CN102048824A - 一种用于治疗脑血管疾病的中药组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，提供了一种用于治疗脑血管疾病的中药组合物及其制备与应用。本发明的中药组合物由当归、肉桂和人参组成，其中当归的重量百分比为23-43%，肉桂的重量百分比为23-43%，余量为人参。本发明还提供了上述中药组合物的制备及制药用途。本发明的中药组合物能用于治疗脑血管疾病，特别是用于治疗缺血性中风。本发明的药物服用量少，效果良好，而且没有副作用，是安全有效的中药制剂。

Description

一种用于治疗脑血管疾病的中药组合物及其应用 

技术领域：

本发明属于中药和天然药物技术领域，尤其涉及一种用于治疗脑血管疾病的中药组合物及其应用。 

背景技术：

近年来，脑血管病的发病率逐年升高，已成为和心肌梗死、恶性肿瘤并列为致死率最高的三大疾病之一。 

脑血管病又称中风，是脑部或支配大脑的颈动脉病变，引起脑局部血液循环障碍，发生急性脑损伤的神经系统疾病。因为其发病迅速如风一吹而知，故名“中风”；又因其病势凶险，死亡率高，也称“卒中”。 

脑血管病可分为出血性或缺血性两大类。出血性脑血管病包括脑出血、蜘网膜下腔出血；缺血性脑血管病包括脑血栓形成和脑栓塞。患病前一段多有高血压、动脉硬化的病逝，常发生在中老年人。在脑梗死的病人中，大多数病例继发在高血压、高血脂的基础上，血黏滞度增高。血流缓慢，血小板聚集，微血栓形成等是脑梗死的主要原因。有效地降低血黏度在脑梗死的治疗以及预防中是有重要作用的。 

在脑梗死的早期，局部神经元蛋白合成停止，膜离子转运功能停止，神经元发生去极化，Ca²⁺内流导致兴奋性氨基醇-谷氨醇释放。此类物质反过来又能加速Ca²⁺内流和神经元去极化，从而使神经元损伤加重。自由基的形成也能加剧神经元的损害。因此，早期使用神经元保护剂对脑梗死的恢复预后有重要意义。 

目前临床常用的神经元保护剂大致可分以下几类： 

1.Ca²⁺拈抗剂：能显著舒张脑血管，增加脑血流量。主要用于治疗断暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞。口服可致头痛、面红、胃肠不适和血压下降，静脉给药可出现血压轻度下降、心率加快、静脉炎等。其首选药物以尼莫地平(Nimodipine)为代表的，但临床疗效不理想。 

2.谷氨酸受体抑制剂：缺血后神经细胞突触间隙谷氨酸升高是神经细胞死亡的重要原因之一，减少谷氨酸的释放获逐阻断棋受体作用具有神经保护作用。像MK-801在临床前动物实验研究中，证明其具有良好的抗脑缺血损伤作用，临床实验中出现严重不良反应而无法上市。目前，国外正在研究一种新的安全有效的谷氨酸的释放抑制剂Lubeluzole，能 有效地阻止谷氨酸的释放。谷氨酸受体抑制剂Cerrstat经研究证明有明显的抑制谷氨酸受体，效果有待进一步的观察。 

3.NO合酶抑制剂：越来越多的研究证实NO是一种新型的神经递质，过量时具有神经细胞毒性，中枢神经系统中含有NO合酶(NOS)的神经元在异常情况下过量释放NO，将含有NOS的神经元破坏85％-95％。可减弱NO的毒性作用，常用的药物为NG位硝基左型精氨酸(INNA)。临床使用疗效也不是很确切，因为早期的释放对脑损伤反有保护作用。 

4.自由基清除剂：能防止脂质过氧化并减少梗死面积，临床使用效果并不确切。 

5.神经营养增强剂：此类药物能促进脑细胞的氧化、还原，调节神经细胞的代谢、兴奋受抑制的中枢神经，促进损伤神经元的修复再生，临床疗效不肯定。 

总之，脑血管疾病的治疗目的是控制疾病进展，促进受损神经功能尽快恢复，改善预后。其治疗方法很多，迄今尚无重大的突破，疗效尚不十分肯定，有些正在研究中，还存在不同的看法，需待改进。然而超早期恢复血供，改善血液循环状态，配合针对缺血后神经元死亡不同机制的综合干预及脑保护治疗，无疑将是治疗的关键。 

中风为中医风、痨、臌、膈四大顽症之首，历来受到医学界的重视。中医对中风的认识，古代认为多因风、火、痰、虚、气、血六端，其中肝肾阴虚是根本。中医学认为缺血性中风的发生多与先天禀赋不足、长期饮食失衡、起居失宜缉私屡烦劳过度有关。上述因素能导致人提气血阴阳运行失常、脏腑功能失调，而致虚损、痰湿、风火及瘀滞交作。由于缺血性中风患者多有不同程度的肢体功能障碍，血流动力学检查也有不同程度的改变。因此，血脉瘀阻作为缺血性中风发病中的一个重要因素，已经引起我国绝大多数学者的重视。 

近年来，随着中、西医对缺血性中风研究的深入、逐步建立了针对性强、简便、有较好疗效的治法，其总体思路是“以法立方，随症加减”。现在主要立方采取活血化淤法、益气活血法、醒脑开窍法、化痰通络法、养阴活血法、活血利水法等治疗方法。 

发明内容：

本发明的目的在于提供一种用于治疗脑血管疾病的中药组合物及其制备方法与应用，所述的这种用于治疗脑血管疾病的药物组合物及其制备方法要解决现有技术中治疗脑血管疾病的药物效果不佳而且又有副作用的技术问题。 

本发明提供了一种用于治疗脑血管疾病的中药组合物，由当归、肉桂和人参组成，其中当归的重量百分比为23-43％，肉桂的重量百分比为23-43％，余量为人参。优选的，当归、 肉桂和人参的重量比为1∶1∶1。 

进一步的，所述的当归为伞形科植物当归Angelica sinensis(Oliv.)Diels除去须根的干燥根。 

进一步的，所述的肉桂为樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl、越南肉桂Cinnamomum loureiri Nees的干燥树皮。 

进一步的，所述的人参为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的干燥根及根茎或刮皮(整形)后的干燥根及根茎。 

本发明中，中药组合物的原料配方十分关键，在获知原料药配方后，本技术领域的技术人员即可采用各种常规方式将其混配或提取有效成分后作为用于治疗脑血管疾病的药物或者生产该类药物的原料。 

本发明还提供了上述的用于治疗脑血管疾病的中药组合物在制备治疗脑血管疾病的药物中的应用，尤其在制备治疗缺血性中风的药物中的应用。 

本发明进一步提供了一种用于治疗脑血管疾病的药物组合物，其主要药效成份为前述中药组合物的有效成分提取物。 

所述中药组合物的有效成分提取物包括当归油、阿魏酸、肉桂油和人参总皂苷。所述当归油和阿魏酸提取自当归，所述肉桂油提取自肉桂，所述人参总皂苷提取自人参。进一步的，所述的当归油在主要药效成份中的重量百分比为13％-27％、阿魏酸在主要药效成份中的重量百分比为1.4％-2.9％、肉桂油在主要药效成份中的重量百分比为13％-29％、人参总皂苷在主要药效成份中的重量百分比为48％-68％。优选的，当归油∶肉桂油∶人参总皂苷∶阿魏酸的重量比为：(9-10)∶(10-11)∶(26-27)∶1。 

当归油、肉桂油和人参总皂苷均可通过市购途径获得。 

优选的，所述当归油可采用下列方法制得：首先称取当归，将当归粉碎，粉碎的颗粒大小在10-40目之间，然后进行超临界萃取，萃取压力为20-40MPa，萃取温度为30-50℃，CO₂流量15-35L·h^-1，萃取时间1-2h。 

所述阿魏酸可采用下列方法制得：以当归或当归油为原料，乙醇水浴回流提取后合并提取液，浓缩后上大孔树脂，以不同浓度的乙醇梯度洗脱，收集乙醇浓度为30％-50％(重量体积百分比g/100ml)的洗脱液，洗脱液去除乙醇后经高效制备液相或制备薄层得到阿魏酸。 

具体的，将当归或者当归油提取后的残渣粉碎，粉碎后的颗粒大小在20-50目之间，称取上述原料适量，加入相当于药材重量8-14倍的乙醇，乙醇浓度为30％-90％(重量体积百分比g/100m1)，摇匀，水浴回流40-70min，水浴温度为60-80℃，提取1-3次，分别滤过，得提取液，合并提取液，减压回收溶剂至无醇味并浓缩，得浓度约为0.5-1.2克生药 每毫升的浓缩液，浓缩液上大孔树脂，上样时生药重量与树脂的体积比例为1∶4-1∶8，上样后，先用水洗脱至洗脱液呈无色，再使用不同浓度的乙醇梯度洗脱，收集乙醇浓度为30％-50％的洗脱液，得合并液，合并液减压回收溶剂至无醇味，调整浓度，经高效制备液相或制备薄层，得到阿魏酸，浓缩后的阿魏酸纯度大于95％； 

优选的，所述肉桂油可采用下列方法制得：首先称取肉桂，将肉桂粉碎，粉碎后的颗粒大小在10-30目之间，在萃取压力20-40MPa，萃取温度35-50℃，CO₂流量10-30L·h-1，萃取时间0.5-3h； 

具体的，所述人参总皂苷可采用下列方法制得：首先称取人参，粉碎，粉碎后的颗粒大小在40-60目之间，加入相当于药材重量8-10倍的三氯甲烷或石油醚，摇匀，水浴回流3-4小时，水浴温度为60-80℃，滤过，弃去溶剂得人参残渣，残渣至通风橱挥干溶剂，加入相当于药材重量8-12倍的乙醇，乙醇浓度为60％-85％(重量体积百分比g/100ml)，摇匀，水浴回流40-60min，水浴温度为60-80℃，提取1-3次，分别滤过，得提取液，合并提取液，调整乙醇浓度为50％-75％，摇匀，于温度在5-10℃的环境下静置24小时，得静置液，静置液减压抽滤，弃去沉淀，得上清液，上清液减压回收溶剂至无醇味并浓缩，得浓度约0.5-1.2克生药每毫升的浓缩液。浓缩液上大孔树脂，上样时生药重量与树脂的体积比例为1∶4-1∶8，上样后，先用水洗脱至洗脱液呈无色，再使用不同浓度的乙醇梯度洗脱，收集乙醇浓度为30％-70％的洗脱液，得合并液，合并液减压回收溶剂并浓缩，得稠膏，稠膏经真空干燥至衡重，即为人参提取物，人参提取物中人参总皂苷含量应大于50％。 

进一步的，本发明的用于治疗脑血管疾病的药物组合物还包括一种或多种常规的药学上可接受的辅料。主药药效成分与药学上可接受载体的总重量比例可为1∶0.1～10。 

药学上可接受的辅料包括(但并不限于)：药物可接受的载体、稀释剂、填充剂、结合剂及其它赋形剂。本领域枝术人员已知的治疗惰性的无机或有机的载体包括(但不限于)乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、植物油、蜡、脂肪、多羚基化合物例如聚乙二醇、水、蔗糖、乙醇、甘油，诸如此类，各种防腐剂、润滑剂、分散剂、矫味剂。保湿剂、抗氧化剂、甜味剂、着色剂、稳定剂、盐、缓冲液诸如此类也可加入其中，这些物质根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或它的生物有效性或在口服的情况下产生可接受的口感或气味。 

本发明的药物组合物可以为口服制剂，如胶囊、片剂、分散片、口含片、咀嚼片、泡腾片、缓释片、颗粒剂等。 

本发明的药物组合物可采用常规方法制备，如将各有效成分混匀，或者根据各种制剂的常规制法，将药效成分与相应辅料混配后制备获得。本发明的药物组合物还可与其他治 疗剂一起使用。 

本发明的药物组合物可用于治疗脑血管疾病，尤其是治疗缺血性中风的药物的制备。 

本发明的中药组合物、药物组合物的有效治疗剂量为，以生药材的总重量计，口服安全有效量通常为约180g生药材/60千克体重·d。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。 

本发明主要采用的是活血化淤为主的立方法则，选用无毒性的药材当归、肉桂及人参，对当归用超临界提取的当归油、再提取阿魏酸；肉桂用超临界提取的肉桂油；人参提取人参总皂苷。取当归油、阿魏酸、肉桂油和人参总皂苷作为主要药效成分的原料，主要用于治疗缺血性中风。 

本发明的组合物中，当归、肉桂与人参的有效成分相互协同起效，药效研究结果表明，本发明的组合物具有明显的治疗脑血管疾病的作用，其药效活性明显优于组合物中各单味药材提取物的使用，且安全无明显毒副反应。 

本发明的组合物服用量少，效果良好，而且没有副作用，是治疗脑血管疾病安全有效的中药制剂。 

具体实施方式：

以下列举具体实例以进一步阐述本发明，应理解，实例并非用于限制本发明的保护范围。 

实施例1 

当归油和阿魏酸的提取 

主药药效成分的制备 

1.按表1的配方称取当归、肉桂和人参 

2.当归油和阿魏酸的提取 

当归超临界提取：取20目粒度当归药材，在萃取压力28MPa，萃取温度40℃，CO₂流量20L·h^-1，萃取时间1.5h，超临界提取得到当归油。 

当归阿魏酸提取工艺：当归药材(粉碎成20-50目，经过挥发油提取处理后的残渣)，称取上述原料适量，加入相当于药材重量8倍的乙醇，乙醇浓度为70％，摇匀，水浴回流40min，水浴温度为60-80℃，提取3次，分别滤过，得提取液。合并提取液，减压回收溶剂至无醇味并浓缩至一定体积，得浓度约为1克生药每毫升的浓缩液。浓缩液上大孔树脂，树脂型号为AB-8(也可用NKA或D101)，上样时生药重量与树脂的体积比例为1∶4。上样后，先用水洗脱至洗脱液呈无色，再使用不同浓度的乙醇梯度洗脱，收集乙醇浓度为30％-50％ 的洗脱液，得合并液。合并液减压回收溶剂至无醇味，经高效制备液相或制备薄层，制备出纯品阿魏酸，得到阿魏酸，纯度不低于95％。 

3.肉桂油的提取 

肉桂超临界提取工艺：取20目粒度肉桂药材，在萃取压力28MPa，萃取温度42℃，CO₂流量18L·h^-1，萃取时间1h，获得肉桂油。 

4.人参总皂苷的提取工艺 

人参总皂苷提取工艺：人参药材(粉碎成40-60目)619克，称取上述原料适量，加入相当于药材重量8倍的三氯甲烷或石油醚，摇匀，水浴回流3-4小时，水浴温度为60-80℃，滤过，弃去溶剂得人参残渣，残渣至通风橱挥干溶剂。干燥后的人参残渣，加入相当于药材重量8倍的乙醇，乙醇浓度为60％，摇匀，水浴回流40min，水浴温度为60-80℃，提取1-3次，分别滤过，得提取液。合并提取液，加水稀释至乙醇浓度为50％，摇匀，于温度在5-10℃的环境下静置24小时，得静置液。静置液减压抽滤，弃去沉淀，得上清液。上清液减压回收溶剂至无醇味并浓缩至一定体积，得浓度约为1克生药每毫升的浓缩液。浓缩液上大孔树脂，树脂型号为AB-8(也可为NKA或D101)，上样时生药重量与树脂的体积比例为1∶4。上样后，先用水洗脱至洗脱液呈无色，再使用不同浓度的乙醇梯度洗脱，收集乙醇浓度为30％-70％的洗脱液，得合并液。合并液减压回收溶剂并浓缩，得稠膏。稠膏经真空干燥至衡重，即为人参提取物，得到31克提取物，此人参提取物中人参总皂苷含量不低于50％。 

5.混配：将前述步骤获得的当归油、阿魏酸、肉桂油和人参总皂苷按表1比例混合均匀。 

表1 

实施例2片剂制备 

成分

重量(g)

主要药效成分原料(实施例1配方1干燥获得)	295
		硫酸钙	60
L-羟丙纤维素	15
		硬脂酸镁	5
包衣辅料PVP	15
		淀粉	30
微晶纤维素	80
		总计	500

按照通常片剂的制备方法操作，药物组合物与其他辅料混合均匀后，采用湿法制粒，烘干后整粒，加入硬脂酸镁混合均匀后，压片，包衣，制成1000片。 

实施例3胶囊制备 

按照实施例1的配方1制备250g产品，按照通常胶囊的操作，将药物填充入合适的胶囊、封口制得1000粒胶囊。 

实施例4：对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用 

试验目的： 

观察本发明的药物组合物对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用。 

受试药物： 

按照实施例1的配方1称取原料，按实施例1的方法分别制备当归油、阿魏酸、肉桂油和人参总皂苷，将制得的当归油、阿魏酸、肉桂油和人参总皂苷各取一半混匀后，加入蒸馏水配制成500ml的混合液作为受试样本。将余下的一半当归油、阿魏酸、肉桂油和人参总皂苷分别加入蒸馏水配制成125ml当归油样本、阿魏酸样本、肉桂油样本和人参总皂苷样本。 

动物： 

来源，种属，品系：Sprague-Dawley大鼠体重：200-250g；性别：雄性；动物总数：107只 

动物分组： 

A假手术组、B模型组、C当归油、D阿魏酸、E肉桂油、F人参总皂苷、G低剂量组(2ml/kg)、H高剂量组(10ml/kg) 

试验方法： 

将大鼠按动物分组随机分组。大鼠用10％水合氯醛3ml/kg腹腔注射麻醉，仰位固定后，颈正中切口，分离、结扎右侧颈总动脉近心端、颈外动脉及其分支动脉。分离右侧颈内动脉，沿颈内动脉向下分离翼颚动脉，根部结扎该分支。在颈内动脉近端备线、远端放置动脉夹，颈总动脉分叉处切口，插入4-0尼龙线，其深度为17～20mm，栓线进入颈内动脉，入颅至大脑前动脉，阻断大脑中动脉部分血流来源。扎紧备线，外留1cm长线头，缝合皮肤。缺血1小时后灌胃给药，继续缺血1小时后再灌注，勿需再次麻醉和切开皮肤，轻轻提拉所留线头至有阻力时提示尼龙线头端已至颈总动脉切口处，血流再通。假手术组除不插线外，其余步骤同上。再灌注24小时后，观察存活大鼠行为变化，进行行为评分。参考Zea Longa的5分制评分标准：0分，正常，无神经损伤症状；1分，不能完全伸展对侧前爪；2分，向外侧转圈；3分，向对侧倾倒；4分，不能自发行走，意识丧失。 

剂量设置： 

根据人体每天服用36.9g生药材(人按60kg体重计算)，折算为大鼠相应的低剂量为1.1ml/kg；高剂量为5.5ml/kg。 

溶剂对照： 

生理盐水按1ml/100g 

给药途径： 

灌胃给药。 

给药次数： 

连续给药4天后，进行手术，术中再给药一次。 

观察指标及观察时间： 

观察大鼠行为、脑水肿、脑梗塞体积的变化。观察时间为脑缺血2小时再灌注24小时。数据及统计学处理： 

实验数据用 表示，用t检验进行差异显著性分析。 

试验结果： 

(1)对大鼠行为的影响——假手术组大鼠均无异常症状，行为评分为0，模型组即栓塞大鼠大脑中动脉，制备大鼠局灶性脑缺血2h再灌注24h损伤模型组(脑缺血1h灌胃溶剂生理盐水)，出现不能完全伸展对侧前爪或向外侧转圈或向对侧倾倒的神经损伤症状，行为评分为1.90±0.31。脑缺血1h即灌胃后，高、低剂量组均可减小神经学评分，高剂量组的 效果优于所有单独使用的高剂量组的当归油、阿魏酸、肉桂油和人参总皂苷样本的效果，且与模型组相比有显著性差异，说明当归油、阿魏酸、肉桂油和人参总皂苷的组合使用发生了协同作用。 

实验结果见表1。 

实验结果表明，本发明的药物组合物能显著改善局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠的神经损伤症状。 

表1对大鼠脑缺血2h再灌注24h的神经病学评分影响 

与模型组比较^*P＜0.05；与假手术组比较，^##P＜0.01。 

Claims (14)

1.一种用于治疗脑血管疾病的中药组合物，由当归、肉桂和人参组成，其中当归的重量百分比为23-43％，肉桂的重量百分比为23-43％，余量为人参。

2.如权利要求1所述的中药组合物在制备治疗脑血管疾病的药物中的应用。

3.一种用于治疗脑血管疾病的药物组合物，其主要药效成份为权利要求1所述中药组合物的有效成分提取物。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述中药组合物的有效成分提取物包括当归油、阿魏酸、肉桂油和人参总皂苷，所述当归油和阿魏酸提取自当归，所述肉桂油提取自肉桂，所述人参总皂苷提取自人参。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的当归油在主要药效成份中的重量百分比为13％-27％、阿魏酸在主要药效成份中的重量百分比为1.4％-2.9％、肉桂油在主要药效成份中的重量百分比为13％-29％、人参总皂苷在主要药效成份中的重量百分比为48％-68％。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述阿魏酸采用下列方法制得：以当归或当归油为原料，乙醇水浴回流提取后合并提取液，浓缩后上大孔树脂，以不同浓度的乙醇梯度洗脱，收集乙醇浓度为30％-50％的洗脱液，洗脱液去除乙醇后经高效制备液相或制备薄层得到阿魏酸。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述阿魏酸采用具体包括下列步骤的方法制得：将当归或者当归油提取后的残渣粉碎，粉碎后的颗粒大小在20-50目之间，称取上述原料适量，加入相当于药材重量8-14倍的乙醇，乙醇浓度为30％-90％，摇匀，水浴回流40-70min，水浴温度为60-80℃，提取1-3次，分别滤过，得提取液，合并提取液，减压回收溶剂至无醇味并浓缩，得浓度为0.5-1.2克生药每毫升的浓缩液，浓缩液上大孔树脂，上样时生药重量与树脂的体积比例为1∶4-1∶8，上样后，先用水洗脱至洗脱液呈无色，再使用不同浓度的乙醇梯度洗脱，收集乙醇浓度为30％-50％的洗脱液，得合并液，合并液减压回收溶剂至无醇味，调整浓度，经高效制备液相或制备薄层，得到阿魏酸，浓缩后的阿魏酸纯度大于95％。

8.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述当归油采用下列方法制得：首先称取当归，将当归粉碎，粉碎的颗粒大小在10-40目之间，然后进行超临界萃取，萃取压力为20-40MPa，萃取温度为30-50℃，CO₂流量15-35L·h^-1，萃取时间1-2h。

9.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述肉桂油采用下列方法制得：首先称取肉桂，将肉桂粉碎，粉碎后的颗粒大小在10-30目之间，在萃取压力20-40MPa，萃取温度35-50℃，CO₂流量10-30L·h-1，萃取时间0.5-3h；

10.如权利要求3-9任一所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括一种或多种常规的药学上可接受的辅料。

11.如权利要求3-9任一所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，主药药效成分与药学上可接受载体的重量比例为1∶0.1～10。

12.如权利要求3-9任一所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服制剂。

13.如权利要求3-12任一所述的药物组合物在制备治疗脑血管疾病的药物中的应用。

14.如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述脑血管疾病为缺血性中风。