CN102786488A - 用于合成米卡芬净及其衍生物的中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于合成米卡芬净及其衍生物侧链的中间体化合物的制备方法，该方法是由α，β-不饱和酮化合物在N-羟基对甲苯磺酰胺和无机碱存在条件下发生反应实现的，该方法可以解决现有技术的不足，反应条件温和，整个反应过程中不需要加入昂贵的试剂，反应路线较短，可以方便地制得合成米卡芬净侧链的中间体化合物，而且反应收率较高。

Description

用于合成米卡芬净及其衍生物的中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其是一种米卡芬净及其中间体的制备方法。

背景技术

米卡芬净(Micafungin)，又称FK462，结构式如下所示，是通过对Coleophoma empedri的天然产物进行改造，化学合成得到的新型棘白菌素类抗真菌药物；它对念珠菌如白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌和近平滑念珠菌有较好的抑制活性，对于曲霉也有良好的体外抑制活性。米卡芬净最早由日本藤泽公司开发，于2002年12月在日本上市，商品名为Fungusrd，2005年3月通过美国FDA认证，目前仅被批准用于治疗食道念珠菌感染、骨髓移植及ADS患者中性粒细胞减少症的预防治疗。

现有技术有大量文献涉及Micafungin的结构衍生化，如专利文献PCT申请WO96/11210A1，中国授权专利CN1040541C等。目前，有关Micafungin及其衍生物的合成一般都通过FR179642(见上反应式)与4-异噁唑基苯甲酸(或其活化酯的形式)形成酰胺得到。

以生成Micafungin为例，其合成通过FR179642与化合物a反应得到，而化合物a则通过化合物b与N-羟基苯并三氮唑(HOBT)/1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)反应得到，由此可见，化合物b是Micafungin侧链合成的关键。

目前化合物b主要通过以下两种途径得到，具体分析如下：

路线一：氯化肟与炔加成(参见文献：(a)Campbell，M.M.et al.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.11991，765-770.(b)Moriya，O.et al.，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1991，26，17-18.)

路线一通过醛与盐酸羟胺作用得到肟，随后与炔加成得到异唑环。最终合成与FR179642反应的化合物b的总收率约50％。此路线缺点：需要使用昂贵且污染较严重的金属试剂(三苯基磷氯化钯)，合成步骤过长，总产率不高。另外，反应所需的对戊氧基苯乙炔难以购得，需通过如下路线合成：

路线二：通过二芳基二酮合成二芳基异噁唑(参见文献：Ohigashi A.et al.，Organic ProcessResearch & Development，2005，9，179-184.)

化合物b合成路线二过程如下所示，首先合成二芳基二酮，然后在铵盐或盐酸羟胺存在条件下反应得到异噁唑杂环化合物。

利用二芳基酮合成异唑环的最后一步反应的收率略高于路线一，且反应过程中未使用昂的原料，相比路线一有一定优势，但其合成步骤仍然较长，工艺繁琐，难以达到工业化大生产要求。

路线三：通过α，β-不饱和酮化合物反应得到(参见文献：Tomishima M.，et al.Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters，2008，18，2886-2890.)

其中各步骤反应条件为：

a.4-甲酰基苯甲酸甲酯，TiCl4，Et3N，CH2Cl2

b.盐酸羟胺，EtOH，MnO2，二氯甲烷

c.NaOH水溶液，乙醇，THF

反应路线三虽然步骤较短，但是其收率较低，步骤a收率只有20％，步骤b收率仅有24％。

由此可见，现有技术存在的三种制备方式都存在各自的缺陷，本发明解决现有技术的不足，提供了一种反应路线较短、可以方便地合成米卡芬净所需中间体的方法，并且反应收率较高，简化了生产工艺，降低了生产成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应路线较短、可以方便地合成米卡芬净所需中间体并且提高产物收率的合成方法。为达上述目的，本发明的具体技术方案为：

本发明提供了一种制备米卡芬净所需中间体式I的方法，涉及到的反应路线如下：

其中R₁选自直链或带支链的C_1-15烷基，R₂独立选自H、直链或带支链的C_1-15烷基、和苄基，R₁优选为正戊基，R₂优选为H或甲基，更优选R₁为正戊基并且R₂为H。

制备合成米卡芬净所需中间体式I化合物的方法如下：

1摩尔当量式Ⅱ所示α，β-不饱和酮化合物、3-8摩尔当量N-羟基对甲苯磺酰胺、与4-10摩尔当量无机碱，溶解于C_1-4的醇和水的混合溶剂中，反应液在20～60℃搅拌，待反应完成后，用稀酸调节反应液pH值至1-3，过滤，洗涤，得中间体式I化合物。

其中，无机碱优选为碳酸钾或碳酸钠；所述调节pH值的稀酸溶液优选浓度为10％的稀盐酸溶液，优选调节pH值至1.5-2.5；所述的反应溶剂优选甲醇或乙醇与水组成的混合溶剂；C_1-4的醇和水的体积比优选为6∶1-12∶1，更优选为9∶1。反应温度优选在40-45℃下进行。反应完成后，调节pH值优选为2-3。

式Ⅱ所示α，β-不饱和酮制备方法如下：1摩尔当量式Ⅲ化合物与1-1.5摩尔当量式Ⅳ化合物，1.4-2摩尔当量氢氧化钠或氢氧化钾溶于C_1-4的醇和水的混合溶剂，反应液在25-70℃反应4-10小时，反应完毕后将反应液冷却，用稀酸水溶液调节pH值至1-3，过滤，洗涤，即得式Ⅱ所示α，β-不饱和酮。

所述调节pH值的稀酸溶液优选浓度为5-15％，更优选为10％稀盐酸溶液，优选调节pH值至1.5-2.5；所述C_1-4的醇优选为乙醇；反应温度优选40-45℃。

式Ⅲ和式Ⅳ所示化合物都可以直接购买，或者使用本领域常规成醚或成酯的方法制备，比如式Ⅲ化合物就可以通过如下步骤制备：

将对羟基苯乙酮1摩尔当量，1-1.2摩尔当量R₁Br，1.2-2摩尔当量无机碱，溶于DMF溶液中，搅拌，在20-100℃下反应，反应时间为2-10小时，反应完毕后，冷却到室温，依次加入与水可以分层的有机溶剂和水，振荡分液，留取有机溶剂层，干燥剂干燥，过滤，减压挥去溶剂，即得式Ⅲ化合物。

其中，无机碱优选选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾；后处理过程中所述与水可以分层的有机溶剂优选选自石油醚、正己烷、乙酸乙酯；优选反应温度为65～70℃。

N-羟基对甲苯磺酰胺可以通过市售购得，或者采用如下方法制备：

将对甲苯磺酰氯1摩尔当量，三乙胺1.2-3摩尔当量溶于去离子水中配制混合液A。将盐酸羟胺2-5摩尔当量溶于四氢呋喃后，在冰浴冷却并剧烈搅拌下滴加到混合液A中。升至室温搅拌2小时，反应完毕，分液，留取上层有机相。向有机相中加入足量稀盐酸，减压浓缩，析出大量白色固体，过滤后得N-羟基对甲苯磺酰胺。

通过本发明的制备方法，由Ⅱ所示α，β-不饱和酮生成中间体化合物I的产率可以达到75％，三步总收率可以达到57％。

本发明所制备得到的式I化合物可以进一步通过现有技术已经存在的方法制备成其活化酯，比如任选脱酯后与N-羟基苯并三氮唑(HOBT)/1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)进行反应，制得式I化合物的苯并三氮唑活化酯，从而可以进一步用于米卡芬净及其衍生物的制备。其中制得的式I化合物粗品可以不经分离、提纯而直接与HOBT和EDCI反应，也可以使用本领域常用的分离提纯方法提纯后进一步进行反应。

附图说明

图1为化合物1的质谱图

图2为化合物2的质谱图

图3为化合物b的质谱图

图4为化合物a的¹H-NMR谱图

具体实施方式

下面结合实施例进一步说明本发明的具体实施方式。

实施例1：化合物b的合成

化合物b合成由下列三个步骤组成：

(1)化合物1的合成

将对羟基苯乙酮23g(136g/mol，0.17mol)，溴戊烷28g(151g/mol，0.19mol)，无水碳酸钾28g(138g/mol，0.21mol)，溶于115mL二甲基甲酰胺(DMF)中搅拌，内温65～70℃，搅拌4小时。反应液为白色悬浊液，反应完毕后，冷却到室温，依次加入石油醚210mL，水210mL，振荡分液，留取石油醚层。依次用120ml0.5mol/L氢氧化钠溶液和120ml饱和食盐水洗涤石油醚层，加入无水硫酸镁干燥石油醚30min，过滤除去硫酸镁蒸干石油醚，得到无色油状产物，冷却后凝固为固体，得产物化合物1(对戊烷氧基苯乙酮)共约33g，理论产量35g，收率95％。

熔点：24～26℃，

质谱：ESI阳离子模式：[M+H⁺]＝207.1，[M+Na⁺]＝229.1，具体谱图参见附图1。

(2)α，β-不饱和酮化合物2的合成

8.2g(206g/mol，0.04mol)化合物1，对醛基苯甲酸8.5g(150g/mol，0.056mol)，氢氧化钠2.6g(40g/mol，0.066mol)溶于水32ml，乙醇12ml中，于内温40～45℃搅拌6小时。反应完毕后将反应液冰浴冷却，加入10％稀盐酸调pH＝2，反应液中析出大量固体，过滤留取固体。将固体于80ml乙醇中室温搅拌，洗去杂质，过滤后得5.3g化合物7，收率80％。

质谱：ESI阳离子模式：[M+H⁺]＝339.2，[M+Na⁺]＝361.2，具体谱图参见附图2。

(3)化合物b合成

1.3g化合物2(338g/mol，0.004mol)，TsNHOH5.0g(187g/mol，0.027mol)，氢氧化钠1.2g(40g/mol，0.03mol)溶于20ml甲醇∶水＝9∶1溶液中。反应液内温在40～45℃搅拌48小时，反应完毕后反应液于冰水冷却下加入10％稀盐酸调pH＝2，过滤，留取固体。加入50ml乙醇，室温搅拌打浆，洗涤滤饼，过滤得化合物3粗品1.05g，收率75％。质谱：ESI阳离子模式：[M+H⁺]＝352.2，[M+Na⁺]＝374.2，具体谱图参见附图3。

实施例2：化合物a的合成

化合物3粗品1.05g(351g/mol，0.003mol)，HOBT 0.51g(135g/mol，0.0036mol)，EDCI1.05g(192g/mol，0.0045mol)溶于30ml二氯甲烷中，室温搅拌5小时，反应原料逐渐溶解。反应完毕后加入30ml水洗涤反应液，分液，留取有机相，加入无水硫酸镁干燥有机相，过滤将有机相过硅胶柱分离。洗脱剂为二氯甲烷∶正己烷∶乙酸乙酯＝10∶10∶1～5∶5∶1梯度洗脱，得0.72g化合物a。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)0.95(3H，t，J＝6.7Hz)，1.36-1.51(4H，m)，1.80-1.87(2H，m)，4.03(2H，t，J＝6.4Hz)，6.81(1H，s)，7.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45-7.60(3H，m)，7.79(2H，d，J＝8.3Hz)，8.11(2H，d，J＝8.0Hz)，8.13(1H，s)，8.39(2H，d，J＝8.0Hz)，具体谱图参见说明书附图4。

实施例3：N-羟基对甲苯磺酰胺(TsNHOH)合成

将对甲苯磺酰氯60g(190g/mol，0.3mol)，三乙胺200ml(101g/mol，1.5mol)溶于200ml去离子水中配制混合液A。将盐酸羟胺62g(69g/mol，0.9mol)溶于THF200ml中，冰浴冷却下温度控制在0～5℃，滴加到混合液A中剧烈搅拌。升至室温搅拌2小时，反应完毕，分液，留取上层有机相。向有机相中加入10％稀盐酸100ml，旋蒸蒸干混合液，析出大量白色固体，过滤后得到白色固体产物羟基对甲苯磺酰胺23g，收率39％。

Claims (10)

1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：

其中R₁选自直链或带支链的C_1-15烷基，R₂独立选自H、直链或带支链的C_1-15烷基、苄基；

1摩尔当量式Ⅱ所示α，β-不饱和酮化合物、3-8摩尔当量N-羟基对甲苯磺酰胺、与4-10摩尔当量无机碱，溶解于C_1-4的醇和水的混合溶剂中，反应液在20～60℃下搅拌，待反应完成后，用稀酸溶液调节反应液pH值至1-3，过滤、洗涤，得中间体式I化合物。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述式Ⅱ所示α，β-不饱和酮化合物由包括如下步骤的方法制备：

1摩尔当量式Ⅲ化合物与1-1.5摩尔当量式Ⅳ化合物，1.4-2摩尔当量氢氧化钠或氢氧化钾溶于C_1-4的醇和水的混合溶剂，反应液在25-70℃反应4-10小时，反应完毕后将反应液冷却，用稀酸水溶液调节反应液pH值至1-3，过滤、洗涤，即得式Ⅱ所示α，β-不饱和酮。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于式Ⅲ化合物由包括如下步骤的方法制备：

将对羟基苯乙酮1摩尔当量，1-1.2摩尔当量R₁Br，1.2-2摩尔当量无机碱，溶于DMF溶液中，搅拌，在20-100℃下反应，反应时间为2-10小时，反应完毕后，冷却到室温，依次加入与水可以分层的有机溶剂和水，振荡分液，留取有机溶剂层，干燥剂干燥、过滤、减压挥去溶剂，即得式Ⅲ化合物。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于N-羟基对甲苯磺酰胺由包括如下步骤的方法制备：

将对甲苯磺酰氯1摩尔当量，三乙胺1.2-3摩尔当量溶于去离子水中配制混合液A；将盐酸羟胺2-5摩尔当量溶于四氢呋喃后，在冰浴冷却并剧烈搅拌下滴加到混合液A中；反应液升至室温继续搅拌2小时，反应完毕，分液，留取上层有机相；向有机相中加入5-15％浓度的稀盐酸，减压浓缩，析出大量白色固体，过滤后得N-羟基对甲苯磺酰胺。

5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，R₁为正戊基，R₂为H或甲基。

6.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，由式Ⅱ化合物合成式I化合物的具体反应条件为：所述无机碱为碳酸钾或碳酸钠；所述的反应溶剂为甲醇或乙醇与水组成的混合溶剂，C_1-4的醇和水的体积比为6∶1-12∶1；所述调节pH值的稀酸溶液浓度为5-15％。

7.如权利要求2-6任一项所述的制备方法，其特征在于，由式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物合成式Ⅱ所示α，β-不饱和酮化合物的具体反应条件为：所述调节pH值的稀酸溶液浓度为5-15％；所述C_1-4的醇为乙醇。

8.如权利要求3-7任一项所述的制备方法，其特征在于，由对羟基苯乙酮合成式Ⅲ化合物的具体反应条件为：无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种；后处理时加入的所述与水可以分层的有机溶剂选自石油醚、正己烷和乙酸乙酯中的一种或多种；反应温度为65～70℃。

9.如权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，由式Ⅱ所示α，β-不饱和酮化合物合成式I化合物过程中，所述调节反应液pH值步骤为将反应液pH值调节至1.5-2.5。

10.如权利要求2-9任一项所述的制备方法，其特征在于，由式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物合成式Ⅱ所示α，β-不饱和酮化合物过程中，所述调节反应液pH值步骤为将反应液pH值调节至1.5-2.5。

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