CN102406720B - 一种芪枣口服液 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种芪枣口服液，处方如下：黄芪200-400g，大枣100-200g，茯苓150-250g，鸡血藤干膏30-40g。制备方法如下：以上四味，大枣加水煎煮1小时后，再加入黄芪、茯苓煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入鸡血藤干膏混匀，再加等量乙醇，静置，滤过，滤液浓缩至无醇味，加水至900ml左右，煮沸30分钟，静置48小时，滤过，加入甜菊糖150mg、防腐剂1.0g、黄原胶0.5g，加水调整总量至1000ml，搅匀，均质，灌封，灭菌，即得。

Description

一种芪枣口服液

技术领域：

本发明涉及一种中药制剂，特别涉及益气补血的中药制剂芪枣口服液及其制备。

背景技术：

芪枣颗粒为已经上市的中成药，处方如下：黄芪300g，大枣150g，茯苓200g，鸡血藤干膏33g，制备方法如下：以上四味，大枣加水煎煮1小时后，再加入黄芪、茯苓煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入鸡血藤干膏混匀，再加等量乙醇，静置，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.20(70℃测)的清膏，加入蔗糖粉适量，制成颗粒，干燥，过筛，约制成1500g。

芪枣颗粒为颗粒剂，服用时需要用水溶解，服用量较大，口感不佳。本发明提供一种口服液制剂，服用量较少且口感好，既保持了原剂型的有效性，又服用方便，更容易被患者尤其是儿童接受。

发明内容：

本发明提供一种芪枣口服液，

处方如下：

黄芪200-400g    大枣100-200g    茯苓150-250g

鸡血藤干膏30-40g

优选的处方如下：

黄芪300g    大枣150g    茯苓200g

鸡血藤干膏33g

制备方法如下：

以上四味，大枣加水煎煮1小时后，再加入黄芪、茯苓煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入鸡血藤干膏混匀，再加等量乙醇，静置，滤过，滤液浓缩至无醇味，加水至900ml左右，煮沸30分钟，静置48小时，滤过，加入甜菊糖150mg、防腐剂1.0g、黄原胶0.5g，加水调整总量至1000ml，搅匀，均质，灌封，灭菌，即得。

其中鸡血藤干膏制法：取鸡血藤(豆科植物密花豆Spatholobus suberectus Dunn的干燥茎)洗净，晾干，切片，加10倍量水煎煮二次，每次8小时，合并煎液，静置，滤过，滤液浓缩至相对浓度为1.31(50℃)以上，即得。

其中所述防腐剂选自：山梨酸类、如：山梨酸、山梨酸钾。苯甲酸类。如：苯甲酸、苯甲酸钠。

本发明是在现有技术的基础上对关键技术参数进行筛选，筛选过程如下：

根据处方要求，将药材洗净，按“《中华人民共和国药典》2000版一部附录I J”相应炮制规范处理得到药材饮片。黄芪用水冲洗去泥沙，切成1～2mm的薄片；大枣用水洗净；茯苓切成1～2mm的薄片；鸡血藤切成1～2mm的薄片。

工艺路线的设计：为尽量保持原剂型的质量等特性，本品为生产工艺无质的改变剂改，所以提取纯化工艺与原剂型基本一致，即提取时采用水煎煮，提取液经过浓缩，醇沉，滤过，加入甜味剂、防腐剂和稳定剂等，调节总量，均质，灌封，灭菌，即得。参见工艺流程图1。

提取工艺条件选择的依据

提取溶剂的选择

保持原剂型的水煎煮提取方式。

提取工艺研究

为了证明原工艺的可行性，进行了正交试验。鉴于鸡血藤不易煎出，需要花较长时间煎煮，因此，本处方中鸡血藤的提取方式与原剂型相同，采用单独水煎煮方式。

黄芪、大枣、茯苓提取条件的选择

(1)药材吸水率的测定：按处方比例称取适量药材饮片，混合后加10倍量水浸泡，每隔30min观察1次透心情况，直至药材全部浸透，滤出全部未被吸收的水液，求得吸水率为130％。

(2)正交实验设计：选定加水量(倍)，煎煮时间(h)，煎煮次数作为考察的3个因素，每个因素各取3个水平(表1)，以黄芪甲苷含量为指标，选用L₉(3⁴)正交表进行最佳实验方法选择。

表1提取方法影响因素水平表

样品的制备：取干燥药材(鸡血藤除外，因鸡血藤干膏需另制)，每份称十分之一处方量药材，共9份，分别加相应剂量的水(首次要考虑吸水率)，按制备工艺煎煮提取，浓缩，最后得到提取浓缩液约100ml，精密吸取相当于2g黄芪的上述溶液，按“申报资料15-含量测定”项操作，测定每份实验样品中黄芪甲苷的含量，结果见表2。

表2实验安排及结果

对表中数据作方差分析，得方差分析表3。

表3方差分析表

F_0.01(2，4)＝18.00，F_0.05(2，4)＝6.94，F_0.1(2，4)＝4.32

结果表明煎煮次数是关键因素，加水量是次关键因素，煎煮时间的影响较小，其最佳方案为A₂B₂C₃。因素C₂与C₃差别较小，考虑工厂生产的实际情况(降低成本)，可选C₂；B中各水平含量差异极小，根据实际需要，可任选一水平，考虑到首次煎煮时药材不易透心，可适当延长煎煮时间，取2h，而大枣由于是整个药材，可考虑先煎；第2次的煎煮时间可适当缩短，取1h。综合以上因素，其提取工艺可选用正文工艺，即：加10倍量水，大枣煎煮1小时后，再加入黄芪、茯苓煎煮两次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量。与原剂型提取方式比较，除规定了加水量外，煎煮方式基本上未改变。

鸡血藤提取条件的选择

正交实验设计：由于鸡血藤材质很硬，加冷水浸泡不易透心，考虑到煎煮时间较长，因此正交实验设计之前未考虑药材吸水率。选定加水量(倍)，煎煮时间(h)，煎煮次数作为考察的3个因素，每个因素各取3个水平(表4)，以干膏得量为指标，选用L₉(3⁴)正交表进行最佳实验方法选择。

表4提取方法影响因素水平表

样品的制备：取干燥鸡血藤，每份称100g，共9份，分别加相应剂量的水进行煎煮提取，所得提取液水浴浓缩至干，称定每份实验的干膏重量，结果见表5。

表5实验安排及结果

对表中数据作方差分析，得方差分析表6。

表6方差分析表

F_0.01(2，4)＝18.00，F_0.05(2，4)＝6.94，F_0.1(2，4)＝4.32

结果表明煎煮次数是关键因素，煎煮时间是次关键因素，加水量的影响较小，其最佳方案为A₃B₃C₃。A中各水平含量差异极小，可根据工厂的生产实际，任选一水平，综合考虑，本处选用A₂，即加10倍量水；因素B₂与B₃相差较小，从降低生产成本考虑，宜选B₂，即煎煮8h；因素C₂较C₃相差不多，考虑到煎煮一次需要8h，从降低生产成本考虑，宜选C₂，即煎煮2次。综合以上因素，其提取工艺可选用正文工艺，即：加10倍水煎煮二次，每次8小时，合并煎液，静置，滤过，浓缩，考虑到要醇沉，因此，滤液浓缩要适当，以浓缩至相对浓度为1.31以上为佳。

纯化工艺研究

原剂型用醇沉方式纯化提取物，我们对醇沉浓度进行了研究。

醇沉时乙醇浓度设计为38.0％，47.5％，57.0％，以黄芪甲苷的含量为指标优选。

取1个处方量药材，按相应制备方法煎煮，浓缩，混合，得到芪枣样品液360ml，等分3份，分别加入乙醇，使各样品的乙醇浓度(v/v)分别达到38.0％，47.5％，57.0％，搅匀，静置，取上清夜(1号试验因难以沉淀，未进一步做)，回收尽乙醇，取相当于1.5g黄芪的样品液，按样品含量测定方法制得供试品2ml，测定其黄芪甲苷的含量，结果见表7。

表7醇沉工艺条件选择表

结果表明，3号试验较2号试验的黄芪甲苷含量约低10％，故以2号试验的沉淀工艺为佳，即加等量乙醇进行醇沉。

综合上述实验结果，表明原剂型的提取、纯化方法是基本可行的。

煎煮液的浓缩

实验室采用水浴浓缩，工厂采用三效浓缩。

成型工艺研究

制剂处方

黄芪300g    大枣150g    茯苓200g

鸡血藤干膏33g

制法

以上四味，大枣加水煎煮1小时后，再加入黄芪、茯苓煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入鸡血藤干膏混匀，再加等量乙醇，静置，滤过，滤液浓缩至无醇味，加水至900ml左右，煮沸30分钟，静置48小时，滤过，加入甜菊糖150mg、山梨酸钾1.0g、黄原胶0.5g，加水调整总量至1000ml，搅匀，均质，灌封，灭菌，即得。

注：鸡血藤干膏制法：取鸡血藤(豆科植物密花豆Spatholobus suberectus Dunn的干燥茎)洗净，晾干，切片，加10倍量水煎煮二次，每次8小时，合并煎液，静置，滤过，滤液浓缩至相对浓度为1.31(50℃)以上，即得。

滤过方式

实验室曾试用双层滤纸多次滤过，但因滤过的杂质较多，不符合口服液的要求，因此不宜采用，采用纸浆过滤能达到澄清度要求。中试生产采用板框过滤。

制剂成型性研究

1、甜味剂的筛选

口服液剂应具有味道好，易为病人所接受的特点，为调节本品的口感，选用蔗糖分别配成不同浓度来进行比较，结果见表8。

表8甜味剂的筛选比较结果

+示较好；++示好；+++示很好

由表2结果可见，选择蔗糖既可改善口服液的味道，且外观性状不发生改变，并以蔗糖为20％时甜度最佳，故配液时蔗糖用量为20％。

2、防腐剂的选择

口服液系半无菌制剂，分装是在半无菌条件下进行。为了保证制剂的质量，防止微生物的生长繁殖，需要加入防腐剂。

对防腐剂的种类、用量进行综合分析。

防腐剂选用：山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠。

表9防腐剂筛选试验比较

	细菌	霉菌	大肠杆菌	综合评价
					山梨酸	抑菌效果好	一般	好	较好，但水溶性低
山梨酸钾	抑菌效果好	一般	好	较好，水溶性好
					苯甲酸	一般	效果好	一般	一般，水溶性差
苯甲酸钠	一般	效果好	一般	一般，水溶性好

试验结果显示，选用山梨酸钾较好。

经过抑菌试验，比较山梨酸钾的用量

表10山梨酸钾的用量比较

实验结果最终确定山梨酸钾的用量为0.1％。

3、pH值

药液在配液时的pH值约为4.5左右，此时药液澄清。为考察不同pH值对药液澄清度的影响，按表11进行试验。

表11口服液的pH值比较结果

-：澄清；+：颜色微变深；++：颜色变深

由表4可见，pH值在3～9时，药液均澄清。药液在配液时的pH值约为4.5，灭菌后无明显变化，故本品配制时不要求调整pH值。

4、配液与灌装

回收乙醇后的浓缩液，加入蔗糖、山梨酸和渗漉液，搅拌使溶解，加水或乙醇调整至所需总量，搅匀，滤过，灌装，灭菌，即得归芪养血口服液。

辅料选择及其用量确定的依据

本品优选山梨酸钾为防腐剂。依据是，较易溶于水(20℃时溶解度为58.2％)，安全，稳定，在本产品中作抑菌防腐剂，利于长期保存，适合作本产品的辅料。山梨酸钾用量曾采用1.5g/1000ml，经过观察，发现其抑菌效果较1.0g/1000ml者无明显改善。山梨酸钾每日允许摄入量0～25mg/kg(以山梨酸计；FDA/WHO，1985)^[2]，本品用量为1.0g/1000ml，以每日摄入60ml本品计，仅摄入山梨酸钾60mg，相当于3kg体重的安全用量。因此，本品山梨酸钾用量为1.0g/1000ml是合理的。

选用黄原胶作稳定剂，本品在冷、热水均能溶解，其水溶液有较大的粘度，利于长期保存，在本产品中作稳定剂，适合作本产品的辅料。黄原胶每日允许摄入量0～10mg/kg(FDA/WHO，1985)^[2]，本品用量为0.5g/1000ml，以每日摄入60ml本品计，仅摄入黄原胶30mg，相当于3kg体重的安全用量。因此，本品黄原胶用量为0.5g/1000ml是合理的。

选用甜菊糖为甜味剂，甜菊糖的甜度为蔗糖的200～300倍，使用甜菊糖可使口服液中的溶质大大减少，则可减少存放过程中的析出物。实验结果也如此，将加蔗糖和加甜菊糖的口服液同时放入40℃的水浴锅中进行加热观察，结果表明，在相同时间里，后者的澄清度较前者好。

4.5.5芪枣口服液的配制与灌装

本品应在清洁避菌的环境中配制，及时灌装于无菌的洁净干燥棕色玻璃瓶中。

芪枣口服液一日最大剂量为60ml，共装6支，每支10ml，单计量包装，方便服用和携带。一日最大服用量相当的药材与原剂型芪枣冲剂的相当，约为42g。

经小试和中试，本产品稳定性较好，装量差异限度符合药典规定。

附图说明：

图1为本发明口服液的工艺流程图。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

芪枣口服液

【处黄芪300g    大枣150g    茯苓200g

方】

鸡血藤干膏33g

【制法】

以上四味，大枣加水煎煮1小时后，再加入黄芪、茯苓煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入鸡血藤干膏混匀，再加等量乙醇，静置，滤过，滤液浓缩至无醇味，加水至900ml左右，煮沸30分钟，静置48小时，滤过，加入甜菊糖150mg、山梨酸钾1.0g、黄原胶0.5g，加水调整总量至1000ml，搅匀，均质，灌封，灭菌，即得。

注：鸡血藤干膏制法：取鸡血藤(豆科植物密花豆Spatholobus suberectus Dunn的干燥茎)洗净，晾干，切片，加10倍量水煎煮二次，每次8小时，合并煎液，静置，滤过，滤液浓缩至相对浓度为1.31(50℃)以上，即得。

实施例2

黄芪200g    大枣100g    茯苓150g

鸡血藤干膏30g

【制法】

以上四味，大枣加水煎煮1小时后，再加入黄芪、茯苓煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入鸡血藤干膏混匀，再加等量乙醇，静置，滤过，滤液浓缩至无醇味，加水至900ml左右，煮沸30分钟，静置48小时，滤过，加入甜菊糖150mg、山梨酸钾1.0g、黄原胶0.5g，加水调整总量至1000ml，搅匀，均质，灌封，灭菌，即得。

注：鸡血藤干膏制法：取鸡血藤(豆科植物密花豆Spatholobus suberectus Dunn的干燥茎)洗净，晾干，切片，加10倍量水煎煮二次，每次8小时，合并煎液，静置，滤过，滤液浓缩至相对浓度为1.31(50℃)以上，即得。

实施例3

黄芪400g    大枣200g    茯苓250g

鸡血藤干膏40g

【制法】

以上四味，大枣加水煎煮1小时后，再加入黄芪、茯苓煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入鸡血藤干膏混匀，再加等量乙醇，静置，滤过，滤液浓缩至无醇味，加水至900ml左右，煮沸30分钟，静置48小时，滤过，加入甜菊糖150mg、山梨酸钾1.0g、黄原胶0.5g，加水调整总量至1000ml，搅匀，均质，灌封，灭菌，即得。

注：鸡血藤干膏制法：取鸡血藤(豆科植物密花豆Spatholobus suberectus Dunn的干燥茎)洗净，晾干，切片，加10倍量水煎煮二次，每次8小时，合并煎液，静置，滤过，滤液浓缩至相对浓度为1.31(50℃)以上，即得。

Claims (2)

1. 一种芪枣口服液，由以下成分加工制成：

黄芪 300g，大枣 150g ， 茯苓 200g，鸡血藤干膏 33g

制法：以上四味，大枣煎煮1小时后，再加入黄芪、茯苓煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入鸡血藤干膏混匀，再加等量乙醇，静置，滤过，滤液浓缩至无醇味，加水至900ml左右，煮沸30分钟，静置48小时，滤过，加入甜菊糖150mg、山梨酸钾1.0g、黄原胶0.5g，加水调整总量至1000ml，搅匀，均质，灌封，灭菌，即得；其中，鸡血藤干膏制法：取鸡血藤洗净，晾干，切片，加10倍量水煎煮二次，每次8小时，合并煎液，静置，滤过，50℃滤液浓缩至相对浓度为1.31以上，即得。

2.一种芪枣口服液的制备方法，步骤如下：

黄芪 300g，大枣 150g ， 茯苓 200g，鸡血藤干膏 33g

制法：以上四味，大枣煎煮1小时后，再加入黄芪、茯苓煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入鸡血藤干膏混匀，再加等量乙醇，静置，滤过，滤液浓缩至无醇味，加水至900ml左右，煮沸30分钟，静置48小时，滤过，加入甜菊糖150mg、山梨酸钾1.0g、黄原胶0.5g，加水调整总量至1000ml，搅匀，均质，灌封，灭菌，即得；其中，鸡血藤干膏制法：取鸡血藤洗净，晾干，切片，加10倍量水煎煮二次，每次8小时，合并煎液，静置，滤过，50℃滤液浓缩至相对浓度为1.31以上，即得。