CN102458564B - 用于控制药物释放到组织中的包含微电极和多重微电极的装置 - Google Patents

Abstract

一种医疗微电极，包括狭长电极体，所述电极体具有顶端区段、主体区段和任选的耦联区段。顶端区段、主体区段和任选的耦联区段可以包埋在第一电极基质元件内，所述第一电极基质元件是基本刚性、生物相容并且在体液中是可溶的或可生物降解的。而且，微电极还包括延迟溶解层，所述延迟溶解层在第一电极基质元件上和/或位于第一电极基质元件和电极之间的第二电极基质元件上。一旦第一电极基质元件溶解或生物降解，由第一电极基质元件或第二电极基质元件所包含的药物释放到组织中。本文还公开了电极束和阵列以及它们的应用。

Description

用于控制药物释放到组织中的包含微电极和多重微电极的 装置

发明领域

本发明涉及医疗微电极以及多重医疗微电极。具体地，本发明涉及医疗微电极，微电极束，以及微电极和/或微电极束阵列。

本发明的微电极、微电极束和微电极或微电极束阵列，用于插入到软组织中，例如脑、脊髓、内分泌器官、肌肉和结缔组织。

发明背景

能够长期植入中枢神经系统(CNS)的微电极应用广泛。在本发明中，术语“电极”指微电极。原则上，可以用这样的电极记录或刺激所有脑核群，并且监测它们的功能。特别重要的是，在脑核群刺激中采用多通道设计。在这样的设计中，电极组或甚至独立电极可以分别编址。这允许用户选择那些其刺激能产生治疗效果的电极，与非选择性刺激相比其治疗效果提高。在脑核群变性或损伤的情况下，脑或脊髓刺激特别有价值。在某些情况下，能够将受控电刺激和局部基因转移联用也是很有用的。一种多通道设计也允许用户能有效检测在全身或局部药物给予或基因转移后对多重神经元和其他细胞的效果。能够同时检测多个候选药物对于神经元功能的效果是特别令人感兴趣的。如果用于控制局部或全身性药物递送或如脑核群电刺激等其他治疗方法，通过植入电极监测脑活动也是有用的。多通道电极也可在已经检测到异常脉冲活动后，用于损伤特异性或组织中限制位点，通过电极记录或通过如fMRI或PET等拍摄。

为了记录和刺激脑结构，已经开发了各种不同形式的可植入电极(US 6,253,110B1，US 5,957,958，US 4,573,481，US 7,146,221 B2，US 5,741,319，US 4,920,979，US 5,215,008，US 5,031,621，US 6,993,392 B2，US 6,032,062，US 4,852,573，US 3,995,560，US 7,041,492，US 6,421,566 B1，US 4,379,462，US 5,417,719，US 3,822,708，US 5,501,703，US 7,099,718 B1，US 3,724,467；US 2007/0197892 A1)。然而，很少注意到由植入过程造成的损伤和并发症。这些后果不但可能导致植入体的功能受损，他们还对植入了电极的个体产生伤害。植入的电极以及植入了植入体的组织的功能可能受损，这是因为1)组织的急性损伤包括组织出血和梗塞，2)感染，3)组织反应包括由植入过程导致的感染和胶质细胞活化，4)长期持续的组织反应包括胶质细胞活化和疤痕形成隔离植入体，和/或5)电极和组织之间的运动。这些结果通常在植入期间和植入后的不同时间间隔发生：

1)当微电极植入到中枢神经组织中时，除了开放性外科手术的普遍风险之外，还有局部风险例如出血和组织梗塞。电极可以在植入过程中不时刺激血管。这可导致出血和血管收缩。对于血细胞和渗透到神经组织中的蛋白产生的强炎症应答，从而能进一步加强并可能在长时间内影响组织。这也可从而在由受影响的血管提供养分的区域内诱导细胞死亡。因此，电极植入体的功能可受到损伤。

2)普通外科手术和人造装置的特别植入也提高了感染的风险。在外科手术时或在手术后的早期恢复期内，外科手术区域可能感染。外源材料(植入体本身)的存在也可作为在电极周围的组织中建立感染的最小部位。围绕植入体的组织感染通常要比其他组织感染更难用抗生素治疗。靠近植入电极的感染可能除了损害组织的功能外，还破坏了植入电极的功能，并且在极端情况下可能需要移除装置来治好感染。

除了全身性给予抗生素的一般保护，能够局部性地治疗靠近植入电极的感染更为有利。

3)由于造成损伤，电极植入到中枢神经组织中总是引起急性炎症(Ghirnikar，R S等，Neurochemical Research 1998，23(3)：329-340；Norton，W T，NeurochemicalResearch 1999，24(2)：213-218)。这是一种正常的生理反应，并且是愈伤过程所必需的。在组织中永久锚定材料的情况下，外源性材料还诱导了慢性炎症，在最糟的情况下，可能破坏植入体和组织的功能。所以，与装置相关的材料和方法应该将慢性炎症减少到最低程度。另一种需要指出的并发症是胶质细胞的反应，特别是星形细胞和微胶质细胞。在中枢神经组织穿刺伤的情况下，星形细胞增殖并且形成星形胶质细胞疤痕(Eng，F E等，NeurochemicalResearch 2000，25：1439-1451；Polikov，V S等，2005，J Neuroscience Methods 148；1-18))。这样的疤痕可能形成围绕着植入电极的被膜样结构，并且从而将其与中枢神经组织的剩余部分隔离开来。在大星形胶质细胞被膜的情况下，这可能破坏电极的功能。因此，星形胶质细胞反应是需要受到控制的。然而，它不应该是完全阻断的，因为有迹象表明缺乏星形细胞参与，事实上导致了广泛炎症以及使得情况恶化的组织反应(Eng，F E等，Neurochemical Research 2000，25：1439-1451；Sofroniew，M V等，Neuroscientist 2005，11(5)：400-407)。植入后，微胶质细胞也可能增殖。这些细胞具有细胞吞噬能力，并且他们也能释放出多种促进慢性炎症的物质。通过控制微胶质细胞，可以减少星形细胞被膜的形成。除了成为健康风险之外，由不同类型的胶质细胞导致的组织反应可能破坏植入电极的功能。例如，万一在电极周围产生一个缺乏神经元的区域，或是产生疤痕，需要更高的电流来活化活神经元。在一定距离上刺激神经元所需的提高的电流，可能通过散热和/或通过诱导不可逆的氧化还原反应进而导致进一步的组织伤害(也参见US 6,316,018)。

4)在植入后，多通道电极设计本身也会促使延迟的且长期持久的组织应答，至少部分是由于电极植入体和组织之间的运动。特别重要的是，由于呼吸和心脏跳动导致的内因运动。随之发生的脉动通常在组织中不是均匀的。例如，由心脏跳动导致的主动脉周围的运动以不均匀的方式通过组织传递。如果植入体是刚性的或连接到一个刚性结构上，所述刚性结构不会沿着植入了电极的软组织运动，植入体和组织之间发生运动。因此，更为优选地，是使用柔性电极，在植入后锚定在组织上而不是锚定在头骨或骨骼上的，其能够跟随组织运动，并且从而避免电极和组织之间的摩擦，所述摩擦是在其他情况下可能发生的并且能促进组织反应。电极和组织之间的运动可导致不稳定的记录/刺激状态，并且从而导致植入体功能受损。为了减少由于内因运动导致的独立电极和相邻组织之间的运动，电极应该能够跟随组织向各个方向运动。

用于研究的多通道电极，尤其是包含多个电极的多通道电极的另一个复杂性因素，是通常难以或是不能识别独立电极记录/刺激的神经元或细胞。这严重妨碍了对结果的解释，因为无法将记录的信号与细胞类型或细胞形态联系起来。这也可能导致对于刺激结果的解释造成问题，因为不清楚哪些细胞受到刺激。

因此，如果可以避免或至少减轻上述并发症，这将是非常有利的。

发明目的

本发明的一个目的是提供一种医疗微电极，微电极束或是微电极或微电极束阵列，其不带有本领域已知的微电极、微电极束或微电极束阵列的一种或多种缺陷。

本发明的另一个目的是提供一种研究不同浓度的药物对活组织，尤其是神经组织例如脑的药理学效果的方法。

本发明的其他目的从下列发明简述、大量用图示说明的优选实施方式以及所附权利要求中可以明显看出。

发明简述

本发明公开了一种柔性医疗微电极、微电极束、以及微电极和/或微电极束阵列，包括用于将药物和/或基因载体释放进入插入了所述电极、电极束或阵列的组织中的装置。在下文中，术语“药物”也包括“基因载体”。无论是单个电极或是包含在本发明的电极束或电极束阵列中，本发明的微电极包括导电电极体以及在插入组织期间稳定电极体的不导电的电极基质元件。电极基质元件包含在组织中，更确切的说在体液中，可溶解和/或可降解的材料，或由这样的材料构成。用于释放药物和/或基因载体的装置为本发明的基质或是包含在本发明的基质中，例如，在基质的溶解或降解过程中，一旦与体液接触，分散在本发明的基质中的颗粒，或是基质的一部分，能够溶解形成药物的水性溶液。颗粒可为药物颗粒或包含药物的载体颗粒，例如包含药物的微胶囊或多孔或分层微球体。药物通过键连接到本发明的基质或分散在本发明基质中的颗粒上，一旦接触到体液，所述键断裂，尤其是水解或酶的作用，这也包含在本发明的范围内。所述药物或包含药物的颗粒可分散在整个基质元件中或所述基质元件的部分中，尤其是围绕着电极顶端的基质元件的部分中。它们的分布可以是均匀的，或是为了形成一个浓度梯度。

本发明的微电极体包括：带有尖头顶端或钝头顶端或甚至圆球形顶端的远端电极顶端区段，从顶端区段向近端方向延伸的主体区段，以及任选地从主体区段向近端方向延伸的近端耦联区段。“远端”或“第一”和“近端”或“第二”与电极最先插入组织的电极顶端的方向相关。一旦本发明的微电极插入到组织中，这种微电极或是由电极束或电极或电极束阵列构成，电极基质元件被体液溶解或降解，在电极束或带电极或电极束阵列的情况下，体液对电极束或阵列基质的(进一步)溶解，本发明的电极转化成位于软组织中的微电极。电极体，尤其是它的顶端区段，优选包含将电极体锚定在组织中的装置，例如吊钩。

电极体的区段优选是绝缘的。尤其优选的绝缘配置是主体区段或主体区段的主要部分是绝缘的，而顶端区段是不绝缘的。

优选电极体的直径，尤其是其主体部分的直径为从10^-7米到10^-4米。除了从电极体侧向延伸出的元件，例如用于在组织中锚定的吊钩，优选电极主体区段的直径是均匀的。具体的说，主体区段的横截面是圆形的。优选地，主体区段是圆柱形的，或是由(圆柱形的)金属线缠绕产生的。任选地，主体区段优选是扁平的且横截面是长方形的；可以产生扁平薄型主体区段的电极，例如，通过平版蚀刻技术在电绝缘性支持物上加上一个金属薄层。任选地，扁平薄型主体区段，其可包含一个或多个导电层和一个或多个电绝缘层，能够通过例如激光切割从材料的相应分层薄片上被切出。这些层中的每一层也可能由导电部分和电绝缘部分所构成。然而，除了上述以外的其他几何结构也没有被排除在本发明之外。

在本发明的一个优选方面，微电极体缺少近端耦联区段，与导电体构成整体的主体区段用于建立电极体与电极控制单元之间的电接触。优选电极体和导电体是相同材料的，例如是良好导体的细金属线。当缺乏近端耦联区段时，本发明的电极体的标称长度为它嵌入电极基质的长度。在一个缺乏近端耦联区段的实施方式中，电极体的近端是由基质的近端确定的。

使用时，无论是作为单个电极还是包含在电极束或电极或电极束阵列中使用，本发明的电极是电耦联到控制单元。本发明的控制单元向所述电极提供电流和/或检测由所述电极传输的电流或电压，其所插入的组织产生的电流或电压。本发明的控制单元包含微处理器和存储在所述微处理器内存中的控制软件。

本发明的控制单元可位于提供本发明的电极、电极束或电极或电极束阵列的人或动物的内部或外部。其与本发明电极的电导接触可以是通过导电线或是由辐射方式接触。控制单元也可以位于电极体、电极束或电极或电极束阵列的近端部分上的微小微处理器形式，与本发明的电极整合在一起。微处理器可以记录电极顶端附近软组织内产生的电流或电压，并且在内存中存储记录，例如，可以在从组织中回收后读取该记录。

本发明还基于这一认知，向插入电极周围的组织给予组织保护药物有利于电极的应用。

此外，本发明基于这一认知，向插入电极周围的组织给予除了组织保护药物之外的药物有利于电极的应用。

通过本发明的电极的药物给予并不局限于一种药物。它也可以同时或依次给予两种或更多种药物。这两种或更多种药物也可位于单个电极基质元件中，或是位于电极基质元件的不同隔室或部分中，隔室由单种基质材料或不同基质材料组成。如果本发明的基质元件包含两个或更多个隔室，它们优选位于沿着电极体或其部分延伸的旋转对称层中或是各自沿着电极体的部分延伸的邻近基质区段中。通过在于体液中是可溶解的或可降解的固体电极基质中包埋单个电极、电极束和电极或电极束阵列，甚至带有非常精密电极体，例如微米级或甚至纳米级的电极体的电极，可以良好的状态插入到组织中。所以，设置本发明的电极基质元件的一个目的是将本发明的电极、电极束、和电极或电极束阵列插入组织中，同时保护电极体和顶端，以及如果存在的话从电极顶端或电极体延伸出来的组织固定元件如吊钩等的完整性。为了方便插入，电极基质元件优选在远端方向上变窄。在其远端，电极基质元件优选为钝头顶端或尖头顶端的形式。顶端可为圆锥形的或近似圆锥形的，但是也可以是平端的。相反地，为了形成电极或电极束阵列，电极或电极束包含或已经包埋在一个或多个电极基质元件中，围绕多个本发明的电极或电极束的基质，称为阵列基质元件。

电极和/或电极基质、电极束和/或电极束基质、电极阵列或电极束阵列和/或对应基质的优选轴向长度，也就是说，电极在所需插入组织方向上的长度为100毫米或更短，或50毫米，或甚至15毫米或更短。在特殊情况下，任何所述电极、电极阵列、电极束和/或对应基质的轴向长度可为大于100毫米。

最重要的是，本发明的电极基质元件不是电极体上的薄外层而是在插入组织过程中和插入后的所需时间内物理稳定所述电极体，包括其顶端，以及(如果存在的话)组织固定元件的元件。围绕并且稳定电极或电极束的本发明的电极基质元件优选是旋转对称的。优选形状为带有尖头顶端和扁平后基部的极小导弹型。优选电极基质元件相对于电极或电极束为旋转对称的，与电极体或电极束共享其纵轴。因此，本发明的电极基质元件优选相对于纵轴的横截面为圆形或椭圆形的。根据本发明，优选本发明的电极基质横截直径或椭圆短直径为比它所围绕的电极体直径大得多，例如大2倍、5倍、10倍和甚至25倍或更多。

根据本发明，重要的是，a)电极、电极束、或电极或电极束阵列，和b)一个或数个基质元件的组合具有足够的物理稳定性或刚性，允许它能沿着基本直线的路径插入软组织中，所述路径通过各自顶端在组织上的作用而打开。因此，所述顶端切开组织。本发明将电极、电极束、电极或电极束阵列放置在软组织内所需位点的方法与植入完全不同，植入需要通过外科手术打开通路。如果基质元件不支持，电极、电极束或电极或电极束阵列不能插入组织中，因为刚性不足导致待插入的装置弯曲，从而偏离所需的插入路径。

在本发明的一个优选方面，基质的表面是由一层促进插入的材料提供的，例如与软组织接触的低摩擦力材料。另一方面，促插入层应该容易溶解和/或一旦插入就降解。优选的促插入层应该包含熔点要比其所要插入的组织温度高几度的脂质，或由这类脂质所组成，例如熔点为40℃到43℃。此外或任选地，基质表面上的层可设计成使基质的溶解和/或降解充分延迟，例如延迟1分钟或10分钟或更多。这类合适的层可以由制药工业中用于在约pH7-7.5的水性环境中慢慢释放的药片包衣的聚合物构成。

在本发明的一个优选方面，除了其近端，电极体由所述电极基质元件完全包围，电极顶端位于离所述电极基质顶端沿着近端方向有一段距离的位置。

在本发明的另一个优选方面，需要本发明的电极体一旦植入后，能够不仅横向而且纵向自由移动其部分，无论是单个电极或包含在电极束或电极束阵列中的电极。因此，避免了电极体上周围组织的不均匀移动的负面影响，尤其是倾向于使电极体脱位和/或使它以破坏周围组织的方式移动等影响。本发明所述的电极体自由移动，是指一旦电极基质溶解和/或降解后组织中的电极体，也就是说，一旦电极体的移动不再受到电极基质元件的限制。具体地说，本发明是基于下述发现，此类电极体优选包括能够相互间相对移动的部分，从而能够增大或缩短它们沿电极的距离。本发明也基于这一发现，为了它们的植入或插入，尤其是它们按照所需的构造植入或插入，无论是否是电极束或电极束阵列或单个电极阵列和电极束阵列，本发明的电极体需要构造稳定。在这一应用中，“构造”指本发明的电极可能呈现的或由于其柔性可能被迫呈现的三维形状或状态。根据本发明，构造稳定是由电极至少部分包埋到电极基质元件中实现的，一旦所述电极被放置到软组织中所需的位置，通过在体液中溶解或降解而被去除。因此，电极基质和电极支持材料是能在体液中溶解或降解的，所述体液也就是水性环境，如果电极插入脂肪组织中，则是富含脂肪的环境。溶解或降解后，电极基质材料或其降解产物分别通过在活组织中起作用的溶质转移机制从插入位点被清除和/或被代谢。本发明的电极基质元件可以是由必须被降解使其在体液中可溶或提高其溶解度的材料制成；这样的降解是由活组织中起作用的机制和/或电极所包含的如酶等辅助试剂实现的。

因此，本发明公开了一种用于插入软组织的医疗微电极，包括导电的狭长电极体，所述电极体具有第一近端和第二远端，所述电极体包括从其远端延伸出来的顶端区段，从顶端区段向近端方向延伸的主体区段，以及任选的，从主体区段向近端方向延伸的耦联区段，其中，顶端区段、主体区段和任选的耦联区段包埋在第一电极基质元件中，所述第一电极基质元件基本刚性、生物相容并且在体液中是可溶或可生物降解的，还包括下列元件中的一个或两个：在第一电极基质元件上的延迟溶解层；第二电极基质元件，其任选的包括两个或更多个区段，位于第一电极基质元件和电极之间；其中，一旦第一电极基质元件溶解或生物降解后能够释放出的药物包含在第一电极基质元件或第二电极基质元件中。所述药物可以分散或溶解在基质中，或是以微胶囊形式包含在基质中，或是包含在可生物降解材料或于体液中可溶解的材料制成的杆中。

在一个优选实施方式中，微电极包含一个位于顶端区段上的锚定装置。

在另一个优选实施方式中，电极体包括：不导电的芯体，芯体上的一个或多个导电层，一个或多个导电层上的绝缘层，以及任选地，垂直于芯体穿过绝缘层而允许与一个或多个导电层进行电接触的一个或数个通道。

顶端区段、主体区段、以及如果存在的锚定装置优选完全都包埋在第一电极基质元件中。

在本发明的一个优选方面，第一电极基质元件包括两个或更多个溶解或降解速率不同的区段。

电极体的优选直径为约10^-7米到约10^-4米。

在本发明的另一个优选方面，主体区段包括一旦第一电极基质元件溶解或降解后能够相互间相对运动的部分，从而增加或缩短它们沿电极体的距离。

在本发明的又一个优选方面，第一电极基质元件包含第一药物，第二电极基质元件包含第二药物。

此外，本发明公开了一种医疗微电极束，其包括两个或更多个本发明的电极，这些电极的电极体基本上平行排列并且共享所述第一电极基质元件或包括围绕所述第一基质元件的束基质元件。在本发明的一个优选方面，微电极束包括在共享第一电极基质元件或束基质元件上的延迟溶解涂层。优选电极束的两个或更多个电极的近端基本位于同一平面上。在本发明的另一个优选方面，除了共享第一电极基质元件或束基质元件外，微电极束还包括位于或靠近所述电极近端的捆扎装置，所述捆扎装置不包含可溶解的或可生物降解的基质。本发明的微电极束可包括一个或多个光纤。在本发明的又一个优选方面，微电极束的两个或更多个第一或第二电极基质元件包含不同量的药物或其药物释放性质不同。本发明的微电极束插入到软组织中可以是用如杆等束插入元件来实现的。为了这样的应用，本发明的微电极束具有可释放的耦联装置。

此外，本发明公开了一种医疗微电极或微电极束阵列，其包括两个或更多个本发明的微电极，或两个或更多个本发明的微电极束，其中两个或更多个微电极或两个或更多个微电极束相互间隔位于固体支持物的面上。阵列的两个或更多个微电极或两个或更多个微电极束包埋在基本刚性的生物相容性阵列基质元件中，所述阵列基质元件在体液中可溶或可生物降解。优选所述阵列基质元件在体液中的溶解或降解速率要比所述第一电极基质元件或束基质元件的溶解或降解速率更快。阵列基质元件还包括在阵列基质元件上的溶解或降解延迟涂层。

单个电极

微电极体优选为横截面是圆形或椭圆形的，包含导电的或不导电的芯体，如果芯体是不导电的则包括芯体上的导电层，以及在导电层或芯体上的绝缘层。然而，也可以使用其它横截面例如长方形或多边形的其它电极体。或者，电极体包括填充有导电材料的不导电聚合物管，或由其组成。不导电芯体优选为天然的、半合成的或合成的聚合物细丝，例如丝、棉、人造丝(醋酸纤维素)、聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺等的细丝。导电芯体是细金属线，例如金、铂、钛、铱或是上述或其它金属组成的合金，不锈钢或导电聚合物纤维的细金属线。不导电芯体上的导电层包括高导电率的金属或由其构成，例如银、金和/或合适的金属合金，例如铂-铱合金，通过例如离子溅射或蒸镀技术沉积到芯体上。在镀金层粘附到芯体上的情况下，可以通过在镀金层和芯体之间插入镀铬或镀钨层来改进。这样的插入也可使用其它金属层。金属导电层的厚度为0.1微米到约100微米。或者，导电层可包括导电聚合物或由其组成。绝缘层包括不导电聚合物或优选由其组成。在许多应用中，电极体的直径为约10^-7到10^-4米，优选小于约2.5·10^-5米。然而，在一些应用中，电极体可以有较大的直径，尤其是当电极要在软组织中产生损伤的情况下。

电极体的绝缘层优选从电极体的近端向电极体的远端延伸，也就是说，整个电极体是绝缘的。合适的绝缘材料的例子有玻璃，聚乙烯醇缩甲醛，环氧树脂，聚对亚二甲苯，聚酰胺，硅橡胶或耐水漆。然而，可以提供沿电极体通过绝缘层到达导电芯体的通道，尤其是垂直于芯体的通道。

如果需要对较大体积的组织进行电刺激，可能优选不对用于插入靶组织的电极体部分进行绝缘处理。或者，电极体可包括未绝缘的区域，以允许在组织内多点进行刺激/记录。

为了便于插入组织，本发明的电极体至少部分包埋在称为电极基质元件的刚性或基本刚性的生物相容性基质材料的元件或主体中。电极基质材料优选宏观上均一。包埋包括电极体的至少一部分，更优选地包括电极顶端以及从顶端延伸出来的电极体的一部分。“基本刚性”指电极体只有略可恢复的柔性。电极基质元件或主体包含在体液中，尤其是在水性体液中，或者在富含脂肪的体液中可溶或可生物降解的固体基质材料或由其组成。电极插入到基质体中不但使得电极插入或植入到组织中，设置到所需位点，而且以所需构造插入或植入。电极体或至少其部分在电极基质元件中是构造锁定的。当电极基质元件溶解或降解后，电极体可以在组织中保持其初始或第一构造，并且呈现出或被呈现出第二构造或是数量不限的构造。“初始构造”指包埋在基质中的电极或电极体或电极体区段的构造。电极体的波状或其它非直线形状改善了电极在组织中的锚定，因为组织细胞靠近电极体生长。与直线电极体相反，波状或其它非直线形电极体改善了本发明电极随植入或插入该电极的组织的不均匀运动而移动但不错位的能力。

在本发明的一个重要方面，基质体包含一旦电极植入后能释放到体液，尤其是水性体液中的药物或基因载体。药物可以在基质体溶解或降解，尤其是至少部分溶解或降解之前，从基质体释放出来。药物可以包含在如开放结构的基质中，例如由开放的微通道提供的基质。药物可以在基质溶解或降解的同时从基质中释放出来。药物可以分散或溶解的状态存在于基质中，吸附在多孔基质的孔壁上、或是甚至作为以共价键连接到基质上的前药。任选地，药物可以微胶囊的形式存在于基质中，或是包含在于体液中可溶解或是在人组织中可生物降解的主体中。例外地，药物可以包含在相对于电极基质元件单独的主体中，所述主体可在体液中可溶的或不可溶的，可生物降解的或不可生物降解的。药物优选为保护插入电极的组织免受损伤和/或帮助受损组织复原的药物。不受其约束，本发明的药物为对于插入电极相邻的组织上有药理学效果的药物，尤其是对神经组织，更具体的是脑和脊髓的核群或白质组织。

在电极体的实施方式中，一旦植入到人或动物组织中，本发明的电极体具有允许从其近端到远端的距离增加和/或缩小的构造，可以通过几种方式采取电极体的第二构造。如果电极体为弹性可变的或是包含弹性可变的部分，其可以在压缩或拉紧状态下包埋到电极基质元件中，从而一旦在电极植入组织后电极基质元件溶解，电极体可以分别膨胀或收缩。

在其初始构造中，基本沿着一个方向延伸的同时，电极体可以是直的，或者包含规则的或不规则的弯曲、螺旋、线圈、锯齿区段等。换而言之，在初始构造中，电极体的长度要比其近端和远端之间的距离大得多。大得多表示比第一和第二电极末端之间的长度大2％或更多、尤其是5％或更多，甚至20％或更多，以及一直到50％或更多。从第二、远端延伸出来的电极的顶端区段优选具有直线型的或只是轻微弯曲的构造。

不绝缘的电极体的远端或顶端区段可为任何合适的形状。如果电极是用于记录目的的，特别优选尖头顶端。如果电极是用于刺激的，优选电极顶端区段不包含尖锐的边沿，而是轮廓光滑的，从而降低顶端区段的腐蚀。任选地，电极顶端区段的表面区域可以通过粗加工来扩大，以增加与周围细胞的接触，并且降低电极的阻抗。可以通过例如用铂黑包被电极或蚀刻来获得粗糙的表面。

在其近端，电极体可以通过绝缘的柔性电线与电子仪器进行电接触。

本发明电极的顶端区段和/或主体区段可具有锚定装置，例如粗燥表面部分或促进与周围组织粘附的表面部分。能够与邻近组织粘附的电极体区段可以为由如钛制成或包被有氧化钛的部分组成的，允许组织粘附或向内生长。已知顶端区段所附连的侧向延伸的细丝在插入过程中沿着近端方向放置，然后在电极短距离缩回时展开(WO 2007/040442)；本发明的电极可具有这样的细丝，从而锚定在人或动物组织中。优选这些侧向延伸的细丝直径等于或小于电极体的直径，和/或为允许它们侧向突出一段合适距离的长度，例如距离电极最高达50微米或更长，甚至最高达100微米或更长。优选侧向延伸的细丝还作为电极发挥作用，在这样的情况下至少它们的顶端不是绝缘的。还优选侧向延伸的细丝包含电极的导电材料或由其组成，并且该种材料与电极体的材料构成一体。然而，侧向延伸细丝由与电极不同的材料组成也包含在本发明的范围内。因此，因为它们被电极基质包围，所以侧向延伸细丝不会阻碍基质包埋的电极插入到组织中，它们可以沿着电极向任何方向延伸，例如向远端、轴向或近端方向。电极还可能包括多个侧向延伸的细丝，并且这些细丝从所述电极向一个或数个方向延伸。同样地，优选电极的芯体或支撑管是与顶端区段相同材质的，并且与顶端区段成为一体。在顶端区段上配有突出元件的电极，这样的拉出可允许突出元件锚定在组织中，并且使得电极能够抵抗拉出。推动具有合适顶端设计的电极进一步插入到组织中，会导致其顶端部分从长轴的方向上偏离出来，所述顶端设计包括顶端弯曲或从电极体的长轴向外倾斜，所述长轴是由连接其第一和第二末端的直线来确定的。

本发明的电极用于插入活的软组织中，尤其是脑和脊髓组织，以及插入例如肝、肾、骨骼肌、心肌、内脏肌肉和结缔组织中。本发明的电极可用于记录和/或用于神经刺激。如果用于记录目的，本发明的电极线可配有小型化的前置放大器。优选为放置在距顶端短距离的放大器，例如在主体和顶端区段连接处，从而改善信噪比。

为了进一步便于插入软组织，优选微操纵杆或其类似物附连至基质或包埋在靠近或位于其近端的基质中。微操纵器的可释放连接任选地是由包含在电极的近端耦联区段中的对接装置提供的。

电极束

在一些应用中，优选使用多个合适排布的上述类型的电极。

在一个共同的或共享的基质体中联用两个或更多个本发明的电极，称为电极束。共享基质构成了束基质元件。它在体液中是可溶解的或可生物降解的。本发明电极束的一个重要特性是包含在电极束中的至少两个电极相互是绝缘的。因此优选电极束的所有电极或几乎所有电极相互之间是绝缘的。束基质元件是刚性的或基本刚性的。束基质元件的目的是赋予电极束物理稳定性，从而使其可以沿着基本直线的路径插入到组织中。这可以将多个电极放置到软组织中所需的区域。提供具有元件至少部分位于基质体中的传统直电极线、光纤线、收缩聚合物或包含电极和/或电子产品的硬质电极芯片的电极束的情况也包含在本发明的范围中。任选地，电极或束基质元件包含在水性环境中其溶解速率不同的基质材料的两个或更多个区段。本发明电极束的分段基质元件符合上文所述的本发明的电极基质元件的特性。除了本发明的共享束基质元件之外，本发明的电极基质元件可以与电极束的一个或多个电极，尤其是电极束的所有电极，一起提供；在这样的情况下，束基质元件连接或甚至包围电极束的一个或多个电极基质元件。

优选地，包含在本发明的电极束中的电极体长度不同，并且如果束基质元件或主体是旋转对称形式(例如圆柱形)，则相对于中轴对称排列。最长的电极体优选放置在距中轴短距离的位置上，并且较短的电极体位于距中轴较远的距离处，从而使得它们顶端的整体反映出基质顶端的形状。它们的近端优选位于或靠近横切旋转轴的平面。然而，以形成单侧倾斜或其他不对称电极束顶端的方式排列电极体也包含在本发明的范围内。因此，束基质元件可以在向远端方向逐渐变细，从而形成例如圆锥形或扁三角形的远末端部分。束基质元件的远末端部分可具有钝头形状，从而在电极束插入软组织的过程中使得血管破裂的风险降到最低。

在本发明的另一个优选方面，电极束包含一根或多根光纤，允许对组织或其成分进行辐射刺激，和/或记录从周围组织释放的辐射。以对应于电极体的方式，通过束基质元件使一根或多根光纤保持在电极束中的选定位置上。

在本发明的又一个优选方面，在本发明的基质包埋电极束中的两个或更多个电极体可以通过如陶瓷或聚合物材料的基板在其第一末端或靠近第一末端处连接。这样连接的电极可以是长度相同或不同的。基板可装有电子部件如放大器，并且经由电缆或遥测地连接至组织外的电子产品以达到刺激和记录的目的；它也可用于安装用于接收微操纵器的装置。

在本发明的另一优选方面，电极束包括一个或多个可收缩的双金属元件，当有电流通过这些双金属元件时它们会改变形状，例如弯曲。这些可收缩元件可用于控制基质包埋电极束的插入路径。

为了将本发明的电极束插入到软组织中，微操纵器连接到或可连接到电极阵列的近端部分上，由此向近端方向延伸。

由成束电极共享的电极基质提供的本发明电极束的硬度便于它插入到组织中。一旦插入，电极基质可以快速或缓慢溶解或降解。通过使用合适的基质材料，可以选择所需的溶解或降解速率。因此，电极体变得能够相对于相邻的电极体侧向位移。

电极和/或电极束阵列

根据本发明，平行或大致平行排列的两个或更多个基质包埋的电极和/或电极束可通过在水性介质如体液以及富含脂肪的体液如神经组织中溶解或可被降解的基本固体的阵列基质或胶体连接。阵列基质必须是生物相容的。合适的材料包括碳水化合物或蛋白基础上的胶体，例如烷基化和/或羧基化的纤维素衍生物，直链淀粉和明胶，但也可为不同性质的材料，例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸的碱性盐。以这种方式，电极和/或电极束可以按照适合植入的所需几何模式排列成阵列。因此，植入所需的时间与植入单个电极和/或电极束获得相同几何模式所需的时间相比要明显短得多。在这样的阵列中，本发明的一个或多个基质包埋的电极体和/或电极束可以被相对于彼此临时或永久保持成固定关系的两个或更多个基质包埋的电极体所取代。用于使它们保持所述固定关系的装置可包括一种或多种本发明的基质材料或由其组成，或是与其无关。如果与其无关，则所述装置可以是在水性环境中比基质包埋的电极束的任何其他基质材料溶解和/或分解得更慢的装置或永久装置，例如将WO 2007/040442的电极束保持为固定关系的装置。类似地，在本发明的电极阵列中一个或多个电极束可以被WO 2007/040442的一个或多个电极束所取代。在本发明的电极束阵列中的电极束之间的合适距离为从50微米到500微米或更长。在一个实施方式中，本发明的电极束中的个个基质包埋电极体是以相互间隔的构造安装的，其近端固定在基板上，所述基板在水性体液中是可溶的。这样的排列便于电极或包含两个或更多个这样的电极束的阵列插入到组织中。基质包埋的电极束阵列，或本发明基质包埋的电极与本发明的基质包埋的电极束的组合的阵列，可适用于长期持续刺激，多通道记录电神经活动和递质物质或其它生物活性分子的水平，通过检测氧化还原反应或组织的准确损伤，用于科学、医疗和动物保健的目的。

根据本发明，用于药物释放的优选装置为一种基质元件。药物通过溶解、分散、由可生物降解的接头连接、或通过任何其他合适的方式包埋在基质中。

用于药物释放的另一个优选装置为一种隔室，例如分散在基质中的微球体或其他微颗粒。

用于药物释放的又一种优选装置为一种包含药物的电极涂层，所述电极涂层被基质包围。

本发明的药物包括但不限于，在插入了本发明的电极、电极束或电极束阵列的组织中，影响生理和/或病理过程的药剂。

本发明的阵列基质元件或基质体为由生物相容性材料制成的，其可溶解在例如体液等水性环境中。在溶解前，它可以膨胀或不膨胀。阵列基质元件优选在远端方向为长椭圆形，也就是说，形成基质包埋电极的前沿部分，其首先插入到组织中。例如，它可以做成条状，长度至少等于初始构造中电极的第一端和第二段之间的距离。阵列基质元件优选在其远端的方向上逐渐变细。它的远端区段优选为接近锥形，以便于插入到软组织中。它的远顶端可为尖头或钝头的形状。钝头形状使得在插入过程中血管破裂的风险降到最低，而尖头顶端会降低组织对插入的阻力。阵列基质元件的形状允许当电极深深插入到软组织中时遵循一条直线的插入路径，并且从而使用户能够准确的将阵列的电极定位在组织中。可润湿的基质也能构成使得组织内变形力最小化的光滑表面，纵向沿着阵列基质元件的两侧。

在动物研究中，为了能够快速筛选有效药物浓度或是筛选有效药物释放时间，电极或电极束阵列的单个电极或电极束分别包埋在一个且相同的基质元件中，所述基质元件包含某一浓度的一种药物，或者，两个或更多个这样的单个电极或电极束可分别包埋在两个或更多个基质元件中，基质包含相应数量浓度的所述一种药物或是同一浓度或不同浓度的相应数量的不同药物。通过这样的安排，筛选不同浓度的一种药物或不同药物可通过使用一个这种阵列来实施。也可能用防潮屏障性质不同的对应数量的涂层来包被用于插入到阵列中的两个或更多个电极或电极束的基质，从而或多或少延迟基质的降解或溶解，起到保护作用。

在本发明的一个优选实施方式中，在包含两个或更多个区段的基质元件中，区段可以排列成使一个外部区段完全或部分包围一个或多个其中包埋了本发明的电极的内部区段。用于释放的一种或多种药物是只包含在内部区段内的。内部基质元件区段优选没有围绕着电极顶端，而外部区段包围顶端以及内部区段。因此，外部区段首先用于在插入组织中时保护电极的物理完整性，其溶解或降解特性与内部区段完全不同，也就是说，其溶解和/或降解要比内部基质区段快得多，例如快5倍、10倍或甚至100倍。

在本发明的又一个优选实施方式中，在围绕它们的基质溶解或降解后，电极束或电极束阵列中电极的顶端/末端之间的距离应该为至少200微米或更长，优选500微米或更长。这个最后植入距离是通过展开电极束中的电极来获得的，通过将水中可膨胀的聚合物材料的塞子放在电极束的中心，也就是说让电极束的电极围绕着它。可选地或额外地，通过将主体区段以轴向压缩和/或放射状的弯曲状态插入到基质中来使用电极，获得最终植入距离。一旦基质溶解和/或降解后，它们恢复到最初的未压缩和/或未弯曲状态。

基质

可用于形成基质的聚合物包括可溶解并且在医疗器械上固化或聚合的聚合物，或是相对熔点比较低能够与治疗剂混合的聚合物。这些本领域已知的生物相容性聚合物包括但不限于，明胶，胶原蛋白，阿拉伯树胶，聚乙醇酸，羧乙烯聚合物，聚丙烯酸钠，羧甲基，羧甲基纤维素钠，支链淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，刺梧桐树胶，果胶，黄原胶，黄芪胶，褐藻酸，聚碳酸酯，聚甲醛，聚酰亚胺，聚醚，纤维素，醋酸纤维素，丁酸纤维素，醋酸丁酸纤维素65，硝酸纤维素，丙酸纤维素，纤维素醚，羧甲基纤维素胶原蛋白，甲壳素，聚乳酸，聚乙醇酸，和聚乳酸-聚氧化乙烯共聚物，聚酰胺，聚原酸酯，聚酸酐(PAN)，聚己酸内酯(PCL)，马来酸酐共聚物，聚羟基丁酸酯共聚物，以及上述物质的混合物和混和物。上面的例子包括但不仅限于，聚1，3-(双(对羧基苯氧基)丙烷酸酐((PCPP)，一种芳香聚酸酐)，由pCPP和癸二酸(即芳香族二元酸和脂肪族二元酸的共聚物)和聚对苯二甲酸(即，聚对苯二甲酸酐和芳香酸酐)共聚形成的聚合物，聚(D，L-乳酸)(PLA)，聚乙醇酸交酯(PGA)，聚(L-乳酸-共聚-D，L-乳酸)(PLLAJPLA)，聚(L-乳酸-共聚-乙醇酸交酯)(PLLNPGA)，聚(D，L-乳酸-共聚--乙醇酸交酯)(PLAJPGA)，聚(乙交酯-共聚-环丙烷碳酸酯)(PGNPTMC)，聚环氧乙烷(PEG)，聚二恶烷酮(PDS)，聚富马酸丙二醇酯，聚(谷氨酸乙酯-共聚-聚谷氨酸)聚(叔丁氧羰基甲基谷氨酸酯)，聚己酸内酯(PCL)，聚己酸内酯-共-丙烯酸丁酯，聚羟基丁酸酯(PHBT)以及聚羟基丁酸酯的共聚物，聚磷腈，聚(D，L-乳酸-共聚-己酸内酯)(PLN-PCL)，聚(乙醇酸交酯-共聚-己酸内酯)(PGAJPCL)，聚磷酸酯，聚氨基酸和聚羟基丁酸酯，聚(α-羟基酸/α-氨基酸)，马来酸酐共聚物，聚磷腈，聚亚胺碳酸酯，聚[97.5％二甲基三亚甲基碳酸酯-共-2.5％三亚甲基碳酸酯]，氰基丙烯酸酯，聚环氧乙烷，羟基丙基甲基纤维素，多糖，如透明质酸，壳聚糖和再生纤维素，聚(乙烯-共聚-醋酸乙烯酯)(EVA)；异丁烯和至少一个其他重复单位(例如，丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸丁酯，取代的苯乙烯(例如，氨基苯乙烯，羟基苯乙烯，羧基苯乙烯，磺化苯乙烯等)的基于异丁烯的共聚物，聚乙烯醇的均聚物，聚乙烯醇和至少一个其他重复单元(如乙烯基环己醚，羟甲基甲基丙烯酸甲酯，羟基或胺基末端的聚乙二醇等)的共聚物，基于丙烯酸酯的共聚物(例如，甲基丙烯酸，甲基丙烯酰胺，羟甲基甲基丙烯酸酯等)，乙烯-乙烯醇共聚物，芳基或烷基硅氧烷和至少一个重复单元(如丙烯酸丁酯，丁基聚合物(例如甲基丙烯酸丁酯和PEG的共聚物)的基于硅烷的共聚物(美国2005/0187146 A1)。

根据应用的类型，优选的材料会有变化，实施例列在了下文描述本发明的不同实施例的部分中。

生物活性的和生物相容性的聚合物可以非共价结合形成聚合物混和物，以及共价结合形成相互渗透的聚合物网络、共聚物和接枝聚合物。优选的生物活性和生物相容性聚合物的组合包括但不限于，聚氨酯，硫酸类肝素和RGD肽，聚乙烯氧化物，硫酸软骨素和YIGSR肽，硅酮聚合物，硫酸角质素和VEGF的仿生肽，SIBS，串珠素，和IKVAV肽和正丁基丙烯酸甲酯，肝素和纤维蛋白片段。

任选地，本发明的电极或阵列基质包含两个或更多个在水性环境中溶解速率不同的基质材料区段。例如，在一些应用中，优选基质包含两个区段或由两个区段组成，一个近端区段和一个远端区段，其中远端区段的材料的溶解速率要比近端区段材料的溶解速率快得多，从而将远端区段的溶解时间缩短1-10分钟。这一设计能让本发明的电极在两个基质区段都完整的情况下插入到靠近靶组织的位置，一旦电极体的远端或第二末端部分和/或顶端区段包埋其中的远端区段的基质材料溶解，电极可能在组织中被拉回一段短距离，或者进一步推进组织中一段短距离。

本发明的基质包含提高溶解的装置，例如体液能够渗透的通道，这也涵盖在本发明的范围内。因此，基质体或其一部分可为无孔或多孔结构。本发明的范围内，也给基质提供了用于延迟溶解的方式。可以通过在基质体或其一部分上设置一层或多层延迟溶解涂层来实现基质材料的溶解延迟。基质延迟溶解涂层是由在水性环境中溶解要比其所保护的基质体或基质体区段溶解慢得多的材料制成的。

基质延迟溶解涂层也可为在水性环境中不易于溶解但可降解的涂层，例如聚酯涂层，例如聚乙醇酸酯，聚乳酸酯，聚(乙醇酸-乳酸酯)或聚碳酸酯涂层或是肽涂层，例如胶原涂层。

在本发明的另一个优选方面，优选提供了在植入过程中降低对于组织的摩擦力的外层材料。低摩擦力材料的外层或涂层可以降低优植入过程导致的损伤。这也降低了在电极植入过程中将细胞从表层组织带到深层组织的风险，例如脑膜成纤维细胞。合适的外层材料包括聚乙烯醇，胶原，甲壳素，琼脂，透明质酸，参见引入本文作为参考的美国专利申请第2008234790 A1号。

药物

在本发明中，感兴趣的任何药物或药物组合可以通过本发明的电极和/或阵列基质给予到软组织中。本发明的优选药物，包括用于治疗出血、感染和炎症的药物。还优选降低或防止疤痕形成造成的封闭和防止细胞死亡的药物。在本发明中，药物释放到邻近电极体的组织中。在本发明的优选方面，药物是包埋在分开的生物相容性材料中，在电极或电极束中的一个或多个电极体上形成外层。可以在电极或电极基质上用一层或数层。例如，数层中只有一层可包含药物，或是涂层中的两层或数层可包含不同的药物。通过在电极束或电极束阵列中提供用这种方式包被的电极，不同的药物可以释放到本发明的所选电极相邻的位置。药物也可包含在包埋在基质中的微球体或其他类型的微颗粒中，也可在基质溶解或降解后同时或依次从微球体和微颗粒释放出来。

在本发明的一个优选方面，不同的药物以一种时间受控的方式从基质中释放出来。例如，用于降低出血、感染和/或凋亡风险的生物活性组分优选在植入后早期释放出来。在这种情况下，基质设计成在植入过程中或植入后立刻开始释放出包埋的化合物。当药物在一段延长的时间内起作用的情况下，优选药物在数天或数周期间缓慢释放。为了获得长期持久的效果，可以用基因载体来代替药物，或除了药物外还将基因载体包含在基质中。通过联用不同的释放机制，可以控制包埋在电极或探针的基质中的生物活性组分的释放延迟和释放速率。一旦将基质导入到生理环境中，一种或多种活性组分通过不同的机制释放到体液中，例如扩散、膨胀然后扩散或降解。可以使用这些机制中的任一种或全部，在本文中称为被动释放机制。活性成分的被动释放速率取决于基质的结构，以及它对生理参数的应答，例如温度，pH，离子强度，酶浓度。延迟释放的药物可以包含在独立的隔室中，采用如平行插入到电极、电极束或阵列的微胶囊或杆中。微球体或微杆或微条可包含比基质溶解更慢的材料。尽管不是优选的，也可以使用在植入后不会溶解的材料，因此，在药物通过如孔等释放后，保留在组织中。

本发明的药物也可包埋在分开的用于包被电极体的基质生物相容性材料中。在电极体上排列数层基质材料，每层包含一种不同的药物或药物的不同组合，也包含在本发明的范围内。因此，在包含在内基质层中的药物释放前，可以释放出包含在外基质层中的药物。在一些应用中，需要在一个月以及甚至几个月的期间内，持续释放药物。缓慢和/或延迟释放尤其适用于促进营养组织刺激的物质的释放，所述组织刺激用于增强组织-电极相互作用和愈合。在这样的情况下，基质材料最内层的部分应该优选为在体液中溶解度低并且是可生物降解的。涂层材料的降解应该是为了能够缓慢获得药物。基质材料的缓慢溶解或降解可以逐步释放药物。为了缓慢释放，药物应该是化学连接到基质材料上或是空间阻遏防止其从膨胀的基质上扩散出来。本发明的药物也可为聚合物基质材料的一部分，一旦聚合物降解后可以获得生物活性的单体。

在本发明的另一个优选方面，电极基质或阵列基质覆盖了含有药物的薄涂层，例如抵消由插入过程造成的可能的急性有害影响的药物，例如出血或微生物感染，在电极插入到组织中的一段短时间内释放涂层。

在本发明的又一个实施方式中，带电的生物活性组分可以通过主动释放来获得，例如通过在电极的内部芯体与另一电极和/或周围组织之间施加电压。这会导致电极涂层中包含的带电组分的电泳。这也会在需要时，与带电层组合起来促进逐步迁移(美国专利第6,316,018号)。任选地，可以适用外部施加的刺激来控制释放，例如超声或电/磁场。不带电的生物活性组分也可包含在可溶解的带电微胶囊中，其可以通过施加电压向涂层表面进行迁移。

对于用于在组织加热或灼烧时(例如用于组织、肿瘤消融，血管连接等)释放的药物，可以使用相当高的温度阈值(与在体温释放相比)。温度升高可以改变涂层的物理特性，从而允许生物活性组分扩散进入相邻组织。具有这样特性的材料的例子有聚(N-异丙基丙烯酰胺-共-丙烯酰胺)共聚物。N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺之间的比率可以确定温度阈值(Fundueanu，Acta Biomaterialia，第5卷第1期，2009年1月，第363-373页)。

生物活性组分的温控释放也可通过对基质某些部分的特殊切割或酶降解来控制。这也可以通过加入酶可降解的薄层包裹生物活性成分，或通过将生物活性组分连接到其他需要切割释放的分子上来实现。在该设计的一个实施方式中，生物活性分子是基质聚合物本身的一部分，然后通过生物控制的基质切割/降解来释放。

可选地或额外地，包埋在基质中的制剂可以最初不是生物活性的，但是可以通过活化过程变得有生物活性，例如通过水解切割或酶降解。通过这样的方式，可以制成在不同细胞或组织类型中和以差异时间控制的方式可选择性获得的药物。为了长期疗效，相信基因转移要比药理治疗更为有效，并且从而可以作为用于围绕植入体的组织的抗炎症/抗疤痕症状的治疗选择。除了使得炎症组织应答最小化，基因治疗还可能试验性的改变周围神经的特性，从而能够在分子水平上进行试验性操控。当与采用植入电极的电生理刺激范例联用时，诱导基因表达的变化还能够提供感兴趣的试验应用。

在需要在长时间内按精确量给予药物的情况下，连接到药物递送系统上的导管还可用于在接受植入体的组织内进行药物释放。在这一情况下，导管优选包埋在基质中。导管可具有一个或多个孔，药物溶液可以通过这些孔进入到组织中。几个药物递送系统可以作为可植入微泵(鞘内泵：US 5,820589，US 6,375,655.US 7,229,477；中枢神经系统泵：US7,351,239；渗透泵：US 6,471,688，US 6,632,217)或外部泵(经皮泵：US 7,471,689，US 6,632,217))来运行，这是本领域已知的。导管可以是用缓慢溶解材料或不溶材料制成的。电极和微透析，或电极和伏安法的联用也包含在本发明的范围内，用于检测组织中释放的生物活性分子，作为电刺激或天然组织活力的结果，即神经递质例如小分子神经递质(例如乙酰胆碱、多巴胺，羟色胺，组胺，去甲肾上腺素和肾上腺素)，氨基酸(例如GABA，氨基乙酸和谷氨酸酯)，神经活性肽(例如缓激肽，P物质，神经降压素，内啡肽，脑啡肽，强啡肽，Y神经肽，生长抑素，肠促胰酶肽)和可溶性气体(例如一氧化氮)。

还优选能阻止电极插入过程诱导的轻微出血的药物，例如凝血因子。最优选的为凝血因子VIII或其功能性衍生物。其他优选的刺激凝血药物包括IX、II、VII和X因子的组合；IX因子；血管假性血友病因子和VIII因子的组合，VIIa因子或人纤维蛋白原。

还优选控制血管收缩的药物，例如促进NO生成的药物，尤其是硝酸甘油或其功能性衍生物。当局部血管收缩，由于受影响的血管堵塞，会存在导致脑梗塞风险的情况下，可以使用抗血小板凝集的药物，例如氯吡格雷，缇克吡啶，乙酰水杨酸，双锥类(dipyramidol)，伊洛前列素，阿昔单抗，依替巴肽，替罗非班。局部血管收缩可以用诱导外周血管舒张的药物来治疗，例如甲磺酰双氢麦角素。

为了防止或对抗局部感染，电极或阵列基质中包含的药物选自抗生素组。在选择合适的抗生素中，必须考虑所对抗的菌株的类型以及它的抗性模式。可以使用的抗生素的例子有强力霉素，赖甲环素，土霉素，四环素，替格环素，氯霉素(kloramfenikol)；氨苄青霉素；戊氧基环素；匹美西林；美西林；苄星青霉素；苯氧甲基青霉素；双氯青霉素；氯唑西林；氟氯西林；阿莫西林和酶阻遏剂联用；氧哌嗪青霉素与酶阻遏剂联用；头孢氨苄；头孢羟氨苄；头孢呋辛钠；氯碳头孢；头孢噻肟酸；头孢噻甲羧肟；头孢曲松；头孢布烯；头孢吡肟；氨曲南；美罗培南；阿塔培南；亚胺培南与酶阻遏剂联用；甲氧苄啶；磺胺甲恶唑和甲氧苄啶；红霉素；罗红霉素；克拉霉素；阿奇霉素；泰利霉素；克林霉素；妥布霉素；庆大霉素，丁胺卡那霉素；奈替米星；氧氟沙星；环丙沙星；诺氟沙星；左氧氟沙星；莫西沙星；万古霉素；替考拉宁；梭链孢酸；甲硝唑；替硝唑，呋喃妥因；美泰那明(metenamin)；利奈唑胺；达托霉素。

本发明中用于控制星形细胞和微胶质细胞应答的药物包括天然存在的药剂，选自白细胞介素，神经激肽，转化生长因子，表皮生长因子，雌激素，神经肽，大麻醇和神经营养因子，以及它们的组合。也可以使用人造的衍生药剂，例如二甲胺四环素。也可以使用白细胞介素和生长因子拮抗剂，在本发明的电极、电极束或电极束阵列插入到中枢神经系统组织后，来控制胶质细胞的应答。

本发明的其他药物还包括非甾体抗炎药(NSAID)，糖皮质激素，前列腺素，和促进细胞粘附的药剂。此外，抗炎药物和免疫抑制药物，可用于控制胶质细胞的反应，包括如天然或合成的糖皮质激素，例如地塞米松，和某些非甾体抗炎药，如消炎痛。

本发明还包括促进神经存活的药物，例如神经营养素及其组合。特别感兴趣的神经营养素包括神经生长因子，脑源性神经营养因子，碱性成纤维细胞生长因子，胶质细胞源性神经营养因子，神经营养素-3，神经营养素-4/5，神经营养素-6，胰岛素样生长因子，表皮生长因子，和神经秩蛋白。还包括拉扎洛依(lazaroid)，超氧化物歧化酶，半胱天冬酶抑制剂，凋亡蛋白抑制剂(IAP)，Bcl-2(B细胞淋巴瘤2)家庭成员和氟桂利嗪，这可能会促进细胞的存活或抑制外伤或缺血后细胞死亡、凋亡和/或神经坏死。此外，四环素可用作神经保护作用和消炎作用的药物。可以使用的其他药物包括ECM蛋白(细胞外基质蛋白，主要为蛋白多糖)，腱生蛋白，透明质酸和层粘连蛋白，其可促进神经营养维持和存活(参见美国专利申请第2007/0198063号和美国专利第5202120号，其引入本文作为参考)。

此外，本发明的药物包括防止结缔组织形成和促进血管生成的药剂，例如血管活性肠肽(VIP)和血管内皮生长因子(VEGF)。

在本发明的另一个实施方式中，通过将引起基因表达和某些蛋白翻译变化的基因载体的递送，对本发明的电极、电极束或电极阵列周围组织内的细胞进行操纵(Lowenstein等，2007；Storek等，2008)。优选通过包埋在涂层材料中或包裹在微球体中的病毒载体，将遗传材料递送到周围的细胞中。一旦注射进入脑中，本领域已知的腺相关病毒载体系统会导致插入基因在相邻神经中表达至少10个月(美国专利第6,436,708号，引入本文作为参考)。已知可以有效地向神经和/或胶质细胞进行局部基因递送其他病毒载体系统，例如基于单纯疱疹病毒(HSV)、腺病毒和慢病毒系统，也包含在本发明的范围内。尽管不是特别优选，任选地，通过其他固定在基质上的细胞来产生逆转录病毒载体(参见美国专利第6,027,721号)。

在某些应用中，非病毒载体系统是基因递送的优选方式。这些系统包括，例如质粒脂质体复合物或阳离子脂质系统。为了采用非病毒转染系统促进质粒转运进入周围细胞，可以用电流脉冲通过本发明的电极，影响质膜的电穿孔，导致定位的且受控的基因转染(Jaroszeski等，1999)。

当上述药物类型用于降低软组织对抗外源植入体所导致的不良反应和并发症时，具有其他特性的药物也可包含在基质和/或单个电极的涂层内。在本发明的一个实施方式中，作为候选药物的生物活性分子包埋在基质或记录电极的涂层中。包埋在电极束的电极涂层中的这种不同生物活性分子，可以记录来自不同神经的电信号，从而同时筛选多个候选药物。

在本发明的另一个实施方式中，采用标记物来染色或识别产生记录的神经，所述标记物包埋在不同电极的涂层中。这些标记物包括荧光团，包括电压和钙敏感分子(例如能用于测量钙浓度的Fluo3)，被靠近电极顶端的神经或胶原所吸收。不容易从电极释放的荧光团，可用于识别电极。荧光团可以不仅用作神经染料，而且可以用于测量如细胞内的胞内钙浓度或检测神经膜的电势差。将共聚焦显微镜或双光子显微镜与本发明的单个电极记录/刺激和/或包埋的光纤的光刺激联用，可以识别哪些神经被多通道电极中的哪个电极记录/刺激了。

在本发明的一个优选实施方式中，用于掺入本发明基质的药物包裹在微球体中。这样的微球体大小可以从几纳米到0.1毫米。例如，下列微胶囊技术可用于包裹本发明的药物：喷雾干燥，喷雾冷却，旋转盘雾化，流化床包被，固定喷嘴混合挤压，离心头混合挤压，浸入式喷嘴混合挤压，锅包法，相分离，溶剂蒸发，溶剂萃取，界面聚合，简单或复合凝聚，原位聚合，脂质体技术，纳米微包囊法。例如，可以使用下列材料作为微胶囊的外壳构建材料：蛋白，多糖，淀粉，蜡，脂肪以及其他天然和合成的聚合物。包裹药物的最佳释放速率，可以通过正确选择构造微球体的材料，球体的大小，球体内包裹的药物和添加剂的类型和量来获得。微球体的释放速率通常为一级的。然而，零级释放速率可以通过使用不同的方法来实现，如提供最佳比例的不同大小的微粒和储存层技术。本发明的微球体可能本身包含了包埋药物的较小球体，微球体可以设计成可溶解的，但溶解速率要比周围基质慢。任选地，微球体可设计为不可溶的。例如，生物相容性的合成聚合物例如聚氨酯(包括聚碳酸酯聚氨酯)，异丁烯，聚苯乙烯-异丁烯-聚苯乙烯，硅酮(如聚硅氧烷和取代的聚硅氧烷)，热塑性弹性体，乙烯醋酸乙烯酯共聚物，聚烯烃弹性体，三元乙丙M级橡胶，聚酰胺弹性体，水凝胶或上述物质的组合，可以用于此目的。这样的水凝胶聚合物，包括但不限于，2-甲基丙烯酸羟乙酯的衍生物，聚乙烯醇，聚环氧乙烷，聚乙二醇，聚氨酯水凝胶，天然存在的水凝胶，例如明胶，透明质酸，交联白蛋白等，或上述物质的组合。

制造方法

本发明还公开了一种制造包埋在基质中的本发明的电极体的方法。所述方法包括：提供固定装置；按照所需的构造将电极体以及任选的待包埋的其他元件如光纤、收缩元件等固定在固定装置内；涂覆护层以覆盖除其近端耦联区段之外的固定电极体及其附件；以覆盖待包埋的电极部分的方式在电极上施加第一基质材料的溶液或悬浮液；使得基质溶液或悬浮液的溶剂/分散剂分别蒸发或变硬；去除护层；以及从固定装置释放出电极。为了将电极包埋在两种基质材料中以形成对应的基质隔室，每种基质材料包裹电极的一部分，通过上述固定装置所固定的电极体的合适部分被第一基质材料的溶液或悬浮液包被，该第一基质材料溶剂/分散剂接着蒸发，然后将仍待包被的电极体部分用第二基质材料的溶液或悬浮液包被，接着蒸发掉第二基质材料的溶剂/分散剂，以及从固定装置中释放电极。在本方法中，电极体优选设置在低浸润度的光滑材料的护层中，例如聚氟化烃聚合物或硅橡胶，并且固定在其中。为便于溶剂蒸发，护层材料优选为多孔的，尤其是多微孔的。在施加基质材料并且干燥后，从护层中抽出电极。

将本发明的电极体包埋到两种基质材料形成的独特基质隔室中的可选方法包括：将整个电极体包埋到第一基质材料中；优选从远端延伸出来的远端部分溶解第一基质材料的一部分；用第二基质材料覆盖现在未包埋的电极体的远端部分，例如通过在未包埋的远端区段上加护层；以及用第二基质材料的溶液或悬浮液填充护层；蒸发溶剂使得第二基质材料干燥/硬化，并且去除护层。

本发明的电极可用单一涂层技术或涂层技术的组合来进行包被，例如浸涂，喷涂，熔化过程，包括挤出、压缩模塑和注射模塑，或是不同技术的组合。

在分步方法的一个代表性实施例中，电极体首先用溶解在恰当溶剂中的合适的再吸收性聚合物或聚合物的混和物来浸涂，尤其是用胶原，明胶，聚乙烯醇和淀粉。也可以使用其他聚合物。可以采用本领域熟练技术人员已知的方法来控制聚合物层的厚度。然后对涂层采用干燥步骤。浸涂和干燥步骤可以进行一次或可以重复进行，取决于所需的最终涂层厚度。在下一步中，聚合物加载了药物。电极浸没在包含药物的溶液中。所用的溶剂应该为使聚合物膨胀的溶剂，以及使药物溶解的溶剂。在接触合适的时间后，例如从不到1秒到5分钟或更久，从溶液中取出电极，并且可能地在减压条件下通过蒸发溶剂来干燥基质。

在一锅法中，电极体浸没在最佳浓度的聚合物和所选药物溶液中，所述最佳浓度是为了获得所需包被厚度和所需药物加载而选择的。然后将电极从溶液中取出，并且可能地在减压条件下蒸发溶剂。

或者，通过喷涂法产生涂层，其中在合适溶剂中的聚合物/药物溶液喷射到电极体上。涂层的厚度可以通过喷涂和干燥(蒸发)循环的次数和溶液中聚合物和药物的量来控制。

本发明还包括部分水解的水溶性聚合物的水凝胶外层，例如聚乙烯醇，聚丙烯酸和聚丙烯酸的衍生物，例如聚(N-异丙基丙烯酰胺)。温度的升高使得这些水凝胶收缩，从而迫使药物从涂层中释放出来。或者，温度敏感性水凝胶是一个相互交错的聚丙烯酰胺和聚丙烯酸的水凝胶网络，并且温度升高导致了水凝胶膨胀，从而使得药物从凝胶中扩散出来。

本发明还包括使用促进电触释放的聚合物或聚合物混和物，例如聚乙烯醇/壳聚糖。

植入方法

本发明还公开了一种将本发明的电极、电极束和电极或电极束阵列插入或植入到软组织中的方法。

一种将本发明的柔性医疗微电极按照所需构造插入或植入的方法包括：按照所述构造提供至少部分包埋在基本刚性的生物相同性水溶或可生物降解基质中的电极，所述基质包含能够释放到体液中的药物；将基质包埋的电极插入或植入到组织中；使基质溶解或原位降解。优选基质包含溶解或降解速率较慢的近端区段以及溶解或降解速率较快的远端区段。

一种将本发明的医疗微电极束按照所需构造插入或植入的方法包括：按照所述构造提供至少部分包埋在基本刚性的生物相容性共享电极基质中的电极束，所述基质在体液中是可溶的或可生物降解的，所述共享电极基质包含可释放到体液中的药物；将基质包埋的电极束插入或植入到组织中；使共享电极基质溶解或原位降解。优选共享电极基质包含溶解或降解速率较慢的近端区段以及溶解或降解速率较快的远端区段。

一种将包埋在共同阵列基质中的医疗微电极或医疗微电极束阵列按照所需构造插入或植入到组织的方法包括：按照所述构造提供至少部分包埋在基本刚性的阵列基质中的电极或电极束阵列，所述基质在体液中是可溶的或可生物降解的，所述共享电极基质包含可释放到体液中的药物；将基质包埋的电极或电极束阵列插入或植入到组织中；使电极/共享电极基质和阵列基质溶解或原位降解。

应用

本发明还涉及使用基质包埋电极、基质包埋电极束或基质包埋电极束阵列来进行长期持久的神经刺激，多通道记录电神经活动和通过氧化还原反应来检测神经递质物质的水平以及组织损伤，用于科学、医疗和动物保健的目的。

在本发明的一个优选方面，在患者或动物中使用本发明的微电极、微电极束、微电极和微电极束阵列，用于：记录来自脑和/或脊髓损伤后残留的神经元的信号；刺激神经元以补偿缺失的功能；通过刺激镇痛脑干中心来消除疼痛；消除或减轻帕金森症的震颤或其他运动症状；通过刺激基底神经节或相关核群来消除或减轻舞蹈症或其他非自主运动；在阿尔兹海默症或其他退行性疾病中通过刺激胆碱核群和/或单胺核群来促进记忆；通过刺激边缘中心或其他脑区域来控制情绪、攻击行为、焦虑、恐惧、感动、过度性行为，阳萎、进食障碍；在中风或脑和/或脊髓损伤后，通过刺激大脑皮层或下行传导通路中残余的连接，进行复原；在脊髓损伤后，通过刺激脊髓的相关部分，重新建立对脊髓功能的控制，例如排尿和排便；通过刺激抑制脊椎上下行中心或合适的小脑区域，控制强直症状；通过刺激脊髓和脑中的相关核群，重新建立起体感、听觉、视觉、嗅觉。

在本发明的另一个优选方面，在患者或动物中，使用本发明的微电极、微电极束、和微电极或微电极束阵列，用于联合监控和刺激，具体用于：通过植入到癫痫病灶的电极来检测癫痫发作，所述电极耦联到镇痛药物或电脉冲的递送系统上；通过记录中枢运动要求，接着刺激损伤远端的运动系统执行部分，来补偿运动系统的连接缺失；记录血糖水平，以控制激素释放。

在本发明的又一个优选方面，在患者或动物中，使用本发明的微电极、微电极束和微电极或微电极束阵列，通过在所述电极、电极束或电极阵列中通过足够强度的电流，用于局部损伤组织，尤其是肿瘤或异常活化或癫痫神经组织。

在生物医学研究中，使用本发明的微电极、微电极束和微电极或微电极束阵列，可用于研究脑和脊髓的正常和病理功能，尤其是长期研究。

在带有神经假体装置的患者中，本发明的微电极、微电极束和微电极或微电极束阵列，可用于在神经和所述装置之间建立起相互作用。

在患者或动物中，本发明的微电极、微电极束和微电极或微电极束阵列，可用于控制内分泌或外分泌器官的功能，例如控制激素分泌。

在患者或动物中，本发明的微电极、微电极束和微电极或微电极束阵列可用于控制一种或多种骨骼肌或心肌的功能。

通过引用多个用草图说明的优选实施方式，包含了多个附图，这些优选实施方式用于解释本发明，而不用于限制本发明的范围。

附图说明

图1a为本发明电极的第一实施方式的纵向剖面，包括带有顶端区段和包被了银和金的不导电丝芯体的主体区段以及在主体区段上的聚合物绝缘涂层，所述主体区段为波形构造，基质未显示；

图1b和1c是分别通过图1的电极的电极体的区段A-A、B-B的横截面，基质元件未显示；

图1d为一旦基质在体液中溶解后，处于伸展状态的图1a的实施方式；

图2a是本发明的电极的第二实施方式的纵向剖面，对应于图1a的实施方式的纵向剖面，基质元件未显示；

图2b是图2a的电极顶端的放大局部视图，基质元件未显示；

图3a是本发明的电极的第三实施方式的纵向剖面，对应于图1a的实施方式的纵向剖面，基质元件未显示；

图3b是图3a的电极顶端的放大局部视图，基质元件未显示；

图4a-4c是包埋在可溶基质中的本发明电极的第四实施方式的纵向剖面(4a)，插入软组织后和基质溶解后的状态(4b)，以及在组织中的伸展状态(4c)；

图5a是本发明的电极束的第一实施方式的纵向剖面；

图5b是图5a的实施方式的横截面C-C；

图6是包埋在可溶基质组合中的本发明电极束的第二实施方式的纵向剖面，视图对应于图5a中的电极束视图；

图7a是本发明的电极束阵列的第一实施方式的纵向剖面，包含四个图5a、5b的实施方式的电极束；

图7b是图7a的电极束阵列的横截面D-D；

图8是通过包埋在可溶解基质组合中并且包括溶胀装置的本发明的电极束阵列的第二实施方式的纵向剖面F-F(图8a)；

图8a是图8的电极束阵列的横截面E-E(图8)；

图8b-8f显示了与图8的视图相同的插入软组织中的图8、8a的阵列的可溶解基质的连续溶解过程；

图9是包含光纤的本发明电极束阵列的第三实施方式的纵向剖面，对应于图8的纵向剖面；

图10-11显示了本发明的电极的第四和第五实施方式，视图对应于图1a，基质元件未显示；

图12显示了本发明电极的第六实施方式的纵向剖面G-G(图12a)，视图对应于图1a，基质元件未显示；

图12a为图12的电极的近端方向的放大顶视图，基质元件未显示；

图13是本发明的电极束的第三实施方式的纵向剖面，电极束的近端通过电极固定盘连接，视图对应于图5a中电极束的视图；

图14是本发明的电极束阵列的第四实施方式的纵向剖面，包括图13所示类型的四个电极束安装在阵列固定盘上，视图对应于图7的电极束阵列的视图，但是省略了远末端区段的一部分；

图15a-15b显示了本发明的电极束的第四实施方式，包含可生物降解药物持续释放杆，视图对应于图5a、5b的电极束的视图(横截面H-H)；

图16a-16b显示了一个本发明电极阵列的实施方式，电极阵列安装在于水性体液中可降解的基底上，视图对应于图5a中的电极束视图；

图17a-17c显示了本发明电极的又一个实施方式的轴截面和两个横截面(K-K，L-L)；

图18是本发明的电极的又一个实施方式的轴截面，与图17a的实施方式中的视图相同；

图19显示了本发明电极的另一个实施方式的轴截面M-M(图19a)，包括由单金属线制成的电极体，也提供了电极体与控制单元之间的电连接。电极显示安装在组织插入工具上；

图19a是图19的组织插入工具近端方向的顶视图；

图20是本发明的电极阵列在基板略上方的轴截面，也显示了基板；

发明详述

图1a-1c中本发明电极的第一实施方式1包括基本长椭圆形的电极体(2，3，4)，包括波形的主体区段2，所述主体区段在其第一近端连接至近端耦联区段4并且在其第二远端连接至顶端区段3，顶端区段具有尖端或顶端5，其可为尖头或钝头。如果放置到富含血管的组织中，钝头顶端5具有能避免血管损伤的优点。近端耦联区段4是在其近端连接电极体2，3，4与细绝缘导线的焊珠，以便于电气装置10与电极体2，3，4的电连接。电气装置10可为各种各样的，例如用于向电极馈送电流和/或用于从电极接收电信号。电极体2，3，4是柔性的，但基本无弹性。如图1c的放大横截面中所示，其包括芯体7，中间层8和涂层9。芯体7是已经通过离子溅射沉积薄的铬中间层8的丝线。中间层8用聚乙烯醇缩甲醛的涂层9覆盖。与主体区段2不同，顶端区段3不是绝缘的，也就是说，缺少涂层9(图1b)。在电极体2，3，4的相对末端施加轻微的力，将其拉出，产生在图1d中所示的电极体的伸展的、基本直线的构造。

图2a、2b中显示的本发明电极的第二实施方式101，与第一实施方式相比，在其电极体主体区段102的波形模式不同。附图标记103、104分别指其末端为尖头点105的顶端区段和电极近端耦联区段。

图3a、3b显示的本发明电极的第三实施方式201，与第一实施方式不同在于，其在波形电极主体区段202和电极近端耦联区段204的方向上，从钝顶端205延伸出顶端区段203的粗糙表面部分210。粗糙改善了在植入位点的保持力，并且增加了电极与周围细胞的接触面积，从而降低了电极和细胞之间的电阻。

在图4a中，显示了本发明电极的第四实施方式321，其顶端区段303和其电极体主体区段302包埋在水溶性材料的基质外壳312中，使得尖头电极顶端305与钝头基质外壳顶端313指向同一方向。在距顶端305一段距离的位置，从顶端区段303沿倾斜近端方向延伸出倒钩314。除了在带有近端耦联区段304的导线306，电极主体区段和顶端区段202、203完全包埋在基质外壳312中。包埋的电极体主体区段302具有锯齿形构造。在一方面，电极顶端303和主体区段301的组合321，以及在另一方面，基质外壳312，是构象稳定的电极。在这种稳定形式321中，电极可以插入到软组织中，而保持其电极体主体区段203的锯齿构造。在插入后的短时间内，基质外壳312被体液溶解(图4b)；电极主体区段203基本保持锯齿构造，其已经包埋到基质外壳312中并且已经插入到组织中。通过倒钩314，包含电极顶端和主体区段202，203的组合301锚定在组织中，具体而言是抵抗想要将它拉出的力。通过向近端耦联区段304施加拉力，电极体主体区段302拉直并且伸展，从而实现图4c所示的拉直构造302′。在本发明的示例性实施方式中，基质外壳是透明质酸钠，包含分散其中的5-羟色胺拮抗剂(5-HT₃拮抗剂)恩丹西酮(12重量％)。

图5a、5b中显示了本发明的四个电极体的基质包埋电极束411的第一实施方式。电极体402a、403a；402x，403c是与图2a、2b中同样类型的电极体，其平行排布并且距电极束411的旋转轴S距离相等，电极束在透明质酸钠的可溶性基质体412中，其包含0.05％(w/w)的5-羟色胺(5-HT₃)拮抗剂恩丹西酮固溶液。相对于第一电极的电极体402a，其他电极的电极体402b，402c，402d分别以90°，180°和240°角度排布。在图5a中，还分别显示了第一和第三电极的顶端区段403a，403c和近端耦联区段404a，404c。大致圆柱形逐渐变细的基质体412沿着远端方向逐渐变细，开始时只是轻微变细，但是向远末端点413变得更为明显。

图6所示的本发明的四个电极体的基质包埋电极束511的第二实施方式，包括图2a、2b中公开的电极体类型的4个电极体502a，502b，并且与图5a、5b中基质包埋的电极束411一样关于旋转轴S’排布。与图5a、5b中的实施方式不同，基质体包含两个区段，一个包裹电极体主体区段502a、502c等的近端区段512′，以及一个包裹顶端区段503a、503c的远端区段512”。近端基质体区段512’的溶解速率要比远端基质体区段512”慢。这使得例如整个电极包埋的束511以所需的第一深度或水平插入到软组织中，并且，一旦远端区段512”溶解，缺失远端区段512”的束511进一步插入到第二深度或水平，在此过程中基质包埋的顶端区段503a，503c不再固定不动而是能弯曲，例如向偏离中轴S’的方向向外弯曲。在本发明的一个示例性实施方式中，近端基质体区段512’由明胶/乳糖(9∶1，w/w)组成，但是远端基质体区段512”由5重量％的明胶和0.01重量％的凝血因子VIII组成。

本发明电极束的远端尖头613的阵列620包含等距离并且与本发明的阵列轴R为轴向对称排列(四等分轴向对称)的四个基质包埋电极束(图7a、7b)。阵列620包含图5a、5b所示类型的四个电极束，其中只有第一电极束的主体区段602a-602d用附图标记附图标记区分。电极束分别包埋在同样类型的固态可溶解的电极基质612a-612d中，包含聚乙醇酸微球体619，所述微球体中分散有10重量％的琥珀酸美托洛尔。四个基质包埋的电极束平行排列，他们的基质顶端613a、613c指向同样的远端方向。基质包埋的电极束通过半乳糖和琼脂糖2∶1(w/w)的混合物的阵列基质630连接起来，所述阵列基质在水性环境下可溶解。优选阵列630与电极基质612a-612d的材料在组分和溶解速率或膨胀速率上不同。包埋基质(即电极和阵列基质)的材料可为一种或相同的，但是其中的一种或多种也可以使用溶解或膨胀速率不同的材料。阵列62设置有位于阵列基质630的近端平坦端面中心的阴耦合构件640。该构件640设计成便于接受操纵杆641的操控，用于将阵列620插入到组织中。

图8、8a中显示了与图7a、7b中的阵列具有相同对称性的本发明的另一种导弹型顶端731的电极束阵列720。除了连接到阵列720的电极束上的水溶性阵列基质730，阵列还包括关于阵列T轴位于中心并且从那里沿着径向延伸到基质体712a-d的最内壁区段的膨胀塞750，所述基质体由聚乙烯吡珞烷酮制成，包含2重量％溴哌醇的d，l-聚乳酸微球体719(EP669 128 B1)中，每个电极体712a-d还包括各有4个电极的基质包埋的电极束，每个电极带有可伸展的电极体712a-d等，而在轴向上塞750的近端面和远端面紧靠阵列基质或胶体730，由此四个基质包埋电极束固定在位置上。插入杆741包埋在阵列基质730的中央近端部分。图8b-8f显示了在插入软组织760后阵列720的命运。图8b显示了一旦阵列720插入组织760后的即时状态。阵列720还是完好的。图8b显示了插入2分钟后的状态，在此期间，基质阵列730已经溶解在组织760的水性环境中。附图标记760代表软组织和胶体730溶解所形成的流体。除了可能附连到琼脂糖的膨胀塞750，此时基质体712a-d是分开的。接着，现在与组织液相接触的膨胀塞750开始膨胀。图8d显示了塞750显著膨胀后的状态。膨胀塞750是由与水性体液接触后先膨胀然后溶解的材料制成的。例如，它是由琼脂糖或明胶制成的。塞子的膨胀使得基质包埋的电极束放射性向外移动，其结果如图8e所示。最后基质体712a-712d在体液中缓慢溶解，导致第一电极束的电极体的主体区段702a、702c、第三电极束的电极体的主体区段702a”，702c”以及其他电极束中的电极体的主体区段开始位于组织中，如图8f所示。与体液接触使得微球体719释放出用于在电极近端作用于神经元(未显示)的溴哌醇水性溶液。通过在每个基质712a-d中掺入不同数量的微球体719，可以控制与各个基质体相关的从微球体719释放出来、进入各个电极束的水性溴哌醇的量。这可用于在单个实验中研究各种浓度的物质对神经元的影响。为了获得基本类似的效果，可以在基质721a-d的每一个中掺入相同重量但溴哌醇含量不同的几批微球体。任选地，可以在基质体712a-d的每一个中掺入包含在相同种类和量的微球体中的不同药物；这就可以在单个实验中比较不同药物对神经元的影响。

图13所示的本发明的电极束的第三实施方式包括连接到近端耦联区段804a，804c上的4个可纵向延伸的电极主体区段802a，802c。电极束包埋在向其远端913变窄的可溶性基质812中。近端耦联区段804a、804c浇铸在电极固定盘807上，设置有导体806a、806c的后部从该电极固定盘延伸。电极固定盘807是由不导电的聚合物材料制成的。这一实施方式可以将电极主体区段的近端部分相互保持所需距离，它们的远端部分能够相互更为自由的移动。琼脂糖的基质体812包含分散在其中的10重量％的左旋多巴颗粒819。

图9显示了本发明的电极束阵列的第三实施方式。电极束阵列920包含4个基质包埋的电极束，其中只显示了2个。与图7a、7b的电极束阵列620不同，带有不同长度的顶端区段903a、903c和相同长度的电极主体区段902a、902c的本发明的电极包括包埋在第一电极束基质体912a中的第一电极束，而包埋在第三电极束基质体912c中的第三电极束包括具有电极主体区段902c”和与电极平行排布的光纤970的本发明的电极。琼脂糖电极基质体912a，912c包含持续释放的聚(丙交酯-共-乙交酯)微胶囊919，其带有约2重量％的亮丙瑞林(美国专利第4,954,298号)。阵列的电极体主体区段902a，902c，902c”通过柔韧的细导体906a，906c，906c”连接至控制单元960，通过控制单元可以产生动力或者可以向它们传递电神经信号。光纤970连接到中央单元，该中央单元可包括用于通过光纤向植入该光纤970的组织发送辐射的光源，或可包括用于检测由光纤970接收的从组织发出的辐射的装置。

图10-12显示了带有改造的顶端区段的本发明的电极体的另一些优选实施方式。

图10的电极体1001包括可伸展的椭圆电极体主体区段1002和顶端区段1003，短附属物1011-1011”’从顶端区段放射状/向远端延伸并且沿着顶端区段1003间隔开。

图11的电极体1101包括可伸展的椭圆形电极体主体区段1102和顶端区段1103，双曲线标记1111-1111””从顶端区段大致放射状延伸并且沿着顶端区段1103间隔开。

图12、12a的电极体1201包括不可延伸的直线电极体主体区段1202和顶端区段1203，24个向后弯曲的附属物从顶端区段的径向平面以伞样构造延伸，其中只标注了第一和第十二个附属物1211-01，1211-13。

图14的本发明电极束阵列1320包括如图13所示类型的4个电极束。在图14的截面图中，只能看到两个电极束。除了基质体1312a、1312c和电极固定盘1307、1307”，只给包括四个电极体的第一电极束的元件提供了附图标记。在图中只可以看到第一电极束中的2个电极，第一电极包括电极主体区段1302a，而第三电极包括电极主体区段1302c。电极体包埋在可溶性、基本圆锥形的阵列基质1312a中，其向着它的远端变窄。它们的电极近端耦联区段1304a、1304c浇铸在不导电的聚合物材料制成的电极固定盘1307上。固定盘1307、1307”粘附安装到阵列固定盘1335上(未显示)，它们的近端面紧靠阵列固定盘1335的远端面。为了能让电极的导线1306a、1306c穿过阵列固定盘1335，后者设置有正对电极近端耦联区段1304a，1304c的通孔1337a，1337c。电极束相对于阵列长轴(未显示)对称并且等距排列。它们的间隔使得从阵列固定盘1335的远端面延伸的中央圆柱形部分1336位在它们当中。圆柱形部分1336的近端面上的中心孔设置用于可释放地固定操纵杆1341，通过该操纵杆将阵列1320插入到软组织中。电极束之间所留的空隙用生物相容性基质胶体1330来填充，所述基质胶体在水性环境下是可溶的。基质体1312a、1312c可以用带有8重量％的Eudragit S100/胰岛素微球体的黄原胶制成(Jain D等，“用于口服递送的包裹胰岛素微球体的EudragitS100”，AAPS Pharm Sci Tech 6(2005)E100-E107)。

图15a、15b所示的本发明的电极束的第四实施方式1411包括连接到近端耦联区段1404a，1404c上的4个电极体1402a、1403a、1402c，、1403c。电极体包埋在向着远顶端1413的方向变窄的可溶基质体1412中。在藻酸盐基质体1412的中心设置含有5重量％的芬太尼柠檬酸盐的角叉菜胶杆1419，比电极顶端1403a，1403c在轴向上延伸更远一点。电极近端耦联区段1404a，1404c浇铸在电极固定盘上，由此提供具有导体延伸的后部。一旦基质体1412溶解，杆1419与体液接触，导致电极顶端区域浸没在芬太尼溶液中。

图16a-16b所示的本发明的四个电极的阵列1511包括近端平面基部1507，其在水性体液中可以溶解。四个电极(电极体1502a-d；电极基质体1512a-d)安装在基部1507上。近端耦联区段1502a-d穿过基部1507，使得通过柔性导体在后端(近端)面电连接至控制单元(未显示)，而四个电极基质体从基部1507的远端面沿远端方向延伸，并且包裹在于体液中可溶的阵列基质元件1530中。环孢素颗粒1519(每个电极0.1mg，2-5μm(95％))在羧甲基纤维素(分子量20,000-40,000)/白蛋白9∶1(w/w)制成的各个电极基质1512a-d中均匀分布。

图17a-c显示了本发明电极的又一个实施方式81。在其大部分的长度上，覆盖有金的薄外层88的铜87的直线、不可延伸的电极体82通过漆89来绝缘化。只有包括尖锐电极尖端85的远末端部分83未绝缘。在位于其近端的焊点84，电极体83经由细柔性铜线86连接至控制单元10。除了焊点84，电极体83包裹在葡萄糖/透明质酸钠明胶基质元件90(95∶5，w/w)中，其中硝苯地平颗粒(每个电极0.05毫克，5-10微米(90％))均匀分布。

图18显示了本发明电极的又一个实施方式1681。在其大部分的长度上，覆盖有铂金薄外层1688的银制的直的、不可延伸的电极体1682通过聚酰胺的薄层1689来绝缘化；除了采用其他材料，电极体1682的设计对应于图17a-17c的设计。同样，只有包括尖锐电极顶端1685的远末端部分1683是非绝缘的。在位于其近端的焊点1684，电极体1683经由细柔性铜线1686连接至控制单元10。除了在焊点1684，电极体1683包裹在第一葡萄糖/透明质酸钠明胶基质元件1690(95∶5，w/w)中，其中硝苯地平颗粒(每个电极0.05毫克，5-10微米(90％))均匀分布。第一葡萄糖/明胶基质1690又包裹在相同组分的第二葡萄糖/透明质酸钠基质1693中，只是包含0.1毫克人肝素而不是硝苯地平。第二葡萄糖/透明质酸钠基质层1693涂覆有包含10-15国际单位(i.u.)的透明质酸酶的低分子量羧甲基纤维素构成的薄层1692。

图19显示了本发明电极的一个其他实施方式1721。金包银的可延伸电极体包括终止于吊钩1714的顶端区段1703和主体区段1702，包埋在葡萄糖/低分子量聚乙烯吡咯烷酮8∶2(w/w)的基质体1712中，其中分布了含有10重量％的丙酮酸钠的淀粉微胶囊1719。电极体1702、1703完全包埋在基质体1712中，并且与同样材料和直径的柔性电导体1706一体成形。导体1706和电极体1702、1703由用聚酰胺薄层(未显示)绝缘化的单一金包银丝制成，在赋予电极体锯齿形状之后从顶端区段1703去除。最后，顶端区段1703弯曲以形成吊钩1714。电极体1702、1703的标称长度l_n定义为包埋在基质体1712中的成形线的长度。基质体1712具有平后端(近端)面和钝远顶端1713的导弹样形式。在基质体1712的后端面有2个通孔1710，用于插入从电极插入工具1730的大致半圆形支持元件1732延伸的耦联插销1713。从支持元件1732A的反面反向延伸操纵杆1733，以供将电极插入组织的人来操控。电极体1702、1703通过柔性导体1706耦联至电极控制单元10。

图20显示了本发明电极的阵列1800的一种实施方式。阵列包括聚(丙交酯-共-乙交酯)的基板1808，其中本发明的电极体1809固定在其第二端。在屏蔽引线1806中装配了与电极体1809的后末端电连接的绝缘细金线1804。导线1806中的线1804与微处理器控制单元(未显示)电连接。电极体1809的短后端部分从各自的电极基质1801、1802、1803延伸出来。所有的上述元件包裹在与软组织接触后几分钟内溶解的基质材料制成的糖类阵列基质体1810中。整个阵列1810中，只有导线1806从阵列基质体延伸出来。基质体1810是具有中轴R-R的大致弹壳形。其具有钝顶端1805和扁平后端面1811。一旦阵列1800以顶端1805为最前沿轴向插入到软组织中，阵列基质快速溶解。带有基质1801、1802、1803的电极像刷毛一样大致从基板1808垂直延伸出来。除了从各自基质延伸出来的电极体后末端部分，阵列1800的电极对应于图17a的电极。当进行阵列插入的人使得它们朝组织移动时，紧靠基质1801，1802，1803顶端的邻近组织(未显示)易于被穿透。这种移动基本沿着阵列以与初始状态插入方向基本垂直的方向。这可以通过阵列插入设备(未示出)操作基板1808来实现，所述阵列插入设备与基板1808可释放地耦联并且允许基板1808在两个方向上移动，即两个相互垂直的方向。基质1801、1802、1803包含药物，当基质在组织中缓慢溶解的过程中释放药物。溶解过程也建立了电极与组织的电接触并且能够注册例如受释放的药物影响的神经信号。

电极束阵列(未显示)可设计成以相似的方式用电极束取代图20的电极，并且能进行相应操作。

电极束阵列(未显示)可设计成以相似的方式用电极束取代图20的电极，并且能进行相应操作。

制造本发明的药物释放医疗电极、电极束和电极束阵列

下文中，首先描述了本发明的药物释放医疗电极、电极束和电极阵列的独立组分的制造，然后将它们组装成本发明的药物释放医疗电极、电极束和电极束阵列。

电极涂层

下列常规方法描述了在电极上产生快速或中速释放涂层。电极的涂层(如上所述)可以通过单一技术或技术的组合来实现，例如但不限于，浸涂、喷涂、熔化过程包括挤出，压缩模塑和注射模塑，或是不同技术的组合。

在分步方法的一个示范性实施方式中，电极体首先用溶解在恰当溶剂中的合适的再吸收性聚合物或聚合物的混和物来浸涂，选自上面列出的聚合物，尤其是胶原，明胶，聚乙烯醇和淀粉。

也可以使用聚合物。可以采用本领域熟练技术人员已知的方法来控制聚合物层的厚度。然后对涂层采用干燥步骤。浸涂和干燥步骤可以进行一次或可以重复进行，取决于所需的最终涂层厚度。在下一步中，聚合物加载了药物。电极浸没在包含药物的溶液中。所用的溶剂应该为能再吸收聚合物，并且溶解药物。在接触合适的时间后，从溶液中取出电极并且干燥基质。在一锅法中，电极浸没在包含最佳浓度的聚合物和所选药物溶液中，所述最佳浓度是为了获得所需基质厚度和药物加载而选择的。将电极从溶液中取出，然后干燥。涂层也可以通过喷涂法产生，其中聚合物/药物溶液喷射到电极上。涂层的厚度可以通过喷涂和干燥循环的次数和溶液中聚合物和添加剂的量来控制。

温度和电诱导释放的电极

上述方法可用于采用含任选的添加剂和所选药物的合适聚合物或聚合物掺混物的应用中。用于温度控制的含任选的添加剂的聚合物或聚合物掺混物的例子有：完全或中度水解的水溶性树脂，例如聚乙烯醇。聚丙烯酸或其衍生物，例如聚(N-异丙基丙烯酰胺)凝胶，温度的升高使得这些水凝胶收缩，从而迫使药物从涂层中释放出来。或者，温度敏感性水凝胶是相互交错的聚丙烯酰胺和聚丙烯酸的水凝胶网络，温度升高导致了水凝胶溶胀，从而使得药物从凝胶中扩散出来。(Dinarvand等，1995；WO 2005/067896；美国专利第7,066,904号)。用于电触释放的含任选添加剂的聚合物或聚合物掺混物的例子有：聚乙烯醇/壳聚糖(Seon Jeong Kim等，2002.J Appl Polymer Sci)，聚乙烯醇/聚丙烯酸(Li L等.2005.Nanotechnology 16，2852-2860)。

药物的微包封

在本发明的一个优选实施方式中，生物活性组分包装在微球体中。微球体的尺寸可以直径从几纳米到微米之间变化。可用于获取微球体的技术包括但不限于下列微包封技术：喷雾干燥，喷雾冷却，旋转盘雾化，流化床包被，固定喷嘴混合挤压，离心头混合挤压，浸入式喷嘴混合挤压，锅包法，相分离，溶剂蒸发，溶剂萃取，界面聚合，简单或复合凝聚，原位聚合，脂质体技术，纳米微包囊法。用于制造微球体的标准方法在1996年S Benita的《微包封：方法和工业应用》(Microencapsulation：Methods and Industrial Applications.SBenita 1996 ISBN-10：0824797035)中给出，其在本文中引用作为参考。

下列外壳构建材料特别适用于生产微胶囊：蛋白，多糖，淀粉，蜡，脂肪以及其他天然和合成的聚合物。任选地，外壳构建材料的一种或多种添加剂可用于提高或减慢药物从微胶囊释放的速率。包裹药物的最佳释放速率，可以通过选择构造微球体的材料，球体的大小，球体内包裹的药物和添加剂的类型和量来获得。微球体的释放速率通常为一级的。然而，表现为零级释放速率的微球体也是本领域已知的。本发明的微球体可能本身包含了包埋药物的较小球体，球体可以设计成可溶解的，但溶解速率要比周围基质慢，采用上述列出的基质材料。任选地，可以采用生物稳定的材料，将微球体可设计为不可溶的。例如，生物相容性的合成聚合物例如聚氨酯(包括聚碳酸酯聚氨酯)，异丁烯，聚苯乙烯-异丁烯-聚苯乙烯，硅酮(如聚硅氧烷和取代的聚硅氧烷)，热塑性弹性体，乙烯醋酸乙烯酯共聚物，聚烯烃弹性体，EPDM乙烯-丙烯三元橡胶，聚酰胺弹性体，水凝胶或上述物质的组合(WO 2005/082430)。这样的水凝胶聚合物，包括但不限于，2-甲基丙烯酸羟乙酯的衍生物，聚乙烯醇，聚环氧乙烷，聚乙二醇，聚氨酯水凝胶，天然存在的水凝胶，例如明胶，透明质酸，交联白蛋白等，或上述物质的组合(WO 2005/082430)。

例如，当采用水包干燥法进行微包封，再将所述油包水乳剂加到另一水相中(在下文中称为外水相)，以产生水/油/水乳剂，接着从油相中去除有机溶剂，以产生微胶囊。可以向上述外水相中加入乳化剂。可以使用任何药学上可接受的乳化剂，只要它通常能产生稳定的水/油/水乳剂。这样的乳化剂的例子包括：阴离子表面活性剂(例如油酸钠、硬脂酸钠、月桂磺酸钠)，非离子表面活性剂(例如吐温80、吐温60、HCO-60、HCO-70)，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮和明胶。可以按照合适的比例组合使用这些乳化剂中的两种或更多种。在外水相中的乳化剂浓度可以在如约0.01到20％的范围内变化，优选为约0.05到10％。

可以采用已知方法从微胶囊中去除有机溶剂，包括通过采用螺旋搅拌器、磁力搅拌器等等在常压或逐渐减低的压力下搅拌过程中去除溶剂的方法，以及用旋转蒸发器等等来调节真空度和温度以去除溶剂的方法。

然后离心或过滤由此得到的微胶囊来分离它们，随后用蒸馏水重复洗涤几次以去除粘附到微胶囊表面的游离生理活性物质、药物缓释物质、乳化剂等。然后，洗过的微胶囊用蒸馏水再分散，在减压条件下干燥或冷冻干燥，从而进一步去除有机溶剂。

通过相分离方法来产生微球体，向搅拌的油包水乳剂中逐步加入凝聚剂，使得乳酸聚合物沉淀和固化。可以使用任何药学上可接受的凝聚剂，尤其是易于和聚合物溶剂混合的矿物油或植物油，且其不能溶解用于包装的聚合物。这样的凝聚剂的例子包括硅油，芝麻油，豆油，玉米油，棉花籽油，椰子油，亚麻籽油，矿物油，正已烷和正庚烷。可以联用上述凝聚剂中的两种或多种。凝聚剂的使用量可为例如相对于油包水乳剂约0.01到1000倍体积，优选约0.1到200倍体积。离心或过滤所得的微球体进行分离，然后用如正己烷和正庚烷等洗剂来重复洗涤，以去除凝聚剂。然后通过加热或减压蒸发掉洗剂。

如有必要，采用与上述水包干燥方法相似的方式，去除游离的生理活性物质和有机溶剂。

为了采用喷雾干燥方法来产生微胶囊，用与水包干燥法相同的方法来产生油包水乳剂或水/油/水乳剂，通过喷嘴喷射到喷雾干燥器的干燥舱，在非常短的时间内使得有机溶剂和水作为细液滴挥发掉，从而产生微胶囊。喷嘴的例子包括，例如，双液体喷嘴型，压力喷嘴型和旋转盘型。如有必要，所得的微胶囊用蒸馏水重复洗几次，以去除粘附在微胶囊表面的游离生理活性物质、药物缓释物质、乳化剂等。然后，洗过的微胶囊在蒸馏水中再分散，在减压条件下干燥或冷冻干燥，进一步除去有机溶剂。

同样，当生理活性物质溶解1)在包含一种疏水有机溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、醋酸乙酯、环己烷)和至少一种疏水有机溶剂(例如甲醇、乙醇、乙腈)的油相中，或2)在包含疏水有机溶剂的聚合物溶液的油相中，或3)在通过在上述疏水有机溶剂中加入至少一种表面活性剂(例如脂肪酸甘油酯、脂肪酸丙二酯，脂肪酸蔗糖酯)制备的油相中；这些油相可以分散在上述水包干燥法中使用的外水相中，以产生水包油乳液，接着采用上述水包干燥法相同的方式去除油相中的有机溶剂，以产生微胶囊。此外，可以采用上述相分离方法或喷雾干燥法来处理这种水包油乳液，以制备微胶囊。

本发明的持续释放制剂优选包含赋形剂。需要这种赋形剂给予活体时毒性低；易于通过冷冻干燥或喷雾干燥来干燥；并且在给予活体时快速溶解或在使用时溶解。这些赋形剂包括，例如，糖，纤维素衍生物，氨基酸，蛋白，聚丙烯酸衍生物，有机盐和无机盐。可以按照合适的比例联合使用这些赋形剂中的两种或多种。

含有药物的可溶解或可降解棒

可以通过将药物分散在于体液中可溶解的层状材料上，然后用同一类型的材料覆盖药物来制造药物-耦联材料的棒或杆。或者，药物可以施加到涂层材料的表面，然后用同种涂层材料包被药物层。然后将3层薄片切成细带。在用基质材料包裹电极和条带前，在本发明的电极上平行排列一条或多条细带。相似地，可以分别形成包含药物的于体液中可溶解材料或可生物降解材料的硬杆，与本发明的电极一起或邻近本发明的电极包裹在基质材料中。合适的杆材料是，例如合成的生物相容性聚合物，例如聚氨酯(包括聚碳酸酯聚氨酯)，异丁烯，聚苯乙烯-异丁烯-聚苯乙烯，硅酮(如聚硅氧烷和取代的聚硅氧烷)，热塑性弹性体，乙烯醋酸乙烯酯共聚物，聚烯烃弹性体，EPDM乙烯-丙烯三元橡胶，聚酰胺弹性体，水凝胶或上述物质的组合，(WO 2005082430)。这样的水凝胶聚合物，包括但不限于，2-甲基丙烯酸羟乙酯的衍生物，聚乙烯醇，聚环氧乙烷，聚乙二醇，聚氨酯水凝胶，天然存在的水凝胶，例如明胶，透明质酸，交联白蛋白等，或上述物质的组合(WO 2005082430)。或者，只是局部绝缘的电极，例如用绝缘材料只在近端覆盖或是包含多个没有绝缘的位点，可用于控制药物的释放。

棒或杆优选导入到电极束中间。也可能是在电极内的其他位置。这些棒可以连接到独立电极上，然后在展开过程中遵循他们的路线。在这一情况下，棒需要相对柔性，并且应该有与独立电极相似的直径，尽管也可以是其他尺寸。当需要让棒在插入过程中沿着主要痕迹线的情况下，棒也可以相对刚性，药物仅从每个电极或电极束的线释放出来。在这一情况下，棒可以具有释放药物以及增加整个电极整体在植入中的硬度的双重角色。

在基质中包埋电极和药物

通过将药物与构建基质或基质亚隔室的材料混合，和/或通过将微球体与基质材料或基质隔室材料混合，将药物掺入到基质或基质隔室中。同样，含有药物的体液中可生物降解材料或可溶材料制成的现成棒或杆可以与电极平行插入。这些电极可以用一层或多层含有药物的基质材料和/或含有药物的基质亚隔室材料来包被。通过选择基质隔室的不同材料，可以获得不同的药物释放速率。不同基质或基质亚隔室层、含药物的微球体和棒的组合应该是稳定的，即在植入前，外层在任何方面都不应该影响内层/结构。本发明的电极或电极束或电极束阵列放在低润湿性的光滑材料的外套中，例如聚氟化烃聚合物或硅橡胶，并且固定在其中。然后外套起到模具的作用。为了有助于溶剂蒸发，外套材料优选为多孔的，尤其是多微孔的。在施加基质材料并且干燥后，从外套中抽出电极。

外套可以与最终探针的形状相同，但也可以尺寸较小，以便随后将多种材料通过浸涂或喷涂加到探针上。为了便于操控电极或其他组分例如含药物的棒、光纤或双金属，采用通过可溶性胶连接于组件的微操纵器将它们插入到模具中。此外，独立电极优选按照特定的模式排布，然后进行喷涂或浸涂，在浸没到基质中之前变得相互固定。用于按照某种构造固定电极或其他组件的材料，优选由组成基质相同的可溶性材料来制成。

方法包括制造包含所选药物和/或微球体的基质材料。可以通过简单地将药物或微球体溶解在用于产生某一基质隔室的材料中来实现。

此外，方法包括提供固定装置，将电极和包含药物的棒，以及任选的待包埋的其他元件，例如光纤、收缩性的元件等按照上述所需构造固定在固定装置中，施加外套覆盖除其近端耦联区段之外的经固定的元件，使得待包埋的元件的部分被覆盖的方式将第一基质材料的溶液或悬浮液施加到电极上，使基质溶液或悬浮液的溶剂/分散剂分别蒸发或变硬，去除外套，从固定装置释放出电极。为了将电极和其他元件包埋在两种基质材料中以形成对应的基质隔室，每种基质材料包裹电极的一部分，通过上述固定装置固定的电极体的合适部分被第一基质材料的溶液或悬浮液包被，接着其溶剂/分散剂蒸发，然后将仍待包被的电极体部分用第二基质材料的溶液或悬浮液包被，接着蒸发掉第二基质材料的溶剂/分散剂，并且将电极从固定装置中释放出来。

将本发明的电极包埋在形成独特的基质隔室的两种基质材料中，电极包埋在所述部分中的另一种方法包括：将整个电极包埋在第一基质材料中，溶解第一基质材料的一部分，优选为从远末端延伸出的远端区段，用第二基质材料覆盖现在没有包埋的电极远端区段，例如通过在未包埋的远端区段上加上一个外套，用第二基质材料的溶液或悬浮液填充外套，蒸发溶剂使得第二基质材料干燥/硬化，并且去除外套。

可以在包含可释放生物活性分子的基质中获得明确的隔室，从而使药物集中作用于电极的顶端区域，或是茎杆区域。这可以通过用两步或多步制造基质-电极结构来实现，每一步加到隔室上。

材料和尺寸

电极尺寸。本发明的电极具有合适的直径，从10^-4米到10^-7米，尤其是从0.5到25微米。较大的线直径，例如一直到1.5×10^-3米，可用于总体刺激/记录范例中，例如在软组织中产生损伤。可以相对于它们的长度改变它们的直径，以便于插入组织中，尤其是电极向着远末端方向变细。它们的远末端是尖头或钝头的，但是在使用电极记录电活动的情况下优选尖头顶端。它们的远端部分甚至具有小于10^-7米的直径。

电极的表面可以为光滑的或不光滑的或是部分光滑和部分不光滑的，即粗糙的。靠近电极顶端优选为不均匀或凹凸不平的表面，以便改善锚定特性或是降低电极顶端的阻抗。除了从其近末端和远末端延伸出来的部分之外，本发明的电极优选为绝缘的。然而，电极体也可装备有用于在组织内多位点进行刺激/记录的装置。这样的装置可为例如由电导性突出的超细纤维组成，或是有长达10微米或更长的粗糙或不均匀表面的部分。如果需要与组织产生电接触，这样的区域不是电绝缘的。他们也可作为锚定装置，以及另外用作电刺激/记录。如果需要在较大体积的组织进行电刺激，优选从电极顶端衍生出来的较大部分不是绝缘的，例如长度达100微米甚至达1毫米。适用于电极绝缘的线为例如玻璃，聚乙烯醇缩甲醛，聚对二甲苯C，聚二甲苯，环氧树脂，聚酰胺，硅橡胶，非水溶性漆。

电极形状。本发明最重要的特征是从远顶端到电极的近端耦联区段的距离可以在不导致电极破裂的情况下重复且可逆地增加和缩短，从而允许电线顺畅地跟随组织中的不均一移动，例如可能在动脉血管或静脉血管附近、心脏或肺或在软组织和硬组织之间发生的不均一移动。这可以通过为电极配备可以遵循或不遵循给定模式的多个弯曲来实现。因此，电极可具有波形、曲线形、迂回形、螺旋形或是其他非直线形的构造，这允许从近端耦联区段到远端顶端区段之间的距离可以方便地增加或缩短至少1％，但当力沿着导线施力时优选至少5％。例如，从长1毫米的电极顶端到基部的距离可以方便地增加或缩短至少10微米，甚至50微米或更长。

优选使用平滑弯曲模式，例如波形或螺旋模式。不优选弯曲突兀的模式，因为增加/缩短电极顶端和近端耦联区段之间的距离所产生的力应该基本不影响电极体上的特定位点或是沿着电极体的短区段，而是影响较大区段。这会电极对接受通过相邻活组织运动产生持续长度变化的耐受力。尽管不是优选的，采用包被有弹性绝缘材料的弹性导线也包含在本发明的范围内，例如硅橡胶。此外，其他类型的电极，例如直线电极线或安装在柔性芯片上的电极，可用于沿着电极轴没有实质性移动的组织区域。

电极材料。为了接近电极密度和组织密度的比例，从而降低电极和组织之间惯性的差异，本发明的电极包括轻质且不导电性强的材料的芯体，例如天然蛋白纤维，例如丝，或覆盖了导电材料的聚合物纤维。或者，也可以使用填充了导电材料的管状支持材料，所述导电材料例如金属，尤其是贵金属或贵金属合金，以及碳；在这种情况下，支持材料还可以用作电绝缘体。可以使用的其他非导电芯体或管状支持材料的其他例子为玻璃或陶瓷。导电材料可以用传统的溅射技术或蒸发技术沉积在支持材料上。任选地，本发明的电极可包括导电的金属芯体，具体的由金、铂金、钛、不锈钢、包含超过30重量％的贵金属例如铱的合金，铂金和铱的组合，以及钨，还有导电聚合物来制成。

示例性应用

本发明的电极、本发明的电极束以及本发明的电极阵列和/或本发明的电极束阵列的优选应用如下所述。

临床应用。为了通过记录来自例如中风或退行性疾病的情况下残留的神经元的信号，和/或刺激神经元以补偿缺失的功能，来帮助脑/脊髓损伤后的患者。也可以在动物中进行类似应用。具体地：通过刺激镇痛脑干中心来缓解疼痛，例如在导水管周围灰质中的核群；通过刺激基底神经节或相关核群，消除或减轻帕金森症、舞蹈症或其他非自主运动的颤抖；在阿尔兹海默症或其他退行性疾病中，通过刺激类胆碱功能核群或单胺功能核群来促进记忆；通过刺激边缘中心或其他脑区域，来控制情绪、攻击行为、焦虑、恐惧、情感、过度性行为、阳痿、进食障碍等；通过刺激大脑皮层或下行运动通路中残存的连接，使得中风或大脑和/或脊髓损伤后的患者复原；通过刺激脊髓的相关部分，在脊髓损伤后重新建立起对于如排尿和排便等脊柱功能的控制；通过刺激抑制脊柱上下行中心或合适的小脑区域，来控制强直症状；通过刺激脊髓和脑中的相关核群来重建体感、听觉、视觉和嗅觉。其他医疗应用也包含在本发明的范围内。

记录与刺激连用的实施例，包括但不限于，通过植入到癫痫病灶的电极来监测癫痫发作，所述电极耦联到镇痛药物或电脉冲的递送系统上；通过记录中枢运动要求和刺激损伤远端的运动系统执行部分，来补偿运动系统的连接缺失；记录血糖水平以控制激素释放。本发明的植入电极可以通过让足够强的电流通过电极用于组织的局部损伤。这种多通道设计使得可以选择性地针对组织中的损伤特定区域。如果必须破坏肿瘤或异常活化或癫痫神经组织时，可以使用这种方法。在这样的情况下，电极可首先用于记录和定位疾病，然后进行刺激。本发明也可以联用局部药物给予和刺激，作为癌症治疗的疗法。通过让足够强的电流通过电极造成组织损伤，也可以与药物递送联用，例如在植入新组织前的生长因子递送，以产生对于新植入体的有利位点。

还可以将刺激和记录与包埋的镇痛或抗癫痫药物释放联用，包埋的药物例如神经营养物质、抗氧化剂或抗凋亡药物，以使得疾病进程停止或缓解。为了引导功能恢复，刺激和营养因子释放联用也可用于促进再生过程和学习机制(与发育中所见相似)。

在研究和药物开发中的应用。为了研究脑和脊髓的正常和病理功能，需要能够记录神经活动，并且在同一时间，与没有受到干扰的中枢神经系统(CNS)相互作用。为了这个目的，本发明的电极、电极束和电极束阵列必须长期植入中枢神经系统(CNS)。因为它们的设计和尺寸，他们可以安全地留在中枢神经系统中非常长的一段时间。本发明允许对任何不同的脑中心连续检测神经活动，从而测量中心内的功能、活化模式和异常活动。然后，可以使用这些检测来测试全身性或局部给予各种生物活性分子的效果。生物活性物质包括例如通过受体活化发挥作用的物质，以及介导基因转移的载体系统。通过诱导电极附近细胞内特定基因的表达，可以产生长期的与药理治疗等价的效果，例如几天或甚至几星期，并且可以为了实验或治疗目的来永久改变许多基础的细胞特性。

例如，可以使用电极来长期监测动物疼痛模型中，到大脑皮层的疼痛通路内疼痛相关的信号。此外，因为它包埋了药物，可以减少在植入过程中或植入后可能发生的并发症，例如出血、感染、炎症、凋亡等，并且如果没有引起注意，会使得电极产生的结果的解释复杂化。

本发明的电极也可以用于记录和刺激神经纤维或以及它们在周围神经系统(PNS)中的胞体

也可以联用电刺激/记录和药物递送。因为在植入过程中用于局部药物递送的包埋装置在构造上是固定在电极上的，可以包埋各种生物活性分子，并且检测它们在组织上的局部和远程效果。

采用本发明来同时检测各种不同类型的生物活性分子在中枢神经系统和周围神经系统上的效果，是一种特别有用的应用。如果本发明的不同电极的涂层包含不同的生物活性分子/药物，因为这些药物可以靠近各自的电极释放，可以实现这一目的。使用电极束或电极/电极束阵列，其中独立记录电极包被有不同生物活性物质，从而可以高通量的筛选多个潜在治疗药物的效果。这样的潜在药物筛选也可与电刺激或生物活性分子释放产生的刺激联用。例如，可以同时记录不同生物分子对神经毒素从包埋药物的隔室中主动或被动局部释放造成的病理活性的影响。

记录和关键分子释放联用可用于研究在完好的功能回路中分子操控的生理效果——例如操控在天然情况下学习相关的信号通路。

对于特殊生理或药理相关分子的浓度的伏安检测(时间分辨率以毫秒计)。这使得可以在行为完好的动物中实施跟踪例如药物对于特定分子的浓度的影响。检测神经递质(例如多巴胺，五羟色胺，去甲肾上腺素，乙酰胆碱，神经肽等)释放和记录/刺激联用，可用于研究疾病的进程。检测释放也可用于构建反馈系统。例如，通过检测多巴胺的释放，可以构建出当其表现不好时刺激多巴胺功能性神经元的系统。

本发明可用于治疗外科手术期间或中风后的出血——通过在出血时联用造成组织凝血的电刺激和产生血管收缩和促进凝血的药物局部释放联用。

用作电脑与神经假体装置之间相互作用的界面。在周围神经系统损伤的患者中，可用于记录来自中枢神经系统的命令信号。然后可以用计算机程序翻译这些信号，并且用这些信号来指导神经假体的活性，例如假手或假脚，引导肌肉和器官的刺激，例如膀胱和肠。本发明的植入电极也可用于监测例如进行外科手术的患者、伤残的或衰老的患者、以及连有健康监护系统的患者的健康状况，从而改善对患者的护理。

本发明的电极可以通过有线连接或是遥感设备与各种检测设备通信，例如放大器、刺激器和电脑。

用于控制内分泌和外分泌组织的功能。在激素分泌或调控缺陷的患者中，可以用本发明的电极、电极束或电极和/或电极束阵列来控制从外分泌或内分泌组织或控制这些器官的脑结构的激素分泌，所述脑结构例如海马体和中央脑干核群。药物递送和电刺激/记录联用可用于神经系统的科学研究和组织反应的研究。

Claims (21)

1.一种用于插入软组织的单个医疗微电极，包括导电的狭长电极体，所述电极体具有第一近端和第二远端，所述电极体包括从其远端延伸出来的顶端区段，从所述顶端区段向近端方向延伸的主体区段，以及任选的从所述主体区段向近端方向延伸的耦联区段，其中所述顶端区段、主体区段以及任选的耦联区段包埋在第一电极基质元件中，所述第一电极基质元件基本刚性、生物相容并且在体液中可溶或可生物降解，还包括下列元件中的一个或两个：

所述第一电极基质元件上的延迟溶解层；

位于所述第一电极基质元件和所述电极之间的第二电极基质元件；

其中，一旦所述第一电极基质元件溶解或生物降解后能够释放的药物包含在所述第一电极基质元件或第二电极基质元件中，

所述主体区段包括一旦所述第一电极基质元件溶解或降解后能够相互间相对运动的部分，从而增加或缩短它们沿电极体的距离。

2.如权利要求1所述的微电极，包括位于所述顶端区段的锚定装置。

3.如权利要求1或2所述的微电极，其特征在于，所述电极体包括：不导电的芯体，所述芯体上的一个或多个导电层，所述一个或多个导电层上的绝缘层，以及任选地，垂直于所述芯体穿过所述绝缘层而允许与所述一个或多个导电层电接触的一个或数个通道。

4.如权利要求2所述的微电极，其特征在于，所述顶端区段、所述主体区段、以及如果存在的话所述锚定装置都完全包埋在所述第一电极基质元件中。

5.如权利要求1所述的微电极，其特征在于，所述第一电极基质元件包括两个或更多个溶解或降解速率不同的区段。

6.如权利要求1所述的微电极，其特征在于，所述电极体的直径为10^-7米到10^-4米。

7.如权利要求1所述的微电极，其特征在于，所述药物包含在微胶囊中或由可生物降解材料或在体液中可溶解材料制成的或杆中。

8.如权利要求1所述的微电极，其特征在于，所述第二电极基质元件包括两个或更多个区段。

9.如权利要求1所述的微电极，其特征在于，所述第一电极基质元件包含第一药物，所述第二电极基质元件包含第二药物。

10.医疗微电极束，其包括两个或更多个如权利要求1到9中任一项所述的电极，它们的电极体基本上平行排列并且共享所述第一电极基质元件或包括围绕所述第一电极基质元件的束基质元件。

11.如权利要求10所述的微电极束，包括在所述共享的第一电极基质元件或束基质元件上的延迟溶解涂层。

12.如权利要求10或11所述的微电极束，其特征在于，所述两个或更多个电极的近端基本位于同一平面上。

13.如权利要求10所述的微电极束，包括位于或靠近所述电极近端的捆扎装置。

14.如权利要求10所述的微电极束，包括一个或多个光纤。

15.如权利要求10所述的微电极束，其特征在于，两个或更多个第一或第二电极基质元件包含不同量的药物。

16.如权利要求10所述的微电极束，其特征在于，两个或更多个第一或第二电极基质元件的药物释放特性不同。

17.如权利要求10所述的微电极束，其具有用于束插入元件的可释放的耦联装置。

18.医疗微电极或微电极束阵列，包括两个或更多个如权利要求1到9中任一项所述的微电极或是两个或更多个如权利要求10到17中任一项所述的微电极束，其中，所述两个或更多个微电极或两个或更多个微电极束相互间隔位于固体支持物的面上。

19.如权利要求18所述的阵列，其特征在于，所述两个或更多个微电极或两个或更多个微电极束包埋在基本刚性的生物相容性阵列基质元件中，所述阵列基质元件在体液中可溶或可生物降解。

20.如权利要求19所述的阵列，其特征在于，所述阵列基质元件在所述体液中的溶解或降解速率要比所述第一电极基质元件或束基质元件的溶解或 降解速率更快。

21.如权利要求19所述的阵列，包括在所述阵列基质元件上的溶解或降解延迟涂层。