CN102333532A - 药物抗滥用,方法及组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及控制疼痛领域。更特别地，本发明涉及包含降低镇痛剂滥用风险的阿片类药物和氟吡汀或瑞替加滨的镇痛组合物。所述组合物可用作抗滥用的固定剂量组合物(FDC)。

Description

药物抗滥用,方法及组合物
技术领域
本发明涉及控制疼痛领域。更特别地，本发明涉及包含降低镇痛剂滥用风险的阿片类药物和氟吡汀或瑞替加滨的镇痛组合物。所述组合物可作为抗滥用的固定剂量组合物(FDC)。
背景技术
本说明书中参考书目的详细信息已按照作者姓氏的字母顺序排列于说明书末尾。
本说明书中所参考的任何现有技术并不是，也不应被认为是作为任何国家的公共常识或任何形式提示的现有技术。
阿片类镇痛剂，即已知的麻醉镇痛剂，是作用于中枢神经系统的疼痛缓解剂。像所有麻醉药品一样，由于化合物的诱发欣快感副作用，使得阿片类化合物成为滥用的目标物。阿片类药物通过影响介导愉悦知觉的大脑区域而诱发欣快感。那些以大剂量或非推荐途径滥用阿片类药物者，其欣快感更加强烈。例如，奥施康定的鼻腔吸入剂或注射剂会增强其欣快感，随之增加引发医疗和/或社会不良后果的风险，如阿片类药物过量使用。
由于其有效的缓解疼痛能力，阿片类药物被广泛生产并容易获得。基于此易获得性，同时伴有精神改变作用，使得阿片类药物成为药物滥用的目标物。
因此，迫切需要开发不仅具有镇痛作用，又可降低药物滥用风险的阿片类制剂。
发明内容
本发明涉及治疗、缓解、预防、消除或其它改善受试者与疼痛有关的症状，同时减少服药者为了增强或延长欣快感而滥用推荐剂量药物的动机的方法和组合物。更特别地，本发明探究了阿片类药物及氟吡汀和瑞替加滨二者之一的抗滥用的固定剂量组合物(FDC)及使用这类药物控制疼痛而不会引发受试者产生药物滥用的方法。
因此，本发明提供包含有效镇痛剂量的阿片类药物和氟吡汀或瑞替加滨的抗滥用FDC。由于氟吡汀和瑞替加滨具有镇静和焦虑活性以及其它非致命性副反应，如恶心和呕吐，因此在大剂量应用氟吡汀和瑞替加滨时可抑制或阻碍FDC的滥用，同时降低使用FDC的成瘾性以诱导欣快感状态，而并非有意作为镇痛剂使用。大剂量氟吡汀和瑞替加滨的镇静和焦虑的性质抵消了阿片类药物诱导的欣快感，然而如呕吐和恶心的不良反应对任何会增强滥用行为的过度消耗/刺激途径产生负面影响。
因此，本发明一方面探究一种诱导对受试者疼痛的镇痛应答的方法，所述方法包含对受试者施用包含有效降低疼痛感水平或改善疼痛感的剂量的阿片类药物和氟吡汀或瑞替加滨的抗滥用FDC。
更特别地，本发明提供一种诱导受试者疼痛的镇痛应答同时减少药物滥用诱因的方法，所述方法包含对受试者施用包含有效降低疼痛感水平或改善疼痛感的剂量的阿片类药物和氟吡汀或瑞替加滨的抗滥用FDC。
本发明进一步涉及一种诱导受试者疼痛的镇痛应答的方法，所述方法包含对受试者施用有效降低疼痛感同时减少药物滥用诱因的剂量的阿片类药物及选自氟吡汀和瑞替加滨的药物。
甚至更特别地，本发明涉及一种诱导受试者疼痛的镇痛应答的方法，所述方法包含施用抗滥用的FDC，其提供用量介于0.1mg至200mg的吗啡或利用等效剂量因子表(见表1)换算的另外一种等效剂量阿片类药物和用量介于25mg至1000mg的氟吡汀或用量介于10mg至500mg的瑞替加滨。
FDC也包含对(通过施用大于推荐剂量的药物或通过生产商规定之外的途径施用)力图滥用FDC来获得阿片类药物诱导的欣快感的受试者产生不良事件的剂量的氟吡汀或瑞替加滨。
当对受试者施用至少2倍于推荐剂量的FDC时，氟吡汀或瑞替加滨以给受试者带来不良事件和/或欣快感抑制作用的剂量存在。
“不良事件”包括从温和的负面事件到显著的负面事件的范围。通常，所述影响是十分不悦和/或抑制欣快感的以便于抑制FDC的后期滥用。
在更深层方面，本发明涉及包含镇痛剂量的阿片类药物和氟吡汀或瑞替加滨的抗滥用组合物。所述组合物进一步包含一种或更多药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
然而，另一方面涉及阿片类药物和氟吡汀或瑞替加滨在制备疼痛治疗中用于诱导镇痛应答的抗滥用FDC中的用途。
本发明的更深层面涉及抗滥用FDC在制备疼痛治疗中用于诱导镇痛应答的药物中的用途。在更深层方面，FDC包含镇痛有效量的两种或更多阿片类药物和与其联用的给受试者带来不良事件的剂量的氟吡汀或瑞替加滨。
本发明还提供减少阿片摄入滥用诱因的控制疼痛方法，包括控制疼痛或疼痛感的看护治疗方法要点。所述方法包括评价受试者的疼痛类型或起因以及给受试者提供包含阿片类药物和氟吡汀或瑞替加滨的抗滥用FDC。
因此，本发明涉及药物滥用诱因减少的控制疼痛方法，所述方法包含为了控制疼痛对受试者施用有效降低疼痛感同时减少药物滥用诱因的剂量的阿片类药物和选自氟吡汀和瑞替加滨的药物。
详细说明
除文义另有所指外，贯穿说明书及权利要求书的词汇“包含”应理解为其中含有规定的整体或者步骤或者整体或步骤的集合，而不排除含有任何其它整体或者步骤或者整体或步骤的集合。
本说明书中所参考的任何现有技术并不是，也不应被认为是作为任何国家的公共常识或任何形式提示的现有技术。
除文义另有所指外，单数形式包括复数概念。因此，例如提及的“疼痛”包括单一或多种类型的疼痛；提及的“阿片类药物”包括单一的阿片类药物，同时也包括两种或更多种阿片类药物；提及的“所述发明”包括发明的一个方面或多个方面。
此处使用的术语如“阿片类药物欣快感抑制剂量”、“镇痛有效量”、“有效量”和“有效治疗剂量”是指为了获得所需的治疗或生理效果或结果(包括在不含滥用降低欣快感的组合物诱因的前提下获得减轻疼痛的效果)而施用的阿片类药物与氟吡汀或瑞替加滨联用的充足剂量。所需的精确剂量会因受试者的不同而不同，取决于年龄、性别、受试者的一般情况以及给药方式等。
此处使用的“有效量”是指根据适合的剂量方案施用以产生所需镇痛效果的活性物质的用量。活性物质的用量通常是提供所需镇痛效果的剂量。一方面，所述剂量不会导致明显的镇静作用或剂量限制性副反应或药物耐受性。定量给药可每隔数分钟、小时、天、周或月进行。适合的剂量和方案可由主治医师或兽医制定。
此处使用的术语“处理”和“治疗”是指对受试者施用或将受试者置于包含不太可能促进药物滥用的镇痛组合物的控制疼痛方法中的行为。其包括疼痛严重程度和/或频率的降低、疼痛症状和/或潜在诱因的消除、与某一条件或其潜在诱因相关的疼痛发生的预防以及疼痛的改进、矫正或改善。增加治疗推荐剂量将导致不悦感和/或不良事件和/或减少镇痛组合物滥用诱因的欣快感抑制作用。
此处使用的“受试者”是指能从本发明中的镇痛组合物及包括控制疼痛方法的方法中获益的人类。
因此，本发明涉及一种诱导受试者疼痛的镇痛应答的方法，所述方法包含对受试者施用包含有效降低疼痛感水平或改善疼痛感的剂量的阿片类药物和氟吡汀或瑞替加滨的抗滥用FDC。
从相关方面讲，本发明探究一种诱导受试者疼痛的镇痛应答同时减少药物滥用诱因的方法，所述方法包含对受试者施用包含有效降低疼痛感水平或改善疼痛感的剂量的阿片类药物和氟吡汀或瑞替加滨的抗滥用FDC。
本发明进一步涉及诱导受试者疼痛的镇痛应答的方法，所述方法包含对受试者施用有效降低疼痛感同时减少药物滥用诱因的剂量的阿片类药物和选自氟吡汀和瑞替加滨的药物。
当FDC以推荐剂量施用时，氟吡汀或瑞替加滨以不会导致或会导致最小的不良反应的量存在。当FDC以推荐剂量施用时，氟吡汀或瑞替加滨还可使获得阿片类药物诱导欣快感的可能性最小化。然而，当受试者施用多于推荐剂量的FDC(例如推荐剂量的2倍)，或通过其它有可能获得阿片类药物诱导欣快感的途径施用FDC时，会导致非致命性不良反应或影响。不良反应包括但不限于，镇静、疲劳、困倦、嗜睡、头晕、恶心、呕吐、腹痛、出汗、沮丧、多泪(阵发哭喊)、头痛、震颤、坐立不安、紧张、混乱、迷惑、焦虑、视力模糊、心动过速。不良反应是从温和的负面事件到显著的不悦感的一系列事件以便于在使用FDC时减少滥用行为的诱因，如诱导欣快感。
本发明中适合用于FDC的阿片类镇痛剂包括但不限于，氧可酮、二氢吗啡酮、吗啡、氢可酮、芬太尼、羟吗啡酮、可待因、阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵、美沙醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、伊他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、海洛因、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、麦罗啡、罂粟碱、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、纳布啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、阿片全碱、喷他佐辛、非那多松、非诺吗烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、丙氧芬、舒芬太尼、他喷他多、替利定或曲马多以及它们的药学上可接受的盐。它们被称为“活性化合物”或术语如药剂、药物等。
在某方面，所述FDC包含两种或更多阿片类药物。
本发明中活性化合物的盐可以是药学上可接受的，但应理解为非药学上可接受的盐也属于本发明的范畴，因为它们会用作制备药学上可接受的盐的中间体。药学上可接受的盐的实例包括药学上可接受的阳离子盐，如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵；药学上可接受的无机酸酸加成盐例如盐酸、正磷酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸；或药学上可接受的有机酸盐，如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、枸橼酸、乳酸、黏酸、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、三卤代甲磺酸、甲基苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸和缬草酸。
阿片类镇痛剂的剂量范围：介于0.1mg至200mg的口服吗啡和通过其它途径施用的等效剂量的吗啡(由表中吗啡及其它阿片类药物的平均等效日剂量因子[MEDD factors]换算而得)以及不同于口服吗啡或通过其它途径的吗啡的其它阿片类药物的施用剂量范围。通过不同途径施用的吗啡和其它阿片类药物换算等效剂量的适合的MEDD-Factors表如表1所示。表1已发布在阿尔伯塔省埃德蒙顿市Regional PalliativeCare Program的官方网站(www.palliative.org)上(www.palliative.org/PC/ClinicalInfo/AssessmentTools/MeanEquivalent％20for％20program％20v3.pdf)。有关阿片类镇痛剂平均等效日剂量和MEDD因子的类似表格已另外发表在医学文献及其它著名医疗机构和临床支持团体的官方网站上。
表1.平均等效日剂量(MEDD)换算表
  药物   途径   MEDD因子   药物   途径   MEDD因子
  可待因   IM   0.1   美沙酮   IV   8
  可待因   PO   0.05   美沙酮   PO   4
  可待因   R   0.05   美沙酮   R   4
  可待因   SC   0.1   美沙酮   SC   8
  二乙酰吗啡   PO   0.65   吗啡   EP   3
  二乙酰吗啡   SC   1.3   吗啡   IT   30
  二乙酰吗啡   EP   3.9   吗啡   IM   1
  二乙酰吗啡   IT   39   吗啡   IV   1
  芬太尼   EP   0.3   吗啡   PO   0.4
  芬太尼   IT   3   吗啡   R   0.4
  芬太尼   PO   0.05   吗啡   SC   1
  芬太尼   SL   0.05   氧可酮   PO   0.63
  芬太尼   IV   0.1   氧可酮   SC   1.5
  芬太尼   SC   0.1   丙氧芬   IM   0.167
  芬太尼   TD   0.1   丙氧芬   IV   0.167
  氢可酮   PO   0.4   丙氧芬   PO   0.08
  药物   途径   MEDD因子   药物   途径   MEDD因子
  二氢吗啡酮   IM   5   丙氧芬   R   0.08
  二氢吗啡酮   IV   5   丙氧芬   SC   0.167
  二氢吗啡酮   PO   2   丙氧芬   TD   0.167
  二氢吗啡酮   SC   5   舒芬太尼   SC   1
  二氢吗啡酮   EP   15   舒芬太尼   IV   1
  二氢吗啡酮   IT   150   舒芬太尼   PO   0.5
  左吗喃   SC   5   舒芬太尼   SL   0.5
  左吗喃   0   0.25
  哌替啶   EP   0.3   曲马多   PO   0.05
  哌替啶   IT   3   曲马多   SC   0.1
  哌替啶   IM   0.1
  哌替啶   IV   0.1
  哌替啶   PO   0.05
  哌替啶   SC   0.1
  美沙酮   EP   24
  美沙酮   IT   240
注：
1.MEDD计算：[剂量]×[MEDD因子]
2.缩略语表
  PO   口服
  IM   肌肉注射
  IV   静脉注射
  SC   皮下注射
  SL   舌下含服
  R   直肠给药
  EP   硬膜外给药
  IT   鞘内给药
  TD   透皮给药
表1用于下式以计算经不同途径施用的吗啡和其他镇痛剂的等效剂量。对于经途径α施用的特定阿片类药物A，经途径β施用的阿片类药物B的等效剂量可按照下述方式计算得到：
阿片类药物B的剂量＝阿片类药物A的剂量×(阿片类药物A经途径α施用的MEDD因子)/(阿片类药物B经途径β施用的MEDD因子)。
例如，口服施用吗啡的MEDD因子是0.4，静脉注射施用吗啡的MEDD因子是1.0。因此，与100mg剂量的口服施用吗啡等效的静脉注射施用吗啡的剂量可计算为100mg×(PO途径吗啡MEDD因子)/(IV途径吗啡MEDD因子)＝100mg×0.4/1.0＝40mg。
同理，口服施用氧可酮的MEDD因子是0.63。那么，与100mg剂量的口服施用吗啡等效的口服施用氧可酮的剂量可计算为100mg×(PO途径吗啡MEDD因子)/(PO途径氧可酮MEDD因子)＝100mg×0.4/0.63＝63mg。
所述FDC还包括具有欣快感抑制作用且对施用药物超过推荐剂量的(例如，至少2倍于推荐剂量)或通过规定以外的途径施用FDC的受试者带来不良事件的剂量的氟吡汀或瑞替加滨。
此处使用的表述“欣快感抑制作用”包括压抑、掩饰、遮蔽或抵制阿片类药物的欣快感诱导属性。当受试者施用超过推荐剂量的FDC时，该作用即可出现，产生氟吡汀或瑞替加滨诱导的镇静作用和/或不良副作用，如恶心和/或呕吐。
本发明所述方法和组合物中氟吡汀的浓度介于25mg至1000mg。
本发明所述方法和组合物中瑞替加滨的浓度介于10mg至500mg。
FDC中所需氟吡汀或瑞替加滨的浓度变化取决于使用了哪种阿片类药物及其与滥用潜力对应的欣快感诱发能力。本领域技术人员会认识到存在许多因素可以改变FDC中使用的活性物质的作用，包括年龄、体重、性别、饮食、受试者情况、施用时间、罕见(rare)和施用途径。
服用超过推荐剂量FDC产生的欣快感抑制作用是指对服用超过推荐剂量FDC的使用者的刺激性降低。The Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders IV，DSM-IV指出：为了符合“滥用”的诊断标准，在12个月的周期内必须出现一种或更多下列症状，包括：
●妨碍任务完成：个体反复使用阿片类药物妨碍在工作、家庭或学校中履行义务的能力。
●威胁自身：个体反复使用阿片类药物的情况可能对身体有害(例如在驾驶车辆时)。
●法律问题：个体周期性施用阿片类药物涉及到法律问题(如持有麻醉剂而被拘留)。
●社会问题：个体连续使用阿片类药物而无视由于使用阿片类药物导致或恶化的反复出现的人际或关系问题。
此处使用的，为了获得欣快感而滥用阿片类药物与阿片类药物的耐受性或依赖性发展不同。
DSM-IV指出：为了符合依赖性的诊断标准，在12个月周期内的任何时间必须出现3种或更多下列症状：
●耐受性：随着时间的推移，个体不得不增加药物的使用剂量以便达到相同的药效，或个体发现使用剂量虽然相同但与前者相比药效随时间衰减。
●戒断：个体经历典型的戒断症状(即阿片特有戒断)，或个体使用阿片类药物或活性相似药物以便避免或缓解戒断症状。
●失控：个体超过计划用量反复使用阿片类药物，或个体超过计划周期长期使用阿片类药物。
●停用失能：个体在尝试削减或停止使用阿片类药物时失败，或个体没有持久稳固的停用愿望。
●时间：个体花费大量时间来获取阿片类药物，赚钱去购买阿片类药物，使用阿片类药物，受阿片类药物影响以及获得阿片类药物的效果。
●妨碍活动：个体放弃或减少参与文娱活动、社会活动和/或职业活动的时间。
●伤害自身：个体连续使用阿片类药物而无视由于使用阿片类药物导致或恶化的身体或心理问题(例如沮丧)。
有人可能会通过以动物模型实验和/或产品的“喜好”或使用人类志愿者的偏爱实验为条件，在有条件的地方指导进行来评价含有阿片类药物的FDC产品滥用倾向。
术语“疼痛”是指急性的和慢性的疼痛，包括伤害性疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛。
时常有报道称，神经性疼痛具有刺痛感或持续灼烧感特征，并且与反常的感官信号的出现关系密切，例如异常性疼痛和痛觉过敏。异常性疼痛定义为通过非正常方式引起疼痛应答的刺激所造成的疼痛，而痛觉过敏的特征在于对正常的无痛刺激产生增强的疼痛应答。某些具有神经性疼痛特点的疾病包括单个神经根病、三叉神经痛、带状疱疹后遗神经痛、幻肢痛感、复杂性区域疼痛综合征、背痛和多种外周神经病。神经性疼痛还与糖尿病、放疗、化疗和感染(例如HIV)有关。神经性疼痛还可作为药物治疗或滥用的副作用而产生。
处于临床治疗的目的，伤害性疼痛分为躯体性疼痛或内脏性疼痛。躯体性疼痛源于躯体组织(如骨骼、关节、肌肉或皮肤)中的伤害疼痛感受器的持久活化作用。另一方面，内脏性疼痛源于病理学机制(如机械损伤、X射线辐射和毒剂)引发的伤害疼痛感受器的活化作用。
神经性疼痛具有如下临床特征(Teng and Mekhail Pain Practice3：8-12，2003，Rajbhandari et al.Pain 83：627-629，1999，Melzack et al.AnnNY Acad Sci，933：157-174，2001)：
1.频繁出现灼烧感或电击感并伴有偶然突发的、短暂的射击感或刺伤感的反常、不悦感(感觉迟钝)的存在。
2.虽然绝大多数神经性疼痛会在促发性损伤后数天之内发生，但是和始发的神经外伤没有绝对的暂时关系，使其能够开始于数周、数月甚至数年之后。
3.感觉缺失区域可以感觉到疼痛。
4.非有害刺激可以是疼痛的(异常性疼痛)。
5.有害刺激可以产生大于正常水平的应答(痛觉过敏)。
6.频繁刺激可使疼痛强度增加，并且疼痛可持续到刺激消除之后。
贯穿本说明书的术语“神经性疼痛”应理解为由神经系统中原发性损伤或功能紊乱起始或造成的平均疼痛。按照本发明中的方法处理的神经性疼痛的分类实例包括单个神经根病、三叉神经痛、带状疱疹后遗神经痛、幻肢痛感、复杂性区域疼痛综合症、背痛、与AIDS和人体免疫缺陷病毒感染有关的神经性疼痛以及多种外周神经病，包括但不限于药物诱导性和糖尿病性神经病。
在另一实施方案中，本发明延伸至治疗与下列引起神经性疼痛或具有神经性疼痛成分的疾病中的任何一种或更多有关的疼痛：腹壁缺陷、腹型偏头痛、软骨成长不全、IV型软骨成长不全、III型软骨成长不全、软骨发育不全、迟发性软骨发育不全、软骨发育不全型侏儒症、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、急性间歇性卟啉症、急性卟啉症、急性肩膀神经炎、急性毒性表皮松解、痛性肥胖症、肾上腺肿瘤、肾上腺髓鞘神经病、成年期皮肌炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症-葡聚糖实体、AN、AN1、AN2、肛肠畸形、肛门狭窄、蛛网膜炎、骨化性蛛网膜炎、巨细胞动脉炎、关节炎、莱特尔氏综合征、上行性麻痹、星形胶质细胞瘤I级(良性)、星形胶质细胞瘤II级(良性)、手足徐动型脑瘫、巴瑞特氏食管症、巴瑞特溃疡、中枢神经系统良性细胞、骨骼肿瘤-表皮样肿囊-息肉病、臂丛神经炎、臂丛神经炎综合征、臂丛神经损伤、臂丛神经病、头臂局部缺血、脑瘤、良性脑瘤、恶性脑瘤、脆骨病、遗传性大疱、先天性大疱性鱼鳞病样红皮病、大疱性鱼鳞病、大疱性类天疱疮、伯基特氏淋巴瘤、非洲型伯基特氏淋巴瘤、非非洲型伯基特氏淋巴瘤、踵外翻、外翻足、海绵状淋巴管瘤、海绵状血管畸形、中央形成多发性神经纤维瘤、颈椎管狭窄、颈椎融合、夏科氏病、腓骨肌萎缩症、变异性腓骨肌萎缩症、Charcot-Marie-Tooth-Roussy-Levy病、儿童期皮肌炎、点状软骨营养不良、先天性钙化性软骨营养不良、胎儿性软骨营养不良、软骨营养不良型肌强直、软骨营养不良、软骨营养不良伴有畸足、骺端软骨营养不良、增生性软骨发育不良、软骨外胚层发育不良、软骨发育不全、chondrohystrophia、软骨骨营养障碍、慢性粘附性蛛网膜炎、慢性特发性多神经炎、慢性炎症性脱髓鞘多神经病(CIP)、慢性炎症性脱髓鞘多神经根神经病、瘢痕性类天疱疮、复杂性区域疼痛综合征、先天性颈椎联接、先天性乱髓鞘神经病、先天性髓鞘形成不足多神经病、先天性髓鞘形成不足神经病、先天性髓鞘形成不足、先天性髓鞘形成不足(洋葱球茎状)多神经病、先天性鱼鳞病样红皮病、先天性颈椎脊髓栓系综合征、颅动脉炎、克罗恩氏病、皮肤性卟啉症、退行性腰椎管狭窄、脱髓鞘病、胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病、糖尿病伴有爱迪森氏病、盘状狼疮、盘状红斑狼疮、播散性红斑狼疮、播散性神经性皮肤炎、播散性硬化症、脊柱后侧凸性爱唐综合征、脊柱后侧凸爱唐综合征、缓和型爱唐综合征、眼-脊柱侧突型爱唐综合征、营养不良性弹性组织变性综合征、脑面血管瘤病、脑三叉神经血管瘤病、伴生多种海绵状血管瘤地内生软骨瘤病、地方性多神经炎、子宫内膜异位症、嗜酸性筋膜炎、大疱性表皮松解症、后天性大疱性表皮松解症、先天性大疱性表皮松解症、致死性大疱性表皮松解症、后天性迟发性表皮松解症、表皮松解性角化过度、家族性腰椎管狭窄、家族性早发性淋巴水肿、纤维肌痛、纤维肌痛-纤维肌炎、纤维肌炎、纤维组织炎、纤维性多关节僵硬、纤维组织发育异常、脆性X染色体综合征、广义纤维瘤病、格林-巴利综合征、软骨营养不良性血管瘤病、I型遗传性自律感觉性神经病、II型遗传性自律感觉性神经病、III型遗传性自律感觉性神经病、遗传性运动感觉性神经病、I型遗传性感觉性神经病i型遗传性感觉性神经病、II型遗传性感觉性神经病、M型遗传性感觉性神经病、I型遗传性感觉性神经根病、II型遗传性感觉性神经根神经病、带状疱疹、何杰金氏病、何杰金氏淋巴瘤、增生性大疱性表皮松解症、肥大性间质性神经病、肥大性间质性神经炎、肥大性间质性神经根神经病、雷弗苏姆氏肥大性神经病、先天性臂丛神经病、先天性颈椎肌张力障碍、青少年(儿童期)皮肌炎(jdms)、青少年糖尿病、青少年类风湿性关节炎、扁平足、腰椎通道狭窄、腰椎管狭窄、腰骶椎管狭窄、狼疮、狼疮、红斑狼疮、淋巴管瘤、多数单神经炎、外周单神经炎、外周单神经病、单骨纤维性骨发育不良、多发性软骨内增生、多发性软骨外生骨疣、多发性软骨内生骨瘤、多发性骨髓瘤、多发性肩胛带神经炎、多发性骨软骨瘤病、多发性外周神经炎、多发性硬化症、肌肉骨骼疼痛综合征、神经性淀粉样变性、神经性脚气病、臂丛神经病综合征、I型遗传性感官神经病、II型遗传性感官神经病、a型尼曼-匹克病(急性神经病形式)、b型尼曼-匹克病、c型尼曼-匹克病(慢性神经病形式)、非结疤性大疱性表皮松解症、褐黄病性关节炎、眼部疱疹、洋葱球茎状神经病、成骨不全症、成骨不全症、先天性成骨不全症、迟发性成骨不全症、外周神经炎、外周神经病、股骨头坏死病、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛症、多肌炎和皮肌炎、外周性多神经炎、外周性多神经病、多神经病和多神经根神经病、多骨纤维组织发育异常、多骨硬化组织细胞增多病、脊髓造影术后蛛网膜炎、原发性进行性多发性硬化症、牛皮癣、桡神经麻痹、感官神经根神经病、隐性感官神经根神经病、反射交感神经营养不良综合征、复发型多发性硬化症、I型遗传性感官神经病、II型遗传性感官神经病、I型遗传性感官神经病、感官神经根神经病、隐性感官神经根神经病、镰状细胞性贫血、镰状细胞疾病、镰状细胞血红蛋白c疾病、镰状细胞血红蛋白d疾病、镰状细胞地中海贫血、镰状细胞特性、脊柱裂、开口性脊柱裂、脊髓蛛网膜炎、脊髓动静脉畸形、脊髓骨化性蛛网膜炎、椎管狭窄、腰椎管通道狭窄、斯蒂尔氏病、脊髓空洞症、系统性硬化症、仰趾足、马蹄内翻足、马蹄足、足内翻、足外翻、串连椎管狭窄、暂时性动脉炎/巨细胞动脉炎、脊髓栓系综合征、脊髓受限畸形序列征、颈椎脊髓栓系综合征、丘脑痛综合征、丘脑感觉过敏性感觉缺失、三叉神经痛、多样性卟啉病、脊椎强直性骨肥厚以及其它疾病。
术语“炎症性疼痛”或与炎症相关的疼痛用来描述由炎症性过程(例如可以在感染、关节炎以及肿瘤形成或与肿瘤相关的肥大产生时出现)引起的急性和慢性疼痛的亚型。炎症性疼痛包括与风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节病、与其它炎症和自身免疫症状相关的关节炎、退行性症状(如背部拉伤、机械性背痛或椎间盘疾病)、术后疼痛、外伤疼痛(如软组织挫伤、韧带拉伤或骨折)、脓疮或蜂窝组织炎、纤维组织炎或肌炎相关的疼痛。炎症症状的实例包括但不限于引起特定区域产生红、肿、热、痛的应答(即保护受伤或患病的组织)的炎症性疾病和紊乱。包含使用本发明的组合物和方法可以减轻的疼痛成分的炎症性疾病包括但不限于，痤疮、心绞痛、关节炎、吸入性肺炎、不适、积脓症、肠胃炎、炎症、肠道流感、NEC、坏死性小肠结肠炎、盆腔炎症性疾病、咽炎、PID、胸膜炎、咽喉刺痛、发红、炎症发红、咽喉疼痛、肠胃流感和尿路感染、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病、慢性炎症性脱髓鞘性多神经根神经病、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病、慢性炎症性脱髓鞘性多神经根神经病。
在另一实施方案中，本发明涉及缓解与癌症相关的疼痛的方法和组合物。
在一个具体实施方案中，所述FDC包含癌症治疗中或治疗后使用的阿片类药物和氟吡汀或瑞替加滨。包含应用本发明的组合物和方法可以减轻的疼痛成分的癌症实例包括但不限于abl1原癌基因、艾滋病相关癌症、听觉神经瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、囊性腺样癌、肾上腺皮质癌、特发性骨髓外化生、脱发、泡状软组织肉瘤、肛门癌、血管肉瘤、再生障碍性贫血、星形细胞瘤、共济失调性毛细血管扩张症、基底细胞癌(皮肤)、膀胱癌、骨癌、肠癌、脑干神经胶质瘤、脑及中枢神经系统(CNS)肿瘤、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、类癌瘤、宫颈癌、儿童期脑肿瘤、儿童期癌症、儿童期白血病、儿童期软组织肉瘤、软骨肉瘤、绒毛膜癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、结肠直肠癌、皮肤T淋巴细胞瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、导管癌、内分泌腺癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、尤因肉瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼部黑素瘤、成视网膜细胞瘤、输卵管癌、范可尼贫血、纤维肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠癌、胃肠道类癌瘤、泌尿生殖器癌、生殖细胞肿瘤、妊娠期滋养层细胞病、神经胶质瘤、妇科癌症、血液学恶性肿瘤、多毛细胞白血病、头与颈癌、肝细胞癌、遗传性乳腺癌、组织细胞增多病、何杰金氏病、人乳头状瘤病毒、水泡状胎块、高钙血症、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞癌、卡波济肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、平滑肌肉瘤、白血病、李法美尼综合征、唇癌、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴水肿、淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、男性乳腺癌、棒状肾脏恶性瘤、成神经管细胞瘤、黑素瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、转移癌、口腔癌、多发性内分泌腺瘤综合征、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓瘤、骨髓增生障碍、鼻癌、鼻咽癌、肾胚细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性神经纤维瘤、奈美根染色体断裂综合征、非黑素瘤皮肤癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、眼部肿瘤、食道癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、造口术卵巢癌、胰腺癌、鼻旁癌、甲状腺旁癌、腮腺癌、阴茎癌、外周的神经外胚层瘤、脑下垂体癌、真性红细胞增多症、前列腺癌、罕见癌症及相关紊乱、肾脏细胞瘤、视网膜成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、先天性血管萎缩性皮肤异色病、唾液腺癌、肉瘤、神经鞘瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、小细胞肺癌(SCLC)、小肠癌、软组织肉瘤、脊髓瘤、鳞屑状细胞癌(皮肤)、胃癌、滑膜肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、过渡细胞癌(膀胱)、过渡细胞癌(肾脏-盆腔-/-输尿管)、滋养层癌、尿道癌、泌尿系统癌、模板块蛋白、子宫肉瘤、子宫癌、阴道癌、阴户癌、华氏巨球蛋白血症或维尔姆斯肿瘤。
根据本发明中的方法，其引起正在遭受神经性或炎症性疼痛的受试者的镇痛应答，同时减少药物滥用的诱因。由此而论，所述受试者同样是指“患者”、“靶标”或“接受者”。因此，术语“镇痛作用”和“镇痛应答”则用来描述疼痛敏感度降低的状态，其出现于没有明显的镇静作用且没有触感影响下。一方面，疼痛敏感度降低至少30％、至少50％、至少70％和/或至少85％。本发明的另一个方面，疼痛敏感度完全或基本上完全消除。为了评价与本发明的方法引起的镇痛作用相关的疼痛敏感度降低的水平，可以进行例如简化McGill疼痛调查表(short form McGill pain questionnaire)和/或疼痛强度视觉模拟评分法(visual analogue scales for pain intensity)和/或疼痛强度简易描述评分法(verbal rating scales for pain intensity)和/或应用von Frey纤维测痛仪或类似装置测量触觉异常疼痛的测试是切实可行的。这些测试是本领域内的标准测试，并且为技术人员所熟知。
从相关方面而言，本发明中的FDC引发镇痛应答而没有引起明显的镇静作用，同时减少了药物滥用的诱因。
术语“明显的镇静作用”是指：当使用推荐剂量时，此处所述的组合物不会引起正被治疗的患者或受试者产生一定程度的镇静作用，所述镇静作用表现出强烈的、可见的或明显的困倦感或者导致正被治疗患者丧失意识。因此，在一个实施方案中，治疗方法和组合物不会导致患者产生妨碍或抑制与日常生活相关的行为活动(例如人类受试者驾驶摩托车或操作机械、动物受试者进食或打扮)的嗜睡或困倦感。术语“没有明显的镇静作用”还意味着产生镇痛作用而不对神经系统功能(例如注意力或觉醒)产生明显的认知或常规损伤。这种认知影响会导致测量的改变，而这种改变又会得出关于疼痛的水平或类型或者症状改善效果的错误结论。
活性药物可通过任何适合的途径在治疗中施用。可以这样理解，在一个实施方案中，通过(当使用推荐剂量时)不会对受试者产生明显的镇静作用或剂量限制性副作用的途径施用活性药物。适合的施用途径可包括口服给药、直肠给药、鼻内给药、气溶胶或微粒吸入剂、局部给药(包括颊部给药和舌下含服)、透皮给药(与安全的皮肤耐受的防晒增强剂和至少一种挥发性液体组合施用时除外)、阴道给药、膀胱内给药、非口服给药(包括皮下注射、肌内注射、静脉注射、胸骨内注射、关节内注射和真皮内注射)、囊内给药和硬脑膜外给药。在一个实施方案中，以导致化合物在受试者胃部经历首过效应的途径施用活性药物。在这个实施方案中，活性药物通常是以口服给药的途径施用。在另一实施方案中，活性药物通过透皮给药的途径施用。然而，可以理解为，所述途径可随着受试者的状态和年龄、治疗期疼痛的性质、受试者的疼痛部位以及医生或兽医的判断变化而变化。还可理解为，单独的活性药物可通过相同的或明显不同的途径施用。单独的活性药物可分别或直接统一施用于炎症性疼痛过程的关节。
所述FDC对受试者的施用率为每天向患者递送1至200mg之间的口服吗啡，或者通过可选择的途径递送等效剂量的吗啡，或者通过口服或其它可选择的途径递送等效剂量的吗啡以外的阿片类药物(通过如表1所示的吗啡及其它阿片类药物MEDD因子表格换算)。
因此，将考虑进行旨在治疗受试者疼痛的治疗方法，该方法包括对受试者施用有效剂量的包含阿片类药物和氟吡汀或瑞替加滨的抗滥用FDC的步骤。
另一方面，本发明还涉及包含阿片类药物和氟吡汀或瑞替加滨以及一种或更多药学上可接受的添加剂和任选其它药物的抗滥用组合物。药学上可接受的添加剂形式是载体、稀释剂、佐剂和/或赋形剂，并且包括所有常用溶剂、分散剂、填料、固体载体、涂布剂、抗真菌或抗细菌剂、透皮吸收剂、表面活性剂、等渗吸收剂和缓释或控释基质。活性药物以适合于活性药物的并发的、单独的或有序的施用方式的组分组成的试剂盒形式存在。每个载体、稀释剂、佐剂和/或赋形剂必须是“药学上可接受的”，从某种意义上讲，即与组合物的其它成分兼容并且是受试者生理上耐受的。组合物可便利地以单元剂量形式存在并且可通过药学领域内熟知的方法制备。所述方法包括使活性成分与载体(其可构成一种或更多辅料)相互关联的步骤。通常，在活性成分和液体载体、稀释剂、助剂和/或赋形剂或精细分布的固体载体或二者构建均一且密切的关联以制备组合物，然后根据需要使产品成形。
适于口服施用的本发明的组合物可以独立单元的形式存在，例如均含有预先规定剂量活性成分的胶囊、冲剂或片剂；散剂或颗粒剂；水相或非水液体的溶液或悬浮液；或水包油液体乳剂或油包水乳剂。活性成分还可以大丸药、药糖剂或糊剂的形式存在。
与任选的一种或更多辅料一起，经过冲压或模塑制备片剂。以自由流动形式(如粉末或颗粒)存在的活性成分任选混合粘着剂(如惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂、羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂之后，在适合的机器上冲压以制备压缩片剂。将粉末状化合物的混合物浸润在惰性液体稀释剂中，在适合的机器上模塑以制备模印片剂。片剂可任选包衣或刻划以及为提供所用活性成分的缓释或控释而配制剂型，例如，不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需的释放属性。片剂可任选拥有肠溶包衣，以便在肠道的某些部位释放，而不是胃部。
适合于非口服施用的组合物包括水性和非水性的等渗无菌注射液，其可包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和给予组合物与预定受试者血液呈等渗性的溶质；和包含助悬剂和增稠剂的水性和非水性的无菌悬浮液。组合物可以单位剂量或多剂量密闭容器的形式存在，例如，安瓿和玻璃小瓶，并且可以在仅需在使用前直接添加无菌液体载体(例如注射用水)的冷冻-干燥(冻干)条件下储存。临时注射用溶液和悬浮液可由如前所述类型的无菌的粉末、颗粒和片剂制备。当重新组成时，它们则会以水溶液、溶于水、等渗性盐水或平衡盐溶液的形式存在。此外，当重新组成时，产物可以是化合物通过与脂质体或脂质乳剂(如大豆油)结合而分散在液体介质中的悬浮液。
适合于皮肤局部施用(与安全的皮肤耐受的防晒增强剂和至少一种挥发性液体组合施用时除外)，即透皮给药，的组合物可包含溶解于或悬浮于任何适合的载体或基底中且以洗剂、凝胶剂、霜剂、糊剂、软膏剂等形式存在的活性药物。适合的载体可包括矿物油、丙二醇、蜡、聚氧乙烯和长链醇。透皮吸收装置，例如贴剂也可使用且可包含由适合的材料(例如硝酸/醋酸纤维素酯、丙烯和聚碳酸酯)制得的微孔膜。贴剂也可含有适合的皮肤粘着和基底材料。
此处描述的活性化合物也可以埋植剂的形式存在，其可包含载药聚合器，在其中聚合物是生物相容和无毒的。适合的聚合物可包括水凝胶、硅酮、聚乙烯和生物可降解聚合物。
本发明的化合物可以持续的(即控制的)或缓慢的释放形式施用。持续释放制剂是指一旦施用后活性成分在受试者体内便缓慢释放并且在至少一段时间内维持所需的药物浓度。持续释放制剂的制备为本领域技术人员所熟知。剂型可包括口服制剂、埋植剂和透皮吸收制剂、关节注射剂、持续或缓慢释放的注射剂。对于缓慢释放施用，例如，活性成分可制成缓释颗粒悬浮或悬浮于脂质体中。
所述组合物可与其它活性药物包装后出售，或其它活性药物可与氟吡汀或瑞替加滨或其药用盐以及阿片类药物制得。以治疗方案形式存在的一套说明书可随组合物一同出售或提供。一个实施方案中，所述治疗方案还可包括针对患者类型或症状类型或疼痛类型(例如炎症性或神经性疼痛的伤害性成分)的选择方式。
FDC可提供立即释放形式的阿片类药物和氟吡汀或瑞替加滨。另一方面，FDC提供持续释放形式的阿片类药物且提供(i)立即释放形式、(ii)持续释放形式或(iii)兼有立即释放和持续释放形式的与持续释放形式的部分或全部阿片类药物联用的部分或全部氟吡汀或瑞替加滨。依照本领域技术人员熟知的制剂/方法可以实现持续释放，例如通过将阿片类药物和氟吡汀或瑞替加滨掺入控释载体，或通过含有阿片类药物和/或氟吡汀或瑞替加滨的载体控释包衣。
一方面，FDC包含持续释放载体。或者，可以使用具有控制氟吡汀或瑞替加滨和/或阿片类药物释放的包衣的普通释放载体。用于控释载体的适合基底材料包括高级脂肪醇和丙烯酸树脂的组合物。
由这种高级脂肪醇和丙烯酸树脂制备的基底组合物在一段时间内提供阿片类药物和/或氟吡汀或瑞替加滨的持续释放，例如，从大约1小时至大约24小时。
药学上可接受的丙烯酸聚合物可用于本发明的方法和组合物。丙烯酸聚合物可以是阳离子型、阴离子型或非离子型聚合物，也可以是丙烯酸酯、异丁烯酸酯，或由丙烯酸或异丁烯酸酯组成。所述聚合物可合成为阳离子型、阴离子型或非离子型，这使得所述聚合物具有pH值依赖性，进而在宽pH值范围内可溶或难溶。
另外，控释载体中适合的内容物材料包括：
(a)亲水性聚合物，例如树胶、纤维素醚、丙烯酸树脂和蛋白衍生化材料。特定聚合物实例包括，但不限于，羟烷基纤维素和羧烷基纤维素。
(b)可消化的，长链(C8-C50，特别是C12-C40)取代的或非取代的烃，例如脂肪酸、脂肪醇、甘油酯或脂肪酸、矿物油和植物油和蜡。
(c)聚氧化烷撑。
一种特别适合的载体包含至少一种水溶性羟烷基纤维素，至少一种C12-C36(优选C14-C22)脂肪醇和，任选地，至少一种聚氧化烷撑。
至少一种羟烷基纤维素优选羟烷基(C1-C6)纤维素，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及，特别地，羟乙基纤维素。此外，所述药物剂型中至少一种羟烷基纤维素的用量将由阿片镇痛剂释放所需的准确率决定。然而优选地，口服剂型包含介于1％至45％，特别地，介于5％至25％(以重量计)的至少一种羟烷基纤维素。
至少一种脂肪醇可以是，例如，月桂醇、肉豆蔻醇或硬脂醇，在特别优选的实施方案中，至少一种脂肪醇是鲸蜡醇或鲸蜡硬脂醇。如前所述，本剂型中至少一种脂肪醇的用量由阿片镇痛剂释放所需的准确率决定。其还取决于剂型中是否存在至少一种聚氧化烷撑。在不存在至少一种聚氧化烷撑的情况下，剂型优选包含介于20％至50％(以重量计)的至少一种脂肪醇。当剂型中存在至少一种聚氧化烷撑时，那么至少一种脂肪醇和至少一种聚氧化烷撑的总重量优选构成剂型总重量的20％至50％(以重量计)。
在本优选剂型中，例如至少一种羟烷基纤维素或丙烯酸树脂与至少一种脂肪醇/聚氧化烷撑的比例，在很大程度上，决定了阿片类镇痛剂从制剂中释放的速率。优选至少一种羟烷基纤维素与至少一种脂肪醇/聚氧化烷撑的比例介于1∶2至1∶4，特别优选比例介于1∶3至1∶4。
例如，至少一种聚氧化烷撑可以是聚丙二醇或优选聚乙二醇。至少一种聚氧化烷撑的数均分子量优选介于1000至15000，特别优选介于1500至12000。
另一个适合的控释载体包含烷基纤维素(特别是乙基纤维素)，C12至C36脂肪醇和，任选地，聚氧化烷撑。除了上述成分以外，控释载体还可包含适量的其他材料，例如制药领域中常规的稀释剂、润滑剂、粘着剂、颗粒化助剂、着色剂、矫味剂和助流剂。
作为控释载体的备选方案，本发明载体可以是具有控制药物释放的包衣的普通释放载体。在本发明这方面的特别优选实施方案中，本发明剂型包括薄膜包衣的含有活性成分和非水溶性球化剂(spheronising agent)的球状体(spheroid)。术语“球状体”为药学领域所熟知并且指的是直径介于0.5mm至2.5mm，特别是介于0.5mm至2mm的球形颗粒。
球化剂可以是能够与活性成分一起进行球化以形成球状体的任何药学上可接受的材料。
优选微晶纤维素。根据本发明的优选方面，薄膜包衣的球状体包含介于70％至99％(以重量计)，特别是介于80％至95％(以重量计)，的球化剂，特别是微晶纤维素。
除了活性成分和球化剂以外，球状体还可含有粘着剂。适合的粘着剂，例如低粘度、水溶性聚合物，为药学领域技术人员所熟知。然而，优选水溶性羟基低级烷基纤维素，如羟丙基纤维素。额外地(或替代地)，球状体可包含水不溶性聚合物，特别是丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物，例如异丁烯酸-丙烯酸乙酯共聚物或乙基纤维素。
球状体优选由使阿片镇痛剂以可控速率在水性介质中释放的材料进行薄膜包衣。所述薄膜包衣经遴选与其它成分一起完成如上概括的体外释放率(1小时后释放介于12.5％至42.5％(以重量计)等)。
通常薄膜包衣包括水不溶性材料如：(a)蜡，单独或与脂肪醇混合；(b)虫胶或玉蜀黍蛋白；(c)水不溶性纤维素，特别是乙基纤维素；(d)聚甲基丙烯酸酯。
优选地，薄膜包衣包含水不溶性材料和水溶性材料的混合物。水不溶性材料与水溶性材料的比值由所需释放速率和所选材料的溶解度性质的以及其它因素决定。
例如，水溶性材料可以是聚乙烯吡咯酮或优选水溶性纤维素，特别是羟丙基甲基纤维素。
用于薄膜包衣的适合的水不溶性材料和水溶性材料的组合物包括虫胶和聚乙烯吡咯酮或优选乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
在本发明列举的另一个实施方案中，为了实现阿片类药物的持续释放以便在较长的持续时间内充分提供镇痛作用，包含治疗活性药物的基质可用足量的疏水性材料进行包衣以便使重量增加大约2％至大约30％，尽管所用的特定阿片镇痛化合物的物理性质、渴望的释放速率以及其它情况可能会使外包层变得较大。
用于疏水性材料的溶剂可以是任何药学上可接受的溶剂，包括水、甲醇、乙醇、二氯甲烷及其混合物。然而，包衣优选基于疏水性材料的水分散体。
在本发明的特定实施方案中，含有持续释放包衣的疏水性聚合物是药学上可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和异丁烯酸共聚物、异丁烯酸共聚物、异丁烯酸甲酯共聚物、异丁烯酸乙氧基乙酯、异丁烯酸氰基乙酯、异丁烯酸甲酯、共聚物、异丁烯酸共聚物、异丁烯酸甲酯共聚物、异丁烯酸甲酯共聚物、异丁烯酸甲酯共聚物、异丁烯酸共聚物、异丁烯酸氨烷基酯共聚物、异丁烯酸共聚物、异丁烯酸甲酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(异丁烯酸)、异丁烯酸烷基酰胺共聚物、聚(异丁烯酸甲酯)、聚(异丁烯酸)(酐)、异丁烯酸甲酯、聚异丁烯酸酯、异丁烯酸甲酯共聚物、聚(异丁烯酸甲酯)、聚(异丁烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、异丁烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(异丁烯酸酐)和异丁烯酸缩水甘油酯共聚物。
在其它实施方案中，可用于包覆本发明基质的疏水性聚合物是疏水性纤维素材料，如乙基纤维素。本领域技术人员可理解：包括其它烷基纤维素聚合物的其它纤维素聚合物可以部分或完全替代本发明疏水性聚合物包衣中的乙基纤维素。
本发明的实施方案中，当包衣包含疏水性聚合物的水分散体时，疏水性聚合物的水分散体中掺杂有效量的增塑剂会进一步改善薄膜的物理性质。例如，因为乙基纤维素具有相对较高的玻璃化转变温度并且在正常的包衣条件下不形成弹性膜，因此在作为包衣材料使用之前，有必要对乙基纤维素进行塑化。
通常，包含在包衣溶液中的增塑剂的用量以成膜材料的浓度计，如绝大多数是大约1至大约50％(以成膜材料的重量计)。但是增塑剂的浓度只有在应用特定包衣溶液和使用方法的精心实验之后才能够合理确定。
适合于乙基纤维素的增塑剂实例包括水不溶性增塑剂，例如癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯和三乙酸甘油酯，尽管其它水不溶性增塑剂(例如单乙酸甘油酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等)也可以使用。特别优选枸橼酸三乙酯。
适合于本发明的丙烯酸聚合物的增塑剂实例包括枸橼酸酯，例如枸橼酸三乙酯NF XVI、枸橼酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯，或者是1，2-丙二醇、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三乙酸甘油酯，尽管其它水不溶性增塑剂(例如单乙酸甘油酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等)也可以使用。特别优选枸橼酸三乙酯。
本发明中制剂的持续释放属性可以被改变，例如，通过改变疏水性包衣的厚度、更换所用的特定疏水材料或者更改不同丙烯酸树脂漆的相对含量、改变掺杂增塑剂的方式(例如当从疏水性聚合物的水分散体中得到控释包衣时)、改变相对于疏水性聚合物的增塑剂用量、掺杂附加成分或赋形剂、改变生产方法等。
例如，通过将阿片镇痛剂溶解在水中，随后用Wurster喷头将溶液喷洒在基质上来制备用治疗活性药物包覆的持续释放球状体或珠状体。任选地，在对珠状物包衣之前加入附加成分以帮助阿片镇痛剂粘附于基质上和/或给溶液涂色等。例如，将包含羟丙基甲基纤维素等，含有或不含着色剂的产物加入到溶液中，并且在同一溶液应用于珠状物之前将溶液混合(例如约1小时)。在所述珠状物实例中，所得的包衣基质随后可任选包覆隔离剂以便将治疗活性药物和疏水性控释包衣隔离。适合的隔离剂实例是包含羟丙基甲基纤维素的隔离剂。然而，可以使用任何本领域内熟知的成膜材料。优选地，隔离剂不会影响最终产物的溶出速率。
除了成膜材料以外，本发明的包衣溶液可包含增塑剂、和溶剂系统(即水)、着色剂以提供精确设计(elegance)和产品差异。颜色可替代疏水性聚合物的水分散体或与其一并加入到治疗活性药物的溶液中。
增塑的疏水性聚合物水分散体可通过本领域内熟知的任何适合喷雾设备喷洒而应用于包含治疗活性药物的基质。在优选的方法中，应用从底部植入的空气喷嘴流化核心材料并在喷洒丙烯酸聚合物包衣时产生干燥效果的Wurster流化床系统。考虑到治疗活性药物的物理性质、掺杂增塑剂的方式等，优选应用足量的疏水性聚合物的水分散体，以实现在所述包衣基质暴露于水溶液(例如胃液)时所述治疗活性药物的预定的持续释放。用疏水性聚合物包衣后，任选地，可对珠状物应用另外的成膜材料外包衣。倘若要大体上减少珠状物的聚集，可提供这样的外包衣。
接下来，包衣珠状物经固化以获得治疗活性药物的稳定释放速率。
在另一实施方案中，本发明的药物剂型是水性悬浮液。水性悬浮液可包含混合药学上可接受的赋形剂如悬浮剂(例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯酮和天然树胶如黄耆胶、阿拉伯胶)、分散或湿润剂例如天然存在的磷脂和卵磷脂，或氧化烷撑和脂肪酸的缩合物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)或氧化乙撑和长链脂肪酸的缩合物(例如十七乙撑氧基鲸蜡醇)或氧化乙撑和基于脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或氧化乙撑和基于脂肪酸和脱水己糖醇酐的部分酯的缩合物(例如聚氧乙烯山梨聚醇单油酸酯)的组合物。所述水性悬浮液还可包含一种或更多防腐剂(例如苯甲酸乙酯或对羟基正丙酯)、一种或更多着色剂、一种或更多矫味剂和一种或更多甜味剂(例如蔗糖、糖精或者环氨酸钠或钙)。
适合于通过加水制备水性悬浮剂的可分散的粉末和颗粒提供混合有分散的润湿剂、助悬剂和一种或更多防腐剂的组合物。适合的分散或润湿剂和助悬剂实例如前所述。附加的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂，亦可存在。借助甜味剂，例如甘油、山梨醇或蔗糖，可制备糖浆剂和酏剂。所述剂型还可包括缓和剂、防腐剂和矫味剂和着色剂。
可通过使其防止阻碍反应或会消除FDC抗滥用性质的其它反应的方式制备FDC。
本发明进一步考虑进行关于减少药物滥用诱因的疼痛控制方法，所述方法包含对受试者施用控制疼痛所需的有效降低疼痛感同时减少药物滥用诱因的剂量的阿片类药物和选自氟吡汀和瑞替加滨的药物。
本发明由下列非限制性实施例阐述说明。
具体实施方式
实施例1：用于阐述镇痛有效固定剂量组合物的抗滥用属性的动物实验
大鼠的条件性位置偏爱实验模型
条件性位置偏爱实验用于研究觅药行为(drug seeking behaviour)(例如Bardo and Bevins Psychopharmacology(Berl)153：31-43，2000；Hoffmann et al.Brain Research Bulletin 23：373-387，1989)。在该模型中，小鼠经训练可将一种特定环境(例如暗室内部)与特定剂量的特定药物或药物组合物的施用以及将另一种环境(例如明室内部)与特定剂量的参考药物或药物组合物建立联系。训练以后，使动物在无药实验日无限制地进入两个环境。相较于花费在对动物施用参考药物或药物组合物的环境上的时间总量，花费在预先施用测试药物或药物组合物的环境上的时间相对量反映出：相较于参考药物或药物组合物，动物对测试药物或药物组合物的偏好。就包含阿片类药物和氟吡汀或瑞替加滨的FDCs而言，所述实验的优选结果是：与单独施用同FDA中阿片类剂量相等的阿片类药物相比，小鼠不再优选最大量非镇静FDC，并且与含有两倍剂量阿片类药物和由最大量非镇静FDC决定的氟吡汀或瑞替加滨的FDC相比，不再优选而宁可次选最大量非镇静FDC。
应用二室位置偏爱实验装置进行实验(方法如Pelloux et al.Physiology Biochemistry and Behaviour 84：43-60，2006所述)，如下所示。
Figure BPA00001424954600241
A室和B室具有不同的光洁度，以便相互区分以及区分中间室。
实验方法
1.预处理阶段
使大鼠在最初阶段无限制地在整个装置中探索以确定对A或B的无条件的偏爱。
2.应用无偏见的步骤进行位置偏爱条件作用
每只大鼠在一个隔室内接受一种测试药物或药物组合物，且在另一个隔室接受不同的测试药物或药物组合物。使用下列条件进行实验：
1.在连续数天内交替配对；
2.每种方法进行3次配对(第1-6天)；
3.于第7天评价位置偏爱。
固定药物组合物
关于氟吡汀/吗啡
由于物种间代谢、受体密度和受体结构和功能的变异性，大鼠和人类对特定药物的应答性可显著不同。因此，通过单独施用或者已被确定发挥镇痛功效而无镇静效果的组合施用参考剂量的氟吡汀和吗啡，以大鼠模型说明本发明的一般操作。
首先进行应用Rotarod装置和区域活动监视器的实验以确定最大非镇静剂量和组合剂量的吗啡和氟吡汀。根据Goodchild et al.PainMedicine 9：928-938，2008.中的标准，对于年轻成年Wistar大鼠，腹膜内施用10mg/kg氟吡汀是非镇静剂量，而20mg/kg氟吡汀是镇静的。腹膜内施用1.6mg/kg吗啡是非镇静的。腹膜内施用包含10mg/kg氟吡汀和1.6mg/kg吗啡的FDC是非镇静的。腹膜内施用包含20mg/kg氟吡汀和3.2mg/kg吗啡的FDC是镇静的。
应用腹膜内注射以外的施用方式也可进行实验。
包含10mg/kg氟吡汀和1.6mg/kg吗啡的腹膜内施用的FDC是大鼠疼痛模型的有效镇痛药(Goodchild et al.2008，同上)。
下列FDC经检测显示出如实施例1所述的用于单独或组合说明阿片类药物寻觅/滥用倾向的模型的有效性：
吗啡   1.6mg/kg   3.2mg/kg 4.8mg/kg
氟吡汀 10mg/kg    20mg/kg  30mg/kg
进行用于检测通过使用糖尿病患病大鼠模型确定以提供最佳镇痛优势的最大非镇静剂量组合物(1.6/10mg/kg)的实验。通过如下检测组合物：
1.剂量组合物多倍制剂(multiples)。
2.无药(盐)以及不含阿片类的氟吡汀制剂(10、20、30mg/kg)。
3.不含共同施用的氟吡汀的阿片类制剂(1.6mg/kg、3.2mg/kg、4.8mg/kg)。
对于大鼠经腹膜内注射施用药物的实验，可以预料下列结果：
●与单独施用1.6mg/kg吗啡的制剂相比，不再优选而宁可次选包含10mg/kg氟吡汀及1.6mg/kg吗啡的FDC；
●与包含10mg/kg氟吡汀及1.6mg/kg吗啡的FDC相比，不再优选而宁可次选包含20mg/kg氟吡汀及3.2mg/kg吗啡的FDC；
●与包含10mg/kg氟吡汀及1.6mg/kg吗啡的FDC相比，不再优选而宁可次选包含30mg/kg氟吡汀及4.8mg/kg吗啡的FDC。
应用包含氟吡汀/阿片类组合物的，与上面所列吗啡(或相应的阿片类)相比具有较低和较高剂量的FDC进行实验。
例如1.0mg/kg吗啡；及
2.0mg/kg吗啡多倍制剂。
应用不同浓度的其它典型阿片类如氧可酮、美沙酮、二氢吗啡酮和芬太尼重复上述实验。此外，进行氟吡汀被瑞替加滨代替的实验。在不同的情况下，单独和组合施用时可确定用于FDC研究的每种候选药的最大非镇静剂量。
进行用于说明代表可供选择的阿片类/非阿片类固定剂量组合物产品(例如氧可酮/对乙酰氨基酚、氢可酮/对乙酰氨基酚、氧可酮/布洛芬)的组合物的滥用潜力的比较研究，上述固定剂量组合物产品业已市售并且易受患者或者可能出于非治疗用途(滥用的)寻觅以获得该产品的其他人员的滥用影响。应用含有由如上细述的过程确定的这些药物的最大非镇静剂量组合物的FDCs和含有这些剂型组合物多倍制剂的FDCs进行实验。
实施例2：用于说明镇痛有效固定剂量组合物的抗滥用属性的人类实验
应用人类志愿者(优选有偶发的阿片类药物滥用的历史而没有明显的药物或精神障碍)进行药物喜好研究以确定：如果特定的FDC一旦取得药物管理机构如美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品评估局(EMEA)的销售许可而变成公开可获得的，那么特定的FDC是否有可能被滥用。
受试者作为门诊病人在整个研究时期内隔日参与。出于训练和适应实验过程的目的，在第一天施用安慰剂：该阶段排除在统计分析以外。
在连续的实验阶段中，采用随机顺序、双盲法检测下列单独氟吡汀或单独氧可酮或氟吡汀及吗啡组合的剂量。
单独氟吡汀 100mg
单独氧可酮：2mg
单独氧可酮 5mg
单独氧可酮 7.5mg
氟吡汀100mg和氧可酮2mg组合
氟吡汀100mg和氧可酮5mg组合
氟吡汀100mg和氧可酮7.5mg组合
受试者效果测量指数表现在配有键盘的计算机上。基线测定之后，受试者服下含有上述剂量的氟吡汀、氧可酮或氟吡汀和氧可酮组合物之一的胶囊。所有的胶囊具有相同的视觉外观和物理感受。服用胶囊之后的6小时内，每一小时从受试者处收集主观的、生理的和行为的测量指数(如下所述)。
受试者额定测量指数：
1.在各一端标记“无”和“极端”的100点视觉模拟评分法以评价药物的度(i)起效(ii)良好效果(iii)不良效果(iv)高效(v)喜好
2.在各一端标记“无”和“极端”的100点视觉模拟评分法以评价药物的症状/副反应的度(i)混乱(ii)眩晕/头昏(iii)嗜睡/疲乏(iv)注意力不集中(v)口齿不清(vi)麻木感/刺痛感(vii)易怒/暴躁(viii)视力模糊(ix)恶心(x)舒适(xi)放松(xii)醉酒(xiii)神经质(xiv)能量(xv)口干
3.吸毒研究中心库存调查表(Martin et al 1971)
4.情绪状态研究(McNair et al 1971)
可以预料，受试者会显示如下偏爱：
●与等剂量氧可酮和100mg氟吡汀组合相比，优选，或不次选单独施用任一特定剂量的氧可酮。
●与两倍量氧可酮和200mg氟吡汀组合相比，优选，或不次选任一特定剂量的氧可酮和100mg氟吡汀组合。
●与三倍量氧可酮和300mg氟吡汀组合相比，优选任一特定剂量的氧可酮和100mg氟吡汀组合。
应用与上述氧可酮剂量等效的(应用表1所示的MEDD因子计算)吗啡及其它不同阿片类药物并用瑞替加滨代替氟吡汀(50、100、150mg瑞替加滨代替100mg、200mg、300mg氟吡汀)进行类似的实验。可以预料类似的结果。
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Claims (20)

1.一种诱导受试者疼痛的镇痛应答的方法，所述方法包含给受试者施用有效降低疼痛感同时减少药物滥用诱因的剂量的阿片类药物及选自氟吡汀和瑞替加滨的药物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中阿片类药物是吗啡。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中阿片类药物的施用量是介于0.1mg至200mg的吗啡或表1所列的等效剂量因子确定的等效剂量的其它阿片类药物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中氟吡汀的施用剂量介于25mg至1000mg。
5.根据权利要求3所述的方法，其中瑞替加滨的施用剂量介于10mg至500mg。
6.根据权利要求1所述的方法，其中受试者是人类。
7.阿片类药物和选自氟吡汀和瑞替加滨的药物在制备抗滥用、固定剂量组合物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中阿片类药物是吗啡。
9.根据权利要求7或8所述的用途，其中阿片类药物的施用量介于0.1mg至200mg的吗啡或表1所列的等效剂量因子确定的等效剂量的其它阿片类药物。
10.根据权利要求9所述的用途，其中氟吡汀的施用剂量介于25mg至1000mg。
11.根据权利要求9所述的用途，其中瑞替加滨的施用剂量介于10mg至500mg。
12.一种抗滥用、固定剂量组合物，其包含用量介于0.1mg至200mg的吗啡或通过表1换算的其它阿片类等效物的阿片类药物和选自用量介于25mg至1000mg的氟吡汀和用量介于10mg至500mg的瑞替加滨的药物。
13.根据权利要求12所述的组合物，该组合物还包括一种或更多药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。
14.权利要求12或13所述的组合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
15.一种减少药物滥用诱因的控制疼痛方法，所述方法包含为了控制疼痛对受试者施用有效降低疼痛感同时减少药物滥用诱因的剂量的阿片类药物及选自氟吡汀和瑞替加滨的药物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中阿片类药物是吗啡。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中阿片类药物的施用量是介于0.1mg至200mg的吗啡或表1所列的等效剂量因子换算的等效剂量的其它阿片类药物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中氟吡汀的施用剂量介于25mg至1000mg。
19.根据权利要求17所述的方法，其中瑞替加滨的施用剂量介于10mg至500mg。
20.根据权利要求15所述的方法，其中受试者是人类。
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