CN102139074A - 一种治疗妇科炎症的中药滴丸剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗妇科炎症的中药滴丸剂及其制备方法,由川芎、香附、赤芍、苍术、当归、制延胡索、薏苡仁、泽泻等11味中药材为原料,与药剂学上可接受的辅料而制成的一种中药滴丸制剂。本发明所述的中药制剂其制备工艺简单可行、安全有效、药理药效作用显著、生物利用度高,具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗妇科炎症的中药滴丸剂及其制备方法,属于医药制剂技术领域。
背景技术
妇科疾病常见月经不调,痛经,附件炎,妇科炎症及子宫内膜炎等症。月经不调临床常见的有月经先期、中期、后期、先后无定期、月经过多、过少和经期延长等;痛经,附件炎,妇科炎症及子宫内膜炎等女性生殖系统炎症临床表现有外阴瘙痒、疼痛,甚至溃烂,阴道分泌物异常,宫颈糜烂,肥大等。在实际的临床当中,妇科炎症是临床疾病中的一大顽疾,具有反复、发病迅速,痛苦难忍的特点,一直严重影响着广大女性的健康。对此,我们先后申请了两件发明专利并获得了授权,申请号分别为02153459.4和200410022072.2,这两件专利申请文件,主要是从制剂处方,剂型制备工艺以及质量控制等方面进行保护。本发明是在此基础上,我们以提高药物疗效和生物利用度为目的进行提取纯化工艺改进,并充分结合现代制剂新技术,创造性地改进和优化制剂成型工艺而得的一种治疗妇科炎症的现代中药制剂。
滴丸是由药物和固体基质加热熔融成溶液、混悬液或乳浊液后,滴入不相混溶的冷凝液中,由于表面张力作用使液滴收缩并冷凝成丸而得的一种速效剂型。由于药物在基质中呈分子状态、胶体状态或者微粉状结晶,为高度分散状态,而基质为水溶性的,则可增加或改善药物的溶解性能,加快药物的溶出速度和吸收速度,从而达到高效、速效的作用。近些年来,随着我国医药工业的迅猛发展,在滴丸剂品种的研究、开发及生产方面,取得了很大的成就,这种新剂型在临床中的应用相应越来越广泛,其中复方丹参滴丸就是一个突出的例子。它是复方丹参片的改剂型品种,作为中医急症制剂的典型品种,目前已经完成了美国FDA的II期临床试验,显著地突出了中药滴丸剂的强劲势头。
发明内容
本发明的目的在于提供一种起效迅速,疗效稳定,生物利用度高的治疗妇科炎症的中药滴丸制剂。本发明制备出来的滴丸剂经过相应的药效学试验研究,结果表明该中药滴丸制剂疗效稳定、有效、可靠。
本发明技术方案是由如下工艺制备而成:
(1)取苍术288份、川芎288份、当归360份、泽泻216份和香附288份,用稀酸水溶液浸泡,超声波预处理后,用水蒸气蒸馏法提取挥发油,收集挥发油并用β-环糊精包合,蒸馏后的水溶液滤过后备用,药渣加入一定浓度的乙醇回流提取,滤过,滤液回收乙醇,并浓缩成一定相对密度的清膏备用;
(2)取败酱草360份、白花蛇舌草216份、薄公英360份和制延胡索120份,加入一定浓度的乙醇回流提取,滤过,滤液回收乙醇,并浓缩成一定相对密度的清膏备用,药渣加入赤芍288份和薏苡仁360份,并加水煎煮提取,提取液进行离心处理,分取上清液与上述蒸馏后的水溶液合并,将合并液用膜过滤,滤液浓缩成一定相对密度的清膏备用;
(3)将上述(1)和(2)中的三处清膏合并,浓缩至一定相对密度的稠膏后,干燥并粉碎成干膏粉,加入药剂学上可用于滴丸剂的基质、助溶剂及其上述所得的挥发油包合物,混合均匀,选用合适的冷凝剂及滴制条件,滴制成滴丸,即得。
本发明中所述的滴丸剂的基质是水溶性基质,选用聚乙二醇类,甘油明胶或硬脂酸钠。
本发明所述的滴丸剂的助溶剂,选用聚乙二醇类,丙二醇或吐温-80。
本发明所述的滴丸剂的冷凝剂,选用液体石蜡、二甲基硅油、植物油的一种或者混合物。
本发明中所述的过滤膜,选用无机陶瓷膜或有机高分子膜。
本发明技术方案具体是由下述工艺制备而成:
(1)取苍术288份、川芎288份、当归360份、泽泻216份和香附288份,用pH值为3.0~5.0稀酸水溶液浸泡,并用40kHz~100kHz超声处理15~45min后,用水蒸气蒸馏法提取挥发油2~4h,收集挥发油并用2~6倍量的β-环糊精包合,蒸馏后的水溶液滤过后备用,药渣加入6~10倍量的70%~90%乙醇加热回流提取2次,滤过,合并滤液回收乙醇,并浓缩成相对密度为1.10-1.20的清膏备用;
(2)取败酱草360份、白花蛇舌草216份、薄公英360份和制延胡索120份,加入6~10倍量的60%~90%乙醇加热回流提取2次,滤过,合并滤液回收乙醇,并浓缩成相对密度为1.10-1.20的清膏备用,药渣加入赤芍288份和薏苡仁360份并加入6~10倍量的水煎煮提取3次,合并提取液进行离心处理,分取上清液与上述蒸馏后的水溶液合并,将合并液用无机陶瓷膜过滤,滤液浓缩成相对密度为1.10-1.20的清膏备用;然后可按以下两种操作方法制得。
A、将上述(1)和(2)中的三处清膏合并,浓缩至相对密度为1.25-1.35的稠膏后,干燥并粉碎成干膏粉,过120目筛后,加入药用辅料聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000三者不同比例的混合物及助溶剂丙二醇,加热熔融后,再加入上述所得的挥发油包合物,搅拌均匀,选用合适冷凝剂及滴制条件,滴制成滴丸,即得。
B、将上述(1)和(2)中的三处清膏合并,浓缩至相对密度为1.25-1.35的稠膏后,干燥并粉碎成干膏粉,过120目筛后,加入到加热熔融的药用辅料聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000三者不同比例的混合物及助溶剂丙二醇中,搅拌混合均匀后,再加入上述所得的挥发油包合物,搅拌均匀,选用合适冷凝剂及滴制条件,滴制成滴丸,即得。
其中药用辅料比例优选:聚乙二醇2000∶聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000=10%~20%∶30%~50%∶30%~60%。
上述滴丸制备工艺优选:
(1)取苍术288份、川芎288份、当归360份、泽泻216份和香附288份,用pH值为4.0稀盐酸水溶液浸泡,并用60kHz超声处理30min后,用水蒸气蒸馏法提取挥发油2h,收集挥发油并用4倍量的β-环糊精包合,蒸馏后的水溶液滤过备用,药渣加入8倍量的75%乙醇加热回流提取2次,每次1h,滤过,合并滤液回收乙醇,并浓缩成相对密度为1.15的清膏备用;
(2)取败酱草360份、白花蛇舌草216份、薄公英360份和制延胡索120份,加入8倍量的85%乙醇加热回流提取2次,每次1.5h,滤过,合并滤液回收乙醇,浓缩成相对密度为1.15的清膏备用,药渣加入赤芍288份和薏苡仁360份,并加入10倍量的水煎煮提取3次,每次1h,合并提取液进行转速为3000r/分钟的离心处理,分取上清液与上述蒸馏后的水溶液合并,将合并液用无机陶瓷膜过滤,滤液浓缩成相对密度为1.15的清膏备用;然后可按以下两种操作方法制得。
A、将上述(1)和(2)中的三处清膏合并,浓缩至相对密度为1.30的稠膏后,干燥并粉碎成干膏粉,过120目筛后,加入药用辅料聚乙二醇2000∶聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000=15%∶40%∶45%及助溶剂丙二醇,加热熔融后,再加入上述所得的挥发油包合物,搅拌均匀,将熔融混合液移到滴丸机滴制,滴制温度为80℃,滴头直径为2mm,冷凝剂选择二甲基硅油,冷凝温度0℃;滴速为50滴/min,滴距为6cm,由滴丸机出口处取出滴丸,去除表面冷凝剂,干燥即得。
B、将上述(1)和(2)中的三处清膏合并,浓缩至相对密度为1.30的稠膏后,干燥并粉碎成干膏粉,过120目筛后,加入到加热熔融的药用辅料聚乙二醇2000∶聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000=15%∶40%∶45%及助溶剂丙二醇,混合均匀后,加入上述所得的挥发油包合物,搅拌均匀,将熔融混合液移到滴丸机滴制,滴制温度为80℃,滴头直径为2mm,冷凝剂选择二甲基硅油,冷凝温度0℃;滴速为50滴/min,滴距为6cm,由滴丸机出口处取出滴丸,去除表面冷凝剂,干燥即得。
本发明技术方案在实际的研究过程当中,相比于在先申请的两件专利02153459.4和200410022072.2,主要具有以下创造性的有益技术效果:
1.挥发油提取包合工艺:
(1)在发明的研究过程当中,偶然发现药材先经过酸水浸泡和超声波预处理后,挥发油的提取率显著提高,主要是由于苍术、川芎、当归等药材中的有效成分易溶于稀酸水溶液中,例如川芎中的藁本内酯、蛇床内酯,当归中的藁本内酯、川芎内酯等挥发油类成分,均易溶于酸水中且性质稳定,这样将会保证所提取挥发油的稳定性和提取率。另外,药材经过超声波预处理后,其收油率显著提高,因为超声波通过空化作用、振动作用和加热效应,可使得药材细胞的破坏,从而加速有效成分的释放和溶出,这样将对生产成本和产能是一个很大的节约。
(2)在药物制剂技术中,对于挥发油的加入和处理方式,通常有溶剂溶解处理、包合处理和填充剂吸收处理方法三种,在本发明研究的结果中,我们发现乙醇溶解喷入方式,简单易于操作,但是通过大量的实验研究发现,这样的成品制剂其挥发油挥散较快,这样产品质量无法保障,产品的保质期会很短。而挥发油经过β-环糊精包合后减少了挥发油在制剂中的损失量,特别是放置时间较长后,制剂中的挥发油仍然不易挥发掉,而且包合工艺简单易操作。我们经过研究发现挥发油包合与未包合处理,放置几个月后,两者有很大差别,混合物中经过包合的挥发油含量大大高于未包合物的,这可以说明对于本发明制剂来说通过β-环糊精包合挥发油来处理,这是一个创造性的进步。更关键的是:我们经过不懈的摸索和反复研究,最终确定了优选的包合比例。此外,本发明的研究中还考虑选用填充剂吸收挥发油的处理方式,但经过研究发现,常用的药用辅料糊精或淀粉直接吸油不好,发现其稳定性和均匀性都不好,主要因为挥发油在高温时又会挥发出来,这样就会造成成品制剂的质量无法保证。
2.药材中其他有效成分的提取和纯化:
本发明的药味组成较多,有效成分复杂,我们在实际的研究中,坚持有效成分尽可能的提取完全,而又要本着节约资源的原则,故采用水提醇提相结合的提取方法,高效膜过滤的精制纯化方法,将水溶性和脂溶性有效成分提取最大化并达到合理精制的程度,避免不必要的药材浪费和能源消耗,例如,我们将败酱草、白花蛇舌草等药材,先进行醇提,提取出醇溶性成分,然后再将药渣与薏苡仁等药材混合,在进行水提;膜分离技术具有节能、高效、低耗能、操作方便等特点,被誉为我国中药制药工业中急需推广的高新技术之一。在本发明中我们经过深入全面的研究比对发现:膜过滤法对药液的澄清除杂效果与醇沉法基本相近,低于树脂法和超滤法,高于絮凝澄清和高速离心法;而有效成份的保留率优于树脂法、醇沉法、超滤法、高速离心法和絮凝法;另外,我们在研究中还发现,膜过滤法与其他精制方法相比还有一个巨大的优势,那就是它可以显著性的缩短药液精制纯化时间,缩短药品生产周期,提高生产效率。因此,我们认为膜过滤法具有除杂率适中,有效成分损失少,操作工艺简单方便等优点。从而在本发明中,最终确定用膜过滤进行水提液的精制纯化,已达到高效用药的目的。
3.滴丸成型工艺:
(1)药材干膏粉的处理方法:药物的释放、吸收与药物的分散状态有着极密切的关系,一般粗粉碎方法制得的粉末往往释放吸收差、生物利用度低,药物微粉化可使其表面积增大,分散性,吸附能力,表面活性等性能都起了综合性变化,这些特性可明显增加药物的溶解度、崩解度、吸收率、生物利用度等。在现代药物技术中,微粉化方法主要包括机械粉碎和微粉结晶法两种,我们在本技术的研究过程中,对药材干膏粉的处理方法进行了较为深入的对比研究,实验研究结果发现:本发明中采用机械粉碎法和微粉结晶法处理药材干膏粉后,得到的滴丸无论是从滴制的难易程度,料液均匀度,滴丸的圆整度和丸重差异等方面均具有较好的实验结果,我们结合产业化推广的实际要求和操作的简便性,最终在本发明中选用机械粉碎法处理干膏粉。
(2)药物基质种类的筛选研究:在本发明技术方案中,为了提高制剂的稳定性和成型性,我们对药物基质进行合理的筛选。在药物制剂技术领域中,目前基质包括水溶性基质和非水溶性基质,其中水溶性基质有聚乙二醇类、甘油、明胶、硬脂酸钠等。非水溶性基质有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、虫蜡和氢化植物油等。结合本发明中主药的性质,我们重点筛选了水溶性基质种类,我们在实验研究过程中,观察本发明滴丸滴制时的难易,成型情况,溶散时间,吸湿性等参数,偶然发现选用水溶性基质中的聚乙二醇类有着良好的技术效果,尤其是聚乙二醇2000、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000组成的混合物。
(3)助溶剂的筛选研究:在本发明技术方案中,为了提高本发明制剂的溶解度和生物利用度,我们考虑加入一定量的能促进药物分散的助溶剂,如聚乙二醇类、丙二醇和吐温-80等。我们在研究过程中发现,从本发明的滴丸制剂,滴制时的难易程度,成型情况,溶散时间和吸湿性等参数综合考虑,选用丙二醇作为助溶剂的技术效果最佳。
(4)冷凝剂和滴制条件的研究:由于本发明中我们根据药物的性质,选用水溶性药物基质,从而作为本发明的滴丸冷凝剂,应该选用脂溶性的冷凝剂,如液体石蜡、植物油、二甲基硅油等;结合滴丸的滴制条件,我们通过筛选滴丸的成型性及其溶出度等参数,偶然得到了如下较优的技术方案:滴制温度为80℃,滴头直径为2mm,冷凝剂选择二甲基硅油,冷凝温度0℃;滴速为50滴/min,滴距为6cm。
(5)药粉加入顺序的研究:目前,在滴丸成型工艺中,通常是先熔融基质,后加入药粉混匀。在本发明研究中偶然发现,将药粉和基质混合后,再一起加热熔融,同样可以制成本发明的滴丸,且这两种药粉的加入顺序所得到的滴丸的成型性均较好,两者在外观形状和溶出度等方面无明显差异,所以在本发明中将这两法都选用。
4.药效学研究
本发明内容是在申请号为02153459.4和200410022072.2的基础上改进而来,从而我们在药效学试验中重点考察与这两件公开技术方案的对比。根据申请号为02153459.4和200410022072.2的发明专利文件记载的内容,发现二者对药材的提取工艺方法基本相同,且02153459.4中公开的处方量也与本发明的处方量完全相同,本着节约资源和简化实验过程,而又能说明技术问题的目的,我们将申请号为02153459.2作为对比技术方案。由于本发明与申请号为02153459.2比较,除了滴丸剂的剂型固有优越性以外,其创造性主要体现在药材的提取纯化工艺上,因此本着平行对比实验原则,我们在研究中摒除剂型不同带来疗效不同的必然干扰,仅比较二者在药材提取工艺中的药效学差异,即分别将二者均按照各自的提取工艺方案制成干膏粉然后配制成相同浓度药液给药的方式进行比较。在药效试验中我们主要从体外抗菌,镇痛效果,血液流变学和抗炎实验方面进行研究,达到科学、有效的阐明本发明技术方案的有益技术效果。
4.1实验药物的制备:
A.本发明药物组的制备:(1)取苍术288g、川芎288g、当归360g、泽泻216g和香附288g,用pH值为4.0稀盐酸水溶液浸泡,并用60kHz超声处理30min后,用水蒸气蒸馏法提取挥发油3h,收集挥发油并用4倍量的β-环糊精包合,蒸馏后的水溶液滤过备用,药渣加入8倍量的75%乙醇加热回流提取2次,每次1h,滤过,合并滤液回收乙醇,并浓缩成相对密度为1.15的清膏备用;
(2)取败酱草360g、白花蛇舌草216g、薄公英360g和制延胡索120g,加入8倍量的85%乙醇加热回流提取2次,每次1.5h,滤过,合并滤液回收乙醇,浓缩成相对密度为1.15的清膏备用,药渣加入赤芍288g和薏苡仁360g,并加入10倍量的水煎煮提取3次,每次1h,合并提取液进行转速为3000转/每分钟的离心处理,分取上清液与上述蒸馏后的水溶液合并,将合并液用无机陶瓷膜过滤,滤液浓缩成相对密度为1.15的清膏备用;
(3)将上述(1)和(2)中的三处清膏合并,浓缩至相对密度为1.30的稠膏后,干燥并粉碎成干膏粉后,加入上述所得的挥发油包合物,混合均匀,备用。
B.申请号02153459.4药物组的制备:取制延胡索120g用70%乙醇回流提取2次,每次1.5h,滤过,滤液回收乙醇,清膏备用;再取苍术288g、香附288g、当归360g、川芎288g四味,用水蒸气蒸馏法提取挥发油,并收集水溶液备用;药渣加蒲公英360g、败酱草360g、薏苡仁360g、赤芍288g、泽泻216g、白花蛇舌草216g加水煎煮2次,每次1.5h,滤过,合并滤液,加入提取挥发油后的滤液,减压浓缩成清膏,加乙醇使含醇量达50%,冷藏24h,滤过,滤液减压回收乙醇,加入延胡索清膏,并继续浓缩成稠膏,真空干燥,干膏粉碎后,与挥发油混合均匀,备用。
将上述A、B制备所得的干膏粉末,除体外抗菌实验外,其它临用前用蒸馏水配制成相同浓度药液给药。
4.2体外抗菌实验:在体外抗菌实验中,重点考察了本发明药物组和申请号02153459.4药物组对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、溶血性链球菌和白色念珠菌等5种临床常见妇科致病菌的抑菌、抗菌作用,进一步说明本发明药物在治疗妇科感染、炎症等疾病方面的良好应用前景。
4.2.1材料与仪器设备
A.实验菌株:
金黄色葡萄球菌ATCC25923,铜绿假单胞菌ATCC27853,大肠埃希菌CMCC44102,白色念珠菌CMCC98001,溶血性链球菌CMCC85021。以上实验菌株均为冻干品,购自中国预防医学科学院北京生物制品药品鉴定所中国医学细菌保藏中心,冷冻保存,实验前传代培养。
B.试剂及培养基:TCP010096型96孔细胞培养板,蛋白胨,牛肉浸膏,营养琼脂,MH肉汤培养基,MH琼脂培养基。
C.仪器设备:YXQ-LS-50SII型立式压力蒸汽灭菌器,BIO1500-II-A2型生物安全柜,DHP-9162型电热恒温培养箱,10-200μl可调微量移液器,D33型孔径0.22μm一次性无菌超微滤器。
4.2.2实验方法
A.药液的配制:
分别称取本发明药物组和申请号02153459.4药物组各100g,浸泡于适量肉汤中,充分振荡使其溶解。经四层纱布过滤、滤纸过滤除去不溶药渣,用孔径0.22μm超微滤器过滤除菌,无菌药液置4℃冰箱保存备用。
B.菌液配制:
将37℃、24小时培养的实验菌接种于肉汤,置普通培养箱37℃、24小时培养,比浊法进行细菌计数,用肉汤调配成106CFU/ml菌液备用。
C.MIC
将药液用肉汤由10%(250mg生药/ml,以药理预实验的结果为根据,并参考临床常用剂量确定的最大安全有效浓度)为起点进行连续二倍梯度稀释,依次加到96孔细胞培养板上,0.2ml/孔。再加入浓度为106CFU/ml的实验菌液0.01ml/孔。同时设立细菌以及培养基对照。置4℃作用12小时,于普通培养箱37℃、48小时培养,观察结果。无细菌生长孔最小药物浓度为最小抑菌浓度(MIC)。再依次将各无细菌生长孔的培养物用无菌蒸馏水稀释10倍,吸取0.01ml点种于普通琼脂平板,置普通培养箱37℃、48小时培养,无细菌生长点种区域所对应的药物最小浓度为最小杀菌浓度(MBC)。
4.2.3实验结果
A.实验药物组对5种妇科常见标准菌株的抗菌实验结果,见表1。
表1药物组对5种妇科常见标准菌株的MIC和MBC
注:与申请号02153459.4药物组比较,△P<0.05。
表1实验结果显示,本发明药物组对实验所选的5种妇科常见标准菌株均有抑菌和杀菌作用;申请号02153459.4药物组对实验所选的5种妇科常见标准菌株均有抑菌作用,除铜绿假单胞菌外,对其他4种标准菌均有杀菌作用。本发明的药物组与申请号02153459.4药物组比较,MIC在抗铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和溶血性链球菌方面均有显著性差异,MBC在抗实验所选的5种妇科常见标准菌株方面均有显著性差异。结果表明,本发明组对常见妇科致病菌株的体外抑、杀菌作用疗效好于申请号02153459.4药物组。
4.3镇痛实验
4.3.1对小鼠醋酸致扭体反应的作用:小鼠40只,随机分为4组,每天给药一次,连续灌胃给药5天,于末次灌胃给药1h后,腹腔注射0.6%冰乙酸0.2ml/只,观察20min内小鼠扭体次数,结果见表2。
注:与生理盐水组比较,**P<0.01,***P<0.001;与申请号02153459.4药物组比较,△P<0.05。
4.3.2对小鼠电刺激甩尾痛阈值的影响:小鼠40只,随机分为4组,每天给药一次,连续灌胃给药5天,于末次灌胃给药1h后,将一电极放于小鼠脚上,另一电极刺激尾部,通电后,观察小鼠甩尾时的痛阈值,结果见表3。
电刺激抑制率=(给药组痛阈值-对照组痛阈值)/对照组痛阈值×100%。
表3对小鼠电刺激甩尾痛阈值的影响
注:与生理盐水组比较,**P<0.01。
从表2和表3结果显示,本发明药物组和申请号02153459.4药物组的镇痛效果,与生理盐水对照组比较均有显著性差异。其中在小鼠醋酸扭体实验中,本发明与申请号02153459.4药物组比较,镇痛效果具有显著性差异;在小鼠电刺激甩尾痛阈值实验中虽无显著性差异,但具有优于申请号02153459.4药物组的镇痛趋势。
4.4抗炎作用
4.4.1对小鼠耳肿胀的影响:取小鼠40只,随机分成4组,每天给药一次,灌胃给药7d,于末次给药1h后,于小鼠右耳正反面涂二甲苯0.05ml,给二甲苯后2h,处死动物,剪耳,于相应部位用8mm钢冲冲下耳片,称重,以左右耳重量之差为肿胀程度,结果见表4。
注:与生理盐水组比较,*P<0.05,**P<0.01;与中请号02153459.4药物组比较,△P<0.05。
4.4.2对小鼠皮肤毛细血管通透性的影响:取小鼠40只,随机分为4组,每天给药一次,灌胃给药7d,于末次给药1h后,尾静脉注射1%伊文氏蓝生理盐水0.1ml/10g体重,并立即于腹部脱毛处皮内注入组胺5μg(0.1ml)。20min后,处死动物,剪下蓝染皮片,浸泡于丙酮生理盐水(7∶3)混合液中,24min后,离心取上清液于721型分光光度计波长610nm比色,结果见表5。
注:与生理盐水组比较,**P<0.01,***P<0.001;与申请号02153459.4药物组比较,△P<0.05。
4.4.3对小鼠棉球肉芽肿的影响:于小鼠左右腋下植入5mg消毒棉球各1个,分组给药,每天1次,共7d,于末次给药1h后处死动物,取棉球肉芽肿,称重(湿重),结果见表6。
注:与生理盐水组比较,*P<0.05,**P<0.01。
4.4.4对大鼠足肿胀的影响:取大鼠40只,随机分为4组,于致炎前24h、1h分别灌服药物1次,以大鼠右后足跖腱膜下注入1%角又莱胶0.1ml/只,造成足肿胀,用足容积法测量造型前、后(1、3、5、7h)足容积,以前后之差,表示足肿胀程度,结果见表7。
表7对角叉菜胶致大鼠足肿胀的影响(n=10)
注:与生理盐水组比较,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001;与申请号02153459.4药物组比较,△P<0.05。
4.4.5对炎症渗出物PGE含量的影响:取大鼠40只,随机分为4组,每天给药一次,灌服药物7d,于末次给药1h后,于左足跖腱膜下注射1%角叉菜胶0.1ml/只,3h后,自鼠左后肢关节处剪下肿足,称重,剥皮剪碎,泡于5ml生理盐水中40min,取上清液0.5ml,加2ml10.5N KOH甲醇溶液,于50℃水浴上异构化20min,再加入甲醇稀释至20ml,用751型分光光度计波长278nm测其光密度,求得PGE总含量。见表8。
注:与生理盐水组比较,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。与申请号02153459.4药物组比较,△P<0.05。
由表4-8的实验结果显示,本发明药物组和申请号02153459.4药物组在上述的抗炎实验中均有良好的抗炎作用;与阳性对照药物相比,本发明药物组的抗炎作用稍弱;与申请号02153459.4药物组比较,本发明药物组在对小鼠耳肿胀的影响、毛细血管通透性、大鼠足肿胀、炎症渗出物PGE含量等抗炎实验中均具有显著差异性;实验结果提示:本发明药物组与申请号02153459.4药物组相比,具有更好的抗炎作用。
4.5血液流变学实验
取40只SD大鼠,雌性,体重180~200g,随机分为4组,每组10只。用10%水合氯醛(13mL/kg)腹腔注射麻醉大鼠,在无菌条件下,取下腹部正中切口长约0.8~1cm,开腹后,在子宫靠近输卵管处进针,先物理损伤子宫内膜再分别向一侧输卵管-卵巢方向注射细菌悬液0.15mL(大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌按2∶1∶1用无菌盐水稀释,浓度为3*109/ml混合菌),成模。分层关腹,正常饲养。于造模第9天开始按规定剂量灌胃给药,每天给药一次,连续给药10d。第10d取血进行血液流变学检查,结果见表9和10。
注:与模型组比较,#p<0.05,##p<0.01;与申请号02153459.4药物组比较,△P<0.05。
表9和10的实验结果表明,本发明药物组和02153459.4组的全血黏度在不同的切变率时与模型组比较,具有显著性差异,同时两者比较,在高、中切变率情况下本发明药物组比02153459.4组具有更佳疗效(P<0.05);另外,与申请号02153459.4药物组比较,本发明药物组在红细胞压积及血沉方面,亦有显著性差异,具有更好疗效;实验结果提示:本发明药物组可显著改善大鼠急慢性盆腔炎模型血液流变学的各项指标。
以上的研究结果显示,本发明技术方案是在申请号02153459.4和200410022072.2的基础上,并结合现代中医药发展的新技术研究出来的,其药材的提取纯化工艺具有较高的创造性,制备成滴丸剂后克服了常规妇科中药制剂存在的问题,如吸收速度慢,装量差异易超限,易受潮,结块,温度水分等外界因素的影响,其具有快速起效,生物利用度高,药效良好的显著特点,这将为该发明制剂的临床应用带来巨大的潜力和发展空间。
具体实施方式
实施例1
(1)取苍术288g、川芎288g、当归360g、泽泻216g和香附288g,用pH值为4.0稀盐酸水溶液浸泡,并用60kHz超声处理30min后,用水蒸气蒸馏法提取挥发油2h,收集挥发油并用4倍量的β-环糊精包合,蒸馏后的水溶液滤过备用,药渣加入8倍量的75%乙醇加热回流提取2次,每次1h,滤过,合并滤液回收乙醇,并浓缩成相对密度为1.15的清膏备用;
(2)取败酱草360g、白花蛇舌草216g、薄公英360g和制延胡索120g,加入8倍量的85%乙醇加热回流提取2次,每次1.5h,滤过,合并滤液回收乙醇,浓缩成相对密度为1.15的清膏备用,药渣加入赤芍288g和薏苡仁360g,并加入10倍量的水煎煮提取3次,每次1h,合并提取液进行转速为3000转/分钟的离心处理,分取上清液与上述蒸馏后的水溶液合并,将合并液用无机陶瓷膜过滤,滤液浓缩成相对密度为1.15的清膏备用;
(3)将上述(1)和(2)中的三处清膏合并,浓缩至相对密度为1.30的稠膏后,干燥并粉碎成干膏粉,过120目筛后,加入药用辅料聚乙二醇2000∶聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000=15%∶40%∶45%及助溶剂丙二醇,加热熔融后,再加入上述所得的挥发油包合物,搅拌均匀,将熔融混合液移到滴丸机滴制,滴制温度为80℃,滴头直径为2mm,冷凝剂选择二甲基硅油,冷凝温度0℃;滴速为50滴/分钟,滴距为6cm,由滴丸机出口处取出滴丸,去除表面冷凝剂,干燥,即得。
实施例2
(1)取苍术288g、川芎288g、当归360g、泽泻216g和香附288g,用pH值为3.0稀盐酸水溶液浸泡,并用100kHz超声处理15min后,用水蒸气蒸馏法提取挥发油3h,收集挥发油并用6倍量的β-环糊精包合,蒸馏后的水溶液滤过备用,药渣加入10倍量的70%乙醇加热回流提取2次,每次1h,滤过,合并滤液回收乙醇,并浓缩成相对密度为1.10的清膏备用;
(2)取败酱草360g、白花蛇舌草216g、薄公英360g和制延胡索120g,加入6倍量的60%乙醇加热回流提取2次,每次1.5h,滤过,合并滤液回收乙醇,浓缩成相对密度为1.20的清膏备用,药渣加入赤芍288g和薏苡仁360g,并加入8倍量的水煎煮提取3次,每次1h,合并提取液进行转速为3000转/分钟的离心处理,分取上清液与上述蒸馏后的水溶液合并,将合并液用无机陶瓷膜过滤,滤液浓缩成相对密度为1.10的清膏备用;
(3)将上述(1)和(2)中的三处清膏合并,浓缩至相对密度为1.25的稠膏后,干燥并粉碎成干膏粉,过120目筛后,加入药用辅料聚乙二醇2000∶聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000=10%∶30%∶60%及助溶剂吐温-80,加热熔融后,再加入上述所得的挥发油包合物,搅拌均匀,将熔融混合液移到滴丸机滴制,滴制温度为80℃,滴头直径为2mm,冷凝剂选择液体石蜡,冷凝温度0℃;滴速为50滴/分钟,滴距为6cm,由滴丸机出口处取出滴丸,去除表面冷凝剂,干燥,即得。
实施例3
(1)取苍术288g、川芎288g、当归360g、泽泻216g和香附288g,用pH值为5.0稀盐酸水溶液浸泡,并用40kHz超声处理45min后,用水蒸气蒸馏法提取挥发油4h,收集挥发油并用2倍量的β-环糊精包合,蒸馏后的水溶液滤过备用,药渣加入6倍量的90%乙醇加热回流提取2次,每次1h,滤过,合并滤液回收乙醇,并浓缩成相对密度为1.20的清膏备用;
(2)取败酱草360g、白花蛇舌草216g、薄公英360g和制延胡索120g,加入10倍量的90%乙醇加热回流提取2次,每次1.5h,滤过,合并滤液回收乙醇,浓缩成相对密度为1.10的清膏备用,药渣加入赤芍288g和薏苡仁360g,并加入6倍量的水煎煮提取3次,每次1h,合并提取液进行转速为2000转/分钟的离心处理,分取上清液与上述蒸馏后的水溶液合并,将合并液用无机陶瓷膜过滤,滤液浓缩成相对密度为1.20的清膏备用;
(3)将上述(1)和(2)中的三处清膏合并,浓缩至相对密度为1.35的稠膏后,干燥并粉碎成干膏粉,过120目筛后,加入药用辅料聚乙二醇2000∶聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000=20%∶50%∶30%及助溶剂聚乙二醇4000,加热熔融后,再加入上述所得的挥发油包合物,搅拌均匀,将熔融混合液移到滴丸机滴制,滴制温度为80℃,滴头直径为2mm,冷凝剂选择植物油,冷凝温度0℃;滴速为50滴/分钟,滴距为6cm,由滴丸机出口处取出滴丸,去除表面冷凝剂,干燥,即得。
实施例4
(1)取苍术288g、川芎288g、当归360g、泽泻216g和香附288g,用pH值为4.0稀盐酸水溶液浸泡,并用60kHz超声处理30min后,用水蒸气蒸馏法提取挥发油3h,收集挥发油并用4倍量的β-环糊精包合,蒸馏后的水溶液滤过备用,药渣加入8倍量的75%乙醇加热回流提取2次,每次1h,滤过,合并滤液回收乙醇,并浓缩成相对密度为1.15的清膏备用;
(2)取败酱草360g、白花蛇舌草216g、薄公英360g和制延胡索120g,加入8倍量的85%乙醇加热回流提取2次,每次1.5h,滤过,合并滤液回收乙醇,浓缩成相对密度为1.15的清膏备用,药渣加入赤芍288g和薏苡仁360g,并加入10倍量的水煎煮提取3次,每次1h,合并提取液进行转速为3000转/分钟的离心处理,分取上清液与上述蒸馏后的水溶液合并,将合并液用无机陶瓷膜过滤,滤液浓缩成相对密度为1.15的清膏备用;
(3)将上述(1)和(2)中的三处清膏合并,浓缩至相对密度为1.30的稠膏后,干燥并粉碎成干膏粉,过120目筛后,加入到加热熔融的药用辅料甘油明胶及助溶剂聚乙二醇2000,混合均匀后,加入上述所得的挥发油包合物,搅拌均匀,将熔融混合液移到滴丸机滴制,滴制温度为80℃,滴头直径为2mm,冷凝剂选择二甲基硅油∶液体石蜡=3∶1,冷凝温度0℃;滴速为50滴/分钟,滴距为6cm,由滴丸机出口处取出滴丸,去除表面冷凝剂,干燥,即得。
实施例5
(1)取苍术288g、川芎288g、当归360g、泽泻216g和香附288g,用pH值为4.0稀盐酸水溶液浸泡,并用60kHz超声处理30min后,用水蒸气蒸馏法提取挥发油3h,收集挥发油并用4倍量的β-环糊精包合,蒸馏后的水溶液滤过备用,药渣加入8倍量的75%乙醇加热回流提取2次,每次1h,滤过,合并滤液回收乙醇,并浓缩成相对密度为1.15的清膏备用;
(2)取败酱草360g、白花蛇舌草216g、薄公英360g和制延胡索120g,加入8倍量的75%乙醇加热回流提取2次,每次1.5h,滤过,合并滤液回收乙醇,并浓缩成相对密度为1.15的清膏备用,药渣加入赤芍288g和薏苡仁360g,并加入10倍量的水煎煮提取3次,每次1h,合并提取液进行转速为1500转/分钟的离心处理,分取上清液与上述蒸馏后的水溶液合并,将合并液用有机高分子膜过滤,滤液浓缩成相对密度为1.15的清膏备用;
(3)将上述(1)和(2)中的三处清膏合并,浓缩至相对密度为1.30的稠膏后,干燥并粉碎成干膏粉,过120目筛后,加入到加热熔融的药用辅料硬脂酸钠及助溶剂聚乙二醇6000,混合均匀后,加入上述所得的挥发油包合物,搅拌均匀,将熔融混合液移到滴丸机滴制,滴制温度为80℃,滴头直径为2mm,冷凝剂选择二甲基硅油,冷凝温度0℃;滴速为50滴/分钟,滴距为6cm,由滴丸机出口处取出滴丸,去除表面冷凝剂,干燥,即得。
Claims (10)
1.一种治疗妇科炎症的中药滴丸剂,其特征在于它是由以下步骤制备而成:
(1)取苍术288份、川芎288份、当归360份、泽泻216份和香附288份,用稀酸水溶液浸泡,超声波预处理后,用水蒸气蒸馏法提取挥发油,收集挥发油并用β-环糊精包合,蒸馏后的水溶液滤过后备用,药渣加入一定浓度的乙醇回流提取,滤过,滤液回收乙醇,并浓缩成一定相对密度的清膏备用;
(2)取败酱草360份、白花蛇舌草216份、薄公英360份和制延胡索120份,加入一定浓度的乙醇回流提取,滤过,滤液回收乙醇,并浓缩成一定相对密度的清膏备用,药渣加入赤芍288份和薏苡仁360份,并加水煎煮提取,提取液进行离心处理,分取上清液与上述蒸馏后的水溶液合并,将合并液用膜过滤,滤液浓缩成一定相对密度的清膏备用;
(3)将上述(1)和(2)中的三处清膏合并,浓缩至一定相对密度的稠膏后,干燥并粉碎成干膏粉,加入药剂学上可用于滴丸剂的基质、助溶剂及其上述所得的挥发油包合物,混合均匀,选用合适的冷凝剂及滴制条件,滴制成滴丸,即得滴丸剂。
2.如权利要求1所述的治疗符合炎症的中药滴丸剂,其特征在于基质选用聚乙二醇类,甘油明胶或硬脂酸钠。
3.如权利要求1所述的治疗妇科炎症的中药滴丸剂,其特征在于助溶剂选用聚乙二醇类,丙二醇或吐温-80。
4.如权利要求1所述的治疗妇科炎症的中药滴丸剂,其特征在于冷凝剂选用液体石蜡、二甲基硅油、植物油的一种或者混合物。
5.如权利要求1-4任意一个所述的治疗妇科炎症中药滴丸剂的制备工艺,其特征在于它是由下述步骤制备而成:
(1)取苍术288份、川芎288份、当归360份、泽泻216份和香附288份,用pH值为3.0~5.0稀酸水溶液浸泡,并用40kHz~100kHz超声处理15~45min后,用水蒸气蒸馏法提取挥发油2~4h,收集挥发油并用2~6倍量的β-环糊精包合,蒸馏后的水溶液滤过后备用,药渣加入6~10倍量的70%~90%乙醇加热回流提取2次,滤过,合并滤液回收乙醇,并浓缩成相对密度为1.10-1.20的清膏备用;
(2)取败酱草360份、白花蛇舌草216份、薄公英360份和制延胡索120份,加入6~10倍量的60%~90%乙醇加热回流提取2次,滤过,合并滤液回收乙醇,并浓缩成相对密度为1.10-1.20的清膏备用,药渣加入赤芍288份和薏苡仁360份并加入6~10倍量的水煎煮提取3次,合并提取液进行离心处理,分取上清液与上述蒸馏后的水溶液合并,将合并液用无机陶瓷膜过滤,滤液浓缩成相对密度为1.10-1.20的清膏备用;
(3)将上述(1)和(2)中的三处清膏合并,浓缩至相对密度为1.25-1.35的稠膏后,干燥并粉碎成干膏粉,过120目筛后,加入药用辅料聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000三者不同比例的混合物及助溶剂丙二醇,加热熔融后,再加入上述所得的挥发油包合物,搅拌均匀,选用合适冷凝剂及滴制条件,滴制成滴丸,即得。
6.如权利要求1-4任意一个所述的治疗妇科炎症中药滴丸剂的制备方法,其特征在于它是由下述步骤制备而成:
(1)取苍术288份、川芎288份、当归360份、泽泻216份和香附288份,用pH值为3.0~5.0稀酸水溶液浸泡,并用40kHz~100kHz超声处理15~45min后,用水蒸气蒸馏法提取挥发油2~4h,收集挥发油并用2~6倍量的β-环糊精包合,蒸馏后的水溶液滤过备用,药渣加入6~10倍量的70%~90%乙醇加热回流提取2次,滤过,合并滤液回收乙醇,并浓缩成相对密度为1.10-1.20的清膏备用;
(2)取败酱草360份、白花蛇舌草216份、薄公英360份和制延胡索120份,加入6~10倍量的60%~90%乙醇加热回流提取2次,滤过,合并滤液回收乙醇,并浓缩成相对密度为1.10-1.20的清膏备用,药渣加入赤芍288份和薏苡仁360份,并加入6~10倍量的水煎煮提取3次,合并提取液进行离心处理,分取上清液与上述蒸馏后的水溶液合并,将合并液用无机陶瓷膜过滤,滤液浓缩成相对密度为1.10-1.20的清膏备用;
(3)将上述(1)和(2)中的三处清膏合并,浓缩至相对密度为1.25-1.35的稠膏后,干燥并粉碎成干膏粉,过120目筛后,加入到加热熔融的药用辅料聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000三者不同比例的混合物及助溶剂丙二醇中,搅拌混合均匀后,再加入上述所得的挥发油包合物,搅拌均匀,选用合适冷凝剂及滴制条件,滴制成滴丸,即得。
7.如权利要求5所述的治疗妇科炎症中药滴丸剂的制备方法,其特征在于它是由下述步骤制备而成:
(1)取苍术288份、川芎288份、当归360份、泽泻216份和香附288份,用pH值为4.0稀盐酸水溶液浸泡,并用60kHz超声处理30min后,用水蒸气蒸馏法提取挥发油3h,收集挥发油并用4倍量的β-环糊精包合,蒸馏后的水溶液滤过备用,药渣加入8倍量的75%乙醇加热回流提取2次,每次1h,滤过,合并滤液回收乙醇,并浓缩成相对密度为1.15的清膏备用;
(2)取败酱草360份、白花蛇舌草216份、薄公英360份和制延胡索120份,加入8倍量的85%乙醇加热回流提取2次,每次1.5h,滤过,合并滤液回收乙醇,并浓缩成相对密度为1.15的清膏备用,药渣加入赤芍288份和薏苡仁360份并加入10倍量的水煎煮提取3次,每次1h,合并提取液进行转速为3000转/分钟的离心处理,分取上清液与上述蒸馏后的水溶液合并,将合并液用无机陶瓷膜过滤,滤液浓缩成相对密度为1.15的清膏备用;
(3)将上述(1)和(2)中的三处清膏合并,浓缩至相对密度为1.30的稠膏后,干燥并粉碎成干膏粉,过120目筛后,加入药用辅料聚乙二醇2000∶聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000=10%~20%∶30%~50%∶30%~60%及适量助溶剂丙二醇,加热熔融后,再加入上述所得的挥发油包合物,搅拌均匀,选用合适冷凝剂及滴制条件,滴制成滴丸,即得。
8.如权利要求6所述的治疗妇科炎症中药滴丸剂的制备方法,其特征在于它是由下述步骤制备而成:
(1)取苍术288份、川芎288份、当归360份、泽泻216份和香附288份,用pH值为4.0稀盐酸水溶液浸泡,并用60kHz超声处理30min后,用水蒸气蒸馏法提取挥发油3h,收集挥发油并用4倍量的β-环糊精包合,蒸馏后的水溶液滤过备用,药渣加入8倍量的75%乙醇加热回流提取2次,每次1h,滤过,合并滤液回收乙醇,并浓缩成相对密度为1.15的清膏备用;
(2)取败酱草360份、白花蛇舌草216份、薄公英360份和制延胡索120份,加入8倍量的85%乙醇加热回流提取2次,每次1.5h,滤过,合并滤液回收乙醇,并浓缩成相对密度为1.15的清膏备用,药渣加入赤芍288份和薏苡仁360份,并加入10倍量的水煎煮提取3次,每次1h,合并提取液进行转速为3000转/分钟的离心处理,分取上清液与上述蒸馏后的水溶液合并,将合并液用无机陶瓷膜过滤,滤液浓缩成相对密度为1.15的清膏备用;
(3)将上述(1)和(2)中的三处清膏合并,浓缩至相对密度为1.30的稠膏后,干燥并粉碎成干膏粉,过120目筛后,加入到加热熔融的药用辅料聚乙二醇2000∶聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000=10%~20%∶30%~50%∶30%~60%及助溶剂丙二醇,混合均匀后,再加入上述所得的挥发油包合物,搅拌均匀,选用合适冷凝剂及滴制条件,滴制成滴丸,即得。
9.如权利要求7所述的治疗妇科炎症中药滴丸剂的制备工艺,其特征在于:
(1)取苍术288份、川芎288份、当归360份、泽泻216份和香附288份,用pH值为4.0稀盐酸水溶液浸泡,并用60kHz超声处理30min后,用水蒸气蒸馏法提取挥发油2h,收集挥发油并用4倍量的β-环糊精包合,蒸馏后的水溶液滤过备用,药渣加入8倍量的75%乙醇加热回流提取2次,每次1h,滤过,合并滤液回收乙醇,并浓缩成相对密度为1.15的清膏备用;
(2)取败酱草360份、白花蛇舌草216份、薄公英360份和制延胡索120份,加入8倍量的85%乙醇加热回流提取2次,每次1.5h,滤过,合并滤液回收乙醇,并浓缩成相对密度为1.15的清膏备用,药渣加入赤芍288份和薏苡仁360份,并加入10倍量的水煎煮提取3次,每次1h,合并提取液进行转速为3000转/分钟的离心处理,分取上清液与上述蒸馏后的水溶液合并,将合并液用无机陶瓷膜过滤,滤液浓缩成相对密度为1.15的清膏备用;
(3)将上述(1)和(2)中的三处清膏合并,浓缩至相对密度为1.30的稠膏后,干燥并粉碎成干膏粉,过120目筛后,加入药用辅料聚乙二醇2000∶聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000=15%∶40%∶45%及助溶剂丙二醇,加热熔融后,再加入上述所得的挥发油包合物,搅拌均匀,将熔融混合液移到滴丸机滴制,滴制温度为80℃,滴头直径为2mm,冷凝剂选择二甲基硅油,冷凝温度0℃;滴速为50滴/分钟,滴距为6cm,由滴丸机出口处取出滴丸,去除表面冷凝剂,干燥即得。
10.如权利要求8所述的治疗妇科炎症中药滴丸剂的制备工艺,其特征在于:
(1)取苍术288份、川芎288份、当归360份、泽泻216份和香附288份,用pH值为4.0稀盐酸水溶液浸泡,并用60kHz超声处理30min后,用水蒸气蒸馏法提取挥发油3h,收集挥发油并用4倍量的β-环糊精包合,蒸馏后的水溶液滤过备用,药渣加入8倍量的75%乙醇加热回流提取2次,每次1h,滤过,合并滤液回收乙醇,并浓缩成相对密度为1.15的清膏备用;
(2)取败酱草360份、白花蛇舌草216份、薄公英360份和制延胡索120份,加入8倍量的85%乙醇加热回流提取2次,每次1.5h,滤过,合并滤液回收乙醇,并浓缩成相对密度为1.15的清膏备用,药渣加入赤芍288份和薏苡仁360份,并加入10倍量的水煎煮提取3次,每次1h,合并提取液进行转速为3000转/分钟的离心处理,分取上清液与上述蒸馏后的水溶液合并,将合并液用无机陶瓷膜过滤,滤液浓缩成相对密度为1.15的清膏备用;
(3)将上述(1)和(2)中的三处清膏合并,浓缩至相对密度为1.30的稠膏后,干燥并粉碎成干膏粉,过120目筛后,加入到加热熔融的药用辅料聚乙二醇2000∶聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000=15%∶40%∶45%及助溶剂丙二醇,混合均匀后,加入上述所得的挥发油包合物,搅拌均匀,将熔融混合液移到滴丸机滴制,滴制温度为80℃,滴头直径为2mm,冷凝剂选择二甲基硅油,冷凝温度0℃;滴速为50滴/分钟,滴距为6cm,由滴丸机出口处取出滴丸,去除表面冷凝剂,干燥,即得。
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CN104274322A (zh) * | 2013-07-11 | 2015-01-14 | 天士力制药集团股份有限公司 | 一种高速振动滴制滴丸的方法 |
CN105311557A (zh) * | 2015-02-16 | 2016-02-10 | 辽宁格林生物药业集团股份有限公司 | 芩黄喉症胶囊的制备方法及用途 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN1562184A (zh) * | 2004-03-17 | 2005-01-12 | 北京奇源益德药物研究所 | 治疗妇科炎症的中药制剂及其制备方法 |
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2011
- 2011-03-18 CN CN2011100672310A patent/CN102139074B/zh active Active
Patent Citations (1)
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《中国优秀硕士学位论文全文库》 20080215 徐天玲 康妇炎片的药学研究 11-20 1-10 , 第2期 2 * |
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