CN102372722A - C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及C-芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，特别是由通式(I)所示的C-芳基葡糖苷衍生物或其可药用的盐或其所有的立体异构体，其制法或含有该衍生物的药物组合物，和作为治疗剂特别是作为钠依赖性葡糖转运蛋白(SGL)抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所示C-芳基葡糖苷衍生物或其可药用的盐或其所有的立体异构体，其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为治疗剂特别是作为作为钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的用途。
背景技术
在糖尿病治疗的早期阶段，饮食控制和运动疗法是首选的血糖控制方案。当这些方法难以实现对血糖的控制时，则需要使用胰岛素或者口服降糖类药物进行治疗。目前已有多种降糖药物用于临床治疗，包括双胍类化合物，磺酰脲类化合物，胰岛素耐受改善剂以及α-葡糖苷酶抑制剂等。但上述药物由于各自不同的副作用，均无法满足长期治疗的需要。例如，双胍类化合物易引起乳酸性酸中毒；磺酰脲类化合物会导致低血糖症状；胰岛素耐受改善剂易诱发水肿及心脏衰竭，而α-葡糖苷酶抑制剂会引起腹痛、腹胀、腹泻等症状。鉴于上述情况，人们迫切希望开发出一种更为安全有效的新型降糖药物用以满足糖尿病的治疗需要。
研究发现，细胞对葡萄糖转运过程的调节主要通过促葡萄糖转运蛋白(GLUTs)(被动转运)和钠依赖型葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)(主动转运)这两个蛋白家族成员来实现。其中SGLTs家族中具有葡萄糖转运功能的成员主要分布于肠道和肾脏的近端小管等部位，进而推断其在肠葡萄糖的吸收和肾脏葡萄糖的重摄取等过程中均发挥着关键作用，因而使其成为治疗糖尿病的理想潜在靶点之一。
具体而言，家族成员SGLT-1蛋白主要分布于小肠的肠道粘膜细胞，在心肌和肾脏中也有少量表达。它主要协同GLUTs蛋白调节葡萄糖的肠道吸收过程。而另一成员SGLT-2，因其在肾脏中的高水平表达，主要负责葡萄糖肾脏重摄取过程的调节，即尿液中的葡萄糖在经过肾小球过滤时可主动附着于肾小管上皮细胞并通过SGLT-2蛋白转运进胞内被重新利用。在这一过程中，SGLT-2负责了90％的重吸收过程，剩余的10％则有由SGLT-1完成。SGLT-2作为主要转运蛋白这一理论在动物试验中也得到了进一步证实。通过使用特异性SGLT-2反义寡聚核苷酸抑制大鼠肾皮质细胞中的SGLT-2mRNA水平，可以明显抑制大鼠的肾葡萄糖重摄取过程。基于这些研究发现可以推断，如果开发出一种SGLTs(SGLT-1/SGLT-2)蛋白抑制剂，通过调节其葡萄糖转运功能，一方面能实现控制肠道葡萄糖的吸收，另一方面则能抑制肾脏葡萄糖的重摄取，加强葡萄糖从尿液中的排出，发挥较为系统性的降糖作用，从而成为治疗糖尿病的理想药物。
此外，研究还发现SGLTs蛋白抑制剂可以用于糖尿病相关并发症的治疗。如视网膜病变、神经病、肾病，葡萄糖代谢紊乱造成的胰岛素耐受、高胰岛素血症、高血脂、肥胖等。同时SGLTs蛋白抑制剂亦可与现有的治疗药物联合使用，如磺酰胺、噻唑烷二酮、二甲双胍和胰岛素等，在不影响药效的情况下，降低用药剂量，从而避免或减轻了不良反应的发生，提高了患者对治疗的顺应性。
综上所述，SGLTs蛋白抑制剂，特别是SGLT-2蛋白抑制剂作为新型的糖尿病治疗药物有着良好的开发前景。尽管目前已公开了如CN1989132A、CN1671682A、CN1829729A和WO2010023594A1等一系列有关C-芳基葡糖苷及其衍生物的作为SGLT-2蛋白抑制物的用途的专利，但仍需要开发出疗效、药代性质更好，安全性更高的化合物用于糖尿病及相关代谢紊乱疾病的治疗。
经过不断努力，本发明公开了具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的SGLT-2蛋白抑制效果和降糖作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。
Figure BSA00000386751100021
其中：
环A选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以各自独立任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；
R1、R2、R3或R4各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、羟基、氨基、烷基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者，R2和R3可以与相连接的苯基稠和成一个环，这个环任选为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
条件是，当环A为苯基，R2、R3和R4为氢原子，R1选自氢原子、C1-4烷基、F、Cl、氰基或-OR10时，环A不能被一个选自C1-4烷基、F、Cl、氰基、羟基、-OR11、F取代的C1-2烷基、-S(O)2R11、C3-6环烷基，含1-2个N、O或S的C5-6饱和杂环基的取代基所取代；
R5和R6各自独立地选自氢原子或氘原子；
R7选自氢原子、氘原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、烷基、卤素、羟基、氨基、烷氧基、环烷基、杂环基、环烷氧基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R8或R9各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氨基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者，R8或R9与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R10为C1-4烷基，其中烷基任选进一步被一个或多个氘原子所取代；
R11选自C1-4烷基、且
m为0，1或2。
本发明的优选方案，通式(I)所述的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中包括通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
Figure BSA00000386751100032
其中环A、R1～R6的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中：
环A为芳基，其中芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中：
环A为芳基，其中芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；
R2、R3或R4各自独立地为氢原子；且
R1为卤素。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中：
环A为苯基，其中苯基任选进一步被1～5个选自卤素或-OR7的取代基所取代；
R7为烷基，其中所述的烷基可以进一步被1～3个选自氘原子、卤素、烷氧基或环烷氧基的取代基所取代。
本发明的优选方案，一种通式(II)所述的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中：
环A为杂芳基，其中杂芳基可以任选被一个或多个选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代。
本发明的优选方案，一种通式(II)所述的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中：
环A为杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；
R2、R3或R4各自独立地为氢原子；
R1为卤素。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中环A为
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中：
环A任选被一个或多个选自芳基卤素或-OR7的取代基所取代，其中所述的芳基任选进一步被一个或多个卤素所取代；条件是，当环A被一个-OR7的取代基所取代，其中R7为C1-4烷基时，则环A一定同时被一个或多个卤素所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中R5或R6为氘原子。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中R7为烷基，其中烷基进一步被一个或多个选自氘原子的取代基所取代。
通式(I)化合物可以含有不对称碳原子，因此可以以旋光纯的非对映体、非对映体混合物、非对映体外消旋体、非对映外消旋体的混合物的形式存在或作为内消旋体化合物存在。本发明包括所有这些形式。非对映体混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物可以通过常规方法，例如通过柱色谱法、薄层色谱法和HPLC等来分离。
本发明通式(I)所示的优选化合物包括，但不限于：
Figure BSA00000386751100052
Figure BSA00000386751100061
或其可药用的盐或其所有的立体异构体。
本发明涉及通式(I)化合物的制备方法，该方法包括：
Figure BSA00000386751100062
将通式(IA)化合物转化为通式(IB)化合物；
Figure BSA00000386751100071
将通式(IB)化合物脱去保护基进一步得到通式(I)化合物；
其中：
R1～R6和环A的定义如通式(I)中所述；
X，Y为羟基保护基团，优选为烷基或苄基。
本发明涉及通式(I)所述的化合物或其可药用的盐或其所有的立体异构体在制备钠依赖性葡糖转运蛋白抑制剂中的用途。
进一步，本发明涉及通式(I)所述的化合物或其可药用的盐或其所有的立体异构体在制备用于治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物中的用途，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
本发明还涉及一种治疗糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)所述的化合物或其可药用的盐或其立体异构体。
本发明还涉及作为治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物的通式(I)所述的化合物或其可药用的盐或其立体异构体，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
再进一步，本发明涉及一种药物组合物，所述的组合物包括有效剂量的通式(I)所述的化合物或其可药用的盐或其所有的立体异构体及可药用的载体。该药物组合物在制备用于治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物中的用途，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
本发明还涉及一种治疗糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的含有通式(I)所述的药物组合物。
本发明还涉及作为治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物的含有通式(I)所述的药物组合物，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
发明的详细说明
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至12个碳原子的烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
Figure BSA00000386751100091
“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实施例包含
Figure BSA00000386751100092
“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含
Figure BSA00000386751100093
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选环烷基环包含3至10个环原子。单环环烷基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
Figure BSA00000386751100101
“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含
Figure BSA00000386751100111
“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
Figure BSA00000386751100113
等。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9。
“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
Figure BSA00000386751100121
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
Figure BSA00000386751100122
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9。
“环烷氧基”指和-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“氧代”指＝O。
“羧酸”指-C(O)OH。
“羧酸酯”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“X综合症”，也称作代谢综合症的病症、疾病和疾患详述于Johannsson J.Clin.Endocrinol.Metab.，1997；82，727-734中。
m和R7～R9的定义如通式(I)化合物中所述。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其可药用的盐或其所有的立体异构体的制备方法，包括以下步骤：
Figure BSA00000386751100141
室温下，将化合物a在碱性条件下与硅烷试剂反应得到硅烷基保护的化合物b，化合物b在碱性试剂中依次加入氢化钠及溴化苄，得到苄基保护的化合物c，化合物c在甲醇溶液中，与酰氯反应脱去硅保护基得到羟基化合物d，化合物d经过氧化后得到醛基化合物e，化合物e在甲醛溶液中与氢氧化钠反应得到双羟基化合物f，化合物(IA)与三氟乙酸反应得到化合物(IB)，化合物(IB)在钯/碳催化下氢化还原脱去苄基保护基得到通式(I)化合物。
其中：
R1～R6的定义如通式(I)中所述；
X和Y为羟基的保护基团，优选为烷基或苄基。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛或氩气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
(1S，2S，3S，4R，5R)-5-[4-氯-3-[[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇
Figure BSA00000386751100151
第一步
(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
将(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇1a(采用公知的方法“WO2010022313”制备而成)(3.0g，6.06mmol)溶解于20mL吡啶中，依次加入4-二甲氨基吡啶(148mg，1.21mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.1g，7.27mmol)，反应16小时。减压浓缩反应液，向残余物中加入100mL乙酸乙酯将其溶解，加入100mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL)，有机相用水洗涤(50mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇1b(3.0g，黄色固体)，产率：81.1％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.50(dd，1H)，7.38(m，2H)，7.08(d，2H)，6.82(d，2H)，4.04(m，5H)，3.88(m，1H)，3.82(m，2H)，3.75(m，1H)，3.59(m，1H)，3.40(m，2H)，3.07(m，1H)，3.06(s，3H)，0.90(s，9H)，0.53(m，4H)，0.10(s，3H)，0.07(s，3H).
第二步
[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]叔丁基二甲基硅烷
将(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇1b(3.0g，4.92mmol)溶解于50mL N，N-二甲基甲酰胺中，冷至0℃，加入60％的氢化钠(984mg，24.6mmol)，加毕升至室温反应15分钟，加入溴化苄(2.95mL，24.6mmol)，反应16小时。加入5mL甲醇，减压浓缩反应液，加入100mL乙酸乙酯溶解残余物，分液，有机相用水洗涤(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]叔丁基二甲基硅烷1c(4.26g，黄色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。
第三步
[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]甲氧基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇
将粗品[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]叔丁基二甲基硅烷1c(4.26g，4.92mmol)溶解于30mL甲醇中，加入乙酰氯(52μL，0.74mmol)，反应1小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]甲氧基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇1d(2.3g，黄色油状物)，产率：62.2％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(m，13H)，7.20(m，3H)，7.03(m，4H)，6.80(d，2H)，4.92(m，3H)，4.70(m，1H)，4.50(m，1H)，4.17(m，1H)，4.05(m，3H)，3.85(m，6H)，3.70(m，2H)，3.40(m，1H)，3.30(m，1H)，3.07(s，3H)，0.63(m，2H)，0.48(m，2H).
第四步
(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛
将草酰氯(0.19mL，2.2mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，冷至-78℃，依次滴加5mL二甲基亚砜的二氯甲烷溶液和10mL[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]甲氧基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇1d(1.3g，1.7mmol)的二氯甲烷溶液，于-78℃下反应30分钟，加入三乙胺(1.18mL，8.5mmol)，加毕升至室温反应1-2小时。加入10mL 1M的盐酸溶液，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛1e(1.3g，无色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：780.3[M+18]
第五步
[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇
将粗品(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛1e(1.3g，1.7mmol)溶解于15mL 1，4-二氧六环，加入37％的甲醛溶液(2.6mL，34mmol)，将氢氧化钠(204mg，5.1mmol)溶解于5.1mL水中，滴入反应液中，于70℃下反应4小时，50℃下反应16小时。加入20mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。向残余物中加入20mL四氢呋喃和甲醇(v∶v＝1∶1)的混合溶液，加入硼氢化钠(130mg，3.4mmol)，反应30分钟。减压浓缩反应液，用50mL乙酸乙酯溶解残余物，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇1f(320mg，无色油状物)，产率：23.7％。
第六步
[(1S，2S，3S，4R，5R)-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇
将[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇1f(320mg，0.4mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，冷至-10℃，加入三氟乙酸(62mL，0.8mmol)，反应1小时。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取(10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物[(1S，2S，3S，4R，5R)-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇1g(230mg，无色油状物)，产率：75.3％。MS m/z(ESI)：780.3[M+18]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33(m，12H)，7.15(m，4H)，7.05(m，2H)，6.86(d，2H)，6.76(d，2H)，4.77(m，4H)，4.27(m，2H)，4.00(m，6H)，3.83(m，3H)，3.70(m，4H)，3.38(m，1H)，0.63(m，2H)，0.48(m，2H).
第七步
(1S，2S，3S，4R，5R)-5-[4-氯-3-[[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇
将[(1S，2S，3S，4R，5R)-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇1g(220.3mg，0.29mmol)溶解于10mL四氢呋喃和甲醇的混合溶液(v∶v＝1∶1)，加入1，2-二氯苯(0.34mL，3mmol)和钯/碳(90mg，10％)，氢气置换三次，反应3小时，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1S，2S，3S，4R，5R)-5-[4-氯-3-[[4-[2-(环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇1(140mg，自色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：510.2[M+18]
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.45(d，1H)，7.36(m，2H)，7.10(d，2H)，6.82(m，2H)，4.14(d，1H)，4.05(m，4H)，3.83(m，3H)，3.78(m，1H)，3.66(m，2H)，3.57(m，2H)，3.40(m，1H)，0.56(m，2H)，0.48(m，2H).
实施例2
(1R，2R，3S，4S，5S)-1-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-5-(羟甲基)-7，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇
Figure BSA00000386751100191
第一步
(5-溴-2-氯-苯基)-(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)酮
将5-溴-2-氯-苯甲酰氯2a(7.22g，28.45mmol)和1，2-二氟-3-甲氧基-苯2b(根据CN2003468A制备而成)(4.1g，28.45mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，冷至0℃，分批加入三氯化铝(3.4g，25.6mmol)，反应16小时。加入20mL 1M的盐酸，分液，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，有机相依次用饱和碳酸钠溶液洗涤(50mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(5-溴-2-氯-苯基)-(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)酮2c(5.1g，黄色固体)，产率：49.5％。
MS m/z(ESI)：362.9[M+18]
第二步
(5-溴-2-氯-苯基)-(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲醇
将(5-溴-2-氯-苯基)-(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)酮2c(5.1g，14.1mmol)溶解于40mL四氢呋喃和甲醇(v∶v＝1∶1)的混合溶液中，冷至0℃，分批加入硼氢化钠(1.07g，28.2mmol)，反应30分钟。加入10mL丙酮，减压浓缩反应液，加入100mL乙酸乙酯溶解残余物，分液，有机相用水洗涤(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(5-溴-2-氯-苯基)-(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲醇2d(5.1g，黄色油状物)，产率：99.6％。
第三步
1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2，3-二氟-4-甲氧基-苯
将(5-溴-2-氯-苯基)-(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲醇2d(5.1g，14.1mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，加入三乙基硅烷(6.75mL，42.3mmol)，滴加三氟化硼乙醚(3.57mL，28.2mmol)，反应16小时。加入20mL饱和碳酸钠溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2，3-二氟-4-甲氧基-苯2e(3.55g，白色固体)，产率：72.4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.33(m，1H)，7.30-7.27(m，2H)，6.81-6.79(m，1H)，6.73-6.69(m，1H)，4.00(s，2H)，3.92(s，3H).
第四步
(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
将1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2，3-二氟-4-甲氧基-苯2e(3.55g，10.2mmol)溶解于30mL四氢呋喃和甲苯(v∶v＝1∶2)的混合溶液中，冷至-78℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液(4.9mL，12.26mmol)，于-78℃下反应1小时，加入30mL(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-2-酮2f(根据WO2010048358制备而成)(5.24g，11.22mmol)的甲苯溶液，于-78℃下反应3小时，加入30mL饱和碳酸钠溶液，减压浓缩反应液，向残余物中加入30mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇2g(1.31g，白色固体)，产率：27.9％。
MSm/z(ESI)：429.1[M-31]
第五步
(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
将(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇2g(1.31g，2.84mmol)溶解于15mL吡啶中，依次加入4-二甲氨基吡啶(70mg，0.57mmol)和三甲基氯硅烷(514mg，3.4mmol)，反应16小时。减压浓缩反应液，加入150mL乙酸乙酯溶解残余物，依次用吡啶洗涤(50mL×2)，水洗涤(30mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇2h(1.63g，淡黄色固体)，产率：100％。
第六步
[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]三甲基硅烷
将(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇2h(1.63g，2.84mmol)溶解于30mLN，N-二甲基甲酰胺中，冷至0℃，加入60％的氢化钠(570mg，14.2mmol)，加毕升至室温反应45分钟，加入溴化苄(1.7mL，14.2mmol)，加毕反应过夜。加入5mL甲醇，减压浓缩反应液，向残余物中加入150mL乙酸乙酯和50mL水，分液，有机相用水洗涤(50mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，加压浓缩滤液，得到标题产物[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]三甲基硅烷2i(2.4g，黄色油状物)，产率：100％。
第七步
[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇
将[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]三甲基硅烷2i(2.4g，2.84mmol)溶解于20mL甲醇中，加入乙酰氯(30μL，0.43mmol)，反应1小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇2j(1.25g，黄色固体)，产率：60.4％。
第八步
(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛
将草酰氯溶解于5mL二氯甲烷中，冷至-78℃，滴加3mL二甲基亚砜(0.26mL，3.59mmol)的二氯甲烷溶液，反应15分钟，滴加5mL[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇2j(1.25g，1.71mmol)的二氯甲烷溶液，反应40分钟，滴加三乙胺(1.19mL，8.55mmol)，滴毕自然升至室温反应1.5小时。反应液用5mL 1M盐酸洗涤，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛2k(1.24g，黄色固体)，不经分离直接用于下一步反应。
第九步
(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2，3-二氟4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛
将(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛2k(1.24g，1.71mmol)溶解于15mL 1，4-二氧六环中，依次加入37％-40％的甲醛水溶液(2.8mL，34.2mmol)和1.5mL氢氧化钠溶液(205mg，5.13mmol)，于70℃下反应过夜。减压浓缩反应液，加入30mL乙酸乙酯和15mL饱和氯化钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2，3-二氟4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛2m(1.29g，黄色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。
第十步
[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇
将(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2，3-二氟4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛2m(1.29g，1.71mmol)溶解于15mL四氢呋喃和甲醇(v∶v＝1∶2)的混合溶液中，加入硼氢化钠(129mg，3.42mmol)，反应20分钟。减压浓缩反应液，加入30mL乙酸乙酯和15mL饱和氯化钠，分液，水相用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂B体系纯化所得残余物，得到标题产物[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇2n(520mg，白色固体)，产率：40％。
第十一步
[(1R，2R，3S，4S，5S)-2，3，4-三苄氧基-1-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-7，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-5-基]甲醇
将[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇2n(500mg，0.66mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(0.2mL，2.62mmol)，反应1.5小时。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应液(10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物[(1R，2R，3S，4S，5S)-2，3，4-三苄氧基-1-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-7，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-5-基]甲醇2p(360mg，白色固体)，产率：75.3％。MS m/z(ESI)：746.2[M+18]
第十二步
(1R，2R，3S，4S，5S)-1-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-5-(羟甲基)-7，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇
将[(1R，2R，3S，4S，5S)-2，3，4-三苄氧基-1-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-7，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-5-基]甲醇2p(350mg，0.48mmol)溶解于10mL四氢呋喃和甲醇(v∶v＝1∶1)的混合溶液中，依次加入邻二氯苯(0.55mL，4.8mmol)和钯/碳(300mg，10％)，氢气置换三次，反应3小时。垫硅胶过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，2R，3S，4S，5S)-1-[4-氯-3-[(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲基]苯基]-5-(羟甲基)-7，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇2(210mg，白色固体)，产率：95.5％。MS m/z(ESI)：459.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.42(m，3H)，6.81(m，2H)，4.16(d，1H)，4.10(s，2H)，3.87(s，3H)，3.82(m，2H)，3.68(m，2H)，3.55(m，1H)，3.61(m，1H).
实施例3
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇
Figure BSA00000386751100231
第一步
1-乙氧基-2，3-二氟-苯
将2，3-二氟苯酚3a(4g，30.7mmol)溶解于60mL丙酮中，依次加入碳酸钾(6.36g，46.1mmol)和碘乙烷(3.19mL，39.9mmol)，于70℃下反应5小时。过滤反应液，减压浓缩滤液，加入100mL乙酸乙酯溶解残余物，分别用水(100mL)，饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物1-乙氧基-2，3-二氟-苯3b(4.82g，黄色油状物)，产率：99.4％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.95-6.89(m，1H)，6.78-6.71(m，1H)，4.12(q，2H)，1.45(t，3H)
第二步
(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲酮
将5-溴-2-氯-苯甲酰氯2a(7.74g，30.5mmol)溶解于200mL二氯甲烷中，加入1-乙氧基-2，3-二氟-苯3b(4.82g，30.5mmol)和三氯化铝(4.07g，30.5mmol)，反应16小时。加入100mL 2M的盐酸溶液，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲酮3c(8.0g，黄色油状物)，产率：70.2％。MS m/z(ESI)：376.9[M+1]
第三步
(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲醇
将(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲酮3c(8.0g，21.3mmol)溶解于240mL甲醇和四氢呋喃(v∶v＝2∶1)的混合溶液中，冰浴下加入硼氢化钾(1.73g，32.0mmol)，室温下反应16小时。加入50mL 1M的盐酸溶液，减压浓缩反应液，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲醇3d(8.0g，黄色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。
第四步
1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-4-乙氧基-2，3-二氟-苯
将(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲醇3d(8.0g，21.2mmol)溶解于150mL乙腈和二氯甲烷(v∶v＝2∶1)的混合溶液中，加入三乙基硅烷(10.1mL，63.6mmol)和三氟化硼乙醚(5.3mL，42.4mmol)，反应3小时。加入100mL 2M的氢氧化钾溶液，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-4-乙氧基-2，3-二氟-苯3e(5.5g，白色固体)，产率：72.4％。MS m/z(ESI)：360.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.27(m，3H)，6.81-6.76(dd，1H)，6.72-6.68(dd，1H)，4.17-4.13(q，2H)，4.10(s，2H)，1.50-1.47(t，3H)
第五步
(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
将1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-4-乙氧基-2，3-二氟-苯3e(5.5g，15.3mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，冷至-78℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液(7.3mL，18.3mmol)，于-78℃下反应1小时，控温-78℃，滴加30mL(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-2-酮2f(7.5g，16.1mmol)的四氢呋喃溶液，于-78℃下反应2小时，加入51mL 0.6M甲磺酸的甲醇溶液，室温下反应16小时。减压浓缩反应液，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇3f(3.05g，白色固体)，产率：45.5％。
第六步
(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
将(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇3f(3.0g，6.8mmol)溶解于30mL吡啶中，依次加入4-二甲氨基吡啶(166mg，1.36mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.23g，8.2mmol)，反应16小时。减压浓缩反应液，加入150mL乙酸乙酯，依次用饱和硫酸铜溶液(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇3g(3.75g，白色固体)，产率：99.7％。
第七步
[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]叔丁基-二甲基-硅烷
将(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇3g(3.75g，6.8mmol)溶解于30mL N，N-二甲基甲酰胺中，于0℃下加入60％的氢化钠(1.36g，34mmol)，室温下反应45分钟，依次加入四丁基碘化铵(125mg，0.34mmol)和溴化苄(4.01mL，34mmol)，室温下反应16小时。加入10mL甲醇，减压浓缩反应液，加入100mL乙酸乙酯溶解残余物，分液，有机相用水洗涤(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]叔丁基-二甲基-硅烷3h(4.2g，无色油状物)，产率：75.0％。
第八步
[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇
将[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]叔丁基-二甲基-硅烷3h(4.7g，5.46mmol)溶解于50mL甲醇中，加入乙酰氯(80mg，0.82mmol)，室温下反应1小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇3i(2.5g，黄色油状物)，产率：61.4％。
第九步
(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛
将草酰氯(0.37mL，4.37mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，冷至-78℃，依次滴加10mL二甲基亚砜(0.5mL，7.05mmol)的二氯甲烷溶液，20mL[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇3i(2.5g，3.36mmol)的二氯甲烷溶液，于-78℃下反应30分钟，加入三乙胺(2.33mL，16.8mmol)，室温下反应16小时。加入15mL 1M的盐酸溶液，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛3j(2.4g，黄色油状物)，产率：96.0％。
第十步
(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛
将(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛3j(2.4g，3.23mmol)溶解于20mL 1，4-二氧六环中，加入5mL 37％的甲醛溶液和13mL 1M的氢氧化钠溶液，于70℃下反应21小时。加入20mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛3k(1.6g，黄色油状物)，产率：64.0％。
第十一步
[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇
将(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛3k(1.6g，2.1mmol)溶解于35mL四氢呋喃和甲醇(v∶v＝2∶5)的混合溶剂中，加入硼氢化钠(78mg，4.2mmol)，反应2小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇3m(1.0g，黄色油状物)，产率：62.5％。
第十二步
[(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇
将[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇3m(1.0g，1.29mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(0.19mL，2.58mmol)，反应4小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物[(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇3n(500mg，黄色油状物)，产率：52.1％。
MS m/z(ESI)：760.3[M+18]
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.37-7.30(m，13H)，7.23-7.18(m，3H)，6.91-6.89(m，2H)，6.68(dd，1H)，6.55(dd，1H)，4.93-4.90(m，2H)，4.79-4.56(m，4H)，4.30-4.28(m，2H)，4.18-4.05(m，4H)，3.83-3.49(m，5H)，1.33(t，3H)
第十三步
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇
将[(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇3n(550mg，0.74mmol)溶解于20mL四氢呋喃和甲醇(v∶v＝1∶1)的混合溶剂中，加入邻二氯苯(0.84mL，7.4mmol)和钯/碳(300mg，10％)，氢气置换三次，反应3小时。向反应液中加入少量乙酸乙酯，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2，3-二氟-苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇3(160mg，白色固体)，产率：45.7％。MS m/z(ESI)：472.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.43-7.37(m，3H)，6.80-6.76(m，2H)，4.16-4.07(m，5H)，3.85-3.70(m，2H)，3.70-3.51(m，4H)，1.34(t，3H)
实施例4
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇
Figure BSA00000386751100271
第一步
1-乙氧基-2-氟-苯
将2-氟苯酚4a(6.7g，60mmol)溶解于66mL丙酮中，加入碘乙烷(6.3mL，78mmol)和碳酸钾(12.4g，90mmol)，于油浴中回流反应5小时。减压浓缩反应液，加入100mL乙酸乙酯和60mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物1-乙氧基-2-氟-苯4b(6.9g，红色油状物)，产率：82.1％。
MS m/z(ESI)：280.2[2M+1]
第二步
(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲酮
将5-溴-2-氯-苯甲酰氯2a(12.4g，48.8mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入1-乙氧基-2-氟-苯4b(6.84g，48.8mmol)，冷至0℃，分批加入三氯化铝(5.86g，44mmol)，反应16小时。冰浴下向反应液中滴加20mL 2M的盐酸溶液，分液，水相用30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲酮4c(12.7g，黄色固体)，产率：72.6％。
MS m/z(ESI)：358.9[M+1]
第三步
(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲醇
将(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲酮4c(12.7g，35.5mmol)溶解于100mL四氢呋喃和甲醇(v∶v＝1∶1)的混合溶剂中，冰浴下分批加入硼氢化钠(2.68g，70mmol)，室温下反应30分钟。加入15mL丙酮，减压浓缩反应液，加入150mL乙酸乙酯溶解残余物，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲醇4d(12.7g，橘黄色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。
第四步
4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-1-乙氧基-2-氟-苯
将(5-溴-2-氯-苯基)-(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲醇4d(12.7g，35.3mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入三乙基硅烷(16.9mL，106mmol)，滴加三氟化硼乙醚(8.95mL，70.6mmol)，反应3小时。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-1-乙氧基-2-氟-苯4e(10g，淡黄色油状物)，产率：82.4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33-7.27(m，3H)，6.95-6.90(m，3H)，4.14(q，2H)，4.01(s，2H)，1.49(t，3H)
第五步
(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
将4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-1-乙氧基-2-氟-苯4e(7.36g，21.4mmol)溶解于30mL四氢呋喃中，冷至-78℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液(10.27mL，25.7mmol)，于-78℃下反应1小时，滴加20mL(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-2-酮2f(11g，23.6mmol)的四氢呋喃溶液，于-78℃下反应2小时，加入2.8mL甲磺酸和71mL甲醇，室温下反应16小时。加入100mL饱和碳酸钠溶液，减压浓缩反应液，向残余物中加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇4f(5.7g，白色固体)，产率：58.3％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.56(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.37(dd，1H)，6.95-6.87(m，3H)，4.08-4.07(m，4H)，3.91(m，1H)，3.93-3.73(m，2H)，3.56-3.53(m，1H)，3.45-3.43(m，1H)，3.30(s，2H)，3.08(s，3H)，1.35(t，3H)
第六步
(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
将(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇4f(5.7g，12.5mmol)溶解于50mL吡啶中，依次加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.26g，15mmol)和4-二甲氨基吡啶(305mg，2.5mmol)，反应16小时。减压浓缩反应液，加入200mL乙酸乙酯，用饱和硫酸铜溶液洗涤(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇4g(7.14g，无色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。
第七步
[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]-叔丁基-二甲基硅烷
将(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇4g(7.14g，12.5mmol)溶解于100mL N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入60％的氢化钠(2.5g，62.5mmol)，加毕室温下反应40分钟，加入溴化苄(7.5mL，62.5mmol)，反应16小时。加入20mL甲醇，减压浓缩反应液，加入200mL乙酸乙酯和50mL水溶解残余物，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL)，有机相依次用水(50mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]-叔丁基-二甲基硅烷4h(10.5g，黄色油状物)，产率：99.8％。
第八步
[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇
将[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]-叔丁基-二甲基硅烷4h(10.52g，12.5mmol)溶解于50mL甲醇中，滴加乙酰氯(0.13mL，1.9mmol)，反应1小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇4i(7.6g，黄色油状物)，产率：83.6％。
第九步
(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛
将草酰氯(1.17mL，13.6mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，冷至-78℃，依次滴加20mL二甲亚砜(1.56mL，21.9mmol)的二氯甲烷溶液和50mL[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇4i(7.6g，10.45mmol)的二氯甲烷溶液，于-78℃下反应30分钟，加入三乙胺(7.25mL，52.3mmol)，室温下反应2小时。加入50mL 1M的盐酸溶液，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，水相用二氯甲烷萃取(50mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛4j(7.58g，无色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。
第十步
(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛
将(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛4j(7.6g，10.45mmol)溶解于80mL 1，4-二氧六环中，依次加入15.8mL 37％的甲醛水溶液和氢氧化钠溶液(31.35mL，31.35mmol)，于70℃下反应16小时。加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛4k(7.9g，无色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。
第十一步
[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇
将(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛4k(7.9g，10.45mmol)溶解于50mL四氢呋喃和甲醇(v∶v＝2∶3)的混合溶剂中，加入硼氢化钠(794mg，20.9mmol)，反应30分钟。加入少量丙酮，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇4m(1.11g，无色油状物)，产率：14.1％。
第十二步
[(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇
将[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇4m(1.11g，1.46mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，冷至-10℃，加入三氟乙酸(0.23mL，3mmol)，室温下反应2小时。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物[(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇4n(830mg，无色油状物)，产率：78.3％。
MS m/z(ESI)：742.3[M+18]
第十三步
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇
将[(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇4n(830mg，1.14mmol)溶解于20mL四氢呋喃和甲醇(v∶v＝1∶1)的混合溶剂中，加入邻二氯苯(1.3mL，11.4mmol)和钯/碳(500mg，10％)，氢气置换三次，反应3小时。过滤反应液，用少量乙酸乙酯淋洗，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基-3-氟-苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇4(420mg，白色固体)，产率：81.0％。
MS m/z(ESI)：472.2[M+18]
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.47(s，1H)，7.42-7.35(m，2H)，6.95-6.87(m，3H)，4.16-4.14(m，1H)，4.06-4.02(m，4H)，3.85-3.70(m，2H)，3.67-3.54(m，4H)，1.37(t，3H)
实施例5
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇
Figure BSA00000386751100321
第一步
(5-溴-2-氯-苯基)-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲酮
将5-溴-2-氯-苯甲酰氯2a(10.8g，42.5mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入2，3-二氢苯并呋喃5a(5.11g，42.5mmol)，分批加入三氯化铝(6.8g，51.0mmol)，反应2小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D纯化所得残余物，得到标题产物(5-溴-2-氯-苯基)-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲酮5b(10.47g，白色固体)，产率：72.9％。
MS m/z(ESI)：339.0[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.73(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.32(d，1H)，6.81(d，1H)，4.68(t，2H)，3.26(t，2H)
第二步
(5-溴-2-氯-苯基)-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲醇
将(5-溴-2-氯-苯基)-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲酮5b(10.47g，31.0mmol)溶解于100mL四氢呋喃和甲醇(v∶v＝1∶1)的混合溶剂中，冷至0℃，分批加入硼氢化钠(2.35g，62.0mmol)，于0℃下反应30分钟。加入20mL丙酮，减压浓缩反应液，加入250mL乙酸乙酯，分液，有机相用水洗涤(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(5-溴-2-氯-苯基)-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲醇5c(10.5g，淡黄色油状物)，产率：99.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.16(s，1H)，7.11(dd，1H)，6.73(d，1H)，6.05(s，1H)，4.56(t，2H)，3.18(t，2H)，2.27(s，1H)
第三步
5-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃
将(5-溴-2-氯-苯基)-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲醇5c(10.5g，30.9mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入三乙基硅烷(14.8mL，92.7mmol)，滴加三氟化硼乙醚(7.8mL，61.8mmol)，反应16小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D纯化所得残余物，得到标题产物5-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃5d(10.0g，淡黄色油状物)，产率：100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29-7.21(m，3H)，7.00(s，1H)，6.93(d，1H)，6.73(d，1H)，4.56(t，2H)，3.98(s，2H)，3.18(t，2H)
第四步
(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
将5-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃5d(10.0g，30.9mmol)溶解于90mL四氢呋喃和甲苯(v∶v＝1∶2)的混合溶剂中，冷至-78℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液(14.83mL，37.1mmol)，于-78℃下反应1小时，滴加90mL(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-2-酮2f(15.87g，33.9mmol)的甲苯溶液，于-78℃下反应3小时，加入103mL 0.6M甲磺酸的甲醇溶液，室温下反应16小时。加入100mL饱和碳酸钠溶液，减压浓缩反应液，加入50mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇5e(6.3g，白色固体)，产率：46.7％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.53(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.03(s，1H)，6.91(d，1H)，6.60(d，1H)，4.48(t，2H)，4.13-3.91(m，3H)，3.84-3.73(m，2H)，3.61-3.56(m，1H)，3.44-3.39(m，1H)，3.11(dd，3H)，3.07(s，3H)
第五步
(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
将(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇5e(6.3g，14.44mmol)溶解于60mL吡啶中，依次加入4-二甲氨基吡啶(353mg，2.89mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(2.61g，17.32mmol)，反应16小时。减压浓缩反应液，加入200mL乙酸乙酯溶解残余物，分液，有机相依次用水(50mL)，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇5f(7.96g，淡黄色固体)，不经分离直接用于下一步反应。
第六步
[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]-叔丁基-二甲基硅烷
将(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇5f(7.96g，14.4mmol)溶解于80mLN，N-二甲基甲酰胺中，冷至0℃，加入60％的氢化钠(2.89g，72.21mmol)，室温下反应15分钟，加入溴化苄(8.58mL，72.21mmol)，反应16小时。加入10mL甲醇，减压浓缩反应液，加入200mL乙酸乙酯，用水洗涤(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]-叔丁基-二甲基硅烷5g(11.86g，黑色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。
第七步
[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇
将[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]-叔丁基-二甲基硅烷5g(11.86g，14.4mmol)溶解于100mL甲醇中，加入乙酰氯(152μL，2.17mmol)，反应1小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D纯化所得残余物，得到标题产物[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇5h(9.0g，黄色液体)，产率：88.1％。
第八步
(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛
将草酰氯(0.76mL，8.91mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，冷至-78℃，滴加10mL二氯甲烷和二甲亚砜(v∶v＝10∶0.85)的混合溶液，反应15分钟，滴加25mL[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇5h(4.2g，5.94mmol)的二氯甲烷溶液，反应40分钟，滴加三乙胺(4.29mL，29.69mmol)，室温下反应2小时。加入35mL 1M的盐酸溶液，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(35mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛5i(4.19g，淡黄色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。
第九步
(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛
将(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛5i(4.19g，5.9mmol)溶解于45mL 1，4-二氧六环中，加入9.6mL 37％的甲醛溶液，滴加17.82mL 1M的氢氧化钠溶液，于70℃下反应16小时。减压浓缩反应液，加入100mL乙酸乙酯和50mL饱和氯化钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛5j(4.36g，黄色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。
第十步
[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇
将(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛5j(4.36g，5.93mmol)溶解于50mL四氢呋喃和甲醇(v∶v＝1∶1)的混合溶剂中，分批加入硼氢化钠(0.45g，11.9mmol)，反应30分钟。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D纯化所得残余物，得到标题产物[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇5k(1.26g，白色固体)，产率：28.8％。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.53(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.35(d，1H)，7.31-7.26(m，5H)，7.25-7.18(m，8H)，7.04-7.02(m，2H)，6.90(s，1H)，6.80(d，1H)，6.54(d，1H)，4.90-4.79(m，4H)，4.73(d，1H)，4.54(d，1H)，4.46-4.41(m，2H)，4.20(t，1H)，4.10-4.00(m，5H)，3.88(dd，2H)，3.74(d，1H)，3.15(s，3H)，3.06-3.00(m，2H)
第十一步
[(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇
将[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇5k(1.2g，1.63mmol)溶解于25mL二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(0.5mL，6.52mmol)，反应1.5小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D纯化所得残余物，得到标题产物[(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇5m(580mg，白色固体)，产率：50.4％。
MS m/z(ESI)：722.3[M+18]
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.48-7.39(m，3H)，7.35-7.23(m，10H)，7.21-7.11(m，3H)，6.97(s，1H)，6.90(d，1H)，6.84(d，2H)，6.57(d，1H)，4.83(d，4H)，4.44(t，2H)，4.23(m，2H)，4.07-4.00(m，3H)，3.95(dd，1H)，3.87(d，1H)，3.79(d，1H)，3.73-3.69(m，2H)，3.56(d，1H)，3.01(t，2H)
第十二步
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇
将[(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇5m(100mg，0.14mmol)溶解于5mL四氢呋喃和甲醇(v∶v＝1∶1)的混合溶剂中，依次加入邻二氯苯(208mg，1.42mmol)和钯/碳(10mg，10％)，氢气置换三次，反应1.5小时。过滤反应液，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇5(58mg，白色固体)，产率：93.5％。
MS m/z(ESI)：435.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.47(d，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.04(s，1H)，6.93(d，1H)，6.62(d，1H)，4.50(t，2H)，4.17(d，1H)，4.03(s，2H)，3.88-3.79(m，2H)，3.71-3.65(m，2H)，3.62-3.56(m，2H)，3.15(t，2H)
实施例6
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇
Figure BSA00000386751100371
第一步
5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
将N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐(3.41g，35mmol)溶解于140mL二氯甲烷中，加入三乙胺(14.6mL，105mmol)，反应10分钟，依次加入5-溴-2-氯-苯甲酸6a(8.24g，35mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(10.69g，42mmol)，反应16小时。加入120mL水，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(60mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺6b(7.50g，淡黄色固体)，产率：76.9％。
MS m/z(ESI)：280.0[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.46-7.44(m，2H)，7.29-7.26(m，1H)，3.49(s，3H)，3.37(s，3H)
第二步
1-溴-4-(三氟甲氧基)苯
将三氟甲氧基苯6c(11.35g，70mmol)溶于3.57mL液溴中，加入0.24g铁，于100℃下反应16小时。加入450mL二氯甲烷，有机相依次用6M盐酸(140mL)，10％的亚硫酸氢钠溶液(140mL)和饱和氯化钠溶液(140mL)洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物1-溴-4-(三氟甲氧基)苯6d(14.1g，黄色液体)，产率：83.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.54-7.50(m，2H)，7.11-7.09(m，2H)
第三步
1-溴化镁-4-(三氟甲氧基)苯
将镁(0.12g，5mmol)和催化量的碘放入反应瓶中，滴加5mL 1-溴-4-(三氟甲氧基)苯6d(1.2g，5mmol)的四氢呋喃溶液，回流反应1小时。得到标题产物1-溴化镁-4-(三氟甲氧基)苯6e(1.32g)，直接用于下一步反应。
第四步
(5-溴-2-氯-苯基)-[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酮
将5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺6b(5.16g，18.5mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，滴加1-溴化镁-4-(三氟甲氧基)苯6e(13.21g，49.8mmol)，反应2小时。加入200mL饱和氯化钠溶液，200mL水和150mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(150mL)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(200mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(5-溴-2-氯-苯基)-[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酮6f(4.08g，淡黄色固体)，产率：58.1％。
MS m/z(ESI)：380.9[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88-7.84(m，2H)，7.58(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.35(d，1H)，7.32-7.30(m，2H)
第五步
(5-溴-2-氯-苯基)-[4-(三氟甲氧基)苯基]甲醇
将(5-溴-2-氯-苯基)-[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酮6f(4.35g，11.5mmol)溶解于40mL四氢呋喃和甲醇(v∶v＝1∶1)的混合溶剂中，冷至0℃，分批加入硼氢化钠(0.87g，23.0mmol)，于0℃下反应30分钟。加入10mL丙酮，减压浓缩反应液，加入100mL乙酸乙酯和50mL水，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(5-溴-2-氯-苯基)-[4-(三氟甲氧基)苯基]甲醇6g(4.4g，淡黄色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(d，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.20(t，3H)，6.16(s，1H)
第六步
4-溴-1-氯-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯
将(5-溴-2-氯-苯基)-[4-(三氟甲氧基)苯基]甲醇6g(4.37g，11.5mmol)溶解于35mL二氯甲烷中，加入三乙基硅烷(5.49mL，34.4mmol)，滴加三氟化硼乙醚(2.9mL，22.9mmol)，反应16小时。减压浓缩反应液，加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取(25mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物4-溴-1-氯-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯6h(3.0g，无色油状物)，产率：71.6％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33-7.29(m，2H)，7.26-7.24(m，1H)，7.21-7.18(m，2H)，7.15(d，2H)，4.06(s，2H)
第七步
(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
将4-溴-1-氯-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯6h(2.33g，6.38mmol)溶解于40mL四氢呋喃和正己烷(v∶v＝1∶3)的混合溶剂中，冷至-78℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液(3.83mL，9.57mmol)，于-78℃下反应1.5小时，滴加30mL(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-2-酮2f(4.47g，9.57mmol)的四氢呋喃和正己烷(v∶v＝1∶3)溶液，于-78℃下反应2小时，加入32mL 0.6M甲磺酸的甲醇溶液，室温下反应16小时。加入150mL饱和碳酸钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇6i(1.38g，白色固体)，产率：45.2％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.61(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.31-7.29(m，2H)，7.17(d，2H)，4.23-4.12(m，2H)，3.94(d，1H)，3.86-3.75(m，2H)，3.95-3.59(m，2H)，3.47-3.42(m，1H)，3.10(s，3H)
第八步
(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
将(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇6i(1.33g，2.78mmol)溶解于12mL吡啶中，依次加入4-二甲氨基吡啶(67.93mg，0.55mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.50g，3.34mmol)，反应16小时。减压浓缩反应液，加入75mL乙酸乙酯和75mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇6j(1.60g，白色固体)，产率：97.6％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.55(d，1H)，7.46(d，1H)，7.41(d，1H)，7.26(d，2H)，7.17(d，2H)，4.17(s，2H)，4.04(d，1H)，3.92-3.88(m，1H)，3.77(t，1H)，3.61-3.59(m，1H)，3.09(s，3H)
第九步
[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]-叔丁基-二甲基硅烷
将(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇6j(1.60g，2.69mmol)溶解于15mL N，N-二甲基甲酰胺中，冷至0℃，加入60％的氢化钠(0.54g，13.5mmol)，室温下反应15分钟，加入溴化苄(1.6mL，13.5mmol)，反应16小时。加入5mL甲醇，减压浓缩反应液，加入100mL乙酸乙酯，用水洗涤(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]-叔丁基-二甲基硅烷6k(2.32g，黄色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。
第十步
[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇
将[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]-叔丁基-二甲基硅烷6k(2.32g，2.69mmol)溶解于12mL甲醇中，加入乙酰氯(16μL，0.40mmol)，反应1.5小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇6m(1.22g，淡黄色油状物)，产率：60.7％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.54-7.52(m，2H)，7.41(d，1H)，7.32-7.22(m，13H)，7.18(d，2H)，7.08-7.04(m，4H)，4.91-4.85(m，3H)，4.75(d，1H)，4.52(d，1H)，4.17-4.09(m，3H)，4.00(d，1H)，3.94-3.83(m，3H)，3.75-3.69(m，2H)，3.09(s，3H)
第十一步
(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛
将草酰氯(0.21mL，2.45mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，冷至-78℃，滴加5mL二甲亚砜(0.24mL，3.26mmol)的二氯甲烷溶液，反应15分钟，滴加10mL
[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇6m(1.22g，1.63mmol)的二氯甲烷溶液，反应40分钟，滴加三乙胺(1.18mL，8.15mmol)，室温下反应1.5小时。加入10mL 1M的盐酸溶液，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛6n(1.21g，黄色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。
第十二步
(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛
将(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛6n(1.21g，1.63mmol)溶解于12mL 1，4-二氧六环中，加入2.65mL 37％的甲醛溶液，滴加4.89mL 1M的氢氧化钠溶液，于70℃下反应16小时。减压浓缩反应液，加入30mL饱和氯化钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛6p(1.27g，淡黄色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。
第十三步
[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇
将(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛6p(1.27g，1.63mmol)溶解于10mL四氢呋喃和甲醇(v∶v＝1∶1)的混合溶剂中，分批加入硼氢化钠(0.12g，3.26mmol)，反应1.5小时。减压浓缩反应液，加入30mL乙酸乙酯，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇6q(400mg，白色固体)，产率：31.5％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.58(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.39(d，1H)，7.31-7.24(m，13H)，7.16(d，2H)，7.11-7.06(m，4H)，4.92(d，1H)，4.76(d，1H)，4.66-4.59(m，1H)，4.27-4.22(m，2H)，4.17-4.10(m，2H)，4.07-4.04(m，3H)，3.99-3.95(m，2H)，3.77(d，1H)，3.65-3.60(m，2H)，3.35(s，2H)，3.18(s，3H)
第十四步
[(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇
将[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇6q(400mg，0.51mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(0.15mL，2.05mmol)，反应1.5小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物[(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇6r(290mg，白色固体)，产率：76.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.59(dd，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.34-7.15(m，17H)，6.83(d，2H)，5.22(t，1H)，4.81-4.74(m，4H)，4.32(d，1H)，4.11-4.08(m，3H)，4.07-4.04(m，1H)，3.93(d，1H)，3.87(t，1H)，3.79-3.71(m，3H)，3.59(dd，1H)，3.52(d，1H)
第十五步
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇
将[(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇6r(150mg，0.20mmol)溶解于10mL四氢呋喃和甲醇(v∶v＝1∶1)的混合溶剂中，依次加入邻二氯苯(0.23mL，2mmol)和钯/碳(60mg，10％)，氢气置换三次，反应1小时。过滤反应液，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化所得残余物，得到标题产物(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇6(82mg，白色固体)，产率：86.0％。
MS m/z(ESI)：477.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.54(d，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.30(d，2H)，7.17(d，2H)，4.17(d，3H)，3.86(d，1H)，3.80(d，1H)，3.72-3.68(m，2H)，3.62(dd，1H)，3.58(d，1H)
实施例7
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇
Figure BSA00000386751100421
Figure BSA00000386751100431
第一步
2，2，2-三氟甲基-4-甲基苯磺酸酯
将2，2，2-三氟甲基乙醇7a(7.2mL，100mmol)溶解于300mL二氯甲烷中，加入三乙胺(28mL，200mmol)，冷至0℃，滴加100mL对甲苯磺酰氯(30g，150mmol)的二氯甲烷溶液，室温下反应16小时。加入100mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D纯化所得残余物，得到标题产物2，2，2-三氟甲基-4-甲基苯磺酸酯7b(25g，无色液体)，产率：98.4％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88-7.76(m，2H)，7.44-7.33(m，2H)，4.35(d，2H)，2.47(s，3H)
第二步
4-溴-1-氯-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯
将4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]苯酚7c(根据WO2009026537制备而成)(14.5g，48.7mmol)溶解于300mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(31.7g，97.5mmol)，搅拌10分钟，加入2，2，2-三氟甲基-4-甲基苯磺酸酯7b(12.4g，48.7mmol)，于80℃下反应8小时。过滤反应液，用少量乙酸乙酯淋洗，减压浓缩滤液，向残余物中加入100mL水和50mL饱和氯化钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-溴-1-氯-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯7d(7.26g，白色固体)，产率：39.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32(s，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.21-7.14(m，2H)，6.98-6.87(m，2H)，4.38(d，2H)，4.06(s，2H)
第三步
(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
将4-溴-1-氯-2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯7d(6.15g，16.2mmol)溶解于150mL四氢呋喃和正己烷(v∶v＝2∶3)的混合溶剂中，冷至-78℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液(10mL，24.3mmol)，于-78℃下反应1小时，滴加35mL(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-2-酮2f(8.32g，17.8mmol)的正己烷溶液，于-78℃下反应2小时，加入50mL甲醇和3.2mL甲磺酸，室温下反应16小时。减压浓缩反应液，加入30mL饱和碳酸氢钠溶液和10mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D纯化所得残余物，得到标题产物(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇7e(3.93g，白色固体)，产率：49.2％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.57(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.18(d，2H)，6.99-6.88(m，2H)，4.49(q，2H)，4.19-4.01(m，3H)，3.99-3.91(m，1H)，3.89-3.71(m，2H)，3.66-3.55(m，1H)，3.49-3.39(m，1H)，3.14-3.04(m，4H)
第四步
(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
将(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇7e(3.8g，7.71mmol)溶解于100mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入4-二甲氨基吡啶(188mg，1.54mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(1.39g，9.25mmol)和50mL吡啶，反应36小时。减压浓缩反应液，加入150mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D纯化所得残余物，得到标题产物(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇7f(2.94g，黄色油状物)，产率：62.8％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.94(s，2H)，7.45(d，1H)，7.40(d，1H)，7.35-7.28(m，1H)，7.17-7.05(m，2H)，7.01-6.90(m，2H)，5.00(d，1H)，4.84-4.74(m，2H)，4.68(q，2H)，4.11-3.87(m，3H)，3.73(dd，1H)，3.60-3.46(m，1H)，3.42(ddd，1H)，3.14(td，1H)，2.92(s，3H)，0.05-0.02(m，3H)
第五步
[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷
将(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇7f(2.90g，4.78mmol)溶解于70mL N，N-二甲基甲酰胺中，冷至0℃，加入60％的氢化钠(955mg，23.9mmol)，室温下反应1小时，加入溴化苄(3.0mL，23.9mmol)，反应3小时。加入5mL甲醇和10mL水，加入100mL水和30mL饱和氯化钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷7g(4.60g，淡黄色液体)，不经分离直接用于下一步反应。
第六步
[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇
将[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷7g(4.19g，4.78mmol)溶解于30mL甲醇中，加入乙酰氯(51μL，0.72mmol)，反应1小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D纯化所得残余物，得到标题产物[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇7h(1.1g，白色油状物)，产率：30.1％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.55-7.43(m，3H)，7.39-7.28(m，6H)，7.28-7.16(m，9H)，7.11-7.03(m，2H)，7.01(dd，2H)，6.90(d，2H)，4.91-4.73(m，4H)，4.73-4.58(m，3H)，4.42(d，1H)，4.17-3.87(m，4H)，3.83-3.62(m，4H)，3.53(dd，1H)，3.24(d，1H)，3.08-2.86(m，3H)
第七步
(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛
将草酰氯(0.16mL，1.87mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，冷至-78℃，滴加3mL二甲亚砜(0.2mL，2.88mmol)的二氯甲烷溶液，反应15分钟，滴加10mL[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇7h(1.10g，1.44mmol)的二氯甲烷溶液，反应40分钟，滴加三乙胺(1.0mL，7.21mmol)，室温下反应3小时。加入5mL 1M的盐酸溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(2S，3S，4S，5R，6s)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛7i(1.06g，黄色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。
第八步
(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛
将(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛7i(1.06g，1.39mmol)溶解于20mL 1，4-二氧六环中，加入2.3mL 37％的甲醛溶液，滴加4mL 2.9M的氢氧化钠溶液，于70℃下反应25小时。减压浓缩反应液，加入20mL水，加入10mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛7j(1.1g，黄色油状物)，不经分离直接用于下一步反应。
第九步
[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇
将(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛7j(1.1g，1.39mmol)溶解于30mL四氢呋喃和甲醇(v∶v＝1∶2)的混合溶剂中，分批加入硼氢化钠(106mg，2.78mmol)，反应30分钟。加入20mL水，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D纯化所得残余物，得到标题产物[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇7k(100mg，黄色油状物)，产率：9.1％。
第十步
[(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇
将[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇7k(100mg，0.13mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，滴加0.1mL三氟乙酸，反应1小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D纯化所得残余物，得到标题产物[(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇7m(22mg，白色固体)，产率：22.9％。
MS m/z(ESI)：778.3[M+18]
第十一步
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇
将[(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇7m(20mg，0.03mmol)溶解于10mL四氢呋喃和甲醇(v∶v＝1∶1)的混合溶剂中，依次加入邻二氯苯(31μL，0.27mmol)和钯/碳(20mg，10％)，氢气置换三次，反应2小时。过滤反应液，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇7(9mg，白色固体)，产率：69.2％。MS m/z(ESI)：491.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.27-8.18(m，2H)，8.16-8.10(m，1H)，8.00-7.92(m，2H)，7.82-7.74(m，2H)，6.01(d，1H)，5.79(d，1H)，5.72(d，1H)，5.62-5.44(m，3H)，4.91-4.75(m，3H)，4.45(dd，1H)，4.38-4.19(m，5H)
实施例8
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6，8- 二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇
Figure BSA00000386751100471
第一步
4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟-苯酚
将4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-1-乙氧基-2-氟-苯4e(31.7g，92.3mmol)溶解于300mL二氯甲烷中，冰浴下加入三溴化硼(11.4mL，120mmol)，室温下反应4小时。冰浴下缓慢滴加300mL饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取(100mL×4)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D纯化所得残余物，得到标题产物4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟-苯酚8a(28.1g，白色固体)，产率：96.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.18(m，3H)，7.01-6.80(m，3H)，5.08(br，1H)，3.99(s，2H)
第二步
4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟-1-(三氘代甲氧基)苯
将4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟-苯酚8a(10.0g，31.75mmol)溶解于150mL四氢呋喃中，加入三苯基膦(16.6g，63.5mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(12.6mL，63.5mmol)，反应30分钟。加入3mL氘代甲醇，反应18小时。减压浓缩反应液，用石油醚重结晶，过滤，收集滤饼，溶于50mL甲醇中，加入2mL双氧水，搅拌1分钟后加入5g硫代硫酸钠，40mL水和50mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D纯化所得残余物，得到标题产物4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟-1-(三氘代甲氧基)苯8b(8.2g，白色固体)，产率：77.4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37-7.32(m，1H)，7.32-7.28(m，2H)，6.99-6.89(m，3H)，4.02(s，2H)
第三步
(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
将4-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-氟-1-(三氘代甲氧基)苯8b(8.2g，24.6mmol)溶解于150mL四氢呋喃和正己烷(v∶v＝2∶3)的混合溶剂中，冷至-78℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液(14.8mL，36.9mmol)的正己烷溶液，于-78℃下反应2小时，滴加40mL(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃-2-酮2f(12.6g，27.1mmol)的正己烷溶液，于-78℃下反应3小时，加入40mL甲醇和4.79mL甲磺酸，室温下反应16小时。减压浓缩反应液，加入40mL饱和碳酸氢钠溶液，100mL乙酸乙酯和100mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，加入80mL乙酸乙酯溶解残余物，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D纯化所得残余物，得到标题产物(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇8c(8.2g，白色固体)，产率：83.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.47-7.29(m，3H)，6.93-6.78(m，3H)，4.08-3.98(m，2H)，3.98-3.78(m，5H)，3.73(d，1H)，3.47(s，6H)
第四步
(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
将(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇8c(9.2g，20.6mmol)溶解于80mL吡啶中，依次加入4-二甲氨基吡啶(502mg，4.11mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.72g，24.7mmol)，反应24小时。减压浓缩反应液，加入80mL乙酸乙酯和80mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D纯化所得残余物，得到标题产物(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇8d(2.4g，黄色液体)，产率：20.9％。
第五步
[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷
将(2S，3R，4S，5S，6R)-6-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧甲基]-2-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇8d(2.4g，4.29mmol)溶解于70mL N，N-二甲基甲酰胺中，冷至0℃，加入60％的氢化钠(857mg，21.4mmol)，室温下反应1小时，加入溴化苄(2.56mL，21.4mmol)，反应3小时。加入5mL甲醇和100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷8e(3.56g，黄色液体)，不经分离直接用于下一步反应。
第六步
[(2R，3R，4S，5R，6s)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇
将[[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷8e(3.56g，4.29mmol)溶解于30mL甲醇中，加入乙酰氯(95.5μL，1.34mmol)，反应4小时。减压浓缩反应液，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D纯化所得残余物，得到标题产物[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇8f(2.2g，黄色液体)，产率：73.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42-7.27(m，13H)，7.24-7.14(m，3H)，6.98(d，2H)，6.89-6.72(m，3H)，4.96-4.87(m，3H)，4.71-4.67(m，1H)，4.51(d，1H)，4.18(t，1H)，4.07(d，1H)，3.95-3.84(m，3H)，3.83-3.77(m，1H)，3.76-3.64(m，2H)，3.30(d，1H)，3.07(s，3H)
第七步
(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛
将草酰氯(0.34mL，3.93mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，冷至-78℃，滴加10mL二甲亚砜(0.43mL，6.04mmol)的二氯甲烷溶液，反应15分钟，滴加15mL[(2R，3R，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇8f(2.2g，3.02mmol)的二氯甲烷溶液，反应45分钟，滴加三乙胺(2.1mL，15.1mmol)，室温下反应2.5小时。加入5mL 1M的盐酸溶液，用二氯甲烷萃取(15mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛8g(2.1g，黄色液体)，不经分离直接用于下一步反应。
第八步
(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛
将(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛8g(2.1g，2.94mmol)溶解于50mL 1，4-二氧六环中，加入甲醛(5.4mL，72.2mmol)和3.94mL 3M的氢氧化钠溶液，于50℃下反应6小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛8h(2.5g，黄色液体)，不经分离直接用于下一步反应。
第九步
[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇
将(2S，3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-甲醛8h(2.5g，3.36mmol)溶解于30mL四氢呋喃和甲醇(v∶v＝1∶2)的混合溶剂中，分批加入硼氢化钠(269mg，6.72mmol)，反应2小时。加入40mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D纯化所得残余物，得到标题产物
[(3S，4S，5R，6S0-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇8i(350mg，黄色液体)，产率：15.9％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.41-7.19(m，16H)，7.04(dd，2H)，6.86-6.76(m，3H)，5.01-4.87(m，3H)，4.71-4.59(m，2H)，4.44-4.31(m，2H)，4.06-3.92(m，3H)，3.87-3.76(m，3H)，3.68(d，1H)，3.25(d，1H)，3.07(s，3H)
第十步
[(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇
将[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-2-(羟甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-2-基]甲醇8i(350mg，0.47mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，滴加0.5mL三氟乙酸，反应2小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D纯化所得残余物，得到标题产物[(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇8j(200mg，无色液体)，产率：59.7％。
MS m/z(ESI)：731.3[M+18]
第十一步
(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇
将[(1S，2S，3S，4R，5S)-2，3，4-三苄氧基-5-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-1-基]甲醇8j(190mg，0.27mmol)溶解于30mL四氢呋喃和甲醇(v∶v＝1∶1)的混合溶剂中，依次加入邻二氯苯(391mg，2.66mmol)和钯/碳(20mg，10％)，氢气置换三次，反应3小时。过滤反应液，减压浓缩滤液，用反相柱分离法以洗脱剂体系F纯化所得残余物，得到标题产物(1S，2S，3S，4R，5S)-5-[4-氯-3-[[3-氟-4-(三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基]-1-(羟甲基)-6，8-二氧杂双环并[3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇8(74mg，白色固体)，产率：62.7％。
MSm/z(ESI)：461.1[M+18]
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.59-7.45(m，1H)，7.45-7.33(m，2H)，7.06-6.84(m，3H)，4.16(d，1H)，4.05(d，2H)，3.93-3.76(m，2H)，3.75-3.52(m，4H)
测试例：
SGLT1和SGLT2活性测定
以下方法可用来测定本发明化合物对SGLT1和SGLT2的抑制活性。实验方法简述如下：
在96孔板中接种SGLT1或SGLT2瞬转株(根据现有文献“Diabetes，57，1723-1729，2008”制备而得，其中SGLT1和SGLT2的cDNA购买于Origene公司)，细胞密度为1-1.5x104。细胞在37℃，5％CO2条件下培养48小时后，用200μL无钠缓冲液洗两次；在孔中加入90μL含待测化合物的含钠缓冲液，每个待测化合物相应浓度做3个复孔。化合物在37℃条件下孵育15分钟后，在96孔板每孔加入10μL共0.1μCi14C-AMG。37℃孵育2小时后弃上清，用预冷的无钠缓冲液洗细胞两次后，用100μL200mMNaOH溶解细胞，加入100μL闪烁液，混匀。用液闪仪对14C-AMG进行定量检测。
化合物的IC50值可以通过不同浓度下的凝集率计算得到。
  化合物编号   IC50(SGLT2)/nM   1μM浓度抑制率(SGLT1)/％
  1   9.53   5.88
  2   3.65   14.32
  3   8.08   0
  4   6.92   0.43
  5   1.49   27.47
结论：本发明化合物对SGLT2的选择性高，对SGLT2具有明显的抑制作用。
降血糖作用的初步评价
1.研究目的
观察受试化合物对糖负荷小鼠血糖值的影响，使用血糖仪对给药给糖2小时内不同时刻小鼠尾部采血中含糖量进行测定并加以分析，初步评价其在体内的降血糖作用。
2.受试化合物
实施例1，实施例2和实施例4化合物
3.试验动物
健康ICR小鼠(体重20-24g)24只，雌12雄12，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
4.药物配制
称取适量样品加水(水源为公司自产纯净水)分别配制成0.1mg/mL的水溶液(其中含有5％的DMSO用于助溶)。
5.试验方法
5.1剂量设置
给药剂量分别为1mg/kg，Blank组给与水(均含有5％的DMSO)。
5.2给药方法
灌胃给药，给药15分钟后按4g/kg给与20％的葡萄糖溶液(每只小鼠给与0.8mL)。
5.3血糖值的测定
按剂量给药(Blank组给与含有5％的DMSO水)，测定血糖值(-15分钟)。
给药15分钟后按4g/kg给与20％的葡萄糖溶液，并在0、15、30、45、60、120分钟时使用罗氏罗康全血糖测定仪测定各小鼠的血糖值，并计算药-时的曲线下面积(AUC)的下降率。
6.试验结果：
  实施例编号   AUC下降率％
  1   10.04
  2   12.95
  4   15.88
结论：本发明化合物在给药15分钟后，血糖明显下降。

Claims (16)

1.通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体：
Figure FSA00000386751000011
其中：
环A选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自可以独立任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代；
R1、R2、R3或R4各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、羟基、氨基、烷基、烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者，R2和R3可以与相连接的苯基稠和成一个环，这个环任选为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
条件是，当环A为苯基，R2、R3和R4为氢原子，R1选自氢原子、C1-4烷基、F、Cl、氰基或-OR10时，环A不能被一个选自C1-4烷基、F、Cl、氰基、羟基、-OR11、F取代的C1-2烷基、-S(O)2R11、C3-6环烷基，含1-2个N、O或S的C5-6饱和杂环基的取代基所取代；
R5和R6各自独立地选自氢原子或氘原子；
R7选自氢原子、氘原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、烷基、卤素、羟基、氨基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R8或R9各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氨基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者，R8或R9与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R10为C1-4烷基，其中烷基任选进一步被一个或多个氘原子所取代；
R11选自C1-4烷基、
Figure FSA00000386751000021
且
m为0，1或2。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中包括通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
Figure FSA00000386751000022
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中：
环A为芳基，其中芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代。
4.根据权利要求3所述的通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中：
R2、R3或R4各自独立地为氢原子；且
R1为卤素。
5.根据权利要求3所述的通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中：
环A为苯基，其中苯基任选进一步被1～5个选自卤素或-OR7的取代基所取代；
R7为烷基，其中所述的烷基可以进一步被1～3个选自氘原子、卤素、烷氧基或环烷氧基的取代基所取代。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中：
环A为杂芳基，其中杂芳基可以任选被一个或多个选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自氘原子、卤素、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、-OR7、-S(O)mR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-NR8R9或-C(O)NR8R9的取代基所取代。
7.根据权利要求6所述的通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中：
R2、R3或R4各自独立地为氢原子；
R1为卤素。
8.根据权利要求6所述的通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中环A为
Figure FSA00000386751000031
9.根据权利要求1～8任何一项所述的通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中：环A任选被一个或多个选自卤素或-OR7的取代基所取代；
条件是，当环A被一个OR7的取代基所取代，其中R7为C1-4烷基时，则环A一定同时被一个或多个卤素所取代。
10.根据权利要求1～9任何一项所述的通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中R5或R6为氘原子。
11.根据权利要求1～9任何一项所述的通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中R7为烷基，其中烷基进一步被一个或多个选自氘原子的取代基所取代。
12.根据权利要求1～11任何一项所述的通式(I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构体，其中该化合物选自：
Figure FSA00000386751000041
13.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示化合物的方法，该方法包括：
Figure FSA00000386751000042
将通式(IA)化合物转化为通式(IB)化合物；
Figure FSA00000386751000043
将通式(IB)化合物进一步脱去保护基得到通式(I)化合物；
其中：
R1～R6和环A的定义如权利要求1中所述；
X，Y为羟基保护基团，优选为烷基或苄基。
14.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的根据权利要求1～12任何一项所述的化合物或其可药用的盐或其立体异构体及可药用的载体。
15.根据权利要求1～12任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或其立体异构体，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备钠依赖性葡糖转运蛋白抑制剂中的用途。
16.根据权利要求1～12任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或其立体异构体，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备用于治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物中的用途，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
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