CN102203078A - p38MAP激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物或其药学可接受盐或溶剂合物包括其所有互变异构体、含有它们的组合物、所述化合物及组合物用于治疗特别是用于哮喘和COPD的治疗的用途，以及制备所述化合物的方法。

Description

p38MAP激酶抑制剂
发明领域
本发明涉及化合物，其为p38促分裂原活化蛋白激酶酶(尤其是其alpha和gamma激酶亚型)的抑制剂(本文记作p38MAP激酶抑制剂)，以及它们在治疗中的用途，特别是在炎性疾病包括肺的炎性疾病的治疗中的用途。
发明背景
已经确认了四种p38MAPK同种型(分别为alpha、beta、gamma和delta)，每种都显示出组织特异性表达模式。p38MAPK alpha和beta同种型在整个身体中普遍地被表达，在许多不同的细胞种类中都被找到。p38MAPK alpha和beta同种型被某些已知的小分子p38MAPK抑制剂抑制。由于这些同种型普遍的表达模式以及化合物偏离靶(off-target)的效果，前几代的化合物是高毒性的。较近期的抑制剂被改善为对p38MAPK alpha和beta同种型具有高选择性，并且具有更宽的安全限度。
关于p38MAPK gamma和delta同种型所知较少。这些同种型在特定的组织/细胞中被表达(不同于p38alpha和p38beta同种型)。p38MAPK-delta同种型更多的在胰腺、睾丸、肺、小肠和肾中被表达。其也大量存在于巨噬细胞中(Smith，S.J.(2006)Br.J.Pharmacol.149：393-404)并且在中性白细胞、CD4+T细胞和内皮细胞中可检出(www.genecard.org，Karin，K.(1999)J.Immunol.)。关于p38MAPK gamma的表达几乎不为人知，不过它更多的在脑、骨骼肌和心，以及在淋巴细胞和巨噬细胞中被表达(www.genecard.org)。
目前无法获得p38MAPK-gamma和-delta的选择性小分子抑制剂，不过有种现存的抑制剂具有泛同种型(pan-isoform)抑制作用。BIRB796抑制所有同种型，不过与抑制p38alpha和p38beta相比抑制p38gamma和p38delta的浓度更高(Kuma，Y.(2005)J.Biol.Chem.280：19472-19479)。BIRB 796也消弱通过上游激酶MKK6或MKK4的p38MAPK或JNK的磷酸化。作者讨论了以下可能性：由抑制剂结合到MAPK引起的构象改变可以影响其磷酸化位点以及其用于上游活化剂(upstream activator)的停泊位点(docking site)二者的结构，由此消弱p38MAPK或JNK的磷酸化。
在人类疾病(例如，严重的哮喘和COPD)中慢性、持久性炎症的开始以及维持中涉及的许多信号途径中，p38MAP激酶被认为发挥着中枢的作用。现在有大量文献证明，p38MAP激酶被一系列(a range of)的促炎(pro-inflammatory)细胞因子活化，其活化的结果为加工并释放出更多的促炎细胞因子。一些临床研究的数据确实证明，在用p38MAP激酶抑制剂治疗期间，患者的疾病活性产生了有益的变化。例如Smith，S.J.(2006)Br.J.Pharmacol.149：393-404描述了p38MAP激酶抑制剂对人巨噬细胞释放细胞因子的抑制效果。p38MAP激酶抑制剂在慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗中的用途被提出。以p38MAPKα/β为靶的小分子抑制剂被证明能有效降低细胞和组织中的炎症的各种参数，获得自患有COPD通常为皮质类固醇不敏感的患者，(Smith，S.J.(2006)Br.J.Pharmacol.149：393-404)以及体内动物模型(Underwood，D.C.等(2000)279：895-902；Nath，P.等(2006)Eur.J.Pharmacol.544：160-167)。Irusen及同事也提出通过降低糖皮质类固醇受体(GR)在细胞核中的结合亲和力(binding affinity)在皮质类固醇不敏感性上涉及p38MAPKα/β的可能性(Irusen，E.等，(2002)J.Allergy Clin.Immunol.，109：649-657)。用一系列的p38MAP激酶抑制剂，包括AMG548、BIRB 796、VX702、SCIO469和SCIO323进行的临床实验被描述于Lee等(2005)Current Med.Chem.12，：2979-2994。
COPD是一种其中潜在的炎症已被报道充分抵抗吸入的皮质类固醇的抗炎效果的病症。因此，治疗COPD的有效策略应当是发展一种干预(intervention)，既具有固有的抗炎效果又能增加COPD患者肺组织对吸入的皮质类固醇的敏感性。Mercado等的近期出版物(2007；American Thoracic Society Abstract A56)证明沉默(silencing)p38gamma具有恢复对皮质类固醇的敏感性的潜力。
但是，阻碍p38MAP激酶抑制剂在人慢性炎性疾病治疗中的可能应用的确定及开发的主要障碍是在患者中观察到的毒性。这十分严重，导致许多改进的化合物从临床研发中撤回。
迄今开发的化合物通常被用于经口给予。这种策略包括优化化合物，通过适当的药物动力学分布达到它们的作用持续时间。这确保了在多次给药之后和之间建立并保持足够的药物浓度以提供临床益处。该方法不可避免的结果是，全部身体组织，特别是肝和肠，都可能接触治疗活性浓度的药物，无论它们是否受被治疗的疾病不利地影响。
另一种可选择的策略是设计治疗方法，将药物直接给药至发炎的器官(局部治疗)。虽然这种方法不适于治疗所有的慢性炎性疾病，它已经广泛利用于肺病(哮喘、COPD)、皮肤病(特应性皮炎和牛皮癣)、鼻病(过敏性鼻炎)和胃肠病(溃疡性结肠炎)。
在局部治疗中，取得功效可以通过(i)确保药物具有持续的作用时间，并且被保留在相关器官中以最小化全身毒性的风险，或者(ii)制造一种配方，其产生活性药物的“贮藏所(reservoir)”，能够持续药物的所需效果。方法(i)的例证为抗胆碱能药物噻托铵(tiotropium)(Spiriva)，其作为COPD的治疗药物被局部给予至肺，并且对它的靶受体具有异常高的亲和力，产生非常慢的离去速度以及由此维持的作用持续时间。
有需要确认并开发新的化合物，其为具有改善的治疗潜力的p38MAP激酶抑制剂，特别的，其为更有效、更长地发挥作用和/或毒性更小的。本发明的一个目的是提供化合物，其抑制p38MAP激酶，并具有某些亚型特异性，显示良好的抗炎潜力。
发明概述
根据本发明，提供了式(I)的化合物或其药学可接受盐或溶剂合物，包括其所有互变异构体。
Figure BPA00001346489700041
附图简述
图1显示了LPS引发的中性白细胞累积试验中，式(I)的化合物的前剂量时间与BALF中的中性白细胞数量。
图2显示了LPS引发的中性白细胞累积试验中，式(I)的化合物的前剂量时间与中性白细胞增多的(neutrophilia)％抑制。
图3显示了式(I)的化合物的剂量对接触香烟烟尘的小鼠的BAL中活化了的巨噬细胞数量的效果。
图4显示了式(I)的化合物的剂量对接触香烟烟尘的小鼠的BAL中的中性白细胞数量的效果。
图5显示了式(I)的化合物对用卵清蛋白激发的(challenged)卵清蛋白致敏、副流感接种的豚鼠的肺功能的效果。
发明详述
化合物(I)的盐的实例包括强无机酸酸加成盐如HCl盐和HBr盐以及强有机酸加成盐如甲磺酸盐。
本说明书还涉及式(I)的化合物的溶剂合物。溶剂合物的实例包括水合物。
本说明书还涉及式(I)的化合物，该式中特定的原子是自然产生或非自然产生的同位素。在一实施方案中，该同位素是稳定的同位素。因而本说明书的化合物包括例如含氘的化合物等。
一种制备式(I)的化合物的方法，包含式(II)的化合物：
Figure BPA00001346489700051
与式(III)的化合物：
Figure BPA00001346489700052
的反应，其中LG1代表离去基(例如氯)。
该反应在碱(例如二异丙基乙胺)的存在下适当地进行。该反应在非质子溶剂或非质子溶剂混合物(例如DCM和DMF)中适当地进行。
式(II)的化合物可以通过式(IV)的化合物：
Figure BPA00001346489700053
与式(V)的化合物：
以及式(VI)的化合物：
Figure BPA00001346489700061
反应制备，其中LG2和LG3各自独立代表离去基(例如，LG2和LG3均代表咪唑基)。
该反应在非质子溶剂(例如二氯甲烷)中适当地进行。
式(V)的化合物可以通过式(VII)的化合物：
还原制备，例如通过在催化剂(例如，碳负载的铂)的存在下进行氢化。
该反应在极性质子溶剂(例如，甲醇和乙酸，1∶1)中适当地进行。
式(VII)的化合物可以通过式(VIII)的化合物：
Figure BPA00001346489700063
与式(IX)的化合物：
Figure BPA00001346489700064
在Mitsunobu条件下(例如在三苯膦和偶氮二羧酸二异丙酯的存在下)反应制备。
该反应在极性非质子溶剂(例如，四氢呋喃)中适当地进行。
或者，式(I)的化合物可以通过式(X)的化合物：
Figure BPA00001346489700071
与上述式(IV)的化合物
以及式(XI)的化合物：
Figure BPA00001346489700072
反应制备。其中LG4和LG5各自独立代表离去基(例如LG4和LG5均代表咪唑基)。
该反应在极性非质子溶剂中适当地进行。
式(X)的化合物可以通过式(XII)的化合物：
Figure BPA00001346489700073
还原制备，例如通过在催化剂(例如，碳负载的铂)的存在下进行氢化。
式(XII)的化合物可以通过式(XIII)的化合物：
其中LG6代表离去基(例如氯)
与上述式(VII)的化合物反应制备。
该反应在碱(例如二异丙基乙胺)的存在下适当地进行。该反应在极性溶剂(例如DCM和DMF的混合物)中适当地进行。
式(III)、(IV)、(VI)、(VIII)、(IX)、(XI)和(XIII)的化合物可以购得，或者是已知并可以用常规方法制备的。参看例如Regan，J.等；J.Med.Chem.，2003，46，4676-4686、WO00/043384、WO2007/087448和WO2007/089512。
如果期望或需要，可以通过使用常规的保护基来保护中间化合物。保护基及它们的移去方法描述于《有机合成中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)》，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts著，John Wiley&Sons Inc出版；4th Rev Ed.，2006，ISBN-10：0471697540。
新的中间产物作为本发明的一个方面被要求保护。
此外，本发明提供一种药物组合物，包含任选地与一种或多种药学可接受稀释剂或载体进行组合的式(I)的化合物。
稀释剂和载体可以包括适合于肠胃外、经口、局部、粘膜以及直肠给予的稀释剂和载体。
如上所述，这样的组合物可以制成例如用于肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、关节内或关节周围的给予，特别是以液体溶液或悬浮液的形式；用于经口给予，特别是以片剂或胶囊的形式；用于局部例如肺部或鼻内给予，特别是以粉末、滴鼻液或气雾剂的形式，以及经皮肤给予；用于粘膜给予，例如给至口腔、舌下或阴道粘膜，以及用于直肠给予，例如以栓剂的形式。
该组合物可以以单位剂型方便地给予，并且可以通过任何药学领域已公知的方法制备，例如，如描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences(Remington药物科学)，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA.，(1985)。用于肠胃外给予的配方可以含有无菌水或盐水、亚烷基二醇(例如丙二醇)、聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇)、植物来源的油、氢化萘类等作为赋形剂。用于鼻的给予的配方可以是固体的并可含有赋形剂例如乳糖或葡聚糖，或者可以是以滴鼻液或计量喷雾形式使用的水性或油性溶液。用于口腔给予典型的赋形剂包括糖类、硬脂酸钙、硬脂酸镁、预糊化淀粉等。
可经口给予的组合物可以包含一或多种生理兼容的载体和/或赋形剂，并且可以是固体或液体形式。片剂和胶囊的制备可以用粘合剂，例如糖浆、金合欢胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或硅石；以及表面活性剂例如十二烷基硫酸钠。液体组合物可以含有常规添加剂，例如悬浮剂，例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、糖浆、明胶、羧甲基纤维素或食用脂肪；乳化剂例如卵磷脂或金合欢胶；植物油，例如杏仁油、椰子油、鱼肝油或花生油；防腐剂例如丁基化羟基茴香醚(BHA)和丁基化羟基甲苯(BHT)。液体组合物可以被装入例如明胶的胶囊中，以提供单位剂型。
固体口服剂型包括片剂、两节式硬壳胶囊以及软弹性明胶(SEG)胶囊。
干壳配方通常包含约40％至60％含量的明胶、约20％至30％含量的增塑剂(例如甘油、山梨糖醇或丙二醇)和约30％至40％含量的水。其他材料例如防腐剂、染料、遮光剂和香料也可存在。液体填充材料包含在媒介物(例如矿物油、植物油、甘油三酸酯、二元醇、多元醇和表面活性剂)或者媒介物的组合中的已被溶解、增溶或分散(用悬浮剂例如蜂蜡、氢化蓖麻油或聚乙二醇4000)的固体药物或者在其中的液体药物。
适当的，式(I)的化合物被局部给予至肺。根据本发明，我们由此提供一种药物组合物，包含任选地与一种或多种局部可接受的稀释剂或载体进行组合的式(I)的化合物。局部给予至肺可以通过使用气雾剂配方实现。气雾剂配方通常包含被悬浮或溶解于合适的气雾剂推进剂(例如氟氯化碳(CFC)或氢氟烃(hydrofluorocarbon)(HFC))中的活性成分。合适的CFC推进剂包括三氯一氟甲烷(推进剂11)、二氯四氟甲烷(推进剂114)和二氯二氟甲烷(推进剂12)。合适的HFC推进剂包括四氟乙烷(HFC-134a)和七氟丙烷(HFC-227)。所述推进剂通常占总吸入组合物重量的40％至99.5％，例如40％至90％。该配方可以包含赋形剂，包括助溶剂(例如乙醇)和表面活性剂(例如卵磷脂、脱水山梨糖醇三油酸酯等)。气雾剂配方被包装在罐内，并且通过计量阀(例如由Bespak、Valois或3M提供)的方式递送合适的剂量。
局部给予至肺也可以通过使用不加压配方例如水性溶液或悬浮液实现。其可以通过喷雾器的方式给药。局部给予至肺也可以通过使用干粉配方实现。干粉配方含有微粉形式的式(I)的化合物，其通常具有1-10微米的质量平均直径(MMAD)。该配方代表性的含有局部可接受的稀释剂例如乳糖，其通常为大粒径的例如具有100μm的或更大的质量平均直径(MMAD)。干粉递送系统的实例包括SPINHALER、DISKHALER、TURBOHALER、DISKUS和CLICKHALER。
预期式(I)的化合物具有治疗活性。另一方面，本发明提供式(I)的化合物，用作药剂。
预期式(I)的化合物在包括COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、小儿哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎的呼吸障碍特别是哮喘、慢性支气管炎和COPD的治疗中是有用的。
也预期式(I)的化合物在某些可通过表面(topical)或局部(local)治疗处理的病症包括过敏性结膜炎、结膜炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎继发性或骨关节炎继发性的关节发炎的治疗中是有用的。
还预期式(I)的化合物用于治疗某些其他病症，包括风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质、抑制肿瘤(包括非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑色素瘤)的生长和转移。
因而，在又一方面，本发明提供式(I)的化合物，用于上述病症的治疗中，例如通过对有需要的患者给予治疗有效量的所述化合物。
在又一方面，本发明提供式(I)的化合物的用途，用于制造用于治疗上述病症的药剂。
在又一方面，本发明提供一种上述病症的治疗方法，包含给予受试者有效量的式(I)的化合物或其药物组合物。
本说明书也涉及在一种或多种所述病症的治疗中药物组合物/配方的用途。
词语“治疗”意指包含预防以及治疗处理。
式(I)的化合物也可以与一种或多种其他活性成分(例如适于治疗上述病症的活性成分)进行组合给予。例如，用于呼吸障碍的治疗的可能组合包括与类固醇(例如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate))、beta激动剂(例如特布他林、沙丁胺醇、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol))和/或黄嘌呤(例如茶碱)的组合。
实施例
实施例1：N-[4-({4-[3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基] 萘-1-基氧基}甲基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺(1)
2-氨基-4-[(4-硝基萘-1-基氧基)甲基]吡啶(3)
Figure BPA00001346489700111
向4-硝基萘酚(5.17g，27.3mmol)、三苯膦(10.75g，41.0mmol)和2-氨基吡啶-4-甲醇(2)(5.09g，41.0mmol)的THF(50mL)溶液中，在-15℃下，逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(8.07mL，41.0mmol)。该混合物室温(RT)搅拌过夜，然后真空除去挥发物。将粗制品由EtOAc(150mL)研制、滤出，并用EtOAc(100mL)清洗。由MeOH(100mL)进行第二次研制，得到2-氨基-4-[(4-硝基萘-1-基氧基)甲基]吡啶(3)(4.54g，56％)的黄色固体：m/z 296(M+H)+(ES+)。
2-氨基-4-[(4-氨基萘-1-基氧基)甲基]吡啶(4)
Figure BPA00001346489700121
将2-氨基-4-[(4-硝基萘-1-基氧基)甲基]吡啶(3)(4.50g，15.24mmol)在甲醇(200mL)和冰醋酸(200mL)中的溶液通过Thales“H-cube”流动反应器(2mL min-1，40℃，55mm 10％Pt/C Cat-Cart
Figure BPA00001346489700122
，充满H2)，然后真空除去挥发物。粗制品采用SCX捕获和释放，用含1％氨的MeOH溶液进行洗脱，然后真空除去溶剂，得到2-氨基-4-[(4-氨基萘-1-基氧基)甲基]吡啶(4)(3.82g，94％)的淡紫色固体：m/z 266(M+H)+(ES+)。
1-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)甲氧基]萘-1-基}-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基 -1H-吡唑-5-基)脲(5)
Figure BPA00001346489700123
向1，1’-羰基二咪唑(CDI)(4.18g，25.80mmol)的DCM(15mL)溶液在氮气下经40分钟逐滴加入3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺(6)(5.91g，25.80mmol)的DCM(15mL)溶液。得到的溶液在RT下搅拌1h然后在氮气下逐滴加入到2-氨基-4-[(4-氨基萘-1-基氧基)甲基]吡啶(4)(3.80g，12.89mmol)的溶液中。将该混合物搅拌过夜，然后真空除去挥发物。通过快速色谱(flash chromatography)(Biotage 120g)纯化粗材料；用含0至6％MeOH的DCM洗脱，得到1-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)甲氧基]萘-1-基}-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(5)(4.27g，63％)：m/z 521(M+H)+(ES+)。
N-[4-({4-[3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基]萘-1-基氧 基}甲基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺(1)
Figure BPA00001346489700131
向1-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)甲氧基]萘-1-基}-3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲(5)(526mg，0.96mmol)和DIPEA(184μL，1.06mmol)在DCM和DMF混合物(10∶1，11mL)中的搅拌溶液中加入甲氧基乙酰氯(92μL，1.01mmol)。1h后在RT下顺序加入另一等分部分的DIPEA(184μL，1.06mmol)和甲氧基乙酰氯(92μL，1.01mmol)，并继续搅拌1h。加入含1％氨的MeOH(40mL)溶液，将该混合物搅拌15分钟然后真空浓缩。粗制品通过快速柱色谱(Biotage 40g)纯化；用含0至6％MeOH的DCM洗脱，提供N-[4-({4-[3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基]萘-1-基氧基}甲基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺(1)(286mg，49％)：m/z 593(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.27(9H，s)，2.39(3H，s)，3.32(3H，s)，4.08(2H，s)，5.39(2H，s)，6.36(1H，s)，7.03(1H，d)，7.28(1H，dd)，7.36(2H，m)，7.44(2H，m)，7.56-7.64(3H，m)，7.93(1H，m)，8.30-8.35(3H，m)，8.58(1H，s)，8.79(1H，s)和10.02(1H，s)。
生物试验
体外试验
*1：通过检测MAPKAP-K2磷酸化的基于p38MAPK alpha细胞的分析
*2：在MTT分析中未观测到显著的毒性效果
对这些分析描述如下：
酶抑制分析
使用同时由供体荧光团和受体荧光团标记的合成肽(Z-LYTE，Invitrogen)，通过荧光共振能量转移(FRET)检测化合物的酶抑制活性。简要地说，将重组，磷酸化的p38MAPK gamma(MAPK12：Millipore)在HEPES缓冲液中稀释，并与化合物以所需的最终浓度混合，然后在室温下培养两小时。接着将FRET肽(2μM)和ATP(100μM)加入酶/化合物的混合物，并培养一小时。加入显影剂(development reagent)(蛋白酶)一小时，然后在荧光微板阅读器(fluorescence microplate reader)中检测。位点特异的蛋白酶仅会裂解未磷酸化的肽并消除FRET信号。使用香豆素发射(供体)对荧光黄素发射(受体)的比值计算每个反应的磷酸化水平，高比值表明高的磷酸化水平，低比值表明低的磷酸化水平。相对于非抑制对照计算每次反应的抑制百分比，然后从浓度-响应曲线计算50％抑制浓度(IC50值)。
对于p38MAPK alpha(MAPK14：Invitrogen)，酶活性间接通过测定下游分子MAPKAP-K2的活化/磷酸化进行评估。将p38MAPKα蛋白与它的无活性靶MAPKAP-K2(Invitrogen)和化合物在室温下混合两小时。然后将FRET肽(2μM)(其为MAPKAP-K2的磷酸化靶)和ATP(10μM)加入酶/化合物的混合物并培养一小时。然后加入显影剂并将混合物培养一小时，然后荧光检测完成分析方案。
LPS引发的TNF alpha释放：效力(potency)
U937细胞(人单核细胞系)通过和佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯(phorbol myristate acetate)(PMA；100ng/ml)一起培养48至72小时分化成巨噬细胞类细胞。在适当的情况下，将细胞与最终浓度的化合物预温育2hr。然后将细胞用0.1μg/ml的LPS(来自E.Coli：O111：B4，Sigma)刺激4hr，然后收集上清液，通过夹心ELISA(Duo-set，R&D systems)检测TNFα浓度。THP-1(人单核细胞系)也被用于该分析。将THP-1细胞用1μg/ml的LPS(来自E.Coli：O111：B4，Sigma)刺激4hr，然后收集上清液，检测TNFα浓度。与媒介物对照相比较，计算试验化合物每种浓度下TNFα产生的抑制百分比，然后从作为结果的浓度-响应曲线确定50％抑制浓度值(IC50)。
MTT分析
分化U937细胞与化合物一起预温育4hr，于5％FCS或10％FCS，预温育24hr和72hr。将200μl新培养基替换上清液并将10μl MTT储备液(5mg/ml)加入每个孔中。培养1hr后，移去培养基，将200μl DMSO加入每个孔中，并在读取550nm的吸光度之前将平板轻轻振荡1小时。
相对于媒介物(0.5％DMSO)处理，计算每个孔的细胞生活力损失百分比。结果药物处理相对于媒介物的细胞生活力的明显增长，列表为负的百分比。
体内试验
小鼠(mouse)中LPS引发的中性白细胞增多症
在相对于LPS处理的开始所指的时间点(“前剂量(pre-dose)”)对不禁食的小鼠通过气管内途径给予媒介物或试验物。在T＝0时小鼠被置入接触室并接触LPS。LPS激发(challenge)后8小时，将动物麻醉，在气管中插入导管，并通过气管导液管在肺中注入并抽回1ml PBS，提取BALF。使用Neubaur血细胞计数器测量BALF样品中全部的以及分类的白细胞计数。在室温下以200rpm离心5分钟，制备BALF样品的细胞离心涂片(cytospin smear)，并使用DiffQuik染色系统(Dade Behring)染色。使用油浸显微镜法(oil immersion microscopy)对细胞计数。
结果显示于图1和图2中。中性白细胞数量的数据被记为每ml BALF的细胞的总数量和分类数量(试验物相对于媒介物)，平均值±S.E.M.(n＝8)。
香烟烟尘模型
使用用于小动物的烟草烟尘吸入实验系统(型号SIS-CS；Sibata Scientific Technology，日本东京)，使A/J小鼠(雄性，5周大)以30分钟/天地接触香烟烟尘(4％香烟烟尘，用压缩空气稀释)11天。在最后接触香烟烟尘后，治疗性地以每天两次、持续3天将试验物鼻内给予(为35μl 50％DMSO/PBS溶液)。末次给药后十二小时，将动物麻醉，在气管中插入导管，并收集支气管肺泡灌洗液(BALF)。使用抗小鼠MOMA2抗体(巨噬细胞)或抗小鼠7/4抗体(中性白细胞)，通过FACS分析(EPICS
Figure BPA00001346489700161
ALTRA II，Beckman Coulter，Inc.，Fullerton，CA，美国)测量肺泡巨噬细胞和中性白细胞的数量。
活化的肺泡巨噬细胞结果显示于图3，中性白细胞结果显示于图4。细胞数量的数据显示为平均值±SEM。本研究使用的香烟烟尘模型被报告为皮质类固醇不应系统(Medicherla S.等，(2008)；J.Pharmacol.Exp.Ther.324(3)：921-9)，并且已经证实与对LPS引发的中性白细胞累积产生＞80％抑制相同剂量的50μg/ml(35μl，一天两次(bid)，鼻内(in))的丙酸氟替卡松不会抑制中性白细胞或巨噬细胞的累积进入气道。
在图3中：
###接触空气与接触香烟烟尘的显著区别。
***P＜0.001对香烟烟尘(CS)对照(ANNOVA，Dunnett，s多重比较)，n＝6-11
在图4中：
###接触空气与接触香烟烟尘的显著区别。
*P＜0.05或***P＜0.001对香烟烟尘(CS)对照(ANNOVA，Dunnett，s多重比较)，n＝6-11
卵清蛋白激发/副流感感染模型
(用于抗类固醇的体内模型)
在第2和6天使用含100μg卵清蛋白(OVA)+100mg Al2(OH)3的1ml生理盐水(i.p.)致敏雄性Dunkin-Hartley豚鼠(300-350g，n＝6/组)。在第11和12天将副流感病毒(PIV-3；106传染性单位)或不带病毒的介质由鼻滴入。以1.5mg每天的剂量用雾化的丙酸氟替卡松处理动物。最初的研究确立了该剂量的丙酸氟替卡松抑制PIV3介质处理的被致敏动物中卵清蛋白介导的肺功能变化。实施例1(4.5mg每天)或媒介物(DMSO∶乙醇∶盐水，30∶30∶40％)，第10-15天给予。所有动物在第15天用雾化的OVA(10μg/ml)激发1h，并在24h时间内使用全身体积描记器重复测量特异气道传导率(specific airways conductance，sGaw)。OVA激发后的sGaw测量被标示为从基线的％变化。参看图5。
图5数据显示为6次观测的平均值；(●)PIV3+媒介物处理；(■)PIV3+丙酸氟替卡松处理；(▲)PIV3+实施例1处理
总结
体外生物研究显示，式(I)的化合物为p38MAP激酶亚型alpha和gamma的有效抑制剂，在抗炎性活性的体外模型(LPS引发的TNF alpha释放，来自分化U937细胞和THP-1细胞)中具有良好功效。从MTT结果可以断定该化合物在被使用的浓度下不会显示明显的细胞毒性。
体内生物研究显示，式(I)的化合物可有效抑制动物模型中LPS引发的中性白细胞累积，甚至12小时或更长时间的前剂量下的显著抑制显示其具有长的效果持续时间。而且，在两种抗类固醇炎症的体内模型中，式(I)的化合物已显示为有效的。
在整个说明书以及所附权利要求中，除非上下文另有需要，词语“包含”及其变化例如“包括”和“含有”，应被理解为意味着所述整体、步骤、整体集合或步骤集合的总括，而不排除任何其他的整体、步骤、整体集合或步骤集合。
本文所引用的所有专利和专利申请均通过引用被整体结合。
包含该说明书和权利要求书部分的本申请可能被用作任意后续申请的优先权基础。这样的后续申请的权利要求可能涉及本文描述的任意特征或特征的组合。它们可以采用产品、组合物、方法或用途权利要求的形式，也可能以示例的方式并且不受限制地包括所述权利要求书。
缩写词
Figure BPA00001346489700191

Claims (9)

1.一种式(I)的化合物或其药学可接受盐或溶剂合物，包括其所有互变异构体
Figure FPA00001346489600011
2.一种药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物与一种或多种药学可接受稀释剂或载体。
3.根据权利要求1的式(I)的化合物，该化合物用作药剂。
4.根据权利要求1的式(I)的化合物，该化合物用于选自以下的病症的治疗或预防中：
COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、小儿哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎，
过敏性结膜炎、结膜炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎继发性或骨关节炎继发性的关节发炎，
风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质、抑制包括非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑色素瘤的肿瘤的生长和转移。
5.根据权利要求1的式(I)的化合物的用途，用于制造选自以下的病症的治疗或预防使用的药剂：
COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、小儿哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎，
过敏性结膜炎、结膜炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎继发性或骨关节炎继发性的关节发炎，
风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质、抑制包括非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑色素瘤的肿瘤的生长和转移。
6.一种对选自以下的病症的治疗方法：
COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、小儿哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎，
过敏性结膜炎、结膜炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎继发性或骨关节炎继发性的关节发炎，
风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质、抑制包括非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑色素瘤的肿瘤的生长和转移，
所述方法包括对受试者给予有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或者根据权利要求2的药物组合物，例如对有需要的患者给予治疗有效量。
7.一种制备式(I)的化合物或其药学可接受盐或溶剂合物、包括其所有互变异构体的方法，所述方法包含式(II)的化合物：
Figure FPA00001346489600021
与式(III)的化合物：
Figure FPA00001346489600022
的反应，其中LG1代表离去基。
8.一种制备式(I)的化合物或其药学可接受盐或溶剂合物、包括其所有互变异构体的方法，所述方法包含式(X)的化合物：
Figure FPA00001346489600031
与式(IV)的化合物：
Figure FPA00001346489600032
及式(XI)的化合物：
Figure FPA00001346489600033
的反应，其中LG4和LG5各自独立代表离去基。
9.式(X)的化合物：
Figure FPA00001346489600034
或其被保护的衍生物，或其盐。
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