO3、Et3N、DIPEA等)的存在下，在有机溶剂(如MeOH、DCM、THF等)中在优选25-80℃的温度下反应，得到相应的式VIII化合物。用适当的胺R4R5NH在溶剂(如乙腈、MeOH、DMF等)中，在优选25-150℃的温度下处理VIII可提供式IX化合物。醛IV与合适的式IX化合物在催化量的碱(如哌啶)和酸(如苯甲酸)的存在下发生诺文葛耳反应可提供式(I)化合物。作为另外一种选择，醛IV与合适的式IX化合物在DBU的存在下发生诺文葛耳反应可提供式(I)化合物。诺文葛耳反应通常在非质子溶剂如甲苯中于优选100-200℃的温度下进行。醛IV与合适的式IX化合物之间的反应还可以用碱(如乙酸钠)在溶剂(如乙腈)中在优选50-150℃的温度下进行，或在乙酸铵的存在下在乙酸中在优选50-150℃的温度下进行。
在其中式R4R5NH的胺引入另一被保护的氮(如Boc、Cbz等)的情况中，所述氮可在本领域技术人员已知的适当条件下脱保护而提供本发明的式I化合物。例如，Boc-保护的胺可以使用试剂如HCl、TFA等在酸性条件下脱保护。同样，Cbz-保护的胺可以在酸性条件下或通过氢解脱保护。
实例
一般程序A：用Cs2CO3(17g，52.1mmol)处理1H-吲唑-5-甲醛(7.6g，52.0mmol)和适当取代的苄基溴(62.1mmol)在DMF(120mL)中的溶液，将所述混合物在100℃的油浴中加热16小时。使反应混合物冷却至室温并在EtOAc和H2O之间分配。用水洗涤(3x)有机相，用Na2SO4干燥并真空浓缩。硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷)产生所需的异构体。用EtOAc/己烷将所需异构体进行重结晶，得到所需的纯的醛异构体。
一般程序B：
将2-硫代-噻唑烷-4-酮(0.59g，4.42mmol)和来自程序A的醛(4.42mmol)溶解在甲苯(40mL)中并用苯甲酸(0.22mmol)和哌啶(0.22mmol)处理。将烧瓶装配Dean-Stark分水器，用油浴使反应混合物在130℃下回流16小时。冷却至室温后，过滤收集产物并用甲苯和水洗涤，得到所需的纯的5-[1-(取代的苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮产物。
用适当的碘代烷烃(1mmol)处理5-[1-(取代的苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮(0.32mmol)和DIPEA(0.63mmol)在DCM(5mL)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌16小时并在DCM和H2O之间分配。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到所需的纯的5-[1-(取代的苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-烷基硫烷基-噻唑-4-酮产物。
向5-[1-(取代的苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-烷基硫烷基-噻唑-4-酮(0.31mmol)和适当的二烷基化的无环胺(0.37mmol)的混合物中加入MeOH/DCM(2∶1v/v，8mL)。将该悬浮液在回流条件下在70℃下加热4小时。使反应混合物冷却至室温并真空浓缩溶剂。硅胶色谱或反相HPLC纯化产生所需的纯的产物。
一般程序C：
向2-硫代-噻唑烷-4-酮(0.35mmol)和来自程序A的醛(0.32mmol)的混合物添加乙酸(2.0mL)和NH4OAc(0.95mmol)。将该悬浮液在95℃下(铝加热块)加热2小时。过滤收集产物，用冷乙醇洗涤并用EtOAc/己烷研磨，得到所需的纯的5-[1-(取代的苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮产物。
用适当的碘代烷烃(1mmol)处理5-[1-(取代的苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮(0.32mmol)和DIPEA(0.63mmol)在DCM(5mL)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌16小时并在DCM和H2O之间分配。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到所需的纯的5-[1-(取代的苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-烷基硫烷基-噻唑-4-酮产物。
向5-[1-(取代的苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-烷基硫烷基-噻唑-4-酮(0.31mmol)和适当的二烷基化的无环胺(0.37mmol)的混合物添加MeOH/DCM(2∶1v/v，8mL)。将该悬浮液在回流条件下在70℃下加热4小时。使反应混合物冷却至室温并真空浓缩溶剂。硅胶色谱或反相HPLC纯化产生所需的纯的产物。
一般程序D：
用适宜的碘代烷烃(82.5mmol)处理2％NaOH水溶液(200mL)中的2-硫代-噻唑烷-4-酮(10g，75mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16小时并在DCM和H2O之间分配。将有机相用冷的饱和NaHCO3溶液、H2O洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到所需的纯的2-烷基硫烷基-噻唑-4-酮产物。
向2-烷基硫烷基-噻唑-4-酮(2.71mmol)和二烷基化的无环胺(2.71mmol)的混合物添加EtOH(15mL)。将该悬浮液于65℃下加热16小时。使反应混合物冷却至室温并真空浓缩溶剂。硅胶色谱(MeOH/DCM)产生所需的纯的2-二烷基化无环氨基-噻唑-4-酮产物。
将2-二烷基化无环氨基-噻唑-4-酮(1.33mmol)和来自程序A的醛(1.33mmol)溶解在甲苯(16mL)中，并用苯甲酸(0.07mmol)和哌啶(0.07mmol)处理。将烧瓶装配Dean-Stark分水器，使用油浴使反应物在130℃下回流12小时。冷却至室温后，过滤收集产物并用己烷研磨，得到所需的纯的产物。
一般程序E：
用适宜的碘代烷烃(82.5mmol)处理2％NaOH水溶液(200mL)中的2-硫代-噻唑烷-4-酮(10g，75mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16小时并在DCM和H2O之间分配。将有机相用冷的饱和NaHCO3溶液、H2O洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到所需的纯的2-烷基硫烷基-噻唑-4-酮产物。
向2-烷基硫烷基-噻唑-4-酮(2.71mmol)和适当的二烷基化的无环胺(2.71mmol)的混合物添加EtOH(15mL)。将该悬浮液于65℃下加热16小时。使反应混合物冷却至室温并真空浓缩溶剂。硅胶色谱(MeOH/DCM)或反相HPLC产生所需的纯的2-二烷基化无环氨基-噻唑-4-酮产物。
向2-二烷基化无环氨基-噻唑-4-酮(0.18mmol)和来自程序A的醛(0.18mmol)的混合物添加乙酸(1.0mL)和NH4OAc(0.1mmol)。将该悬浮液于100℃下(铝加热块)加热16小时，然后用水稀释。过滤收集产物并用硅胶色谱或反相HPLC纯化，得到所需的纯的产物。
一般程序F：
用三氟乙酸使氨基甲酸叔丁酯BOC tBuOC(O)N脱保护
用TFA/DCM(体积比0.3∶0.7)处理BOC中间体(1mmol)。将混合物在室温下搅拌2-4小时并在真空下浓缩。使残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。干燥有机相并蒸发，得到所需的产物。硅胶色谱(DCM/EtOAc/MeOH)或反相HPLC产生所需的纯的2-二烷基化无环氨基-噻唑-4-酮产物。
一般程序G：
用HCl使氨基甲酸叔丁酯BOC tBuOC(O)N脱保护
用1，4-二
Figure BDA00002262486100431
烷中的4.0N HCl(2.5mL)处理BOC中间体(0.05mmol)在MeOH(2mL)和THF(1mL)中的溶液，并在室温下搅拌12小时。真空移除溶剂，残余物用甲醇/二乙醚重结晶，得到所需的产物。硅胶色谱(DCM/EtOAc/MeOH)或反相HPLC产生所需的纯的2-二烷基化无环氨基-噻唑-4-酮产物。
实例1
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-二甲基氨基-噻唑- 4-酮
Figure BDA00002262486100441
A.由1H-吲唑-5-甲醛和1-溴甲基-2，4-双-三氟甲基-苯按一般程序A制备1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-甲醛。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.089s，1H)，8.34(s，1H)，8.31(s，1H)，7.99(s，1H)，7.95(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.37(d，1H)，6.82(d，1H)，5.91(s，2H)。
LC/MS：C17H10F6N2O的质量计算值：372.07，实测值：373.2[M+H]+
B.由1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-甲醛和2-硫代-噻唑烷-4-酮按一般程序C制备5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮。
LC/MS：C20H]1F6N4OS2的质量计算值(m/z)：487.0；实测值：488.1[M+H]+
C.由5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮和碘代乙烷按一般程序C制备5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.24(s，1H)，7.98-8.01(3H)，7.63(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.34(d，1H)，6.83(d，1H)，5.89(s，2H)，3.46(q，2H)，1.50(t，3H)。
LC/MS：C22H15F6N3OS2的质量计算值(m/z)：515.1；实测值：516.1[M+H]+
D.由5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑-4-酮和二甲胺按一般程序C制得5-[1-(2，4--三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-二甲基氨基-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(s，1H)，7.99(m，1H)，7.98(m，1H)，7.92(s，1H)，7.62(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.32(d，1H)，6.82(d，1H)，5.89(s，2H)，3.44(s，3H)，3.28(s，3H)。
LC/MS：C22H16F6N4OS的质量计算值：498.09，实测值：499.4[M+H]+。
实例2
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(2-二甲基氨基-乙 基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100451
由5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑-4-酮和N，N，N′-三甲基-乙-1，2-二胺按一般程序C制得5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23(d，1H)，7.99(m，2H)，7.93(d，1H)，7.63(m，1H)，7.58(m，1H)，7.32(d，1H)，6.82(d，1H)，5.88(s，2H)，3.93和3.60(t，总共2H)，3.45和3.32(s，总共6H)，2.64(t，2H)，2.32(s，3H)。
LC/MS：C25H23F6N5OS的质量计算值：555.15，实测值：556.4[M+H]+。
实例3
4-(5-{2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-吲唑-1-基 甲基)-3-三氟甲基-苄腈
Figure BDA00002262486100461
A.4-溴甲基-3-三氟甲基-苄腈
将4-甲基-3-三氟甲基-苄腈(370mg，2mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(356mg，2mmol)和过氧化苯甲酰(15mg)在CCl4(8mL)中的混合物在85℃下搅拌16小时。然后使反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间分配。DCM层用Na2SO4干燥，过滤，并真空蒸发溶剂，得到粗固体，其经过快速色谱纯化(15％的EtOAc/正庚烷)，得到标题化合物固体(460mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95(s，1H)，7.86(dd，1H)，7.77(dd，1H)，4.63(s，2H)。
B.由4-溴甲基-3-三氟甲基-苄腈和1H-吲唑-5-甲醛按一般程序A制备4-(5-甲酰基-吲唑-1-基甲基)-3-三氟甲基-苄腈。
LC/MS：C17H10F3N3O的质量计算值(m/z)：329.2；实测值：330.2[M+H]+。
C.由4-(5-甲酰基-吲唑-1-基甲基)-3-三氟甲基-苄腈和2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇按一般程序C制得4-(5-{2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基}-吲唑-1-基甲基)-3-三氟甲基-苄腈。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.28(m，1H)，8.20(s，1H)，8.14(s，1H)，7.86(s，1H)，7.83(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.60(d，1H)，6.81(s，1H)，5.97(s，2H)，3.97(t，2H)，3.88(t，4H)，3.83(t，2H)。
LC/MS：C24H20F3N5O3S的质量计算值：515.12，实测值：516.3[M+H]+。
实例4
2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚 甲基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100471
A.由1H-吲唑-5-甲醛和1-溴甲基-4-氯-2-三氟甲基-苯按一般程序A制备1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-甲醛。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.07(s，1H)，8.32(s，1H)，8.29(s，1H)，7.94(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.38-7.33(m，2H)，6.66(d，1H)，5.82(s，2H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+339.1(C25H23ClF3N5O3S2的计算值：338.71)。
B.5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮由1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-甲醛按一般程序B制得，所述1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-甲醛由1H-吲唑-5-甲醛和2-硫代-噻唑烷-4-酮制得。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.37(s，1H)，8.15(s，1H)，7.89(d，1H)，7.82-7.79(m，2H)，7.67-7.65(m，2H)，6.77(d，1H)，5.87(s，2H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 454.0(C25H23ClF3N5O3S2的计算值：453.89)。
C.由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮和碘代乙烷按一般程序C制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑烷-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，8.00(s，1H)，7.98(s，1H)，7.72(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.33(s，1H)，6.67(d，1H)，5.80(s，2H)，3.45(q，2H)，1.50(t，3H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 482.0(C21H15ClF3N3OS2的计算值：481.03)。
D.由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑烷-4-酮和2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇按一般程序C制得2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.23(m，1H)，8.08(m，1H)，7.82(s，1H)，7.79(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.47(dd，1H)，6.68(d，1H)，5.84(s，2H)，3.96(t，2H)，3.88(t，4H)，3.82(t，2H)。
LC/MS：C23H20ClF3N4O3S的质量计算值：524.09，实测值：525.3[M+H]+。
实例5
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(2-二甲基氨基-乙 基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100481
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑烷-4-酮和N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺按一般程序C制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20(d，1H)，7.98(m，1H)，7.92(d，1H)，7.71(d，1H)，7.54(m，1H)，7.32(m，2H)，6.66(d，1H)，5.79(s，2H)，3.95和3.60(t，总共2H)，3.45和3.33(s，总共3H)，2.69和2.64(t，总共2H)，2.32(s，6H)。
LC/MS：C24H23ClF3N5OS的质量计算值：521.13，实测值：522.3[M+H]+。
实例6
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(2，3-二羟基-丙基)- 甲基-氨基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100482
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑烷-4-酮和3-甲基氨基-丙烷-1，2-二醇按一般程序C制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.25(m，1H)，8.11(d，1H)，7.84(d，1H)，7.79(s，1H)，7.67(m，1H)，7.55(m，1H)，7.48(d，1H)，6.68(d，1H)，5.86(s，2H)，4.01(m，1H)，3.76(m，1H)，3.60(m，1H)，3.55(m，2H)，3.45和3.42(s，总共3H)。
LC/MS：C23H20ClF3N4O3S的质量计算值：524.09，实测值：525.4[M+H]+。
实例7
5-[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(2-二甲基氨基-乙 基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100491
A.由1H-吲唑-5-甲醛和1-溴甲基-2-氯-4-甲磺酰基-苯按一般程序A制得1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-1H-吲唑-5-甲醛。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.08(s，1H)，8.33(s，1H)，8.29(s，1H)，8.03(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.71(dd，1H)，7.48(m，1H)，6.94(d，1H)，5.80(s，2H)，3.04(s，3H)。
LC/MS：C16H13ClN2O3S的质量计算值：348.03，实测值：349.1[M+H]+。
B.由1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-1H-吲唑-5-甲醛和N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺按一般程序C制得5-[1-(2-氯-4-甲磺酰基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20(m，1H)，8.01(d，1H)，7.98(d，1H)，7.92(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.58(m，1H)，7.42(d，1H)，6.92(d，1H)，5.77(s，2H)，3.93(t，1H)，3.60(t，1H)，3.44和3.32(s，总共3H)，3.03(s，3H)，2.64(t，2H)，2.32(s，3H)，2.29(s，3H)。
LC/MS：C24H26ClN5O3S2的质量计算值：531.12，实测值：532.3[M+H]+。
实例8
2-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-5-[1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-1H- 吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100501
A.4-甲基硫烷基-2-三氟甲基-苯甲醛
向含935.3mg(4.87mmol)4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛的DMF溶液(5mL)添加甲硫醇钠(414.2mg，5.84mmol)。将该混合物在90℃下搅拌2小时，在EtOAc和水之间分配。将EtOAc萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发，得到所需的产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.30(s，1H)，8.05(d，1H)，7.54(s，1H)，7.46(d，1H)，2.58(s，3H)。
B.(4-甲基硫烷基-2-三氟甲基-苯基)-甲醇
将4-甲基硫烷基-2-三氟甲基-苯甲醛(4.87mmol)溶解在5mL MeOH中，所得溶液用NaBH4(221.1mg，5.84mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并使残余物在CH2Cl2和1N HCl溶液之间分配。合并萃取物，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发一小份萃取物，得到所需的产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.59(d，1H)，7.48(d，1H)，7.40(dd，1H)，4.80(d，2H)，2.51(s，3H)。
C.(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯基)-甲醇
将(4-甲基硫烷基-2-三氟甲基-苯基)-甲醇(4.87mmol)溶解在40mL CH2Cl2中，所得溶液用mCPBA(～69.9％w/w mCPBA，2.4g)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过量的mCPBA用Na2S2O3水溶液淬灭。CH2Cl2萃取物用1N NaOH洗涤三次。用Na2SO4干燥并蒸发有机溶剂，得到所需的产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20(s，1H)，8.15(dd，1H)，8.07(d，1H)，5.01(d，2H)，3.09(s，3H)。
D.1-溴甲基-4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯
将(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯基)-甲醇(4.87mmol)溶解在40mL CH2Cl2中，所得溶液用PBr3(1N，4.87mL)在0℃下处理4小时。使混合物在CH2Cl2和水之间分配。合并CH2Cl2萃取物，用盐水洗涤，干燥并蒸发。残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化(庚烷/EtOAc体积比3∶1)，得到白色晶体(1.24g，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23(s，1H)，8.13(dd，1H)，7.25(d，1H)，4.66(s，2H)，3.11(s，3H)。
E.由1H-吲唑-5-甲醛和1-溴甲基-4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苯按一般程序A制备1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-甲醛。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.08(s，1H)，8.31-8.36(3H)，7.97(dd，1H)，7.95(dd，1H)，7.38(d，1H)，6.91(d，1H)，5.94(s，2H)，3.06(s，3H)。
F.由5-[1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮和碘甲烷按一般程序C制备5-[1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-甲基硫烷基-噻唑-4-酮。
LC/MS：C21H16F3N3O3S3的质量计算值(m/z)：511.0；实测值：512.1[M+H]+。
G.由5-[1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-甲基硫烷基-噻唑-4-酮和3-甲基氨基-丙烷-1，2-二醇按一般程序C制得2-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-5-[1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.31(m，1H)，8.22(s，1H)，7.99(s，1H)，7.94(m，2H)，7.57(m，1H)，7.32(d，1H)，6.90(d，1H)，5.90(s，2H)，4.10(br，1H)，4.00(m，1H)，3.87(m，1H)，3.67(m，1H)，3.59(m，1H)，3.39(s，3H)，3.28(m，1H)，3.11(m，1H)，3.06(s，3H)。
LC/MS：C24H23F3N4O5S2的质量计算值：568.11，实测值：569.2[M+H]+。
实例9
2-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-5-[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑- 5-基亚甲基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100521
A.1-溴甲基-4-甲氧基-2-三氟甲基-苯
在0℃下用三溴化磷(1.64g，6mmol)处理(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-甲醇(1.04g，5mmol)在DCM(20mL)中的溶液。将反应混合物于0℃下搅拌10分钟并于室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂得到粗的油状物，其经由快速色谱(在己烷中10％的DCM)，得到标题化合物油状物(1.36g，100％)。
LC/MS：C9H8BrF3O的质量计算值(m/z)：269.06；实测值：270[M+H]+。
B.由1-溴甲基-4-甲氧基-2-三氟甲基-苯和1H-吲唑-5-甲醛按一般程序A制备1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-甲醛。
LC/MS：C17H13F3N2O2的质量计算值(m/z)：334.2；实测值：335.2[M+H]+。
C.由1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-甲醛和双-(2-甲氧基-乙基)-胺按一般程序C制得2-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-5-[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(s，1H)，7.96(s，1H)，7.93(s，1H)，7.53(m，1H)，7.33(d，1H)，7.23(m，1H)，6.87(m，1H)，6.70(d，1H)，5.76(s，2H)，4.04(t，2H)，3.83(t，2H)，3.80(s，3H)，3.70(t，2H)，3.67(t，2H)，3.39(s，3H)，3.35(s，3H)。
LC/MS：C26H27F3N4O4S的质量计算值：548.17，实测值：549.3[M+H]+。
实例10
2-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-5-[1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H- 吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100531
A.由2-溴甲基-3-氯-5-三氟甲基-吡啶和1H-吲唑-5-甲醛按一般程序A制得1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-甲醛。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.07(s，1H)，8.64(s，1H)，8.30(m，1H)，8.24(d，1H)，7.98(d，1H)，7.96(d，1H)，7.56(m，1H)，5.93(s，2H)。
LC/MS：C15H9ClF3N3O的质量计算值：339.04，实测值：340.1[M+H]+。
B.由1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-甲醛和双-(2-甲氧基-乙基)-胺按一般程序C制得2-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-5-[1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.66(m，1H)，8.16(m，1H)，7.97(m，1H)，7.96(m，1H)，7.94(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.52(d，1H)，5.91(s，2H)，4.05(t，2H)，3.83(t，2H)，3.70(t，2H)，3.68(t，2H)，3.39(s，3H)，3.35(s，3H)。
LC/MS：C24H23ClF3N5O3S的质量计算值：553.12，实测值：554.2[M+H]+。
实例11
5-[1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(2，3-二羟 基-丙基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100541
由1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-甲醛和3-甲基氨基-丙烷-1，2-二醇按一般程序C制得5-[1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.63(m，1H)，8.04(s，1H)，7.96(m，1H)，7.85(s，1H)，7.83(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.41(d，1H)，5.85(s，1H)，4.19(br，2H)，3.99(m，1H)，3.81(m，1H)，3.59-3.74(3H)，3.49和3.40(s，总共3H)。
LC/MS：C22H19ClF3N5O3S的质量计算值：525.08，实测值：526.2[M+H]+。
实例12
2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-5-[1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吲 唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100542
由1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-甲醛和2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇按一般程序C制得2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-5-[1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.62(m，1H)，7.91-8.00(2H)，7.71(s，1H)，7.65(s，1H)，7.32(m，1H)，7.27(m，1H)，5.76(s，2H)，4.70(br，2H)，4.16(m，2H)，4.07(m，2H)，3.97(m，2H)，3.77(m，2H)。
LC/MS：C22H19ClF3N5O3S的质量计算值：525.08，实测值：526.2[M+H]+。
实例13
2-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-5-[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲 唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100551
由1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-甲醛和3-甲基氨基-丙-1，2-二醇按一般程序C制得2-[(2，3-二羟基-丙基)-甲基-氨基]-5-[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(s，1H)，7.88(m，1H)，7.87(s，1H)，7.45(m，1H)，7.26(d，1H)，7.22(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.69(d，1H)，5.71(s，2H)，4.19(m，1H)，3.99(m，1H)，3.90(m，1H)，3.82(m，2H)，3.79(s，3H)，3.66(m，2H)，3.39(s，3H)。
LC/MS：C24H23F3N4O4S的质量计算值：520.14，实测值：521.3[M+H]+。
实例14
2-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基 亚甲基]-噻唑-4-酮
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑烷-4-酮和双-(2-甲氧基-乙基)-胺按一般程序C制得2-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(s，1H)，7.96(s，1H)，7.92(s，1H)，7.70(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.31(m，2H)，6.66(d，1H)，5.78(s，2H)，4.04(t，2H)，3.82(t，2H)，3.68(m，4H)，3.38(s，3H)，3.34(s，3H)。
LC/MS：C25H24ClF3N4O3S的质量计算值：552.12，实测值：553.3[M+H]+
实例15
2S-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二 氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-3-羟基-丙酸
Figure BDA00002262486100561
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑烷-4-酮和3-羟基-2-甲基氨基-丙酸按一般程序C制得2S-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-3-羟基-丙酸。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.26(m，1H)，8.12(d，1H)，7.83(s，1H)，7.79(s，1H)，7.68(m，1H)，7.56(m，1H)，7.48(m，1H)，6.67(m，1H)，5.86(s，2H)，5.45和4.42(m，总共1H)，4.17(m，1H)，3.99(m，1H)，3.40和3.34(s，总共3H)。
LC/MS：C23H18ClF3N4O4S的质量计算值：538.07，实测值：539.1[M+H]+。
实例16
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-(甲基-哌啶-4-基-氨 基)-噻唑-4-酮
A.由1H-吲唑-5-甲醛和1-溴甲基-4-氯-2-三氟甲基-苯按一般程序A制备1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-甲醛。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.07(s，1H)，8.32(s，1H)，8.29(s，1H)，7.94(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.38-7.33(m，2H)，6.66(d，1H)，5.82(s，2H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 339.1(C25H23ClF3N5O3S2的计算值：338.71)。
B.5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮由1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-甲醛按一般程序B制得，所述1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-甲醛由1H-吲唑-5-甲醛和2-硫代-噻唑烷-4-酮制得。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.37(s，1H)，8.15(s，1H)，7.89(d，1H)，7.82-7.79(m，2H)，7.67-7.65(m，2H)，6.77(d，1H)，5.87(s，2H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 454.0(C25H23ClF3N5O3S2的计算值：453.89)。
C.由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮和碘甲烷按一般程序B制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-甲基硫烷基-噻唑烷-4-酮。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.37(s，1H)，8.22(s，1H)，8.01(s，1H)，7.89(d，1H)，7.81(d，1H)，7.72(dd，1H)，6.66(dd，1H)，6.78(d，1H)，5.87(s，2H)，2.85(s，3H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 468.3(C20H15ClF3N3OS2的计算值：469.93)。
D.由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-甲基硫烷基-噻唑烷-4-酮和4-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯按一般程序B制得4-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(bs，1H)，7.89-7.94(m，2H)，7.71(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.35-7.31(m，2H)，6.66(d，1H)，5.79(s，2H)，5.09-5.01(1H，m)，4.35-4.26(m，2H)，3.30&3.13(2s，3H)，2.86(bs，2H)，1.85-1.82(m，3H)，1.74-1.66(m，2H)，1.48(s，9H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 633.7(C30H31ClF3N5O3S的计算值：633.11)。
E.由4-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯按一般程序G制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-(甲基-哌啶-4-基-氨基)-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72-8.62(1H，m)，8.32(d，1H)，8.14(d，1H)，7.89(s，1H)，7.82-7.76(m，2H)，7.69(dd，1H)，7.66(dd，1H)，6.82-6.77(m，1H)，5.87(s，2H)，4.87-4.82(m，1H)，3.43-3.40(m，2H)，3.21-3.03(m，5H)，2.1-1.92(m，4H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 534.1(C25H23ClF3N5OS的计算值：533.13)。
实例17
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-(甲基-哌啶-4-基-氨 基)-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100581
A.由1H-吲唑-5-甲醛和1-溴甲基-2，4-双-三氟甲基-苯按一般程序A制备1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-甲醛。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.08(s，1H)，8.34(s，1H)，8.31(s，1H)，7.99(s，1H)，7.95(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.37(d，1H)，6.82(d，1H)，5.91(s，2H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 373.2(C17H10F6N2O的计算值：372.07)。
B.由1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-甲醛和2-硫代-噻唑烷-4-酮按一般程序B制得5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.089s，1H)，8.34(s，1H)，8.31(s，1H)，7.99(s，1H)，7.95(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.37(d，1H)，6.82(d，1H)，5.91(s，2H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 488.1(C20H11F6N4OS2的计算值：487.0)。
C.由5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-硫代-噻唑烷-4-酮和碘甲烷按一般程序B制得5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-甲基硫烷基-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.4(s，1H)，8.24(s，1H)，8.12(s，1H)，8.02-7.96(m，2H)，7.85(d，1H)，7.73(dd，1H)，6.92(d，1H)，5.99(s，2H)，2.85(s，3H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 502.1(C21H13F6N3OS2计算值：501.04)。
D.由5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-甲基硫烷基-噻唑-4-酮和4-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯按一般程序B制得4-({5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24-8.22(m，1H)，8.00-7.98(m，2H)，7.94(s，1H)，7.62(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.35-7.31(m，1H)，6.82(d，1H)，5.88(s，2H)，5.09-5.02(1H，m)，4.31-4.23(m，2H)，3.30&3.13(2s，3H)，2.84(bs，2H)，1.85-1.82(m，3H)，1.74-1.68(m，2H)，1.48(s，9H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 667.8(C31H31F6N5O3S的计算值：667.2)。
E.由4-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯按一般程序G制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-(甲基-哌啶-4-基-氨基)-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.74-8.62(1H，m)，8.37(d，1H)，8.16(d，1H)，8.12(s，1H)，7.99-7.97(m，2H)，7.83-7.79(m，1H)，7.71(dd，1H)，6.97-6.92(m，1H)，5.89(s，2H)，4.87-4.82(m，1H)，3.43-3.40(m，2H)，3.21-3.03(m，5H)，2.1-1.92(m，4H)
LC/MS(m/z)[M+1]+ 568.0(C26H23F6N5OS的计算值：567.15)。
实例18
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(2-吡咯烷-1- 基-乙基)-氨基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100601
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-甲基硫烷基-噻唑烷-4-酮和甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺按一般程序B制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，1H)，7.98(d，1H)，7.92(s，1H)，7.71(s，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.35-7.31(m，2H)，6.65(d，1H)，5.79(s，2H)，3.95(t，1H)，3.64(t，1H)，3.45和3.32(2s，3H)，2.84-2.81(m，2H)，2.61-2.58(m，4H)，1.83-1.77(m，4H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 548.1(C26H25ClF3N5OS的计算值：547.1)。
实例19
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌 啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑烷-4-酮和甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺按一般程序C制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20(m，1H)，7.97(m，1H)，7.92(s，1H)，7.71(s，1H)，7.55(m，1H)，7.31-7.35(2H)，6.66(d，1H)，5.79(s，2H)，4.90和3.61(m，总共1H)，3.32和3.16(s，总共3H)，2.91-3.06(2H)，2.35和2.31(s，总共3H)，1.81-2.19(6H)。
LC/MS：C26H25ClF3N5OS的质量计算值：547.14，实测值：548.1[M+H]+。
实例20
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶- 4-基)-氨基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100611
由5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑-4-酮和甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺按一般程序C制得5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23(m，1H)，7.97-8.00(2H)，7.93(s，1H)，7.63(d，1H)，7.57(m，1H)，7.33(m，1H)，6.82(d，1H)，5.89(s，2H)，4.90和3.61(m，总共1H)，3.32和3.15(s，总共3H)，2.92-3.06(2H)，2.35和2.31(s，总共3H)，1.80-2.20(6H)。
LC/MS：C27H25F6N5OS的质量计算值：581.17，实测值：582.2[M+H]+。
实例21
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-(甲氧基-甲基-氨 基)-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100621
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-甲基硫烷基-噻唑烷-4-酮和O，N-二甲基-羟基胺按一般程序B制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-(甲氧基-甲基-氨基)-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.36(s，1H)，8.15(s，1H)，7.89(s，1H)，7.86(s，1H)，7.78(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.67-7.64(m，1H)，6.76(d，1H)，5.87(s，2H)，3.93(s，3H)，3.57(s，3H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 481.0(C21H16ClF3N4O2S的计算值：480.06)。
实例22
({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻 唑-2-基}-甲基-氨基)-乙酸
Figure BDA00002262486100622
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑烷-4-酮和甲基氨基-乙酸按一般程序C制得({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-乙酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21(s，1H)，7.99(s，1H)，7.97(s，1H)，7.71(m，1H)，7.55(m，1H)，7.31-7.36(2H)，6.67(d，1H)，5.79(s，2H)，4.62(br，1H)，3.50(s，2H)，3.36(s，3H)。
LC/MS：C22H16ClF3N4O3S的质量计算值：508.06，实测值：509.1[M+H]+。
实例23
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-{甲基-[2-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-乙基]-氨基}-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100631
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-甲基硫烷基-噻唑烷-4-酮和甲基-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-胺按一般程序B制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-{甲基-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-氨基}-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.34-8.32(m，1H)，8.13(d，1H)，7.89(s，1H)，7.79(s，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.71-7.65(m，2H)，6.78(d，1H)，5.87(s，2H)，3.89(t，1H)，3.69(t，1H)，3.41-3.37(m，2H)，3.35和3.30(2s，3H)，3.19-3.11(m，2H)，2.98(bs，2H)，2.77-2.75(m，5H)，2.40-2.37(m，2H)。
LMS(m/z)[M+1]+ 577.2(C27H28ClF3N6OS的计算值：576.17)。
实例24
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-{[1-(2-甲氧基-乙 基)-哌啶-4-基]-甲基-氨基}-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100632
向含有5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-(甲基-哌啶-4-基-氨基)-噻唑-4-酮(实例16，54mg，0.1mmol)的DMF溶液(1mL)添加1-溴-2-甲氧基乙烷(27.8mg，0.2mmol)和K2CO3(28mg，0.2mmol)。将所述混合物在70℃下搅拌4小时，用水稀释并用EtOAc提取。合并的EtOAc提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。残余物通过在硅胶上的快速柱层析进行纯化(10％MeOH/EtOAc)以得到所需产物(30mg，50％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.26(dd，1H)，8.11(s，1H)，7.85(d，1H)，7.80(d，1H)，7.66(m，1H)，7.56(d，1H)，7.48(dd，1H)，6.68(m，1H)，5.85(s，2H)，4.70(m，1/2H)，3.76(m，1/2H)，3.54(m，2H)，3.35(3H)，3.31(3H)，3.13(m，2H)，2.64(m，2H)，2.26(m，2H)，1.78-2.12(4H)。
LC/MS：C28H29ClF3N5O2S的质量计算值：591.17，实测值：592.2[M+H]+。
实例25
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-{[1-(2-氟-乙基)-哌 啶-4-基]-甲基-氨基}-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100642
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑烷-4-酮和[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-甲基-胺按一般程序C制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-{[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-甲基-氨基}-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.20(m，1H)，8.03(s，1H)，7.78(d，1H)，7.77(d，1H)，7.59(dt，1H)，7.49(dd，1H)，7.45(dd，1H)，6.67(d，1H)，5.80(s，2H)，4.70(m，1/2H)，4.64(m，1H)，4.53(m，1H)，3.74(m，1/2H)，3.20-3.27(3H)，3.14(m，2H)，2.80(m，1H)，2.73(m，1H)，2.30(m，2H)，1.79-2.13(4H)。
LC/MS：C27H26ClF4N5OS的质量计算值：579.15，实测值：580.3[M+H]+。
实例26
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(2-吗啉-4-基- 乙基)-氨基]-噻唑-4-酮
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑烷-4-酮和甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺按一般程序C制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.23(s，1H)，8.09(s，1H)，7.89(s，1H)，7.79(s，1H)，7.65(m，1H)，7.55(d，1H)，7.48(m，1H)，6.69(d，1H)，5.84(s，2H)，4.23(t，2H)，4.08(m，2H)，3.75-3.90(4H)，3.59(m，2H)，3.42(s，3H)，3.25(m，2H)。
LC/MS：C26H25ClF3N5O2S的质量计算值：563.4，实测值：564.3[M+H]+。
实例27
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(2-吗啉-4-基- 乙基)-氨基]-噻唑-4-酮
由5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑-4-酮和甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺按一般程序C制得5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.26(s，1H)，8.12(s，1H)，8.05(s，1H)，7.90(s，1H)，7.79(d，1H)，7.67(d，1H)，7.59(d，1H)，6.87(d，1H)，5.96(s，2H)，4.23(m，2H)，4.08(m，2H)，3.78-3.90(4H)，3.59(m，2H)，3.42(s，3H)，3.24(m，2H)。
LC/MS：C27H25F6N5O2S的质量计算值：597.16，实测值：598.3[M+H]+。
实例28
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-(甲基-吡咯烷-3-基- 氨基)-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100661
由5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑-4-酮和甲基-吡咯烷-3-基-胺按一般程序C制得5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-(甲基-吡咯烷-3-基-氨基)-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(s，1H)，7.99(m，2H)，7.92(s，1H)，7.63(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.32(d，1H)，6.82(d，1H)，5.88(s，2H)，5.45和4.42(m，1H)，3.36-2.97(m，7H)，2.23(m，2H)，1.97(m，1H)。
LC/MS：C25H21F6N5OS的质量计算值：553.14，实测值：554.3[M+H]+
实例29
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-吡咯 烷-3-基)-氨基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100671
由5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑-4-酮和甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-胺按一般程序C制得5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23(s，1H)，7.99(m，2H)，7.93(s，1H)，7.63(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.33(d，1H)，6.83(d，1H)，5.89(s，2H)，5.60和4.50(m，1H)，3.42-2.00(m，12H)。
LC/MS：C26H23F6N5OS的质量计算值：567.15，实测值：568.3[M+H]+。
实例30
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(2-羟基-乙基)-甲 基-氨基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100672
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-甲基硫烷基-噻唑烷-4-酮和2-甲基氨基-乙醇按一般程序B制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.34-8.32(m，1H)，8.12(d，1H)，7.88(s，1H)，7.78-7.75(m，2H)，7.70(dd，1H)，7.67-7.65(m，1H)，6.77(d，1H)，5.86(s，2H)，5.08和4.96(2t，1H)，3.81(t，1H)，3.72-3.61(m，3H)，3.30(m，3H)。
LMS(m/z)[M+1]+ 495.2(C22H18ClF3N4O2S的计算值：494.08)。
实例31
(R)-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-{[2-羟基-2-(4- 羟基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100681
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-甲基硫烷基-噻唑烷-4-酮和(R)-4-(1-羟基-2-甲基氨基-乙基)-苯酚按一般程序B制得(R)-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-{[2-羟基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.41(d，1H)，8.35(d，1H)，8.15和8，10(2s，1H)，7.88(d，1H)，7.79(d，1H)，7.76(d，1H)，7.72-7.65(m，2H)，7.19-7.14(m，1H)，6.89-6.75(m，3H)，6.69-6.66(m，1H)，5.87(s，2H)，5.83和5.68(2d，1H)，4.92-4.89(m，1H)，3.87和3.73(2dd，H)，3.65-3.60(m，1H)，3.34和3.29(2s，3H)。
LMS(m/z)[M+1]+ 587.1(C28H22ClF3N4O3S的计算值：586.11)。
实例32
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(2-二乙基氨基-乙 基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100691
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-甲基硫烷基-噻唑烷-4-酮和N，N-二乙基-N′-甲基-乙-1，2-二胺按一般程序B制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.92(s，1H)，7.71(d，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.34-7.30(m，2H)，6.64(d，1H)，5.79(s，2H)，3.87(t，1H)，3.56(t，1H)，3.45和3.34(2s，3H)，2.77-2.73(m，2H)，2.61-2.52(2q，4H)，1.06-0.98(2t，6H)。
LMS(m/z)[M+1]+ 550.1(C26H27ClF3N5OS的计算值：549.16)。
实例33
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(3-吡唑-1-基- 丙基)-氨基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100692
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-甲基硫烷基-噻唑烷-4-酮和甲基-(3-吡唑-1-基-丙基)-胺按一般程序B制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(3-吡唑-1-基-丙基)-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21和8.19(2s，1H)，7.97和7.93(2s，1H)，7.91(d，1H)，7.72-7.70(m，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.43-7.41(m，1H)，7.34-7.30(m，2H)，6.68-6.65(m，1H)，6.30和6.23(2t，1H)，5.79(s，2H)，4.28-4.22(m，2H)，3.86和3.56(2t，2H)，3.37和3.20(2s，3H)，2.38-2.32(m，2H)
LMS(m/z)[M+1]+ 559.2(C26H22ClF3N6OS的计算值：558.12)。
实例34
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-吡咯 烷-3-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100701
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-甲基硫烷基-噻唑烷-4-酮和甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-胺按一般程序B制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22-8.19(m，1H)，7.98(bs，1H)，7.92(d，1H)，7.71(s，1H)，7.56和7.54(2dd，1H)，7.35-7.30(m，2H)，6.65(d，1H)，5.79(s，2H)，3.87(d，1H)，3.57-3.45(m，1H)，3.40和3.29(2s，3H)，2.78-2.62(m，1.5H)，2.36和2.35(2s，3H)，2.30-2.26(m，0.5H)，2.07-2.01(m，1H)，1.60-1.54(m，1H)
LMS(m/z)[M+1]+ 548.2(C26H25ClF3N5OS的计算值：547.14)。
实例35
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-吡咯 烷-3-基)-氨基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100711
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-甲基硫烷基-噻唑烷-4-酮和甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-胺按一般程序B制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.98-7.97(m，1H)，7.91(s，1H)，7.71(d，1H)，7.55和7.54(2dd，1H)，7.34-7.29(，2H)，6.66(d，1H)，5.79(s，2H)，5.63-5.57(m，0.5H)，4.49-4.44(m，0.5H)，3.41和3.32(2s，3H)，3.04-2.99(m，0.5H)，2.92-2.85(m，1H)，2.65-2.60(m，0.5H)，2.45-2.30(m，5.5H)，2.15-2.08(m，0.5H)，2.03-1.96(m，0.5H)，1.90-1.83(m，0.5H)。
LMS(m/z)[M+1]+ 534.2(C25H23ClF3N5OS的计算值：533.13)。
实例36
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(1-羟甲基-环丙基 甲基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100712
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-甲基硫烷基-噻唑烷-4-酮和(1-甲基氨基甲基-环丙基)-甲醇按一般程序B制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(1-羟甲基-环丙基甲基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.98(s，1H)，7.92(s，1H)，7.72(s，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.34-7.31(m，2H)，6.67(d，1H)，5.79(s，2H)，4.22(t，1H)，3.80(s，2H)，3.34(s，3H)，3.29-3.28(m，2H)，0.66-0.59(m，4H)。
LMS(m/z)[M+1]+ 535.1(C25H22ClF3N4O2S的计算值：534.11)。
实例37
4-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢- 噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯
Figure BDA00002262486100721
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-甲基硫烷基-噻唑烷-4-酮和4-甲基氨基-哌啶-1-羧酸乙酯按一般程序B制得4-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21-8.19(m，1H)，7.98(s，1H)，7.94(s，1H)，7.7(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.35-7.31(m，2H)，6.66(d，1H)，5.79(s，2H)，5.09-5.04和3.79-3.76(2m，1H)，4.33(bs，2H)，4.20-4.12(m，2H)，3.30和3.13(2s，3H)，2.93(bs，2H)，1.87-1.84(m，3H)，1.73-1.67(m，1H)，1.28(t，3H)。
LMS(m/z)[M+1]+ 606.3(C28H27ClF3N5O3S计算值：605.15)。
实例38
3-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢- 噻唑-2-基}-甲基-氨基)-丙腈
Figure BDA00002262486100731
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-甲基硫烷基-噻唑烷-4-酮和3-甲基氨基-丙腈按一般程序B制得3-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-丙腈。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.99-7.97(m，2H)，7.71(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.35-7.32(m，2H)，6.67(d，1H)，5.79(s，2H)，4.04和3.87(2t，2H)，3.50和3.46(2s，3H)，2.89和2.83(2t，2H)。
LMS(m/z)[M+1]+ 504.1(C23H17ClF3N5OS的计算值：503.08)。
实例39
2-(烯丙基-甲基-氨基)-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲 基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100732
A.按一般程序E制备2-甲基硫烷基-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.0(s，2H)，2.75(s，3H)。
(描述的化合物：J.Heterocyclic Chem.(《杂环化学杂志》)2002 391153)
B.由2-甲基硫烷基-噻唑-4-酮和烯丙基-甲基-胺按一般程序E制得2-(烯丙基-甲基-氨基)-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.84-5.77(m，1H)，5.37-5.22(m，2H)，4.35(dt，1H)，4.01(dt，1H)，3.97(d，2H)，3.30和3.10(2s，3H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 171.1(C7H10N2OS的计算值：170.05)。
C.由2-(烯丙基-甲基-氨基)-噻唑-4-酮和1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-甲醛按一般程序E制得2-(烯丙基-甲基-氨基)-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(t，1H)，7.89-7.96(m，1H)，7.93(s，1H)，7.71(d，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.34-7.30(m，2H)，6.65(dd 1H)，5.89-5.80(m，1H)，5.79(s，2H)，4.46-4.44(m，1H)，4.13-4.11(m，1H)，3.39和3.22(2s，3H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 491.1(C23H18ClF3N4OS的计算值：490.08)。
实例40
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-甲氧基甲基-吡 咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100741
由5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑-4-酮和(5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺按一般程序C制得5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(s，1H)，7.98(m，2H)，7.91(s，1H)，7.62(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.32(d，1H)，6.83(d，1H)，5.87(s，2H)，5.55和4.50(m，1H)，3.55-3.09(m，11H)，2.36-2.26(m，2H)，1.77-1.55(m，1H)。
LC/MS：C27H25F6N5O2S的质量计算值：597.16，实测值：598.3[M+H]+。
实例41
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-甲氧基甲基-吡 咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100751
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑烷-4-酮和(5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺按一般程序C制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(s，1H)，7.96(d，1H)，7.90(s，1H)，7.71(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.32(m，2H)，6.65(d，1H)，5.78(s，2H)，5.55和4.46(m，1H)，3.56-3.08(m，11H)，2.36-2.26(m，2H)，1.77-1.55(m，1H)。
LC/MS：C26H25ClF3N5O2S的质量计算值：563.14，实测值：564.3[M+H]+。
实例42
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-羟甲基-吡咯烷- 3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100752
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑烷-4-酮和(4-甲基氨基-吡咯烷-2-基)-甲醇按一般程序C制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-羟甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.13，8.03(s，1H)，7.88，7.80(s，1H)，7.83，7.76(s，1H)，7.68，7.62(d，1H)，7.46，7.40(d，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.24，7.18(d，1H)，6.63，6.61(d，1H)，5.72，5.66(s，2H)，5.36，4.47(m，1H)，3.93-3.28(m，10H)，2.43-2.28)m，1H)，1.94(m，1H)。
LC/MS：C25H23ClF3N5O2S的质量计算值：549.12，实测值：550.1[M+H]+。
实例43
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-羟甲基-吡咯烷- 3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100761
A.由5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑-4-酮和2-羟甲基-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯按一般程序C制得4-({5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23(s，1H)，8.00(s，1H)，7.98(s，1H)，7.95(s，1H)，7.63(d，1H)，7.56(d，1H)，7.33(d，1H)，6.83(d，1H)，5.89(s，2H)，5.47和4.47(m，1H)，4.08-3.21(m，8H)，2.42-2.32(m，2H)，1.49(s，9H)。
LC/MS：C31H31F6N5O4S的质量计算值：683.20，实测值：684.3[M+H]+。
B.由4-({5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯按一般程序F制得5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-羟基甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(s，1H)，7.96(m，2H)，7.87(s，1H)，7.61(d，1H)，7.52(d，1H)，7.29(d，1H)，6.81(d，1H)，5.81(s，2H)，5.41和4.44(m，1H)，3.80-3.01(m，10H)，2.29(m，1H)，1.82(m，1H)。
LC/MS：C26H23F6N5O2S的质量计算值：583.15，实测值：584.2[M+H]+。
实例44
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-甲氧基甲基-1- 甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮
由5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑-4-酮和(5-甲氧基甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺按一般程序C制得5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-甲氧基甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(s，1H)，7.98(m，2H)，7.91(s，1H)，7.63(d，1H)，7.56(d，1H)，7.32(d，1H)，6.81(d，1H)，5.81(s，2H)，5.41和4.44(m，1H)，3.55-3.10(m，9H)，2.62-2.35(m，5H)，1.85(m，2H)。
LC/MS：C28H27F6N5O2S的质量计算值：611.18，实测值：612.1[M+H]+。
实例45
2-[(3-氨基-2-羟基-丙基)-甲基-氨基]-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲 唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮
A.(2-羟基-3-甲基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
用甲胺在THF(5mL，10mmol)中的2.0M溶液在室温下处理环氧乙烷基甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.64g，3.7mmol)在乙醇(6mL)中的溶液。将反应混合物在40℃下搅拌5小时。真空蒸发溶剂，得到直接用于下一步的胶(0.75g，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.79(bs，1H)，3.32(bs，1H)，3.11-3.05(m，1H)，2.64(dd，1H)，2.53(dd，1H)，2.43(s，3H)，1.45(s，9H)。
B.由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-丙基硫烷基-噻唑烷-4-酮和(2-羟基-3-甲基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯按一般程序B制得[3-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.15-8.14(m，1H)，8.01-7.99(m，1H)，7.74(d，1H)，7.70(s，1H)，7.55(td，1H)，7.47-7.37(m，2H)，6.59(dd，1H)，5.76(s，2H)，3.97-3.92(m，1H)，3.84(dd，0.5H)，3.64-3.55(m，1H)，3.43-3.37(m，0.5H)，3.34-3.31(m，3H)，3.11-3.02(m，2H)，1.34(d，9H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 524.1(100％)和623.9(40％)(C28H29ClF3N5O4S的计算值：623.16)。
C.由[3-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-2-羟基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯按一般程序制得2-[(3-氨基-2-羟基-丙基)-甲基-氨基]-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30-8.21(m，1H)，8.21-8.17(m，1H)，8.10(s，0.4H)，7.99(s，0.6H)，7.80(d，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，6.75-6.70(m，1H)，5.6(s，2H)，4.34-4.25(m，1H)，3.98-3.79(m，2H)，3.56和3.51(2s，3H，旋转异构体)，3.25-3.23(m，0.5H)，3.14(dd，0.5H)，3.05-2.99(m，0.5H)，2.93(dd，0.5H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 524.0(C23H21ClF3N5O2S的计算值：523.11)。
实例46
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-(甲基-吡啶-3-基甲 基-氨基)-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100791
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-丙基硫烷基-噻唑烷-4-酮和甲基-吡啶-3-基甲基-胺按一般程序B制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.62(dd，1H)，8.57(dd，0.4H)，8.55(dd，0.6H)，8.34(d，0.6H)，8.31(d，0.4H)，8.16-8.14(m，1H)，7.89-7.8(m，1H)，7.83(s，1H)，7.79-7.75(m，2H)，7.72-7.68(m，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.46-7.41(m，1H)，6.78-6.75(m，1H)，5.86(s，2H)，5.01(s，0.6H)，4.90(s，0.4H)，3.29和3.28(2s，3H，旋转异构体)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 542.1(C26H19ClF3N5OS的计算值：541.1)。
实例47
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-{[1-(2-甲氧基-乙 基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100801
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-丙基硫烷基-噻唑烷-4-酮和[1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-胺按一般程序B制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-{[1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲基-氨基}-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.34(dd，1H)，8.13(dd，1H)，7.89(d，1H)，7.78-7.76(m，2H)，7.71-7.68(m，1H)，7.67-7.64(m，1H)，6.76(d，1H)，5.86(s，2H)，3.83-3.69(m，1H)，3.57-3.4(m，1H)，3.42-3.38(m，2H)，3.30和3.28(2s，3H，旋转异构体)，3.22和3.12(2s，3H)，2.70-2.28(m，7H)，1.93-1.82(m，1H)，1.45-1.39(m，1H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 592.2(C28H29ClF3N5O2S的计算值：591.1)。
实例48
2-(氮杂环丁烷-3-基-甲基-氨基)-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5- 基亚甲基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100811
A.由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-丙基硫烷基-噻唑烷-4-酮和3-甲基氨基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯按一般程序B制得3-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20-8.19(m，1H)，7.98-7.94(m，2H)，7.71(d，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.35-7.31(m，2H)，6.66(d，1H)，5.79(s，2H)，5.71-5.67(m，0.5H)，4.37-4.28(m，2.5H)，4.19-4.16(m，0.5H)，4.07-4.03(m，1.5H)，3.54和3.39(2s，3H，旋转异构体)，1.46(s，9H)。LC/MS(m/z)[M+1]+ 506.1(100％)(C28H27ClF3N5O3S计算值：605.1)。
B.由3-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯按一般程序F制得2-(氮杂环丁烷-3-基-甲基-氨基)-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.27(d，1H)，8.16(s，1H)，7.98(s，1H)，7.80(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.49(dd，1H)，6.71(d，1H)，5.87(s，2H)，4.66(dd，2H)，4.48-4.43(m，2H)，3.38(s，3H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 506.2(100％)(C23H19ClF3N5OS计算值：505.1)。
实例49
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(2-羟基-3-甲基氨 基-丙基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100821
A.甲基-环氧乙烷基甲基-氨基甲酸叔丁酯。
向冷却至0℃的甲基-氨基甲酸叔丁酯(1g，7.62mmol)在无水DMF(25mL)中的溶液添加氢化钠(在矿物油中的60％分散体，0.33g，8.38mmol)。将所述溶液在0℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌1小时之后，逐滴加入在DMF(2.5mL)中的2-溴甲基-环氧乙烷(1.04g，7.62mmol)。在室温下搅拌所述溶液24小时之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水淬灭。然后用盐水连续洗涤乙酸乙酯层，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到油状物。所述油状物经由快速色谱(在二氯甲烷中的10％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物的透明油状物(0.88g，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.78-3.75(m，0.5H)，3.56-3.50(m，0.5H)，3.21-3.07(m，2H)，2.94(s，3H)，2.79-2.77(m，1H)，2.53-2.51(m，1H)，1.47(s，9H)。
(描述过的化合物：J.Med.Chem.(《医药化学杂志》)1991 34 2414-2420)。
B.(2-羟基-3-甲基氨基-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向甲基-环氧乙烷基甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.132g，0.7mmol)在乙醇(1mL)中的溶液添加甲胺在THF(1.2mL，2.1mmol)中的2.0M溶液。在55℃下搅拌溶液4小时之后，真空蒸发溶剂，在高真空下干燥残余物，得到标题化合物的油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(bs，1H)，3.33-3.21(m，2H)，2.94和2.93(2s，3H，旋转异构体)，2.63-2.50(m，2H)，2.43(s，3H)，1.46(s，9H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 219.3(C10H22N2O3的计算值：218.6)。
C.由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-丙基硫烷基-噻唑烷-4-酮和(2-羟基-3-甲基氨基-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯按一般程序B制得[3-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-2-羟基-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.96和7.89(2s，1H，旋转异构体)，7.89和7.85(2s，1H，旋转异构体)，7.71(d，1H)，7.55-7.46(m，1H)，7.34-7.24(m，2H)，6.64(d，1H)，5.77(s，2H)，4.55-4.53(m，0.5H)，4.38(bs，1H)，4.03-3.99(m，0.5H)，3.86-3.70(m，1H)，3.58-3.27(m，5H)，2.99和2.95(2s，3H，旋转异构体)，1.47(s，9H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 637.9(C29H31ClF3N5O4S的计算值：637.17)。
D.由[3-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-2-羟基-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯按一般程序G制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(2-羟基-3-甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28-8.27(m，1H)，8.16-8.15(m 1H)，8.01和7.93(2s，1H，旋转异构体)，7.80(d，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.59(d，1H)，7.50-7.47(m，1H)，6.74-6.69(m，1H)，5.87(s，2H)，4.34-4.28(m，0.5H)，3.98(dd，0.5H)，3.77-3.72(m，1H)，3.51和3.46(2s，3H，旋转异构体)，3.29-3.082(m，2H)，3.01(dd，1H)，2.76和2.74(2s，3H，旋转异构体)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 538.1(C24H23ClF3N5O2S的计算值：537.12)。
实例50
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(2-羟基-3-吡咯烷- 1-基-丙基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100841
A.(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向甲基-环氧乙烷基甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.215g，1.15mmol)在乙醇(1mL)中的溶液添加吡咯烷(0.245g，3.44mmol)在THF(1mL)中的溶液。在55℃下搅拌溶液4小时之后，真空蒸发溶剂，在高真空下干燥残余物，得到标题化合物的油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.85(bs，1H)，3.47-3.31(m，1H)，3.22-3.13(m，1H)，2.96(s，3H)，2.89-2.86(m，1H)，2.65(bs，2H)，2.61-2.52(m，1H)，2.47-2.46(m，2H)，2.38-2.29(m，1H)，1.77(bs，4H)，1.46和1.44(2s，9H，旋转异构体)。
B.1-甲基氨基-3-吡咯烷-1-基-丙-2-醇
由(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯按一般程序F制得1-甲基氨基-3-吡咯烷-1-基-丙-2-醇，以产生TFA盐。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.61-4.48(m，1H)，3.90-3.80(m，2H)，3.56-3.28(m，4H)，3.24-3.02(m，3H)，3.93-2.83(m，3H)，2.29-2.07(m，4H)。
C.由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-丙基硫烷基-噻唑烷-4-酮和1-甲基氨基-3-吡咯烷-1-基-丙-2-醇按一般程序B制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(2-羟基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26和8.23(2m，1H，旋转异构体)，8.13和8.09(2m，1H，旋转异构体)，7.89和7.87(2s，1H，旋转异构体)，7.80(d，1H)，7.68和7.65(2dd，1H，旋转异构体)，7.59-7.53(m，1H)，7.48(dd，1H)，6.71-6.69(m，1H)，5.87(s，2H)，4.38-4.33(m，1H)，3.97(dd，1H)，3.73(dd，1H)，3.69-3.63(m，3H)，3.46和3.45(2s，3H，旋转异构体)，3.20-3.13(m，3H)，2.18-2.14(m，2H)，2.07-2.03(m，2H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 578.1(C27H27ClF3N5O2S的计算值：577.15)。
实例51
5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-3-碘-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(2-二乙基氨 基-乙基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮
Figure BDA00002262486100851
A.由2-甲基硫烷基-噻唑-4-酮和N，N-二乙基-N′-甲基-乙-1，2-二胺按一般程序E制得2-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.97和3.94(2s，2H，旋转异构体)，3.77(t，1H)，3.45(t，1H)，3.36和3.22(2s，3H，旋转异构体)，2.72-2.67(m，2H)，2.59-2.51(m，4H)，1.02(m，6H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 230.3(C10H19N3OS的计算值：229.12)。
B.由3-碘代-1H-吲唑-5-甲醛和1-溴甲基-2，4-双-三氟甲基-苯按一般程序A制得1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-3-碘代-1H-吲唑-5-甲醛。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.10(s，1H)，8.09(dd，1H)，8.01-7.99(m，2H)，7.66(d，1H)，7.34(d，1H)，6.91(d，1H)，5.91(s，2H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 497.9(C17H9F6IN2O的计算值：497.97)。
C.由1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-3-碘代-1H-吲唑-5-甲醛和2-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮按一般程序E制得5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-3-碘代-1H-吲唑-5基亚甲基]-2-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.85(s，1H)，7.82(d，1H)，7.72-7.70(m，2H)，7.61-7.58(m，1H)，6.98(d，1H)，5.97(s，2H)，4.18(t，2H)，3.54(t，2H)，3.41(s，3H)，3.40-3.35(m，4H)，1.38(m，6H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 710.0(C27H26F6IN5OS的计算值：709.08)。
实例52
2-(4-{[5-({1-[2，4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲唑-5-基}甲叉基)-4-氧代-4，5- 二氢-1，3-噻唑-2-基](甲基)氨基}哌啶-1-基)乙酰胺
Figure BDA00002262486100861
向5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-(甲基-哌啶-4-基-氨基)-噻唑-4-酮(实例17)(80mg，0.14mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加碳酸钾(39mg，0.28mmol)，之后加入2-溴-乙酰胺(23mg，0.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，并在水和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤乙酸乙酯层，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到粗固体。该粗固体经由快速色谱纯化(二氯甲烷中的5％甲醇)，得到标题化合物(61mg，69％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.21(m，1H)，8.04(s，1H)，8.00(s，1H)，7.76(d，1H)，7.74(d，1H)，7.57(m，1H)，7.50(d，1H)，6.84(d，1H)，5.90(s，2H)，4.64和3.71(m，1H，旋转异构体)，3.29和3.22(s，3H，旋转异构体)，3.06和3.04(s，2H，旋转异构体)，2.97-3.02(2H)，2.25-2.41(2H)，1.98-2.19(2H)，1.77-1.88(2H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 625.6(C28H26F6N6O2S的计算值：624.61)。
实例53
2-(4-{[5-({1-[2，4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲唑-5-基}甲叉基)-4-氧代-4，5- 二氢-1，3-噻唑-2-基](甲基)氨基}哌啶-1-基)丙酰胺
Figure BDA00002262486100871
向5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-(甲基-哌啶-4-基-氨基)-噻唑-4-酮(实例17)(90mg，0.15mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加碳酸钾(43mg，0.31mmol)，之后加入2-溴-丙酰胺(29mg，0.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，并在水和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤乙酸乙酯层，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到粗固体。该粗固体经由快速色谱纯化(二氯甲烷中的5％甲醇)，得到标题化合物(60mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.26(m，1H)，8.09(s，1H)，8.05(s，1H)，7.82(d，1H)，7.79(d，1H)，7.65(m，1H)，7.56(d，1H)，6.85(d，1H)，5.95(s，2H)，4.66和3.71(m，1H，旋转异构体)，3.24(s，3H)，3.31和3.24(s，3H，旋转异构体)，3.12(m，1H)，2.97-3.06(2H)，2.24-2.54(2H)，1.94-2.16(2H)，1.94-2.16(2H)，1.78-1.91(2H)，1.25(t，3H，旋转异构体)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 639.6(C29H28F6N6O2S的计算值：638.64)。
实例54
-5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基)苄基]-1H-吲唑-5-基}甲叉基)-2-{[3R，4S)-3-氟 哌啶-4-基](甲基)氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮
Figure BDA00002262486100881
由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑-4-酮和3-氟-4-甲基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(描述于J.Med.Chem.(《医药化学杂志》)2008，51，4239-4252中的化合物)按一般程序C制得4-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 652.2(C30H30ClF4N5O3S的计算值：651.17)。
由4-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯按一般程序F制得5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基)苄基]-1H-吲唑-5-基}甲叉基)-2-{[(3R，4S)-3-氟哌啶-4-基](甲基)氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.22(s，1H)，8.05(s，1H)，7.80(d，1H)，7.78(d，1H)，7.60(d，1H)，7.52(d，1H)，7.45(dd，1H)，6.66(d，1H)，5.82(s，2H)，3.81-4.92(2H)，3.15-3.40(5H)，2.72-2.95(2H)，2.27(m，1H)，1.76(m，1H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 552.4(C25H22ClF4N5OS的计算值：552.0)。
实例55
2-[(3R，4S)-4-{[-5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基)苄基]-1H-吲唑-5-基}甲叉基)-4- 氧代-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基](甲基)氨基}-3-氟哌啶-1-基]乙酰胺
向5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基)苄基]-1H-吲唑-5-基}甲叉基)-2-{[(3R，4S)-3-氟哌啶-4-基](甲基)氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮(之前的实例54)(90mg，0.16mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加碳酸钾(45mg，0.32mmol)，之后加入2-溴-乙酰胺(27mg，0.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，并在水和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤乙酸乙酯层，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到粗固体。该粗固体经由快速色谱纯化(二氯甲烷中的5％甲醇)，得到标题化合物(63mg，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21(s，1H)，7.99(s，1H)，7.95(s，1H)，7.71(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.33(d，1H)，7.10(br，1H)，6.67(d，1H)，5.85(br，1H)，5.80(s，2H)，4.88-5.09(2H)，3.48和3.32(s，3H，旋转异构体)，3.03-3.26(4H)，2.44-2.68(2H)，1.77-2.06(2H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 609.2(C27H25ClF4N6O2S的计算值：609.05)。
实例56
2-[(3R)-3-{[5-({1-[2，4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲唑-5-基}甲叉基)-4-氧代- 4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基](甲基)氨基}吡咯烷-1-基]乙酰胺
Figure BDA00002262486100901
A.由5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑-4-酮和3-甲基氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯按一般程序C制得3-({5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 654.2(C30H29F6N5O3S的计算值：653.19)。
B.由3-({5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯按一般程序G制得5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-(甲基-吡咯烷-3-基-氨基)-噻唑-4-酮。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 554.1(C25H21F6N5OS的计算值：553.14)。
C.向5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-(甲基-吡咯烷-3-基-氨基)-噻唑-4-酮(100mg，0.18mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加碳酸钾(74mg，0.54mmol)，之后加入2-溴-乙酰胺(30mg，0.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，并在水和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤乙酸乙酯层，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到粗固体。该粗固体经由快速色谱纯化(二氯甲烷中的5％甲醇)，得到标题化合物(82mg，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21(s，1H)，7.99(s，1H)，7.98(s，1H)，7.91(s，1H)，7.63(d，1H)，7.56(m，1H)，7.32(dd，1H)，6.83(d，1H)，6.75(br，1H)，6.17(br，1H)，5.87(s，2H)，5.59和4.53(m，1H，旋转异构体)，3.41和3.31(s，3H，旋转异构体)，2.80-3.23(4H)，2.36-2.64(2H)，1.90-2.10(2H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 611.2(C27H24F6N6O2S的计算值：610.59)。
实例57
2-[(3R)-3-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代- 4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-乙酰胺
Figure BDA00002262486100911
A.由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑-4-酮和3-甲基氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯按一般程序C制得3-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 620.2(C29H29ClF3N5O3S计算值：619.16)。
B.由3-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯按一般程序G制得5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-(甲基-吡咯烷-3-基-氨基)-噻唑-4-酮。
LC/MS(m/z)[M+1]+520.1(C24H21ClF3N5OS的计算值：519.11)。
C.向5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-(甲基-吡咯烷-3-基-氨基)-噻唑-4-酮(90mg，0.17mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加碳酸钾(72mg，0.52mmol)，之后加入2-溴-乙酰胺(28mg，0.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，并在水和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤乙酸乙酯层，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到粗固体。该粗固体经由快速色谱纯化(二氯甲烷中的5％甲醇)，得到标题化合物(80mg，80％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.19(s，1H)，7.97(d，1H)，7.92(s，1H)，7.71(m，1H)，7.54(m，1H)，7.30-7.35(2H)，6.75(br，1H)，6.67(d，1H)，5.87(br，1H)，5.78(s，2H)，5.61和4.53(m，1H，旋转异构体)，3.41和3.31(s，3H，旋转异构体)，2.78-3.23(4H)，2.36-2.64(2H)，1.70-2.02(2H)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 577.3(C26H24ClF3N6O2S的计算值：577.03)。
实例58
({5-[1-(，2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻 唑-2-基}-甲基-氨基)-乙酸
Figure BDA00002262486100921
由5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑-4-酮和N-甲基甘氨酸按一般程序C制得({5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-乙酸l。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.29(m，1H)，8.13(m，1H)，8.05(s，1H)，7.88(s，1H)，7.79(d，1H)，7.67(m，1H)，7.60(m，1H)，6.86(m，1H)，5.98(s，2H)，4.57和4.42(s，2H，旋转异构体)，3.42和3.38(s，3H，旋转异构体)。
LC/MS(m/z)[M+1]+ 543.1(C23H16F6N4O3S的计算值：542.46)。
实例59
2-[4-({5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二 氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基]-乙酰胺
向5-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-羟甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮(20mg，0.034mmol)(实例43)(30mg，0.051mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加碳酸钾(11mg，0.072mmol)，之后加入2-溴-乙酰胺(30mg，0.22mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌1小时，并在水和二氯甲烷之间分配。二氯甲烷层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到粗固体。该粗固体经由快速色谱纯化(100％乙酸乙酯)，得到标题化合物(24mg，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.13，8.08(s，1H)，7.95-7.18(m，6H)，6.79(d，1H)，6.41，6.22(s，br，2H)，5.79，5.75(s，2H)，5.34，4.37(m，1H)，3.86-2.60(m，11H)，2.43-2.07(m，2H)。
LC/MS：C28H26F6N6O3S的质量计算值：640.17，实测值：641.3[M+H]+。
实例60
4-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氧- 噻唑-2-基}-甲基-氨基)-吡咯烷-2-羧酸甲氧基-酰胺
Figure BDA00002262486100941
A.4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯
向4-氨基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(2.45g，10mmol)在乙酸乙酯(20mL)和甲醇(5mL)中的溶液添加DIPEA(0.15g，1.14mmol)，之后加入三氟乙酸乙酯(1.54g，11mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，并在水和乙酸乙酯之间分配。乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂，得到直接用于下一步而不进一步纯化的粗固体。
LC/MS：C13H19F3N2O5的质量计算值：340.12，实测值：341.3[M+H]+。
B.4-[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲 酯
向4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(0.26g，0.76mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加碳酸钾(0.139g，1mmol)，之后加入碘甲烷(0.14g，1mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，并在水和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤乙酸乙酯层，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到粗固体。该粗固体经由快速色谱纯化(己烷中的50％乙酸乙酯)，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.17(m，1H)，4.53-4.40(m，1H)，3.85-3.38(m，5H)，3.06，2.96(s，3H)，2.48-2.20(m，2H)，1.47，1.40(s，9H)
LC/MS：C14H21F3N2O5的质量计算值：354.14，实测值：355.1[M+H]+。
C.4-甲基氨基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯
向4-[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(0.26g，0.73mmol)在甲醇(3mL)中的溶液添加1.0M碳酸钾水溶液。将反应混合物在室温下搅拌5小时，真空蒸发溶剂，得到直接使用而不进一步纯化的标题化合物。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ4.28-4.22(m，1H)，3.70，3.67(s，3H)，3.55-3.47(m，1H)，3.26-3.17(m，2H)，2.31(s，3H)，2.08-1.99(m，2H)，1.44，1.37(s，9H)
LC/MS：C12H22N2O4的质量计算值：258.16，实测值：259.2[M+H]+。
D.由5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-乙基硫烷基-噻唑-4-酮和4-甲基氨基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯按一般程序C制得4-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21，818(s，1H)，7.96(s，1H)，7.90(s，1H)，7.71(d，1H)，7.53(d，1H)，7.35-7.29(m，2H)，6.66(d，1H)，5.77(s，2H)，5.01，4.48(m，1H)，4.00-3.20(m，8H)，2.60-2.31(m，2H)，1.49和1.43(s，9H)。
LC/MS：C31H31ClF3N5O5S的质量计算值：677.12，实测值：678.2[M+H]+。
E.4-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二 氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯。
向4-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(0.16g，0.236mmol)在MeOH(4mL)和水(2mL)中的溶液添加氢氧化锂(0.03g，1.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，真空蒸发溶剂得到油状物。使所述油状物在二氯甲烷和水之间分配。二氯甲烷层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发溶剂，得到直接使用而无进一步纯化的标题化合物。
LC/MS：C30H29ClF3N5O5S的质量计算值：663.15，实测值：664.3[M+H]+。
F.4-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二 氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-2-甲氧基氨基甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
向4-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(0.066g，0.1mmol)和甲氧基胺盐酸盐(0.014g，0.15mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加EDC盐酸盐(0.03g，0.15mmol)，之后加入DIPEA(0.3mL，1.72mml)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，并在水和二氯甲烷之间分配。二氯甲烷层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到粗固体。该粗固体经由快速色谱纯化(100％乙酸乙酯)，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.25，8.20(s，1H)，7.97(s，1H)，7.94(s，1H)，7.71(s，1H)，7.54(d，1H)，7.36-7.31(m，2H)，6.67(d，1H)，5.79(s，br，2H)，5.30，4.92(m，1H)，3.86-3.20(m，8H)，2.70-2.23(m，2H)，1.48(s，br，9H)。
LC/MS：C31H32ClF3N6O5S的质量计算值：692.18，实测值：693.2[M+H]+。
G.由4-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-2-甲氧基氨基甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯按一般程序F制得4-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-吡咯烷-2-羧酸甲氧基-酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21，818(s，1H)，7.96(s，1H)，7.90(s，1H)，7.71(d，1H)，7.53(d，1H)，7.35-7.29(m，2H)，6.66(d，1H)，5.77(s，2H)，5.01，4.48(m，1H)，4.12-4.04(m，1H)，3.83，3.79(s，3H)，3.43-3.18(m，6H)，2.57-2.32(m，2H)。
LC/MS：C26H24ClF3N6O3S的质量计算值：592.13，实测值：593.2[M+H]+。
实例61
[(5-{1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-三氟甲基-苄基]-1H-吲唑-5-基亚甲基}- 4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基)-甲基-氨基]-乙酸
Figure BDA00002262486100971
A.2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-丙-2-醇
在-78℃下向4-溴-1-甲基-2-三氟甲基-苯(3.4g，14.2mmol)在THF中的溶液添加n-BuLi。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟之后，缓慢加入干丙酮。将所得内容物保持在-78℃下3小时，并缓慢升温至室温过夜。然后使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。然后用盐水洗涤乙酸乙酯层，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到粗油状物。该粗油状物经由快速色谱纯化(正己烷中的15％EtOAc)，得到作为油状物的标题化合物(2.7g，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.25(d，1H)，2.47(q，3H)，1.58(s，6H)。
B.2-(4-溴甲基-3-三氟甲基-苯基)-丙-2-醇
2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-丙-2-醇(0.436g，2mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(356mg，2mmol)和过氧化苯甲酰(15mg)在CCl4(8mL)中的混合物在85℃下搅拌16小时。然后使反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间分配。DCM层用Na2SO4干燥，过滤，并真空蒸发溶剂，得到粗固体，所述粗固体经由快速色谱纯化(正庚烷中的15％EtOAc)，得到作为固体的标题化合物(450mg，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.55(d，1H)，4.63(s，2H)，1.59(s，6H)。
C.2-乙基硫烷基-5-{1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-三氟甲基-苄基]-1H-吲唑-5-基亚甲基}-噻唑-4-酮按一般程序C制得。
1H NMR(CDCl3)：δ8.20(s，1H)，8.10(s，1H)，7.98(s，1H)，7.87(s，1H)，7.52(d，1H)，7.45d，1H)，7.36(d，1H)，6.67(d，1H)，5.81(s，2H)，3.44(q，2H)，1.54(s，6H)，1.49(t，3H)。
LC/MS：C24H22F3N3O2S2的质量计算值：505.11，实测值：506.2[M+H]+。
D.由2-乙基硫烷基-5-{1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-三氟甲基-苄基]-1H-吲唑-5-基亚甲基}-噻唑-4-酮和N-甲基甘氨酸按一般程序C制得[(5-{1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-三氟甲基-苄基]-1H-吲唑-5-基亚甲基}-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基)-甲基-氨基]-乙酸。
1H NMR(CD3OD)：δ8.26，8.25(s，1H)，8.13，8.09(s，1H)，7.92(s，1H)，7.84(s，1H)，7.68-7.51(m，3H)，6.63，6.60(d，1H)，5.87(s，br，2H)，5.79，5.75(s，2H)，4.37(s，1H)，4.13(s，1H)，3.43，3.35(s，3H)，1.49(s，6H)。
LC/MS：C25H23F3N4O4S的质量计算值：532.14，实测值：533.2[M+H]+。
实例62
({5-[1-(4-羟基-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢- 噻唑-2-基}-甲基-氨基)-乙酸
由2-乙基硫烷基-5-[1-(4-羟基-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮和N-甲基甘氨酸按一般程序C制得({5-[1-(4-羟基-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-乙酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.25-10.10(s，br，2H)，8.28(s，br，1H)，8.12，8.07(s，1H)，7.78，7.77(s，1H)，7.76-7.61(m，3H)，7.09-6.67(m，3H)，5.70(s，br，2H)，4.45，4.34(s，2H)，3.29(s，3H)，1.49(s，6H)。
LC/MS：C22H17F3N4O4S的质量计算值：490.09，实测值：491.2[M+H]+。
D)一般的施用、制剂和剂量
本发明的化合物为ERR-α调节剂，并因此可用于治疗、改善或抑制ERR-α介导的病症的进展，所述病症包括但不限于强直性脊柱炎、动脉粥样硬化、关节炎(如类风湿性关节炎、感染性关节炎、青少年关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎)、骨相关疾病(包括与骨形成相关的那些)、乳癌(包括对抗雌激素疗法无响应的那些)、心血管障碍、软骨相关疾病(如软骨损伤/丢失、软骨退变及与软骨形成相关的那些)、软骨发育不良、软骨肉瘤、慢性背部损伤、慢性支气管炎、慢性气道炎性疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、能量稳态障碍、痛风、假性痛风、血脂紊乱、代谢综合征、多发性骨髓瘤、肥胖症、骨关节炎、成骨不全症、溶骨性骨转移、骨软化症、骨质疏松、佩吉特氏病、牙周病、风湿性多肌痛、莱特尔氏综合征、反复性应力损伤、高血糖症、高血糖水平和胰岛素抵抗及与其相关的其他障碍、疾病或病症。
本发明的特征在于一种用于治疗患有ERR-α介导的疾病的受试者的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的包含本发明化合物的药物组合物。具体地讲，本发明还提供了一种用于治疗或抑制受试者中乳癌、关节炎、气道炎性疾病或代谢障碍的进展及伴随它们的症状或它们的并发征的方法，其中所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的包含本发明化合物的药物组合物。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般来讲，这种前药会是所述化合物的功能衍生物，其可容易在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖用具体公开的化合物或者用可能未具体公开、但在施用给受试者后在体内转化为指定化合物的化合物来治疗多种所述障碍。例如，在“Design of Prodrugs(《前药设计》)”，H.Bundgaard(编辑)，爱思唯尔(Elsevier)，1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
化合物的一些结晶形式可以多晶型物存在并同样意在包括在本发明内。此外，一些化合物可与水形成溶剂化物(如水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，这样的溶剂化物也意在涵盖于本发明的范围内。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可通过常规技术如制备色谱来分离。化合物可制备为外消旋形式，或者通过立体专一性合成或通过拆分制备为单独的对映体或非对映体。化合物可例如通过标准技术拆分成其组分对映体或非对映体，例如通过与光学活性碱形成盐来形成立体异构体对，然后是分步结晶和游离酸的再生。化合物也可通过形成立体异构的酯或酰胺，然后进行色谱分离和手性助剂的移除来拆分。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。应理解，所有立体异构体、外消旋混合物、非对映体、顺反异构体及它们的对映体均涵盖在本发明的范围内。
E)用法
1.剂量
治疗ERR-α介导的障碍、疾病或病症的技术人员能从后文给出的测试结果和其他信息确定每日有效量。如本领域技术人员熟知的，施用的确切剂量和频率取决于所用的特定本发明化合物、被治疗的特定病症、被治疗的病症的严重性、特定病人的年龄、体重和总体身体状况以及病人可能正在服用的其他药剂。此外，很明显，所述每日有效量可根据受治患者的响应和/或根据开具本发明的化合物的医师的评价降低或增加。本文中提到的每日有效量范围因此仅是实施本发明的指导性指标。
优选地，治疗本发明描述的ERR-α障碍的方法使用本文定义的任何化合物，剂型将含有药用载体，所述药用载体含有约0.1mg至约5000mg，特别是约0.5mg至约1000mg，更特别是约1mg至约100mg的所述化合物，且所述剂型可构造为适用于所选施用模式的任何形式。但剂量可随受试者的要求、被治疗的病症的严重程度和所采用的化合物而异。可采用每日给药或周期后给药(post-periodic dosing)。
本发明的药物组合物每单位剂量单位(例如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将含有约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天(特别是约0.01mg/kg/天至约1mg/kg/天；且更特别是约0.1mg/kg/天至约0.5mg/kg/天)，且可以以约0.001mg/kg/天至约30mg/kg/天(更特别是约0.01mg/kg/天至约2mg/kg/day，更特别是约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天，甚至更特别是约0.5mg/kg/天至约1mg/kg/天)的剂量提供。
优选这些组合物呈单位剂型如片剂、丸剂、胶囊剂、用于重构或吸入的干粉剂、颗粒剂、锭剂、无菌肠胃外给药溶液剂或混悬剂、定量气雾剂或液体喷剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器装置或栓剂，供经口施用、经鼻施用、舌下施用、眼内施用、透皮施用、肠胃外施用、直肠施用、阴道施用、干粉吸入器施用或其他吸入或吹入途径施用。或者，组合物可以适用于每周一次或每月一次给药的形式存在；例如所述活性化合物的不溶性盐，如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的贮库型制剂(depot preparation)。
为制备固体药物组合物如片剂，将主要活性成分与药用载体如常规的制片成分如稀释剂、粘合剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗粘剂和助流剂混合。合适的稀释剂包括但不限于淀粉(即可水解的玉米、小麦或马铃薯淀粉)、乳糖(粒状、喷雾干燥的或无水的)、蔗糖、蔗糖基稀释剂(糖果剂的糖；蔗糖加上约7至10重量％的转化糖；蔗糖加上约3重量％的改性糊精；蔗糖加上转化糖，约4重量％的转化糖，约0.1至0.2重量％的玉米淀粉和硬脂酸镁)、右旋糖、肌醇基、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素(即可得自FMC公司(FMC Corp.)的AVICELTM微晶纤维素)、磷酸二钙、二水合硫酸钙、三水合乳酸钙等。合适的粘合剂和粘结剂包括但不限于阿拉伯树胶、瓜耳胶、黄蓍胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉和纤维素(即甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等)、水溶性或水分散性粘合剂(如藻酸及其盐、硅酸镁铝、羟乙基纤维素[即可得自赫斯特-塞拉尼斯公司(Hoechst Celanese)的TYLOSETM]、聚乙二醇、多糖酸、膨润土、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和预胶化淀粉)等。合适的崩解剂包括但不限于淀粉(玉米、马铃薯等)、羧甲淀粉钠、预胶化淀粉、粘土(硅酸镁铝)、纤维素(如交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素)、藻酸盐、预胶化淀粉(即玉米淀粉等)、树胶(即琼脂、瓜耳胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶(karaya)、果胶和黄蓍胶)、交联的聚乙烯基吡咯烷酮等。合适的润滑剂和抗粘剂包括但不限于硬脂酸盐(硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸钠)、硬脂酸、滑石、蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、carbowax 4000、carbowax 6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等。合适的助流剂包括但不限于滑石、玉米淀粉、硅石(即可得自卡博特公司(Cabot)的CAB-O-SILTM硅石、可得自格雷斯化学品公司戴维森化学部门(W.R.Grace/Davison)的SYLOIDTM硅石和可得自德固赛公司(Degussa)的AEROSILTM硅石)等。可向可咀嚼的固体剂型中加入甜味剂和香味剂以改善该口服剂型的适口性。此外，可向固体剂型添加或涂布着色剂和涂布剂以便易于识别药物或出于美学目的。这些载体与药物活性物质配制在一起，以提供具有治疗释药特征的药物活性物质的精确、适宜剂量。
通常将这些载体与药物活性物质混合以形成含有本发明的药物活性物质形式或它们的可药用盐的均质混合物的固体预制剂(preformulation)组合物。通常，所述预制剂通过三种常见方法中的一种形成：(a)湿制粒，(b)干制粒和(c)干混。当将这些预配制组合物称为均匀时，其意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成诸如片剂、丸剂和胶囊剂之类的等效剂型。然后将这种固体预制剂组合物细分成含有约0.1mg至约500mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。也可将含有新组合物的片剂或丸剂配制成多层片剂或丸剂以提供持续释放产品或提供双释放产品。例如，双释放片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者呈覆盖前者的包层形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，进而使内组分完整地进入十二指肠或延迟药物释放。多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，这类材料包括多种聚合物材料如紫胶、乙酸纤维素(即乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸均苯三酸纤维素)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物等。还可通过用在溶液中微溶或不溶的物质(对于湿法制粒，其充当粘合剂)或呈熔融形式的低熔固体(在湿法制粒中，其可掺入活性成分)包膜或湿法制粒制成持续释放片剂。这些材料包括天然和合成的聚合物蜡、氢化油、脂肪酸和醇(即蜂蜡、卡洛巴蜡、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇等)、脂肪酸酯、金属皂及其他可接受的可用来制粒、包衣、截留或以其他方式限制活性成分的溶解性从而获得长效或持续释放产品的材料。
可加入本发明的新组合物中以便经口或通过注射施用的液体形式包括但不限于水性溶液、适当调味的糖浆、水性或油悬浮液、含可食用油如棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油的调味乳液，以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水性悬浮液的合适的助悬剂包括合成和天然的胶(如金合欢、琼脂、海藻酸盐(酯)(即海藻酸羟丙酯、海藻酸钠等)、瓜耳、卡拉牙胶、刺槐豆胶、果胶、黄蓍胶和黄原胶)、纤维质(如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素和它们的组合)、合成聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即聚羧乙烯)和聚乙二醇)、粘土(如膨润土、锂蒙脱石、绿坡缕石或海泡石)，以及其他药用助悬剂(如卵磷脂、明胶等)。合适的表面活性剂包括但不限于多库酯钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、辛基酚聚醚-9、壬基酚聚醚-10、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、polyoxamer 188、polyoxamer 235及它们的组合。合适的反絮凝剂或分散剂包括药品等级的卵磷脂。合适的絮凝剂包括但不限于简单的中性电解质(如氯化钠、氯化钾等)、高电荷不溶性聚合物和高分子电解质物质、水溶性二价或三价离子(如钙盐、明矾或硫酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐(其可在制剂中既用作pH缓冲剂又用作絮凝剂)。合适的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸酯(如甲酯、乙酯、正丙酯和正丁酯)、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠、季铵盐、苄醇、苯甲酸、葡萄糖酸氯己定、苯乙醇等。可用于液体药物剂型中的液体溶媒有许多，但用在特定剂型中的液体溶媒必须是与助悬剂相容的。例如，非极性液体溶媒如脂肪酯和油类液体溶媒最好与诸如低HLB(亲水-亲油平衡值)的表面活性剂、司拉氯铵水辉石(stearalkonium hectorite)、水不溶性树脂、水不溶性成膜聚合物等之类的助悬剂一起使用。相反，极性液体如水、醇、多元醇和二醇类最好与诸如较高HLB的表面活性剂、粘土、硅酸盐、树胶、水溶性纤维素、水溶性聚合物等之类的助悬剂一起使用。对于肠胃外施用，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。可用于肠胃外施用的液体形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。当需要进行静脉内施用时，采用通常含有合适防腐剂的等渗制剂。
此外，本发明的化合物可以鼻内剂型通过使用合适的鼻内溶媒或通过透皮皮肤贴剂施用，它们的组合物是本领域普通技术人员熟知的。为了以透皮递送体系的形式给药，在整个剂量方案中治疗剂量的施用当然将是连续的而不是间断的。
本发明的化合物还可以脂质体递送体系(如小的单层囊泡、大的单层囊泡、多层囊泡等)的形式施用。脂质体可用多种磷脂如胆固醇、硬脂胺、磷脂酰胆碱等形成。
本发明的药物组合物的日剂量可在约0.1mg至约5000mg的广泛范围内变化；优选地，对于普通人，每天的剂量可在约1mg至约100mg的范围内。对于口服，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250或500毫克的活性成分的片剂形式提供，以根据待治疗受试者的症状来调节剂量。有利的是，本发明的化合物可以单次日剂量施用，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量施用。
对于本领域技术人员还显而易见的是，本发明的活性化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将随所需效果而异。因此，本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的特定化合物、给药方式、制剂强度和疾病状况的进展而异。另外，与受治的特定受试者相关的因素，包括受试者年龄、体重、饮食和施用时间，将导致需要调节剂量至合适的治疗水平。因而上述剂量是一般情况的示例。当然，可存在个例，即较高或较低剂量范围是有益的，这也处于本发明的范围内。
当需要将本发明的化合物作为ERR-α调节剂用在有此需要的受试者中时，本发明的化合物可以任何前述组合物和剂量方案施用或通过本领域所确立的那些组合物和剂量方案施用。
2.制剂
为制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的一种或多种式(I)化合物或其盐与药物载体按常规的药物配混技术紧密混合，所述载体可呈多种形式，具体取决于施用(如口服或肠胃外施用)所需的制剂形式。合适的药用载体是本领域所熟知的。有关一些这些药用载体的描述可在美国药学协会和英国药学会出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients(《药用辅料手册》)中找到。
出于施用目的，本发明的化合物可配制成各种药物形式。配制药物组合物的方法已在众多出版物中有描述，如Lieberman等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Second Edition，Revised and Expanded，Volumes 1-3(《药物剂型：片剂》，第二版，修订增补版，第1-3卷)；Avis等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，Volumes 1-2(《药物剂型：肠胃外用药物》，第1-2卷)；和Lieberman等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，Volumes 1-2(《药物剂型：分散体系》，第1-2卷)；由Marcel Dekker，Inc出版。
3.联合疗法
本发明的化合物可与一种或多种药物活性剂联合使用。这些包括抗糖尿病剂、抗肥胖剂、其他降脂剂、直接凝血酶抑制剂(DTI)以及降脂剂(如斯达汀药物和贝特类)。
可用于本发明的联合疗法的其他作用剂包括葡糖激酶调节剂，包括：
Ro-28-1675
Figure BDA00002262486101052
Banyu/Merck葡糖激酶活化剂
Figure BDA00002262486101061
Novo Nordisk IV
Figure BDA00002262486101062
Astra Zeneca葡糖激酶活化剂
抗糖尿病剂包括RXR调节剂如：
(1)贝沙罗汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，其称为TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；也称为LGD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO264455)；
(2)9-顺式-视黄酸；
(3)AGN-4326(也称为ALRT-4204、AGN-4204、ALRT-326、ALRT-324或LGD 1324)；
(4)LGD 1324(ALRT 324)；
(5)LG 100754；
(6)LY-510929；
(7)LGD 1268(6-(1，1，4，4，6-五甲基-1，2，3，4-四氢-萘-7-基环丙-1-基)烟酸，其称为ALRT 268或LG 100268)；以及
(8)LG 100264。
抗糖尿病剂还包括噻唑烷二酮和非噻唑烷二酮胰岛素增敏剂，其通过增强胰岛素在靶器官和组织处的作用而降低外周胰岛素抵抗。
以下作用剂已知与核受体过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)结合并使其活化，从而增加特定胰岛素响应基因的转录。PPAR-γ激动剂的例子有噻唑烷二酮如：
(1)罗格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，其称为AVANDIA；也称为BRL 49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232或罗格列酮马来酸盐)；
(2)吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一盐酸盐，(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，其称为ACTOS、ZACTOS或GLUSTIN；也称为AD 4833、U 72107、U 72107A、U 72107E、吡格列酮盐酸盐(USAN))；
(3)曲格列酮(5-((4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，其称为NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN或PRELAY；也称为CI 991、CS 045、GR 92132、GR 92132X)；
(4)伊沙列酮((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟苄氧基)萘-2-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮，也称为MCC-555或那格列酮)；以及
(5)5-BTZD。
此外，用作胰岛素增敏剂的非噻唑烷二酮包括但不限于：
(1)JT-501(JTT 501、PNU-1827、PNU-716-MET-0096或PNU182716：异
Figure BDA00002262486101071
唑烷-3，5-二酮、4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1，3-
Figure BDA00002262486101072
唑基)乙基苯基-4)甲基-)；
(2)KRP-297(5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺或5-((2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；以及
(3)法格列扎(L-酪氨酸，N-(2-苯甲酰苯基)-o-(2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙基)-或N-(2-苯甲酰苯基)-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-
Figure BDA00002262486101082
唑基)乙基)-L-酪氨酸，或GW2570或GI-262570)。
其他抗糖尿病剂也已表现出具有PPAR调节剂活性，如PPARγ、SPPARγ和/或PPAR δ/γ激动剂活性。例子列于下面：
(1)AD 5075；
(2)R 119702((+/-)-5-(4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基)噻唑啉-2，4-二酮盐酸盐或CI 1037或CS 011)；
(3)CLX-0940(过氧化物酶体增殖物激活受体α激动剂/过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂)；
(4)LR-90(2，5，5-三(4-氯苯基)-1，3-二
Figure BDA00002262486101083
烷-2-羧酸，PPARδ/γ激动剂)；
(5)Tularik(PPARγ激动剂)；
(6)CLX-0921(PPARγ激动剂)；
(7)CGP-52608(PPAR激动剂)；
(8)GW-409890(PPAR激动剂)；
(9)GW-7845(PPAR激动剂)；
(10)L-764406(PPAR激动剂)；
(11)LG-101280(PPAR激动剂)；
(12)LM-4156(PPAR激动剂)；
(13)利沙司他(CT-112)；
(14)YM 440(PPAR激动剂)；
(15)AR-H049020(PPAR激动剂)；
(16)GW 0072(4-(4-((2S，5S)-5-(2-(双(苯基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯甲酸)；
(17)GW 409544(GW-544或GW-409544)；
(18)NN 2344(DRF 2593)；
(19)NN 622(DRF 2725)；
(20)AR-H039242(AZ-242)；
(21)GW 9820(贝特)；
(22)GW 1929(N-(2-苯甲酰苯基)-O-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，称为GW 2331，为PPAR α/γ激动剂)；
(23)SB 219994((S)-4-(2-(2-苯并
Figure BDA00002262486101091
唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4--(2-(N-(2-苯并
Figure BDA00002262486101092
唑基)-N-甲基氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸4-(2-(2-苯并
Figure BDA00002262486101093
唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)-，(αS)-，为PPAR α/γ激动剂)；
(24)L-796449(PPAR α/γ激动剂)；
(25)非诺贝特(丙酸2-[4-(4-氯苯甲酰)苯氧基]-2-甲基-，1-甲基乙基酯，称为TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDIL MICROPPAR α激动剂)；
(26)GW-9578(PPAR α激动剂)；
(27)GW-2433(PPAR α/γ激动剂)；
(28)GW-0207(PPARγ激动剂)；
(29)LG-100641(PPARγ激动剂)；
(30)LY-300512(PPARγ激动剂)；
(31)NID525-209(NID-525)；
(32)VDO-52(VDO-52)；
(33)LG 100754(过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂)；
(34)LY-510929(过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂)；
(35)贝沙罗汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，其称为TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；也称为LGD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455)；以及
(36)GW-1536(PPAR α/γ激动剂)；
其他胰岛素增敏剂包括但不限于；
(1)INS-1(D-手性肌醇或D-1，2，3，4，5，6-六羟基环己烷)；
(2)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；
(3)糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；
(4)β3肾上腺素受体激动剂如ZD 2079((R)-N-(2-(4-(羧甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羟基-2-苯乙基)氯化铵，也称为ICI D 2079)或AZ40140；
(5)糖原磷酸化酶抑制剂；
(6)果糖-1，6-双磷酸酶抑制剂；
(7)吡啶甲酸铬，硫酸氧钒；
(8)KP 102(有机钒化合物)；
(9)多聚烟酸铬；
(10)钾通道激动剂NN 414；
(11)YM 268(5，5′-亚甲基-双(1，4-亚苯基)双亚甲基双(噻唑烷-2，4-二酮)；
(12)TS 971；
(13)T 174((+-)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘基甲基)苯并唑)；
(14)SDZ PGU 693((+)-反式-2(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7α-(3，4-二氯苯基)四氢吡咯并(2，1-b)
Figure BDA00002262486101102
唑-5(6H)-酮)；
(15)S 15261((-)-4-(2-((9H-芴-9-基乙酰基)氨基)乙基)苯甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙酯)；
(16)AZM 134(Alizyme)；
(17)ARIAD；
(18)R 102380；
(19)PNU 140975(1-(肼基亚氨基甲基)肼基)乙酸)；
(20)PNU 106817(2-(肼基亚氨基甲基)肼基)乙酸)；
(21)NC 2100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮)；
(22)MXC 3255；
(23)MBX 102；
(24)ALT 4037；
(25)AM 454；
(26)JTP 20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-
Figure BDA00002262486101111
唑基)乙氧基)苄基)-丙二酸二甲基二酯)；
(27)Dexlipotam(5(R)-(1，2-二硫戊环-3-基)戊酸，也称为(R)-α硫辛酸或(R)-硫辛酸)；
(28)BM 170744(2，2-二氯-12-(对-氯苯基)十二烷酸)；
(29)BM 152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)
Figure BDA00002262486101112
唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；(30)BM 131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基
Figure BDA00002262486101113
唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(31)CRE 16336(EML 16336)；
(32)HQL 975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基
Figure BDA00002262486101114
唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙基氨基)丙酸)；
(33)DRF 2189(5-((4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(34)DRF 554158；
(35)DRF-NPCC；
(36)CLX 0100、CLX 0101、CLX 0900或CLX 0901；
(37)IkB激酶(IKK B)抑制剂；
(38)促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂p38MAPK刺激剂；
(39)磷脂酰基-肌醇三磷；
(40)胰岛素再循环受体抑制剂；
(41)葡萄糖转运蛋白4调节剂；
(42)TNF-α拮抗剂；
(43)浆细胞分化抗原-1(PC-1)拮抗剂；
(44)脂肪细胞脂质结合蛋白(ALBP/aP2)抑制剂；
(45)磷酸多糖；
(46)Galparan；
(47)Receptron；
(48)胰岛细胞成熟因子；
(49)胰岛素强化因子(IPF或胰岛素强化因子-1)；
(50)与结合蛋白偶联的生长调节素C(也称为IGF-BP3、IGF-BP3、SomatoKine)；
(51)Diab II(称为V-411)或Glucanin，生物技术控股有限公司(Biotech Holdings Ltd.)或Volque制药公司(Volque Pharmaceutical)所生产；
(52)葡萄糖-6磷酸酶抑制剂；
(53)脂肪酸葡萄糖转运蛋白；
(54)糖皮质素受体拮抗剂；以及
(55)谷氨酰胺：果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)调节剂；
抗糖尿病剂还可包括双胍，双胍可降低肝脏葡萄糖生成和增加葡萄糖的摄取。双胍的例子包括二甲双胍如：
(1)1，1-二甲基双胍(例如二甲双胍-蒂宝公司(DepoMed)、二甲双胍-拜维尔公司(Biovail Corporation)或METFORMIN GR(二甲双胍胃滞留聚合物))；以及
(2)盐酸二甲双胍(N，N-二甲基亚胺二碳亚胺二酰胺一盐酸盐)，也称为LA 6023、BMS 207150、GLUCOPHAGE或GLUCOPHAGEXR。
此外，抗糖尿病剂包括α-葡糖苷酶抑制剂，其可抑制α-葡糖苷酶。α-葡糖苷酶将果糖转化为葡萄糖，由此延迟碳水化合物的消化。未消化的碳水化合物随后在肠中分解，从而降低餐后葡萄糖峰值。α-葡糖苷酶抑制剂的例子包括但不限于：
(1)阿卡波糖(D-葡萄糖，O-4，6-二脱氧-4-(((1S-(1α，4α，5β，6α))-4，5，6-三羟基-3-(羟甲基)-2-环己烯-1-基)氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-，也称为AG-5421、Bay-g-542、BAY-g-542、GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDA或ASCAROSE)；
(2)米格列醇(3，4，5-哌啶三醇，1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-，(2R(2α，3β，4α，5β))-或(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基-3，4，5-哌啶三醇)，也称为BAY 1099、BAY M 1099、BAY-m-1099、BAYGLITOL、DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY  、MITOLBAY、PLUMAROL)；
(3)CKD-711(0-4-脱氧-4-((2，3-环氧-3-羟甲基-4，5，6-三羟基环己烷-1-基)氨基)-α-b-吡喃葡萄糖基-(1-4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)；
(4)乙格列酯(4-(2-((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟甲基)-1-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙酯，也称为BAY o 1248或MKC 542)；
(5)MOR 14(3，4，5-哌啶三醇，2-(羟甲基)-1-甲基-，(2R-(2α，3β，4α，5β))-，也称为N-甲基脱氧野尻霉素(N-methyldeoxynojirimycin)或N-甲基-1-脱氧野尻霉素(N-methylmoranoline))；以及
(6)伏格列波糖(3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟甲基)-D-表肌醇或D-表肌醇，3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟甲基)-，也称为A 71100、AO 128、BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT。
抗糖尿病剂还包括胰岛素，如普通或短效胰岛素、中效胰岛素和长效胰岛素、非注射型或吸入型胰岛素、组织选择性胰岛素、磷酸葡糖激酶(D-手性肌醇)、胰岛素类似物如在天然氨基酸序列中具有细微差异的胰岛素分子和胰岛素的小分子模拟物(胰岛素模拟物)和内体调节剂。例子包括但不限于：
(1)Biota；
(2)LP 100；
(3)(SP-5-21)-氧代双(1-吡咯烷二硫代氨基甲酸)钒；
(4)门冬胰岛素(人胰岛素(28B-L-天冬氨酸)或B28-天冬氨酸-胰岛素，也称为胰岛素X14、INA-X14、NOVORAPID、NOVOMIX或NOVOLOG)；
(5)地特胰岛素(人29B-(N6-(1-氧代十四烷基)-L-赖氨酸)-(1A-21A)，(1B-29B)-胰岛素或NN 304)；
(6)赖脯胰岛素(″28B-L-赖氨酸-29B-L-脯氨酸人胰岛素，或Lys(B28)，Pro(B29)人胰岛素类似物，也称为lys-pro胰岛素、LY275585、HUMALOG、HUMALOG MIX 75/25或HUMALOGMIX 50/50)；
(7)甘精胰岛素(人(A21-甘氨酸，B31-精氨酸，B32-精氨酸)胰岛素HOE 901，也称为LANTUS、OPTISULIN)；
(8)长效胰岛素锌混悬剂(Ultralente)，也称为HUMULIN U或ULTRALENTE；
(9)胰岛素锌混悬剂(Lente)，70％结晶和30％无定形胰岛素混悬剂，也称为LENTE ILETIN II、HUMULIN L或NOVOLIN L；
(10)HUMULIN 50/50(50％鱼精蛋白锌胰岛素和50％胰岛素注射液)；
(11)HUMULIN 70/30(70％鱼精蛋白锌胰岛素NPH和30％胰岛素注射液)，也称为NOVOLIN 70/30、NOVOLIN 70/30PenFill、NOVOLIN 70/30Prefilled；
(12)鱼精蛋白锌胰岛素混悬剂如NPH ILETIN II、NOVOLIN N、NOVOLIN N PenFill、NOVOLIN N Prefilled、HUMULIN N；
(13)普通胰岛素注射液如ILETIN II Regular、NOVOLIN R、VELO SULIN BR、NOVOLIN R PenFill、NOVOLIN R Prefilled、HUMULIN R或Regular U-500(浓缩)；
(14)ARIAD；
(15)LY 197535；
(16)L-783281；以及
(17)TE-17411。
抗糖尿病剂还可包括胰岛素分泌调节剂如：
(1)胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其模拟物；
(2)葡萄糖促胰岛素肽(GIP)及其模拟物；
(3)艾塞那肽(exendin)及其模拟物；
(4)二肽基蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制剂如
(4a)DPP-728或LAF 237(2-吡咯烷甲腈，1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙酰基)，称为NVP-DPP-728、DPP-728A、LAF-237)；
(4b)西他列汀，也称为Januvia；
(4c)沙格列汀；
(4d)利拉利汀；
(4e)阿格列汀；
(4f)KRP-104；
(4g)AMG-222；
(4h)P 3298或P32/98(二-(3N-((2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酰基)-1，3-噻唑烷)延胡索酸酯)；
(4i)TSL 225(色氨酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸)；
(4j)缬氨酸pyrrolidide(valpyr)；
(4k)1-氨基烷基异喹啉酮-4-羧酸盐及它们的类似物；
(4l)SDZ 272-070(1-(L-缬氨酰)吡咯烷)；
(4m)TMC-2A、TMC-2B或TMC-2C；
(4n)二肽腈(2-氰基pyrrolodide)；
(4o)CD26抑制剂；以及
(4p)SDZ 274-444。
(5)GPR119调节剂；
(6)高血糖素拮抗剂，如AY-279955；以及
(7)胰淀素(amylin)激动剂，包括但不限于普兰林肽(AC-137、醋酸普兰林肽(Symlin)、tripro-胰淀素或醋酸普兰林肽(pramlintideacetate))。
其他抗糖尿病剂也已表现出具有钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制活性。例子列于下面：
(1)达格列净(Dapagliflozin)；
(2)瑞格列净(Remogliflozin)；
(3)TA-7284；
(4)LX-4211；
(5)BI-44847；
(6)BI-10773；
(7)ASP-1941；以及
(8)ISIS 388626。
公知的抗肥胖剂包括胰岛素、磺酰脲类、双胍、格列奈类、AGI’s(α-葡糖苷酶抑制剂，例如Glyset)、PPAR α激动剂，和PPAR γ激动剂，以及双PPAR α/γ激动剂。
抗肥胖剂可根据作用机制分成若干类。这些作用剂包括选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、血清素激动剂、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、胰脂肪酶抑制剂、β3-肾上腺素受体激动剂、NPY拮抗剂、黑皮质素受体激动剂、瘦素-靶向剂、CB1拮抗剂(例如利莫那班)、单胺再摄取抑制剂(例如西布曲明)、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂和脂肪酶抑制剂(例如奥利司他)。
当以规定剂量与芬特明组合使用时，血清素激动剂如右芬氟拉明和芬氟拉明据报道将导致心瓣膜异常。选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)通常用于治疗抑郁症。这些作用剂包括氟西汀(Prozac)、帕罗西汀、氟伏沙明和舍曲林。
代表性的血清素调节剂列于下面：
(A)选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)
1.西酞普兰(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，也称为氢溴酸西酞普兰(USAN)、nitalopram、氰酞氟苯胺、ZD 211、LU 10171、Lu10-171、LU 10171-B、CIPRAMIL、SEROPRAM、CIPRAM、ELOPRAM、LUPRAM、SEPRAM、PRISDAL或CELEXA)；
2.氟西汀(苯丙胺，N-甲基-γ-[4-(三氟甲基)苯氧基]-，(±)盐酸盐，也称为LY 110140、RENEURON、SARAFEM或PROZAC)；
3.氟伏沙明(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-戊酮(E)-O-(2-氨基乙基)肟，也称为马来酸氟伏沙明(USAN)、DU 23000、MK264、SME 3110、FEVARIN、FLOXYFRAL、LUVOX、DUMYROX、DUMIROX、FLAVOXYL、FAVERIN或DEPROMEL)；
4.茚洛秦((+，-)-2-((茚-7-基氧基)甲基)吗啉，也称为依地沙嗪、YM 08054、CI 874、ELEN或NOIN)；
5.盐酸帕罗西汀((3S，4R)-3-((1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)哌啶盐酸盐或哌啶，3-((1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-，(3S-反式)-，也称为FR 7051、FG-7051、BRL 29060、BRL 29060A、NNC 207051、SI211103、CASBOL、SEROXAT、AROPAX、PAXIL、TAGONIS、FROSINOR、DEROXAT、SEREUPIN、MOTIVAN或PAXIL CR)；
6.舍曲林(1-萘胺，4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-，(1S-顺式)-或1-萘胺，4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-，(1S-顺式)，也称为CP 51974、CP 5197401、AREMIS、BESITRAN、GLADEM、LUSTRAL、SERAD、SERLAIN、SERLIFT、TATIG或ZOLOFT)；
7.噻奈普汀(7-((3-氯-6，11-二氢-6-甲基二苯并(c，f)(1，2)硫氮杂卓-11-基)氨基)庚酸S，S-二氧化物，也称为S 1574或STABLON)；
8.桑普罗帕嗪(1-(对-丙酰基苯氧基)-3-(Nsup(4)-henylpiperazynyl)-丙-2-醇)；
9.帕罗西汀(GEOMATRIX药物递送体系)(哌啶，3-((1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-，(3S-反式)-，也称为帕罗西汀、GEOMATRIX、PAXIL CR)；
10.依地普仑((1S)-1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，或5-异苯并呋喃腈，1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-，(S)-，也称为草酸依地普仑(USAN)、西酞普兰、(S)(+)-西酞普兰、LU 26042、LU26054、Lu26-054或CIPRALEX)；
11.利托西汀(4-[(2-萘基)甲氧基]哌啶，也称为SL 810385)；
12.(S)-氟西汀((S)-N-甲基-γ-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯丙胺)；
13.西克拉明((+，-)-3，4-二氯-β-(二甲基氨基)-β-甲基苯丙醇，也称为JO 1017(+，-)、JO 1239(-)或JO 1240(+))；
14.达泊西汀((+)-(S)-N，N-二甲基-α-(2-(1-萘基-氧基)乙基)苄胺盐酸盐，也称为LY-210448或LY-243917)；
15.6-硝基喹哌嗪衍生物；
16.取代的6-硝基喹哌嗪系列(Pharmaprojects No.3391)；
17.AAL 13(2-(4-(3-氯丙基)-1-哌嗪基)喹啉)；
18.抑郁症治疗剂(西班牙Vita Invest)；
19.DUP 631(C13H23N O2S)；
20.FI 4503(西班牙Ferrer)；
21.吲哚基环己胺系列(Pharmaprojects No.6443，美国家庭用品公司(American Home Products))；
22.LY 280253(N-甲基-N-[3-[4-(甲硫基)苯氧基)-3-苯丙基]胺)；
23.LY 285974(礼来公司(Lilly))；
24.托莫西汀(乙酮，2-((3R，4S)-3-((1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1-哌啶基)-1-(4-氟苯基)-，rel-，也称为FI-4500、FI-4501、FI-4503)；以及
25.WF 31(8-甲基-2β-丙酰基-3β-(4-(1-甲基乙基)-苯基)-8-氮杂双环[3.2.1])。
(B)血清素激动剂和部分激动剂
1.右芬氟拉明；以及
2.芬氟拉明；
(C)具有血清素激动剂活性的血清素再摄取抑制剂
1.EMD-68843(2-苯并呋喃甲酰胺，5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)-1-哌嗪基)-，也称为SB-659746-A)；
2.OPC-14523(2(1H)-喹啉酮，1-(3-(4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基)丙基)-3，4-二氢-5-甲氧基)；
3.维拉佐酮(5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-丁基]-1-哌嗪基}-苯并呋喃-2-甲酰胺，也称为EMD 68843或SB 659746A)；
4.稠合噻唑系列(3-(苯并(b)噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并(2，1-b)噻唑一氢溴酸盐二水合物，Pharmaprojects No.5274，雅培公司(Abbott))；以及
5.VN-2222(VN-8522，西班牙Vita Invest)。
血清素调节剂的优选例子包括选择性血清素再摄取抑制剂如西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、茚洛秦、盐酸帕罗西汀、舍曲林、噻奈普汀、桑普罗帕嗪、帕罗西汀、依地普仑和利托西汀。
下面这些抗肥胖剂也可用于本发明的联合疗法中：
(A)胰淀素和胰淀素类似物
1.普兰林肽(l-赖氨酰基-l-半胱氨酰基-l-天冬酰胺酰基-l-苏氨酰基-l-丙氨酰基-l-苏氨酰基-l-半胱氨酰基-l-丙氨酰基-l-苏氨酰基-l-谷氨酰胺酰基-l-精氨酰基-l-亮氨酰基-l-丙氨酰基-l-天冬酰胺酰基-l-苯丙氨酰基-l-亮氨酰基-l-缬氨酰基-l-组氨酰基-l-丝氨酰基-l-丝氨酰基-l-天冬酰胺酰基-l-天冬酰胺酰基-l-苯丙氨酰甘氨酰基-l-脯氨酰基-l-异亮氨酰基-l-亮氨酰基-l-脯氨酰基-l-脯氨酰基-l-苏氨酰基-l-天冬酰胺酰基-l-缬氨酰甘氨酰基-l-丝氨酰基-l-天冬酰胺酰基-l-苏氨酰基-l-酪氨酰胺环状(2-7)-二硫化物，也称为醋酸普兰林肽、AC 137、ACO137、AC  0137、SYMLIN、Tripro-胰淀素或NORMYLIN)；
2.胰淀素激动剂；
3.ACO 253(AC 253、GG 747、GR 1150747A或ANTAM)；
(B)睫状神经营养因子(CNTF)
1.AXOKINE；
2.PEG-AXOKINE；
3.睫状神经营养因子的肽模拟物(CNTF模拟物，也称为MYELOS)；
4.睫状神经营养因子(CNTF，意大利Fidia)；
(C)胰高血糖素样肽-1
1.AC-2993(也称为胰高血糖素样肽抑制剂-4、AC-2993LAR、Medisord艾塞那肽、AC-2993、Medisorb或extendin-4、胰淀素)；
2.胰高血糖素样肽抑制剂4(艾塞那肽4)(His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-酰胺，也称为AC 2993、AC 2993LAR、Medisord艾塞那肽或AC-2993、Medisorb)；
3.GLP-1(胰高血糖素样肽-17-36酰胺)；
4.胰高血糖素样肽-1口服透粘膜制剂；
5.胰高血糖素样肽抑制剂3(艾塞那肽3)(His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-酰胺)；
(D)瘦素及瘦素模拟物
1.瘦素(第2代)；
2.瘦素激动剂；
3.瘦素表达调节剂；
4.瘦素信号传递通路调节剂；
5.瘦素调节剂；
6.瘦素(英国IC创新公司生产(IC Innovations，UK))；
7.瘦素受体，单克隆抗体；
8.重组天然瘦素；
9.LY-355101；
10.瘦素，胰淀素
(E)黑皮质素受体激动剂(MC4)
1.HP-228(甘氨酰胺，N-乙酰基-L-正亮氨酰基-L-谷氨酰胺酰基-L-组氨酰基-D-苯丙氨酰基-L-精氨酰基-D-色氨酰基-)；
2.黑皮质素-4受体激动剂(美国百利天公司(Palatin)生产)；
3.黑皮质素4激动剂(由罗氏(Roche)、法玛西亚普强公司(Pharmacopeia)生产)；
4.MC-4激动剂(由美联公司(Millennium)、Chiron公司生产)；
5.黑皮质素-4激动剂(瑞典Melacure Therapeutics公司生产)；
6.黑皮质素受体调节剂(Pharmaprojects No.5224，美国神经内分泌科学公司(Neurocrine Biosciences)生产)；
7.Pharmaprojects No.5967，Trega/诺华公司(Novartis)；
(F)NPY拮抗剂
1.AXC 0216；
2.AXC 1829；
3.SA-0204(神经肽Y拮抗剂，细胞凋亡刺激剂、脂质代谢调节剂)；
4.α-trinositol(D-肌-肌醇，1，2，6-三(磷酸二氢盐)，也称为PP-56)；
5.H 40922(H 409/22)；
6.BMS-192548(1，11(4H，5H)-萘并萘二酮，2-乙酰基-4a，12a-二氢-3，4a，10，12，12a-五羟基-8-甲氧基-，TAN 1612异构体)；
7.Alanex(1，4-双{(4-氨基-6-甲氧基苯基氨基-1，2-二氢-1，3，5-三嗪-2-基)-4-苯氧基甲基}苯，神经肽Y衍生物)；
8.PD-160170(6-(2-异丙基-苯磺酰基)-5-硝基-喹啉-8-基胺)；
9.2，4-二氨基吡啶衍生物(6-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基硫代甲基)-4-吗啉基-2-(3-(2-丙烯氧基羰基氨基)苄基氨基)吡啶，Pharmaprojects No.5618，Banyu/默克公司(Merck))；
10.阿普米定类似物；
11.神经肽Y拮抗剂(Pharmaprojects No.4990，辉瑞公司(Pfizer))；
12.4甲基取代苯并咪唑(NPY-1拮抗剂、NPY-2拮抗剂)；
13.LY-366337(神经肽Y1拮抗剂)；
14.S-2501、S-25579、S-25584、S-25585、S-19528、S-34354(均为神经肽Y1/5拮抗剂)；
15.神经肽Y拮抗剂(亚型1和5)和甘丙肽受体拮抗剂(Pharmaprojects No.4897，百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))；
16.苄基胺衍生物(1-芳基哌嗪基-1-烷氧基苯基-4-烷基环烷烃)；
17.J-104870(神经肽Y1拮抗剂，食欲抑制剂)；
18.LY-357897(神经肽Y1拮抗剂)；
19.神经肽Y1拮抗剂(辉瑞公司/神经能质公司(Neurogen))；
20.SR-120107A(神经肽Y1拮抗剂)；
21.BIBO-3304((R)-N-((4-(氨基羰基氨基甲基)-苯基)甲基)-N2-(二苯基乙酰基)-精氨酰胺三氟醋酸盐)；
22.BIBP 3226((R)-N-(4-((氨基亚氨基甲基)氨基)-1-((((4-羟基苯基)甲基)氨基)羰基)丁基)-α-苯基苯乙酰胺，或苯乙酰胺，N-((1R)-4-((氨基亚氨基甲基)氨基)-1-((((4-羟基苯基)甲基)氨基)羰基)丁基)-α-苯基-；
23.SR 120819A(苯丙酰胺，N-(1-((4-((((4-((二甲基氨基)甲基)环己基)甲基)氨基)亚氨基甲基)苯基)甲基)-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基)-α-((2-萘基磺酰基)氨基)-，(αR-(N(R*(顺式))，αR*))-)；
24.NGD-95-1(CP-422935、NGD 951)；
25.具有苯骈吖庚因核的化合物(神经肽Y1拮抗剂)；
26.神经肽Y1拮抗剂(山之内制药公司(YamanouchiPharmaceutical)生产)；
27.GI-264879A(神经肽Y1拮抗剂)；
28.GW-1229(Ile-Glu-Pro-Dpr-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr-CONH2的[2′，4]，[2，4′]同型二聚体，其中Dpr为二氨基丙酸，也称为1229U91、MN-24、GR-231118)；
29.BIIE-0246(环戊烷乙酰胺，N-[(1S)-4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-[[[2-(3，5-二氧代-1，2-二苯基-1，2，4-三唑烷-4-基)乙基]氨基]羰基]丁基]-1-[2-[4-(6，11-二氢-6-氧代-5H-二苯并[b，e]氮杂卓-11-基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]-)；
30.神经肽Y2拮抗剂(美国神经能质公司生产)；
31.酰胺衍生物(神经肽Y5拮抗剂)；
32.神经肽Y激动剂和拮抗剂-亚型1和5(先灵葆雅(Schering-Plough)公司)；
33.N-(亚磺酰氨基)烷基-[3a，4，5，9b-四氢-1H-苯并[e]吲哚-2-基]胺(RWJPRI)；
34.神经肽Y5拮抗剂(诺华公司生产)；
35.神经肽Y5拮抗剂(辉瑞公司/神经能质公司生产)；
36.基于吡咯并[3，2-d]嘧啶的神经肽Y5拮抗剂；
37.CGP-71683(Pharmaprojects No.5651，CGP-71683A)；
38.神经肽Y5激动剂/拮抗剂(Pharmaprojects No.5664，拜耳公司(Bayer))；
组胺H3受体拮抗剂
1.GT-2331(3-((1R，2R)-2-(5，5-二甲基-1-己炔基)环丙基)-1H-咪唑，也称为PERCEPTIN)；
2.Ciproxifan(环丙基-(4-(3-1H-咪唑-4-基)丙氧基)苯基)甲酮，也称为BP 2359或化合物359)；
3.化合物421(咪唑基丙醇衍生物，INSERM(法国)/Bioprojet)；
4.FUB 181(3-(4-氯苯基)丙基-3-(1H-咪唑-4-基)丙基醚)；
5.GR 175737(3-((4-氯苯基)甲基)-5-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-1，2-二唑)；
6.GT 2227(4-(6-环己基-3(Z)-己烯基)咪唑马来酸酯)；
7.GT 2394((1R，2R)-(反式-2-咪唑-4-基环丙基)-(环己基甲氧基)羧酰胺)
8.GT-2016(哌啶，1-(5-环己基-1-氧代戊基)-4-(1H-咪唑-4-基)-)；
9.Imoproxifan(1-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)丙氧基)苯基)乙-1-酮肟)；
10.Impentamine(柏林自由大学(Berlin Free University))；
11.针对注意缺陷多动障碍(ADHD)的雅培公司(AbbottLaboratories)的H3拮抗剂；
12.针对进食障碍的Gliatech(美国)的H3拮抗剂；
13.作为具有N-烷基链的3-(1H-咪唑-4-基)丙醇衍生物的新型氨基甲酸酯系列；
14.导致4-(1H-咪唑-4-基甲基)苯的带中性连接肽的类似物系列；
15.脲，N-4-(1H-咪唑-4-基甲基)苯基甲基-N′-(3，5-二氯苯基)-，一盐酸盐；
16.Sch-50971(1H-咪唑，4-[(3R，4R)-4-甲基-3-吡咯烷基]-)；
17.硫丙咪胺(N-环己基-4-(1H-咪唑-4-基)-1-哌啶硫代羰胺，也称为MR 12842)；
18.UCL-1283(伦敦大学学院(University College London))；
19.UCL-1390(4-(3-(1H-咪唑-4-基)丙氧基)苄腈)；
20.UCL-1409((苯氧基烷基)咪唑)；
21.UCL-1972(伦敦大学学院)；
22.Verongamine(苯丙酰胺，3-溴-.α.-(羟基亚氨基)-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-4-甲氧基-，(E)-)；
23.VUF-9153(氨基甲酰亚胺硫代酸，[(4-氯苯基)甲基]-，3-(1H-咪唑-4-基)丙酯，也称为Clobenpropit)；
(H)胰脂肪酶抑制剂
1.奥利司他(L-亮氨酸，N-甲酰基-，1-((3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基)甲基)十二烷基酯，(2S-(2α(R*)，3β))-，或N-甲酰基-L-亮氨酸(2S-(2α(R*)，3β))-1-((3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基)甲基)十二烷基酯，也称为Orlipastat、RO 180647、四氢利普他丁(THL)、XENICAL或ZENICAL)；
2.ATL 962(也称为AZM 119或Alizyme)；
3.GelTex(抗肥胖治疗剂)；
4.AZM-131(Yakurigaku Chuo Kenkyusho/英国食品研究所(Institute of Food Research))；
5.RED 103004(XiMed Group(英国)/BioClin)；
(I)α黑素细胞刺激素类似物
1.美拉诺坦II(乙酰基-正亮氨酰基-天冬氨酰基-组氨酰基-D-苯丙氨酰基-精氨酰基-色氨酰基-赖氨酰胺C-4.2-N-6.7-内酰胺，也称为MT II)；
2.MBU-23、MBU-23、MBU-24、MBU-27、MBU-28和MBU-29(均在WO 009827113中描述)；
3.MSH融合毒素(也称为DAB389MSH抗黑素瘤嵌合体)；
4.SHU-9119(L-赖氨酰胺，N-乙酰基-L-正亮氨酰基-L-.α.-天冬氨酰基-L-组氨酰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酰基-L-精氨酰基-L-色氨酰基-，(2.fwdarw.7)-内酰胺，也称为MBX 36)；
5.SHU-9005(α-MSH的取代衍生物)；
6.ZYC-200(α-MSH，斯格本斯公司(Schepens)/赛可斯公司(ZYCOS)，具有BIOTOPE表达盒系统)；
(J)具有血清素或α肾上腺素能拮抗剂活性的混合血清素再摄取抑制剂
1.奈法唑酮(2-(3-(4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基)丙基)-5-乙基-2，4-二氢-4-(2-苯氧基乙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，也称为MJ13754、MS 13754、BMY 13754、BMY 137541、SERZONE、DU TONIN、RESERIL、NEFADAR、NIFEREL、MENFAZONA、RULIVAN、DEPREFAX或SERZONIL)；
2.YM 992((S)-2-(((7-氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)甲基)吗啉盐酸盐，或(S)-2-(((7-氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)甲基)吗啉盐酸盐，也称为YM 35992)；
3.A 80426((R)-N-甲基-N-((1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-1-萘基)甲基)-6-苯并呋喃乙胺)；
4.5-HT1A拮抗剂(西班牙Vita-Invest)；
5.奈法唑酮代谢物(美国塞普拉科公司(Sepracor))；
6.血清素再摄取抑制剂/血清素1A拮抗剂(惠氏公司(Wyeth-Ayerst))；
(K)通过肾上腺素能机制起作用的食欲抑制剂
1.苄甲苯丙胺；
2.芬美曲秦；
3.芬特明；
4.安非拉酮；
5.马吲哚；
6.西布曲明；
7.苯丙醇胺；
8.麻黄碱；
(L)混合的血清素&多巴胺再摄取抑制剂
1.BL-1834(1-丙胺，3-二苯并(b，e)氧杂卓-11(6H)-亚基-N，N-二甲基)；
2.NS-2389或NS-2347(GW-650250A、GW 650250)；
3.(R)-西布曲明；
4.NS-2359(丹麦NeuroSearch)；
5.RTI-112或RTI-113或RTI-177(8-氮杂双环(3.2.1)辛烷-2-羧酸，3-(4-氯-3-甲基苯基)-8-甲基-，甲酯，盐酸盐，(1R，2S，3S，5S))；
6.BSF-74681(雅培)；
7.贯叶金丝桃素三甲氧基苯甲酸酯(IDN-5491)；
(M)混合血清素再摄取抑制剂和多巴胺拮抗剂
1.SLV-310(比利时Solvay)；
2.EMD 86006(3-(2-(3-(4-氟苯基)苄基氨基)乙氧基)苄腈)；
3.SLV 301(Solvay)；
(N)去甲肾上腺素及血清素再摄取抑制剂(NSRI)
1.米那普伦(环丙烷羧酰胺，2-(氨基甲基)-N，N-二乙基-1-苯基-，顺式-(+/-)-，或(±)-顺式-2-(氨基甲基)-N-二乙基-1-苯基环丙烷羧酰胺盐酸盐，也称为F-2207、F-2641、TN-912、DALCIPRAN、IXEL、MIDACIPRAN、MIDALCIPRAN、MILNACIPRAN SR、TOLEDOMIN)；
2.曲马多，Purdue(环己醇，2-((二甲基氨基)甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-，顺式-(+/-)，也称为TRAMADOL、Tramadol、CR或Toray)；
3.米那普伦(持续释放药物递送体系)；
4.度洛西汀((S)-N-甲基-γ-(1-萘基氧基)-2-噻吩丙胺，或(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘基氧基)-2-噻吩-丙胺盐酸盐，也称为LY248686、草酸度洛西汀、LY-223332、LY-223743、LY-223994、LY-227750、LY-227942、LY-228993、LY-248686、LY-264452、LY-264453、LY-267826；
5.纳屈酮+曲马多(吗啡烷-6-酮，17-(环丙基甲基)-4，5-环氧-3，14-二羟基-，(5α)-与环己醇，2-((二甲基氨基)甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-，顺式-(+/-)-的混合物，也称为PTI-601、曲马多+纳屈酮、Pain T)；
6.(S)西布曲明((S)-1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-α-(2-甲基丙基)环丁烷甲胺)；
7.曲马多，Labopharm(环己醇，2-((二甲基氨基)甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-，顺式-(+/-)，也称为曲马多、Contramid)；
8.F 98214TA(西班牙FAES)；
9.S 33005((-)-1-(1-二甲基氨基甲基-5-甲氧基苯并环丁-1-基)环戊醇)；
10.他克林类似物SIDR；
(O)血清素、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂
1.西布曲明(环丁烷甲胺，1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-α-(2-甲基丙基)-，或1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-α-(2-甲基丙基)环丁烷甲胺盐酸盐一水合物，也称为西布曲明盐酸盐一水合物、BTS-54354、BTS-54505、BTS-54524、KES-524、MERIDIA、REDUCTIL、RADUCTIL、REDUCTASE、PLENTY、ECTIVA)；
2.文拉法辛(环己醇，1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]，也称为WY 45030、WY 45651、WY 45655、DOBUPAL、EFECTIN、EFEXOR、EFFEXOR、ELAFAX、VANDRAL、TREVILOR)；
3.文拉法辛XR(环己醇，1-(2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-，盐酸盐，也称为EFFEXOR XR、l EFFEXOR ER、EFFEXOR XL、EFFEXOR LP、DOBUPAL RETARD、VANDRAL RETARD、EFFEXOR-EXEL 75、EFEXORXR、EFEXOR DEPOT、ELAFAX XR)；
4.文拉法辛(OROS口服控释药物递送体系，也称为文拉法辛OROS或EFEXOR XR)；
5.(+)-去甲基西布曲明(也称为DDMS、双去甲基西布曲明-Sepracor)；
6.BTS-74398(1-[1-(3，4-二氯苯基)环丁基]-2-(3-二甲基氨基丙硫基)乙酮，雅培公司Pharmaprojects No.6247)；
7.去甲基文拉法辛(塞普拉科公司)；
(P)通过多巴胺机制起作用的食欲抑制剂
1.阿扑吗啡；
(Q)选择性去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)再摄取抑制剂
1.瑞波西汀((2S)-rel-2-((R)-(2-乙氧基苯氧基)苯基甲基)吗啉，或吗啉，2-[(2-乙氧基苯氧基)苯基甲基]-，(R，S)-，甲磺酸，也称为甲磺酸瑞波西汀(USAN)、FCE 20124、FCE21684、PNU  155950E、EDRONAX、PROLIFT、VESTRA、IRENON、NOREBOX)；
2.托莫西汀((γ.R)-N-甲基-γ-(2-甲基苯氧基)苯丙胺，或(-)-N-甲基-3-苯基-3-(邻-甲苯基氧基)-丙胺盐酸盐，也称为LY139603、LY 135252、LY 139602)；
3.羟基去甲替林((E)-10-11-二氢-5-(3-(甲基氨基)亚丙基)-5H-二苯并-(a，d)环庚烯-10-醇)；
4.LY 368975((R)-N-甲基-3-[2-(甲基硫烷基)苯氧基]-3-苯基-丙胺盐酸盐)；
(R)组合去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂
1.安非他酮(1-(3-氯苯基)-2-((1，1-二甲基乙基)氨基)-1-丙酮，也称为盐酸安非他酮(USAN)、bupropin、安非布他酮、BW 323U、WELLBUTRIN、QUOMEM或ZYBAN)；
2.GW 320659((2S-(2α，3α，5α))-2-(3，5-二氟苯基)-3，5-二甲基-2-吗啉醇盐酸盐，也称为1555、1555U88、BW 1555U88)
3.羟基安非他酮(也称为安非他酮，R-，或R-安非他酮)；
4.(-)双去甲基西布曲明(也称为(S)-双去甲基西布曲明、去甲基西布曲明、(-)-DDMS或MERIDIA(泌尿生殖的))；
(S)混合去甲肾上腺素再摄取抑制剂和其他神经递质拮抗剂
1.佐替平(2-((8-氯二苯并(b，f)硫杂卓-10-基)氧基)-N，N-二甲基乙基胺，也称为LODOPIN、NIPOLEPT、ZOLEPTIL、ZOPITE、SETOUS、MAJORPIN)；
2.MCI 225(4-(2-氟苯基)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基)-3a，7a-二氢噻吩并(2，3-d)嘧啶，或4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-哌嗪并噻吩并[2，3-d]嘧啶盐酸盐水合物)；
3.A 75200((R*，R*)-(+，-)-3-苯基-1-((6，7，8，9-四氢萘并(1，2-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-基)甲基)吡咯烷)；
(T)组合血清素再摄取抑制剂和σ受体拮抗剂
1.E-5296(西班牙Esteve)；
2.E-6276(西班牙Esteve)；
3.E-5842(吡啶，4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢-1-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基)-，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1))；
4.E 5826(E-5842的柠檬酸盐)；
(U)其他具有血清素或去甲肾上腺素摄取抑制剂活性的神经递质调节剂
1.吡吲哚(1H-吡嗪并(3，2，1-jk)咔唑，2，3，3a，4，5，6-六氢-8-甲基-，也称为CAS-125、Pyrazidol、pirazidol、LIFRIL、IMPLEMENTOR)；
2.NS-2330(丹麦NeuroSearch)；
3.VAN-H36(西班牙Vita-Invest)；
4.UR 1827(2-(1-苄基哌啶-4-基)-1-[4-(5-甲基嘧啶-4-基氨基)苯基]-1-乙酮)；
(V)C-75(脂肪酸合酶抑制剂)
(W)S 15261(L-4-(2-(2-(9-芴基)乙酰氨基)乙基)苯甲酸2-(2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)乙酯)
(X)S 100B(神经营养因子)
(Y)解偶联蛋白功能刺激剂
(Z)胆囊收缩素激动剂
(AA)雄性激素
1.脱氢表雄甾酮；
2.脱氢表雄甾酮衍生物(例如本胆烷醇二酮(etiocholandione))；
(BB)睾酮
(CC)合成代谢类固醇(例如氧甲氢龙)
(DD)甾族激素
(EE)淀粉酶抑制剂
(FF)肠抑素激动剂/模拟物
(GG)食欲素/下丘泌素拮抗剂
(HH)尿皮素拮抗剂
(II)蛙皮素激动剂
(JJ)蛋白激酶A调节剂
(KK)促肾上腺皮质激素释放因子模拟物
(LL)可卡因-苯丙胺调节转录物模拟物
(MM)降钙素基因相关肽模拟物
(NN)尼扎替丁(Axid)。
降脂剂的例子包括胆汁酸螯合剂、纤维酸衍生物、烟酸和HMGCoA还原酶抑制剂。具体例子包括他汀类如
Figure BDA00002262486101313
Figure BDA00002262486101314
Figure BDA00002262486101315
和
Figure BDA00002262486101316
和匹伐他汀(尼伐他汀)(Nissan、Kowa Kogyo、Sankyo、Novartis)及其缓释剂型如ADX-159(缓释洛伐他汀)以及考来替泊、Locholest、消胆胺、安妥明、吉非贝齐和非诺贝特。
降血压剂的例子包括抗高血压药，如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(喹那普利、雷米普利、卡托普利、洛汀新、群多普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、依那普利和利生普利)、肾上腺素能阻滞剂(如可多华、台苯齐林、胍那决尔、特拉唑嗪、盐酸哌唑嗪制剂和盐酸哌唑嗪-多噻嗪制剂(Minizide))、α/β肾上腺素能阻滞剂(如卡维地洛、拉贝洛尔和湍泰低)、钙通道阻滞剂(如心痛定、卡兰、尼卡地平、地尔硫卓、盐酸维拉帕米、缓释地尔硫卓、伊拉地平、异搏定、尼膜同、Norvace、波依定、硝苯地平、缓释硝苯地平、Sula、盐酸地尔硫卓缓释胶囊、伐斯可和盐酸维拉帕米缓释胶囊)、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂(如坎地沙坦、厄贝沙坦、科素亚和代文)、β肾上腺素能阻滞剂(如索他洛尔、马来酸噻吗洛尔、艾司洛尔、卡替洛尔(Cartrol)、盐酸心得安、卡尔仑、Lavatol、酒石酸美托洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、缓释美托洛尔和富马酸比索洛尔)、血管扩张剂(如贴保宁、硝酸异山梨酯缓释胶囊剂(Dilatrate SR)、依姆多、益辛保、硝酸异山梨酯(Isordil)、消心痛、单硝酸异山梨酯(Monoket)、硝酸甘油注射剂(Nitro-Bid)、硝酸甘油贴片、硝酸甘油舌下喷雾剂、耐绞宁(Nitrostat)和消心痛)及它们的组合(如依那普利非洛地平缓释片(Lexxel)、氨氯地平和盐酸贝那普利胶囊、盐酸维拉帕米和群多普利制剂、马来酸依那普利和苹果酸地尔硫卓缓释片剂、贝那普利氢氯噻嗪片、赖诺普利和氢氯噻嗪片、莫西普利氢氯噻嗪片、马来酸依那普利和氢氯噻嗪片、赖诺普利氢氯噻嗪片)。
F)生物学实例
TR-FRET测定法
进行时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)实验来检查ERR1(也称为ERR-α或ERR-1)配体的功能响应。本文描述的TR-FRET测定法依赖于ERR1结合共激活肽的构象：当测试化合物结合至ERR1并改变其构象时，其可破坏共激活肽的结合。该均相二次测定法的组分包括：6His-标记的ERR1LBD、GST-标记的hSRC2共激活多肽和荧光供体/受体对，所述荧光供体/受体对来自CIS bio international htrf/bioassays(麻萨诸塞州贝德福德(Bedford，MA))，使用α-GST铕穴状化合物(Eu)标记和α6His-XL665(别藻蓝蛋白)荧光团二者。
对于TR-FRET测定，将反应物在25mM Tris pH 8、2.5mM Hepes、20mM KCl、1mM DTT和0.05mg/mL BSA(-脂质)中缓冲。试剂的最终浓度为：6nM的ERR1LBD、6nM的GST-SRC-2肽、30nM的Eu穴状化合物以及7.5nM的XL665。让反应在25℃下达到平衡并保持4-18小时，然后在来自LJL Biosystems公司(加利福尼亚州森尼韦尔(Sunnyvale，CA)的分子仪器公司(Molecular Devices))的Analyst上收集数据。作为时间分辨方法，将样品于340nM下激发，并分别延迟400和75μs收集615和665nm的发射光，持续1ms。用双曲线方程拟合剂量响应曲线，给出的数据为3个独立实验的平均值。
下表II中列出的化合物在上面的测定法中进行了测试，它们都是ERR1的活性调节剂。
表II.TR-FRET数据
  化合物编号   EC50TR-FRET(μM)
  1   0.012
  2   0.007
  3   0.12
  4   0.01
  5   0.0051
  6   0.0036
  7   0.83
  8   0.52
  9   0.0041
  10   0.8
  11   1.6
  12   3.9
  13   0.0036
  14   0.0033
  15   0.023
  16   0.012
  17   0.037
  18   0.013
  19   0.0081
  20   0.018
  21   0.024
  22   0.013
  23   0.009
  24   0.009
  25   0.011
  26   0.021
  27   0.021
  28   0.03
  29   0.067
  30   0.012
  31   0.031
  32   0.015
  33   0.013
  34   0.017
  35   0.018
  36   0.021
  37   0.069
  38   0.026
  39   0.025
  40   0.021
  41   0.024
  42   0.024
  43   0.030
  44   0.032
  45   0.12
  46   0.022
  47   0.017
  48   0.043
  49   0.041
  50   0.023
  51   0.011
  52   0.013
    53     0.024
    54     0.021
    55     0.013
    56     0.015
    57     0.015
    58     0.038
    59     0.027
    60     0.025
    61     1.2
    62     0.017
Zucker fa/fa大鼠模型测定法
Zucker fa/fa为frank糖尿病的单基因模型，因为fa基因上的突变截短了瘦素受体从而阻止其与其肽激素相互作用。此突变导致食欲过盛表型，啮齿动物发生肥胖、高脂血症、空腹高血糖和胰岛素抵抗。接收四周龄的Zucker fa/fa雄性大鼠并适应性饲养一周。在五周龄时，将这些大鼠单独圈养在笼中，这些笼置于温度受控的室内，12小时的光照/黑暗循环。让这些大鼠随意进水和进食，且在整个研究过程中一直给予Purina 5008饲料。主要基于进食胰岛素水平和循环甘油三酯对大鼠分类。于早上对大鼠经口给药，每天一次，持续4天。所用溶媒为20％的HPβCD(羟丙基β环糊精)或15％的维生素E/30％的PEG-400(聚乙二醇400)。用第5天时从尾静脉采集的血测定进食胰岛素和甘油三酯。血清血浆样品通过在含EDTA(乙二胺四乙酸)的管中离心制得，转移至96孔板中并在-80℃下储存。结果汇总在表III中。
表III.Zucker fa/fa大鼠模型数据
Figure BDA00002262486101341
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (30)

1. 一种式(I)化合物或其光学异构体、对映体、非对映体、顺反异构体、外消旋物或可药用盐
Figure DEST_PATH_IMAGE002
(I)，
其中
X为CH或N；
R1为C1-4烷基、卤代基或─C(O)─C1-4烷基；其中所述C1-4烷基可由卤代基取代；
R2为卤代基、氰基、H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、─S(O2) ─C1-4烷基、─C(O)N(R5)(R6)或羟基；其中所述C1-4烷基可由卤代基或羟基取代；
R3为H、卤代基、─CN或C1-4烷基；且
R4和R5独立地选自C1-4烯基、─O-C1-4烷基、C1-4烷基和杂环基；
其中所述C1-4烷基可由1至5个基团取代，所述基团独立地选自卤代基、–OR6、氰基、–C(O)OR6、环烷基、–N(R6)(R7)、任选由C1-4烷基或C1-4烷基–OR6取代的杂环基、任选由羟基取代的芳基和任选由C1-4烷基取代的杂芳基；
其中所述杂环基可由1至5个基团取代，所述基团独立地选自卤代基、C1-6烷基、–C(O)OR6和–C(O)–N(R6)–OR7；其中所述C1-6烷基可由–OR6、–C(O)NR6R7和卤代基取代；
其中R6和R7独立地为H或C1-4烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中
X为CH；
R1为 ─C(O)─C1-2烷基、─Cl、─Br、─I或C1-3烷基；其中所述C1-3烷基可由卤代基取代；
R2为─CF3、─F、─Cl、─Br、─CN、羟基、C1-2烷氧基或─S(O2)─C1-4烷基；
R3为H或卤代基；且
R4和R5各自独立地选自：
、
Figure DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure DEST_PATH_IMAGE008
、、
Figure DEST_PATH_IMAGE012
、
Figure DEST_PATH_IMAGE014
、
Figure DEST_PATH_IMAGE016
、
Figure DEST_PATH_IMAGE018
、
Figure DEST_PATH_IMAGE020
、
Figure DEST_PATH_IMAGE022
、
Figure DEST_PATH_IMAGE024
、
Figure DEST_PATH_IMAGE026
、
Figure DEST_PATH_IMAGE028
、
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、
Figure DEST_PATH_IMAGE032
、
Figure DEST_PATH_IMAGE034
、
Figure DEST_PATH_IMAGE036
、
Figure DEST_PATH_IMAGE038
、
Figure DEST_PATH_IMAGE040
、、
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、
Figure DEST_PATH_IMAGE046
、
Figure DEST_PATH_IMAGE048
、、
Figure DEST_PATH_IMAGE052
、、
Figure DEST_PATH_IMAGE056
、
Figure DEST_PATH_IMAGE058
、
、
Figure DEST_PATH_IMAGE062
、
Figure DEST_PATH_IMAGE064
、
Figure DEST_PATH_IMAGE068
、
Figure DEST_PATH_IMAGE070
、
、
Figure DEST_PATH_IMAGE074
、
Figure DEST_PATH_IMAGE076
、
Figure DEST_PATH_IMAGE078
、、、
Figure DEST_PATH_IMAGE084
和
Figure DEST_PATH_IMAGE086
。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中
X为CH；
R1为─CF3、─Cl、─Br或─I；
R2为─CF3、─S(O2)CH3、─CN、羟基、─OCH3或─Cl；且
R3为H或卤代基。
4. 根据权利要求2所述的化合物，其中
X为CH；
R1为CF -3；
R2为-CF3、-OCH3或-Cl；且
R3为H。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中
X为CH；
R1为─C(O)─C1-2烷基、─Cl、─Br、─I或C1-3烷基；其中所述C1-3烷基可由卤代基取代；
R2为─CF3、─F、─Cl、─Br、─CN、羟基、C1-2烷氧基或─S(O2)─C1-4烷基；
R3为H或卤代基；且
R4和R5各自独立地选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE088
、
Figure DEST_PATH_IMAGE090
、
Figure DEST_PATH_IMAGE092
、
Figure DEST_PATH_IMAGE094
、
Figure DEST_PATH_IMAGE096
、
Figure DEST_PATH_IMAGE098
、
Figure DEST_PATH_IMAGE100
、
Figure DEST_PATH_IMAGE102
、、
Figure DEST_PATH_IMAGE106
和
Figure DEST_PATH_IMAGE108
。
6. 根据权利要求5所述的化合物，其中
X为CH；
R1为─CF3、─Cl、─Br或─I；
R2为─CF3、─S(O2)CH3、─CN、羟基、─OCH3或─Cl；且
R3为H或卤代基。
7. 根据权利要求5所述的化合物，其中
X为CH；
R1为CF3；
R2为-CF3、-OCH3或-Cl；且
R3为H。
8. 根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮；
2S-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-3-羟基-丙酸；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-羟甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-羟甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
2-[4-({5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
2-[4-({5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-丙酰胺；
2-[(3R,4S)-4-{[-5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基)苄基]-1H-吲唑-5-基}甲叉基)-4-氧代-4,5-二氢-1,3-噻唑-2-基](甲基)氨基}-3-氟哌啶-1-基]乙酰胺；
2-[(3R)-3-({5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-乙酰胺；和
2-[4-({5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基]-乙酰胺。
9. 根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮；
2S-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-3-羟基-丙酸；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-羟甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-羟甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
2-[4-({5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；和
2-[4-({5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-丙酰胺。
10. 根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮；
2S-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-3-羟基-丙酸；
5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮；和
2-[4-({5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-乙酰胺。
11. 一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种根据权利要求1所述的化合物和至少一种可药用载体。
12. 根据权利要求11所述的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种另外的用于治疗、改善或抑制ERR-α介导的疾病的进展的作用剂、药物、药剂、抗体和/或抑制剂。
13. 根据权利要求11所述的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种选自如下的化合物：
2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮；
2S-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-3-羟基-丙酸；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-羟甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-羟甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
2-[4-({5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；
2-[4-({5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-丙酰胺；
2-[(3R,4S)-4-{[-5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基)苄基]-1H-吲唑-5-基}甲叉基)-4-氧代-4,5-二氢-1,3-噻唑-2-基](甲基)氨基}-3-氟哌啶-1-基]乙酰胺；
2-[(3R)-3-({5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-乙酰胺；和
2-[4-({5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基]-乙酰胺。
14. 根据权利要求11所述的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种选自如下的化合物：
2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮；
2S-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-3-羟基-丙酸；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-羟甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[(5-羟甲基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基]-噻唑-4-酮；
2-[4-({5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-乙酰胺；和
2-[4-({5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-丙酰胺。
15. 根据权利要求11所述的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种选自如下的化合物：
2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-噻唑-4-酮；
2S-({5-[1-(4-氯-2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-3-羟基-丙酸；
5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻唑-4-酮；和
2-[4-({5-[1-(2,4-双-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-5-基亚甲基]-4-氧代-4,5-二氢-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-乙酰胺。
16. 一种治疗患有或诊断为患有由ERR-α活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自骨相关疾病、骨形成、软骨形成、软骨丢失、软骨退变、软骨损伤、强直性脊柱炎、慢性背部损伤、痛风、骨质疏松、溶骨性骨转移、多发性骨髓瘤、软骨肉瘤、软骨发育不良、成骨不全症、骨软化症、佩吉特氏病、风湿性多肌痛、假性痛风、关节炎、类风湿性关节炎、感染性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、青少年关节炎、莱特尔氏综合征和反复性应力损伤。
18. 根据权利要求16所述的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自牙周病、慢性气道炎性疾病、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病。
19. 根据权利要求16所述的方法，其中所述疾病、障碍或病症为乳癌。
20. 根据权利要求16所述的方法，其中所述疾病、障碍或病症选自代谢综合征、肥胖症、能量稳态障碍、糖尿病、血脂紊乱、心血管障碍、动脉粥样硬化、高血糖症、高血糖水平和胰岛素抵抗。
21. 根据权利要求16所述的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的(a)至少一种根据权利要求1所述的化合物；和(b)至少一种另外的作用剂，所述另外的作用剂选自抗糖尿病剂、减肥剂、降脂剂、抗血栓形成剂、直接凝血酶抑制剂和降血压剂，所述施用为以任意顺序。
22. 根据权利要求21所述的方法，其中(b)中的所述另外的作用剂为选自CB1拮抗剂、单胺再摄取抑制剂、MTP抑制剂和脂肪酶抑制剂的抗肥胖剂。
23. 根据权利要求21所述的方法，其中(b)中的所述另外的作用剂是选自二甲双胍、DPP-IV抑制剂、GLP-1模拟物、葡糖激酶调节剂、胰高血糖素拮抗剂、SGLT2抑制剂、PPARγ激动剂和GPR119调节剂的抗糖尿病剂。
24. 根据权利要求21所述的方法，其中(b)中的所述另外的作用剂选自二甲双胍、西他列汀和吡格列酮。
25. 一种用于抑制需要其的受试者的ERR-α介导病症的进展的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物。
26. 一种用于治疗需要其的受试者的前驱糖尿病病症的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物。
27. 根据权利要求16所述的方法，其中根据权利要求1所述的化合物的所述治疗有效量为约0.1mg/剂至约5000mg/剂。
28. 根据权利要求27所述的方法，其中根据权利要求1所述的化合物的所述治疗有效量为约0.5mg/剂至约1000mg/剂。
29. 根据权利要求27所述的方法，其中根据权利要求1所述的化合物的所述治疗有效量为约1mg/剂至约100mg/剂。
30. 一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将任何根据权利要求1所述的化合物与可药用载体混合。
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