CN102648929B - 一种治疗骨性关节炎的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗骨性关节炎的中药组合物，包括下述重量配比的中药原料：醋乳香160-170、丹参130-140、当归130-140、独活130-140、秦艽130-140、川芎130-140、醋延胡索130-140、甘草130-140。其中制备方法是将上述药材洗净，按比例混合，加药材总重量的6-15倍的水或1-95%乙醇提取1-3次，每次0.5-2.5小时，合并提取液，过滤并浓缩，得到50℃时相对密度为1.10-1.35的流浸膏。加入常规辅料，采用常规制备工艺，本发明中药制剂可制成任何一种药剂学上所说的剂型。本发明制得的中药组合物，抗炎作用和镇痛效果显著，药品的疗效明显优于其他中药复方制剂。

Description

一种治疗骨性关节炎的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗骨性关节炎的中药组合物及其制备方法，属中药制剂领域。

背景技术

骨性关节炎是一种常见的慢性进行性疾病。其主要病变是关节软骨的退行性改变，伴有软骨下骨骨质硬化和继发性骨质增生。当受到异常载荷时，引起关节疼痛、活动受限等症状。虽然本病致残率不如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎高，但由于引起严重不适以至活动障碍而对患者生活质量的影响极大。

尽管OA（骨性关节炎）治疗方法日益增多，但总的来说都不十分理想。如西药不能针对病因治疗，且副作用较多。西医治疗包括手术治疗和非手术治疗。手术治疗本身就是一种创伤性治疗，且易出现感染，血管、神经损伤，皮肤、骨坏死，关节活动受限等不良并发症，疗效也不稳定。非手术疗法最常用的就是服用止痛药及消炎药，但此法无法解决骨关节炎的基本自身免疫失调病理机制，长期服用此类药物会导致成瘾依赖及胃肠道的破坏；理疗虽有一定效果，但疗程长，且疗效不巩固。

而中医治疗方面，目前用于治疗骨性关节炎的中药种类不多，所以研制出安全、有效、服用方便的中药很有必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗骨性关节炎的中药组合物及其制备方法。

本发明提供一种醋乳香、丹参、当归、独活、秦艽、川芎、醋延胡索、甘草配伍的中药组合物制剂用于治疗骨性关节炎，安全性和疗效均较理想，且服用方便，副作用小。

本发明技术方案如下：

一种治疗骨性关节炎的中药组合物，包括下述重量配比的中药原料：醋乳香160-170、丹参130-140、当归130-140、独活130-140、秦艽130-140、川芎130-140、醋延胡索130-140、甘草130-140。

 其中制备方法是将上述8味药材，按比例混合，加药材总重量的6-15倍的水或1-95%乙醇提取1-3次，每次0.5-2.5小时，合并提取液，滤过，浓缩，得到50℃时相对密度为1.10-1.35的流浸膏。加入常规辅料，采用常规制备工艺，本发明中药制剂可制成任何一种药剂学上所说的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、丸剂、糖浆剂。

本发明配方中，醋乳香具有行气活血，止痛的功效；丹参能祛风除湿, 活血散瘀, 消肿止痛,可促进组织的修复与再生，改善血液循环；当归补血活血、润肠通便，其煎剂对大肠杆菌、溶血性链球菌均有抗菌作用，能降低组织炎性反应；独活能祛风胜湿、散寒止痛；秦艽能祛风湿、清湿热、止痹痛，可用于风湿痹痛、筋脉拘挛、骨节烦痛等；川芎活血行气、祛风止痛；醋延胡索能活血散瘀、理气痛；处方中各药物联合作用，能有效抑制炎性细胞因子和缓解疼痛，减轻血管翳，抗炎作用和镇痛效果显著提高，使药品的疗效和安全性明显优于其他中药组合物。

具体实施例

实施例1：

一种治疗骨性关节炎的中药组合物，包括下述重量配比的中药原料：醋乳香160、丹参130、当归130、独活130、秦艽130、川芎130、醋延胡索130、甘草130。

    其中制备方法是将上述8味药材，按比例混合，加药材总重量的6倍的水提取1次，每次0.5小时，合并提取液，滤过，浓缩，得到50℃时相对密度为1.10的流浸膏。

实施例2：

一种治疗骨性关节炎的复方中药制剂，包括下述重量配比的中药原料：丹参133.3、醋乳香166.7、当归133.3、独活133.3、秦艽133.3、川芎133.3、醋延胡索133.3、甘草133.3。

 其余同实施例1。

实施例3：

一种治疗骨性关节炎的中药组合物，包括下述重量配比的中药原料：醋乳香170、丹参140、当归140、独活140、秦艽140、川芎140、醋延胡索140、甘草140。

 其中制备方法是将上述8味药材，按比例混合，加药材总重量的15倍的95%乙醇提取3次，每次2.5小时，合并提取液，滤过，浓缩，得到50℃时相对密度为1.35的流浸膏。

实施例4：

一种治疗骨性关节炎的复方中药制剂，其中制备方法是将上述8味药材，按比例混合，加药材总重量的10倍的65%乙醇提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过，浓缩，得到50℃时相对密度为1.25的流浸膏。

其余同实施例1。

实施例5：

一种治疗骨性关节炎的复方中药制剂，其中制备方法是将上述8味药材，按比例混合，加药材总重量的7倍的90%乙醇提取1次，每次2.5小时，合并提取液，滤过，浓缩，得到50℃时相对密度为1.33的流浸膏。

其余同实施例2。

实施例6：

一种治疗骨性关节炎的复方中药制剂，其中制备方法是将上述8味药材，按比例混合，加药材总重量的14倍的15%乙醇提取3次，每次0.5小时，合并提取液，滤过，浓缩，得到50℃时相对密度为1.12的流浸膏。

其余同实施例3。

实施例7：

一种治疗骨性关节炎的复方中药制剂，其中制备方法是将上述8味药材，按比例混合，加药材总重量的8倍的50%乙醇提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，浓缩，得到50℃时相对密度为1.15的流浸膏。

其余同实施例2。

实施例8：

一种治疗骨性关节炎的中药组合物，包括下述重量配比的中药原料：醋乳香128、丹参107、当归97、独活98、秦艽97、川芎109、醋延胡索97、甘草96。

 其中制备方法是将上述8味药材，按比例混合，加药材总重量的5倍的水提取1次，每次0.5小时，合并提取液，滤过，浓缩，得到50℃时相对密度为1.08的流浸膏。

实施例9：

一种治疗骨性关节炎的中药组合物，包括下述重量配比的中药原料：醋乳香204、丹参94、当归102、独活101、秦艽162、川芎103、醋延胡索182、甘草174。

 其中制备方法是将上述8味药材，按比例混合，加药材总重量的16倍的水提取4次，每次3.0小时，合并提取液，滤过，浓缩，得到50℃时相对密度为1.38的流浸膏。

实施例10：

一种治疗骨性关节炎的中药组合物，包括下述重量配比的中药原料：醋乳香125、丹参174、当归104、独活108、秦艽97、川芎101、醋延胡索99、甘草98。

 其中制备方法是将上述8味药材，按比例混合，加药材总重量的5倍的水提取4次，每次0.5小时，合并提取液，滤过，浓缩，得到50℃时相对密度为1.36的流浸膏。

实施例11：

根据申请号为01104840.9的专利中公开的一种治疗骨性关节炎的内服中药配方，包括下述配比的中药原料：野蚂蚁60份、鹿街草30份、熟地黄30份、红参40份、独活30份、木瓜40份、羌活20份、海风藤60份、千年健30份、防己20份、威灵仙30份、甘草20份。

其制备方法是将上述药材粉碎成细粉，再装入胶囊中。

实施例12：

根据申请号为200510095565.3的专利中公开的一种治疗骨性关节炎的内服中药配方，包括下述配比的中药原料：骨碎补12份、川牛膝9份、独活9份、桑寄生15份、党参20份、当归10份、蜂房5份、鸡血藤12份、威灵仙8份。

其制备方法是将骨碎补、独活加乙醇回流提取，得醇提滤液备用；其余7味药材加水煎煮，煎液滤过，滤液浓缩为清膏，清膏放冷后加乙醇使含醇量达60-70%，搅匀，静置，滤过；滤液与上述醇提液合并，回收乙醇，浓缩至稠膏，加入辅料，干燥，粉碎，混匀，制粒，烘干，整粒即得。

实施例13：采用常规制备工艺，本发明中药制剂可制成任何一种药剂学上所说的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、丸剂、糖浆剂。

其余同实施例1-10。

实施例14：将由实施例1-10制得的混合均匀的流浸膏浓缩，按照常规片剂的操作方法，加入药用辅料，将各组分混合均匀，湿法制粒，过筛，采用常规片剂制备法压片制成片剂，其中各组分的含量如下：

成分                             重量（份）

混合流浸膏                        50

淀粉                              18

微晶纤维素                        15

轻质氧化镁                        9

聚乙二醇                          8

其余同实施例1-10。

实施例15：将由实施例1-10制得的混合均匀的流浸膏浓缩，按照常规胶囊剂的操作方法，加入药用辅料，将各组分混合均匀，制粒，采用常规胶囊剂制备法填充制成胶囊剂，其中各组分的含量如下：

成分                             重量（份）

混合流浸膏                        100

预胶化淀粉                        30

山梨醇                            18

磷酸氢钙                           8

羟丙甲基纤维素                     5

其余同实施例1-10。

实施例16：将由实施例1-10制得的混合均匀的流浸膏浓缩，按照常规口服液的操作方法，乙醇沉淀1-2次，过滤，浓缩，加水沉淀，过滤，加入药用辅料，过滤，分装灭菌，采用常规口服液制备法制备口服液，其中各组分的含量如下：

成分                             重量（份）

混合流浸膏                        100

乙醇                              160

蔗糖                              85

羧甲基纤维素钠                    15

亚硫酸氢钠                         3

吐温-20                            2

其余同实施例1-10。

疗效研究实验：

1．本发明对纽扣引起大鼠肉芽肿的影响

分组及处理：将大鼠随机分为14组(每组12只，雌雄各半)，一组作为模型组，一组作为阳性对照组灌胃给予阿司匹林，剩余的作为实验组，分别给予实施例1-12中所得的药品。3％戊巴比妥钠溶液腹腔注射麻醉，背部取皮下切口，置入预先处理的塑料纽扣，缝合。

给药：术后2h第一次给药，实施例1-10所得浸膏的给药量为1.43 g浸膏粉/kg，配制浓度为0.143g/mL；实施例11中胶囊内容物的给药量为4.22g胶囊内容物/kg，配制浓度为0.422g/ mL；实施例12中的药物颗粒的给药量为8.75g颗粒/kg，配制浓度为0.875g/mL；阳性对照组给予阿司匹林0.0461g/kg，浓度为0.0046g/mL，给药体积均为1mL/100g体重。模型组给予等容积的蒸馏水，每天给药、给水一次，连续14d。

 给药14d后，处死动物，仔细剥取附着肉芽肿的纽扣，称取肉芽肿净重。结果见表1。

表1   本发明对纽扣引起大鼠肉芽肿的影响

                                                 

可以看出，与模型组相比，实施例1-12的实验组的大鼠肉芽肿均有所减轻。实施例1-7普遍优于其他实验组，其中实施例7的效果最佳。

 2． 本发明对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响

分组及给药：将小鼠随机分为14组(每组12只，雌雄各半)，一组作为模型组，一组作为阳性对照组给予阿司匹林，剩余的作为实验组，分别给予实施例1-12中所得的药品。实施例1-10所得浸膏的给药量为2.01 g/kg，配制浓度为0.201 g/mL；实施例11中胶囊内容物的给药量为4.89 g/kg，配制浓度为0.489g/mL，实施例12中的药物颗粒的给药量为9.07g/kg配制浓度为0.907g/mL，阿司匹林给药量为0.065g/kg，浓度为0.0065g/mL，给药体积均为0.1mL/100g体重。模型组给予等容积的蒸馏水，每天给药、给水一次，连续7d。

检测：末次给药1.5 h后，用移液器取40μL二甲苯，涂于小鼠右耳前后两面。2h后将小鼠脱椎处死，沿耳廓基线剪下两耳，用7mm打孔器分别在同一部位打下圆耳片，称重，计算肿胀度和肿胀抑制率，计算公式为：肿胀度＝右耳片重量－左耳片的重量；抑制率＝（模型组平均肿胀度－给药组平均肿胀度）/模型组平均肿胀度）。结果见表2。

表2   本发明对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响

 

可以看出，与模型组相比，实施例1-12的实验组的小鼠的肿胀度均有所减轻，其中实施例7的效果最佳。

3． 本发明对冰醋酸所致小鼠扭体次数的影响

分组及处理：扭体实验：将小鼠随机分为14组(每组12只，雌雄各半)，一组作为模型组，一组作为阳性对照组给予阿司匹林，剩余的作为实验组，分别给予实施例1-12中所得的药品。实施例1-10所得浸膏的给药量为2.01 g/kg，配制浓度为0.201 g/mL；实施例11中胶囊内容物的给药量为4.89 g/kg，配制浓度为0.489g/mL，实施例12中的药物颗粒的给药量为9.07g/kg配制浓度为0.907g/mL，阳性对照组灌胃给予阿司匹林0.065g/kg，给药体积均为0.1mL/10g体重。模型组给予等容积的蒸馏水，每天给药、给水一次，连续7d。

测定：末次给药后0.5h，小鼠腹腔注射0.6%冰醋酸0.1mL/10g ，记录0.5h内小鼠的扭体次数。结果见表3.

表3   本发明对冰醋酸所致小鼠扭体次数的影响

 

可以看出，与模型组相比，实施例1-7的实验组中小鼠的扭体次数明显减少，且优于实施例8-12的实验组，其中实施例7的效果最佳。

4.  本发明对木瓜蛋白酶所致骨性关节炎大鼠的影响

分组及处理：木瓜蛋白酶所致骨性关节炎模型：随机选取大鼠168只（雌雄各半），大鼠左、右两侧后肢膝关节腔注射0.2mL的4%木瓜蛋白酶，每隔2天注射1次，连续注射3次。动物造模后随机分成14组(每组12只，雌雄各半)，一组作为模型组，一组作为阳性对照组给予阿司匹林，剩余的作为实验组，分别给予实施例1-12中所得的药品。末次注射后第一天迫使各组大鼠强制运动，在大鼠跑步机上受迫运动5min，持续进行2周。正常组(每组12只，雌雄各半)不注射木瓜蛋白酶，无强制运动。

给药：末次注射后第一天开始给药，实施例1-10的干膏粉配制浓度为0.143g/mL，实施例11中胶囊内容物的配制浓度为0.422g/ mL，实施例12中的药物颗粒的配制浓度为0.875g/mL，对照组给予阿司匹林0.0461g/kg，浓度为0.0046g/mL，给药体积均为1mL/100g体重。正常组和模型组给予等容积的蒸馏水，每天给药、给水一次，连续28d。末次给药后当天大鼠禁食不禁水，第二天麻醉后腹主动脉取血，处死动物，取右侧膝关节，置于4%多聚甲醛固定48h后，乙二胺四乙酸二钠（EDTA-2Na）脱钙后，石蜡切片，HE染色，观察病理结果。

病理结果：大鼠关节HE染色，光镜下观察结果如下：

正常组：关节结构正常，关节软骨表面光滑平整，无剥脱现象，滑膜组织无充血水肿，滑膜细胞无增生现象，无血管翳形成。

模型组：可见明显的滑膜细胞增生，排列紊乱，滑膜组织充血水肿，毛细血管增生，并可见炎细胞浸润；增生的滑膜组织形成绒毛状，可伸向关节腔深处，或向软骨面爬行形成血管翳。在血管翳覆盖下的软骨表层可见明显的软骨表层组织的变性、坏死，部分见有软骨剥脱，形成缺损区。可见有表浅层细胞消失；移行层细胞大部分消失，存在软骨细胞簇聚现象，并且有的可见广泛的软骨的侵蚀破坏。关节腔内可见脱剥的滑膜组织。

阿司匹林阳性对照组：与模型组相比，病理改变有所减轻。主要表现为滑膜细胞增生减轻和组织充血水肿明显减轻，血管增生及浸润炎性细胞数量减少，血管翳形成显著减少；关节软骨表层组织的变性程度明显减轻，无软骨剥脱现象。

实施例1-12实验组：与模型组相比，各组病理改变有所减轻。主要表现为滑膜细胞增生减轻，滑膜组织充血水肿明显减轻，血管增生及浸润炎性细胞数量减少，血管翳形成显著减少；关节软骨表层组织的变性程度减轻。实施例1-7的改善效果普遍优于其他实验组，以实施例7的效果最为突出。

5．本发明对手术所致骨性关节炎大鼠的影响

分组及处理：手术所致骨性关节炎模型：180只大鼠适应性喂养一周后，随机选取12只（雌雄各半）作为正常组，剩余的168只（雌雄各半）手术造成骨性关节炎模型：大鼠麻醉后，无菌条件下于右侧膝关节内侧纵切长约2cm的切口，暴露关节腔，割断前交叉韧带，并完整切除内侧半月板，不损伤关节软骨面。清除血迹后缝合伤口，术后不固定伤肢，自由活动。每只大鼠连续3天腹腔注射8万单位的注射用青霉素钠，以防止感染。正常组不做处理。

给药：动物造模后随机分成14组(每组12只，雌雄各半)，一组作为模型组，一组作为阳性对照组，剩余的作为实验组，分别给予实施例1-12中所得的药品。实施例1-10所得浸膏的给药量为1.43g/kg，配制浓度为0.143 g/mL；实施例11中胶囊内容物的给药量为4.22 g/kg，配制浓度为0.422g/mL，实施例12中的药物颗粒的给药量为8.75g/kg配制浓度为0.875g/mL，对照组给予阿司匹林0.0461g/kg，浓度为0.0046g/mL，给药体积均为0.1mL/100g体重。正常组和模型组给予等容积的蒸馏水，每天给药、给水一次，连续28d。末次给药后大鼠禁食不禁水，第二天麻醉后取血，血液凝固后取上层血清，并取右侧膝关节，置于4%多聚甲醛固定48h后，乙二胺四乙酸二钠（EDTA-2Na）脱钙后，石蜡切片，HE染色，观察病理结果。

病理结果：大鼠关节HE染色，光镜下观察结果：

正常组：关节结构正常，关节软骨表面光滑平整，无剥脱现象，软骨细胞排列整齐，基质染色均匀，滑膜组织无充血、水肿，滑膜细胞无增生现象，未见炎性细胞浸润。

模型组：可见明显的滑膜细胞增生，排列紊乱，滑膜组织充血、水肿，毛细血管增生明显，并见炎细胞浸润；增生的滑膜组织形成血管翳，伸向关节腔深处，或向软骨面爬行。软骨细胞明显减少，排列紊乱，表层组织的变性、坏死，部分见有软骨剥脱，形成缺损区，软骨下骨暴露，骨赘形成。关节腔内可见脱剥的滑膜组织。

阿司匹林阳性对照组：与模型组相比，病理改变有所减轻。主要表现为软骨细胞的变性、坏死有所减轻；滑膜组织增生减少，且滑膜组织间的充血、水肿、血管增生及炎细胞浸润均明显减轻。

实施例1-12实验组：与模型组相比，病理改变有所减轻。主要表现为软骨细胞的变性、坏死减轻；滑膜组织增生减少，且滑膜组织间的充血、水肿、血管增生及炎细胞浸润均有不同程度的减轻。实施例1-7的改善效果较好，普遍优于其他实验组和对照组，以实施例7的效果最佳。

药效小结：

（1）本发明能减轻木瓜蛋白酶所致骨性关节炎大鼠的膝关节病理变化，病理形态学观察显示：正常组大鼠膝关节结构正常，关节软骨表面光滑平整，无剥脱现象，滑膜组织无充血水肿，滑膜细胞无增生现象，无血管翳形成；木瓜蛋白酶关节腔注射及手术所致骨性关节炎模型大鼠膝关节可见明显的滑膜细胞增生，排列紊乱，滑膜组织充血水肿，毛细血管增生，并可见炎细胞浸润；增生的滑膜组织形成绒毛状，可伸向关节腔深处，或向软骨面爬行形成血管翳，在血管翳覆盖下的软骨表层可见明显的软骨表层组织的变性、坏死，部分见有软骨剥脱，形成缺损区，可见有表浅层细胞消失，移行层细胞大部分消失，存在软骨细胞簇聚现象，并且有的可见广泛的软骨侵蚀破坏，关节腔内可见脱剥的滑膜组织；本发明实施例1-10实验组能减轻模型动物的病理改变，主要表现为关节滑膜细胞增生减轻，滑膜组织充血水肿明显减轻，血管增生及浸润炎性细胞数量减少，血管翳形成显著减少；关节软骨表层组织的变性程度减轻；

（2）纽扣所致大鼠肉芽肿模型中，本发明实施例1-10实验组肉芽肿均比模型组减轻。实施例1-7效果尤为突出，优于其他的实验组。

（3）二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀实验，本发明实施例1-10实验组小鼠耳廓肿胀比模型组减轻，以实施例7的实验组效果最好；冰醋酸所致的小鼠扭体实验中，本发明实施例1-10实验组小鼠扭体次数比模型组明显减少。

以上结果表明：（1）本发明能抑制纽扣所致大鼠炎性肉芽肿的形成；（2）本发明能抑制二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀的炎症反应，能够减少冰醋酸所致的小鼠扭体次数；（3）本发明对木瓜蛋白酶关节腔注射及手术所致骨性关节炎大鼠模型的膝关节病理改变有减轻作用。

综合药效学实验验结果，本发明具有减轻血管翳、抗炎及镇痛之功效，治疗骨性关节炎的效果优于其他中药复方制剂，值得临床推广运用。

Claims (4)

1.一种治疗骨性关节炎的复方中药制剂，其特征在于：由下述重量配比的中药原料制成：醋乳香160-170、丹参130-140、当归130-140、独活130-140、秦艽130-140、川芎130-140、醋延胡索130-140、甘草130-140。

2.如权利要求1所述的一种治疗骨性关节炎的复方中药制剂，其特征在于：由下述重量配比的中药原料制成：丹参133.3、醋乳香166.7、当归133.3、独活133.3、秦艽133.3、川芎133.3、醋延胡索133.3、甘草133.3。

3.如权利要求1或2所述一种治疗骨性关节炎的复方中药制剂，其制备方法的特征为：将处方中的8味药材洗净，按比例混合，加药材总重量的6-15倍的水或1-95%乙醇提取1-3次，每次0.5-2.5小时，合并提取液，过滤，并浓缩，得到50℃时相对密度为1.10-1.35的流浸膏；加入常规辅料，采用常规制备工艺。

4.如权利要求3所述的一种治疗骨性关节炎的复方中药制剂，其制备方法的特征在于：将处方中的8味药材洗净，按比例混合，加药材总重量的8倍的50%乙醇提取3次，每次1小时，合并提取液，过滤，并浓缩，得到50℃时相对密度为1.15的流浸膏。