CN102210667A - 酚酸类化合物在制备止血化瘀药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酚酸类化合物在制备止血化瘀药物中的应用，主要包括绿原酸、咖啡酸、对香豆酸、香草酸、肉桂酸、丁香酸、原儿茶酸、没食子酸、阿魏酸、对羟基苯甲酸、对苯二酚或邻苯二酚及其药用盐。实验表明这些酚酸类化合物具有止血化瘀的作用，可以采用其中的一种或多种作为活性成分来制备止血化瘀药物，用于预防和治疗妇女月经过多、人工流产和产后出血过多以及子宫功能性出血。
Description
技术领域
本发明涉及止血化瘀医疗领域，尤其是酚酸类化合物在制备止血化瘀药物中的应用。
背景技术
常用的止血药按其作用机理可分为三种：第一种是改善和促进凝血因子活性的药物，常用的有维生素K1和止血敏；第二种是直接作用于血管的药物，常用的有安络血和脑垂体后叶素；第三种是抗纤维蛋白溶解的药物，常用的有6-氨基己酸和抗血纤溶芳酸(氨甲苯酸)。
经血过多和产后大出血是常见的临床问题。月经过多在妇科疾病中发病率占12％(随着年龄增加发病率逐步上升)，在此发病概率上的随后5年中需要子宫切除术的概率为60％。治疗经血过多的药物有激素和非激素药(抑制剂前列腺素的合成，抗纤维蛋白溶解剂和止血剂)。在产科上常用的止血药物包括催产素、麦角生物碱、前列腺素、氨甲环酸和重组活化因子VII(rFVIIa)等。
酚酸类是植物的次级代谢物质，可分为安息香酸衍生物和苯乙烯酸衍生物两类。酚酸类化合物在中草药中普遍存在，是具有生理活性的重要物质组分之一。现代流行病学研究表明，人体摄入酚酸类活性物质能够预防心血管疾病、中风和癌症等疾病，因此，目前国内外对它的研究主要集中在抗凝作用上，尚未涉及到促凝血作用的研究，也没有将其作为原料药单独或联合使用的相关报道。然而，酚酸类物质却广泛存在于具有止血化瘀、抗炎消肿作用的植物中，如止血活性较强的卷柏、小蓟以及菊科艾纳香属植物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种酚酸类化合物在制备止血化瘀药物中的应用，为研制开发止血化瘀药物开辟新的物质来源，特别是用于妇女月经过多、人工流产和产后出血过多以及子宫功能性出血的预防和治疗方面。
为解决上述技术问题本发明采用如下技术方案：酚酸类化合物在制备止血化瘀药物中的应用，该酚酸类化合物选自具有以下通式的酚酸或其药学上可接收的盐中的一种或多种：
其中，R1为-OH、-CH＝CHCOOH、-COOH或
R2为-H或-OH，R3为-H、-OH或-OCH3，R4为-H或-OH，R5为-H、-OH或-OCH3。
上述酚酸是绿原酸、咖啡酸、对香豆酸、香草酸、肉桂酸、丁香酸、原儿茶酸、没食子酸、阿魏酸、对羟基苯甲酸、对苯二酚或邻苯二酚。
上述其药学上可接收的盐是钠盐或钾盐。
上述其药学上可接收的盐是肉桂酸钠或肉桂酸钾。
上述止血化瘀药物是预防和治疗妇女月经过多的药物。
上述止血化瘀药物是预防和治疗妇女人工流产和产后出血过多的药物。
上述止血化瘀药物是预防和治疗妇女子宫功能性出血的药物。
发明人通过通过药理实验发现并证明了一些酚酸类化合物具有止血化瘀的作用，因而，可以采用其中的一种或多种作为活性成分来制备止血化瘀药物，尤其适于预防和治疗妇女月经过多、人工流产和产后出血过多以及子宫功能性出血。研究表明：酚酸类物质协同增效发挥止血作用是通过内源与外源凝血途径激活凝血因子，缩短凝血时间等综合作用；以及加强子宫活动，直接收缩血管和子宫平滑肌，发挥促凝活性和镇痛作用，同时也具有抑制血小板聚集与粘附功能，表现出化瘀作用。这些酚酸类化合物中具有较强止血活性的有：对香豆酸、肉桂酸、原儿茶酸、香草酸、没食子酸、丁香酸和绿原酸，它们可以从天然植物提取、精制，也可通过人工合成制得。
附图说明
图1是香草酸和对苯二酚对小鼠子宫平均张力的影响曲线图，图中：1为绿原酸，2为原儿茶酸，3为香草酸，4为对苯二酚。
图2是邻苯二酚对小鼠子宫平均张力的影响曲线图，图中：1为没食子酸，2为邻苯二酚。
图3是肉桂酸和对羟基苯甲酸对小鼠子宫平均张力的影响曲线图，图中：1为对羟基苯甲酸，2为肉桂酸钠。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例一 绿原酸、对香豆酸小鼠体内出血时间的测定(CT)
取健康昆明种，体重18±2g的小鼠一批，雌雄兼用。绿原酸、对香豆酸溶于蒸馏水中。实验小鼠被分成4组，每组8只，灌胃法连续给药三天，剂量为0.1ml/10g。对照组用生理盐水代替，阳性对照组用止血敏(0.25g/kg)。在末次给药1h后，用玻璃毛细管(1×12cm)从小鼠内眦球后静脉丛取血，当血液充满毛细管后，在载玻片上滴一滴直径约5mm血滴，立刻用两个秒表开始计时。在30s后，用针头从血液边缘向里轻微挑动，仔细地观察是否有血丝挑起，然后折断约5mm毛细管一小段，缓慢地向两边拉开，观察折断处有无血丝凝结；之后间隔15s测定一次，直到凝结，记录时间，此时间为玻管法的凝血时间，而从开始采血到挑起血丝这段时间为玻片法凝血时间(单位：秒)。
实验结果如表1：小剂量下0.2mmol/kg，所有的酚酸类成份对小鼠的出血时间都没有显著的影响，但当剂量增加到3mmol/kg时，对香豆酸、绿原酸(P＜0.05)对小鼠凝血时间有明显影响，具有显著性意义。
表1 酚酸单体止血作用(n＝8)
注：显著性采用ANOVA方法Tukey’s测试，与空白比较，*p＜0.05；**p＜0.01。
实施例二 香草酸、丁香酸、对香豆酸、原儿茶酸对兔子血浆凝血酶原时间(PT)以及部分凝血活酶时间(APTT)的影响
实验用兔分为给药组和空白对照组，提前三天灌胃给香草酸、丁香酸、对香豆酸、原儿茶酸，于第三天给药后一小时抽血。去血小板血浆的制备：抽静脉血1.8ml，缓慢注入含0.2ml 109mmol/L枸橼酸钠溶液的塑料试管中，充分混匀，于3000r/min离心15min，去除血小板，分离血浆。另取塑料试管1支，加入受检血浆0.1ml，置37℃水浴箱中预温3min。加入0.1ml预热至37℃的PT试剂，立即计时，并不停地在水浴箱中倾斜试管混合，缓慢倾斜试管，凝血酶原时间的终点计算以出现混浊的初期凝固为准。每份标本至少重复2次试验，取2次平均值。
利用组织因子中的脑磷脂部分，在钙离子的作用下可使血浆凝固，即白陶土脑磷脂的复钙时间。实验用兔分为给药组和空白对照组，提前三天灌胃给药10ml/kg，于第三天给药后一小时抽血。去血小板血浆的制备：抽静脉血1.8ml，缓慢注入含0.2ml 109mmol/L枸橼酸钠溶液的塑料试管中，充分混匀，于3000r/min离心15min，去除血小板，分离血浆。另取塑料试管1支，加入受检血浆和APTT试剂各0.1ml，充分混匀，置37℃水浴箱中预温5min。加入0.1ml预热至37℃的25mmol/L CaCl2溶液，立即计时，并不停地在水浴箱中倾斜试管混合，缓慢倾斜，活化部分凝血活酶原时间的终点计算以出现混浊的初期凝固为准。每份标本至少重复2次试验，取2次平均值。
表2 酚酸类化合物对PT和APTT的影响(n＝10)
注：显著性采用ANOVA方法Tukey’s测试，与空白比较，*p＜0.05；**p＜0.01。
实验结果如表2，在PT的测试中，香草酸样品凝血时间从9.61s缩短至7.38s，较空白组缩短了23.2％。在APTT测试中，对香豆酸缩短13.3％；阿魏酸缩短14.6％；丁香酸样缩短12.5％；原儿茶酸样缩短15.7％。对香豆酸、阿魏酸、丁香酸、原儿茶酸与空白组的差别有统计学显著性意义(P＜0.05)，其中药效原儿茶酸＞阿魏酸＞对香豆酸＞丁香酸。从以上数据结果表明原儿茶酸、对香豆酸两种样品具有相对较好的药效。提示对香豆酸、丁香酸、阿魏酸、原儿茶酸通过内源凝血系统发挥止血的作用，香草酸通过影响外源性凝血系统起到促凝作用。
实施例三 香草酸、对香豆酸、原儿茶酸对兔血小板聚集作用的影响
富血小板血浆(platelet rich plasma，PRP)和贫血小板血浆(platelet poor plasma，PPP)的制备：自清醒家兔颈动脉取血，3.8％枸椽酸钠抗凝，收集于塑料试管中，血液与抗凝剂容积比9∶1。于室温经1200r/min离心10min，所得血浆即为PRP；剩余血液再以3000r/min离心15min，上层液即为PPP，作为测定时调零或用于调整PRP中的血小板数。试验过程中，PRP中的血小板数控制在约为50万个·mm-3。
取测定管(预先放入搅拌珠1粒)，加PPP 200μl，测定管置于恒温体的预热孔中预热备用，以PPP为空白，TYXN-96型多功能智能血液凝聚仪调基准点为“0”，给药测定管，每管加PRP 200μl，药液2μl，37℃孵育5min，用25μl微量进样器加ADP应用液(0.04mmol/L)11μl迅速取出进样针，立即记录5min血小板聚集率，计算5min最大血小板聚集率，每组平行操作3管，空白对照管加DMS 2μl，记录血小板聚集率。血小板聚集抑制率按下式计算：
聚集抑制率(％)＝(溶剂最大聚集率-药物最大聚集率)/溶剂最大聚集率×100％。
表3 酚酸类化合物对兔血小板聚集作用的影响(n＝3)
注：与空白比较，*p＜0.05；**p＜0.01
血小板是一种多功能细胞，具有粘附、聚集和释放功能，并且具有较强的促凝活性，在血栓形成与止血过程中起着重要作用，许多血栓性疾病具有血小板聚集释放功能亢进、微循环血小板聚集体增多等现象，因此血小板聚集性是预示冠状血管性心脏病和血栓形成趋势的重要参数。实验结果(表3)提示，酚酸单体具有抑制血小板聚集作用，从而达到抗血栓作用。
实施例四 绿原酸、肉桂酸钠、原儿茶酸对小鼠离体子宫平滑肌收缩作用的影响
取30g以上处于动情期的雌性小鼠一批，实验前2日(ip)已烯雌酚注射液0.1ml/只，可促使其进入动情期，脱颈椎处死。剖腹，用手术剪剪去子宫系膜，在子宫二角相连处下端剪断，将子宫取出，置于有营养液的培养皿内，仔细剪除附着在子宫上的结缔组织和脂肪组织。然后，将子宫二角相连处剪开，取一角，剪取2cm，一端用标本钩钩上固定在浴槽底部，另一端用线结扎与传感器相连，张力调至0.5～1g左右。受检血浆浴槽的营养液以浸没子宫为宜。恒温浴槽中不断充常氧，恒温水浴温度为37±0.5℃。静置15min，待稳定后，描记正常曲线，加入试样(将试样均配成0.05mol/ml，按1∶50、1∶25、1∶10及1∶5稀释)，进行小鼠离体子宫实验，累积进样，测定其频率、最大张力及平均值，每个子宫使用时间不超过3h。观察并描记曲线变化张力及频率。酚酸试剂的测量浓度范围为6.25×10-6～5.60×10-3mmol/mL，对子宫平滑肌收缩抑制计算公式为：
实验结果如图1至图3，一些酚酸类物质对子宫的平均收缩力具有抑制作用，香草酸、对苯二酚、邻苯二酚、肉桂酸钠、对羟基苯甲酸作用显著，其平均张力抑制率在一定浓缩范围内随浓度增加而增加。然而，绿原酸、原儿茶酸以及没食子酸对小鼠子宫的收缩具有促进作用(见表4)。
表4 不同酚酸对小鼠子宫平均频率的影响(n＝6)
注：有效剂量为在测量范围内的频率变化最大值下的浓度；
与给药前比较 *p＜0.05，**p＜0.01
实施例五 肉桂酸钾、香草酸、丁香酸、原儿茶酸、没食子酸对血浆复钙时间的影响
取血浆0.1ml放入内径为10mm的洁净玻璃试管内，37℃水浴恒温2min，在试管内加入样液某浓度0.1ml，摇匀，恒温2min，然后加入0.1ml 0.775％ CaCl2溶液，立即计时，每隔10秒倾斜试管1次，直到液面完全不动，即为血浆复钙时间。以云南白药为阳性对照，并设空白对照，建立药物浓度与复钙时间的药效关系。酚酸试剂的测量浓度范围为5.00×10-10～2.19×10-2mmol/mL。
实验结果如表5，没食子酸的缩短时间与空白组比较差异极为显著，与云南白药的作用相同。肉桂酸钾、香草酸、丁香酸、原儿茶酸对凝血时间的缩短作用也非常显著。在高浓度下也表现出一定的抗凝性。
表5 具有凝血作用的酚酸类物质的血浆复钙时间(n＝10)
注：有效剂量为在测量范围内的血浆复钙时间缩短率最大值下的浓度；
与空白组比较*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
实施例六 绿原酸、原儿茶酸对二甲苯所致的小鼠耳肿胀度影响
取小鼠40只，雌性，随机分为绿原酸、原儿茶酸、阳性对照组和空白对照组4组，每组10只。绿原酸和原儿茶酸分别为0.5mmol/kg和0.5mmol/kg，阳性对照组给阿斯匹林，剂量为0.25g/kg(为临床剂量的10倍)，空白对照组给予等量生理盐水。灌胃给药，每天1次，连续给药7d。于末次给药1h后，于小鼠右耳两面均匀涂二甲苯50μL/只，15min后处死动物，以直径为7mm的打孔器打下小鼠左右两侧同部位的耳片，精密称重，计算公式为：
胀度(mg)＝左耳重(mg)-右耳重(mg)
肿胀抑制率(％)＝(空白组肿胀度-给药组肿胀度)/空白组肿胀度×100％
实验结果表明(表6)：经t检验可见，阿斯匹林、绿原酸、原儿茶酸组均能抑制二甲苯所致小鼠耳肿胀(P＜0.05)。
表6 不同酚酸对二甲苯所致的小鼠耳肿胀度(n＝10)
注：与生理盐水比较 *p＜0.05。
实施例七 对香豆酸、香草酸、原儿茶酸对药物流产模型大鼠子宫出血量的影响
分组与给药：取Wistar大鼠一批(其中♀为2/3，♂1/3)，按雌与雄2∶1比例合笼，次日晨8时检查，雌鼠以有阴道栓和阴道涂片有精子为妊娠第一天(d1)。随机分为6组(即空白对照组；模型对照组；阳性对照组；给药高、中、低剂量组)，8只/组，其中5组分别于d7上午8时怀孕鼠灌胃米非司酮，下午6时灌胃米索前列醇；空白对照组给予等容量生理盐水。立即于阴道内置入定量棉球一个(棉球重量80mg，用塑料薄膜包裹半侧，以防血液外漏和尿液返流)。次日分别于上午8时和下午6时将棉球取出，放入塑料袋内密闭冷藏保存，同时换一个新棉球于阴道内，连续以上操作至第14天(d14)。各组于第8天(d8)开始灌胃给药，每天一次(q.d)，连续给药7天。
子宫出血量测定：于第15天上午8时收集所有棉球，各大鼠用血红蛋白吸管于尾静脉采血0.02ml加入5％NaOH溶液4ml，混匀待用。将收集的子宫棉球分别置于烧杯内，根据出血量的情况加适量5％NaOH溶液浸泡挤压搓洗棉球血渍，浸洗后溶液倒入另一烧杯内保存，再加适量5％NaOH溶液浸泡棉球，挤压搓洗血渍，倒入保存容器。根据棉球血渍洗脱情况，决定是否再浸洗1～2次。将先后所用浸提液混匀，记录所用5％NaOH溶液总量，取5ml浸提液过滤，分别将已过滤的浸提液4ml，尾静脉血5％NaOH溶液4ml，以5％NaOH溶液为空白对照，在723A可见光光度计546nm波长处记录吸光度A值。计算公式为：
子宫出血量(ml)＝尾静脉血量(0.02ml)×子宫血浸提液A值×V2÷(尾静脉血A值×V1)
其中，V1＝稀释尾静脉血所用5％NaOH量(ml)，V2＝浸提子宫血所用5％NaOH量(ml)。
表7 不同酚酸对药物流产模型大鼠子宫出血量的影响(n＝10)
注：与生理盐水比较a∶p＜0.05；与模型组比较b∶p＜0.05
如表7所示，研究结果表明，由于米索前列醇(130μg/kg)和米非司酮(12.4mg/kg)药物导致的早孕大鼠不完全流产模型组子宫出血量与生理盐水组显著增加，表明造模成功。采用不同酚酸剂量组合的大鼠子宫出血量均有降低的趋势，以0.75mmol/kg降低量最为显著。
表8给出了本发明中涉及的酚酸类化合物的结构式。
表8 酚酸类化合物一览表
Claims (7)
1.酚酸类化合物在制备止血化瘀药物中的应用，其特征在于该酚酸类化合物选自具有以下通式的酚酸或其药学上可接收的盐中的一种或多种：
其中，R1为-OH、-CH＝CHCOOH、-COOH或
R2为-H或-OH，R3为-H、-OH或-OCH3，R4为-H或-OH，R5为-H、-OH或-OCH3。
2.根据权利要求1所述的酚酸类化合物在制备止血化瘀药物中的应用，其特征在于：所述酚酸是绿原酸、咖啡酸、对香豆酸、香草酸、肉桂酸、丁香酸、原儿茶酸、没食子酸、阿魏酸、对羟基苯甲酸、对苯二酚或邻苯二酚。
3.根据权利要求2所述的酚酸类化合物在制备止血化瘀药物中的应用，其特征在于：所述其药学上可接收的盐是钠盐或钾盐。
4.根据权利要求3所述的酚酸类化合物在制备止血化瘀药物中的应用，其特征在于：所述其药学上可接收的盐是肉桂酸钠或肉桂酸钾。
5.根据权利要求1至4任一所述的酚酸类化合物在制备止血化瘀药物中的应用，其特征在于：所述止血化瘀药物是预防和治疗妇女月经过多的药物。
6.根据权利要求1至4任一所述的酚酸类化合物在制备止血化瘀药物中的应用，其特征在于：所述止血化瘀药物是预防和治疗妇女人工流产和产后出血过多的药物。
7.根据权利要求1至4任一所述的酚酸类化合物在制备止血化瘀药物中的应用，其特征在于：所述止血化瘀药物是预防和治疗妇女子宫功能性出血的药物。
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