CN101939044B - 低能量终止心律失常的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包括对一个可植入心律失常治疗装置进行配置的各种治疗心律失常的方法。还涉及一种能够在植入后，在患者神志完全清醒时且任何疼痛抑制药物都失效以后，进行配置的装置。这种装置能够响应于通过电极远场配置检测到的心律失常，对患者应用一种分级拔除远场治疗。然后，还能够接收到患者的痛感指示和治疗后治疗效果的指示。作为响应，调整一组治疗参数中的至少一项，并且重复这些步骤直到确定提供了一种在患者痛感忍受度内的有效治疗方法。然后即以所确定的该组治疗参数对该装置进行编程对检测到的患者心律失常自动进行治疗。

Description

低能量终止心律失常的方法和装置
技术领域
本发明主要涉及心房心律失常的治疗，比如心房纤维性颤动(“AF”)和心房扑动(“AFl”)。具体来说，本发明涉及利用可植入装置发出低能电激励的装置和方法，所述可植入装置传递分级拔除远场治疗来扰乱并终止维持AF和AFl的折返机制。
背景技术
心房快速心律失常是一种最常见的心房心律失常，目前估计有大约两百三十万美国人罹患此病。心房快速心律失常有两个主要形式：AF和AFl，分别地，其慢性病形式发现比率大约为10∶1。当前一些项目的研究显示，到2050年，罹患AF的美国人将在一千两百万到一千五百万人之间。血栓栓塞中风、充血性心力衰竭(CHF)、充血性机能障碍、以及可能增高的死亡率等已有详细描述的临床后果增加了这个问题的严重性。
很多不同的因素能促使AF和AFl的发生和持续。某些心脏病易诱使患者患上AF，包括冠心病、心包炎、二尖瓣病、先天性心脏病、充血性心力衰竭(CHF)、甲状腺毒性心脏病和高血压。很多这些疾病都被认为是通过增加心房压力及/或者引起心房膨胀而促进了AF。AF同样也会发生在没有任何明显心脏或全身疾病的个体，这种情况被认为是“孤立性AF”，主要涉及自主神经系统。
AF和AFl都是由一种折返机制维持的。具体地，心房组织持续的自我兴奋，产生了折返，即：循环或者类旋风型的兴奋。AFl通常被定义为是一种宏观折返回路，它能够环绕着一个功能阻滞或解剖线旋转。主要的解剖结构通常被用来定义一个或多个同步折返回路，包括右心房内上下腔静脉之间的区域，和左心房内肺静脉区域。如果折返周期时长(CL)持续相对较长，一对一的传导能够保持遍及整个心房并且能够观察到AFl。然而，如果折返回路周期时长足够短，由折返回路产生的兴奋波会在心房组织周围结束，并继发AF。AFl和AF期间的电描图形态取决于引起心律失常的折返回路的组织位置和频率。
AF和AFl之间存在明显的交互作用。AFl被定义为是一种独立、持续并稳定的折返回路存在。另一方面，AF是由于随机的激活，其中主循环型(母回转体)的多个折返微波按局部兴奋性、耐热性和解剖结构确定的方向连续循环。AF能够转换成AFl，反之亦然，这种转换是自发的或者是一种干预的结果，这种干预可能是药物控制、心脏复律或者心房起搏。
AF是世界上最常见的临床心律失常，也是高龄人群里发病率和死亡率增长的潜在原因。尽管存在一些药物治疗的选择，对于一些患者，尤其是那些突发的AF患者，药物治疗是无效的。另外，抗心律失常药物有严重的促无节奏的副作用。因此，需要AF的非药物治疗。
AF药物治疗的一种替代方法是心脏消融术。尽管消融技术有很多进展，这些程序并非没有风险。这些风险包括心脏穿孔、食管损伤、血管阻塞、膈神经损伤、以及肺静脉狭窄。目前市场上还有治疗心房心律失常的可植入仪器。一些仪器应用在近场超速起搏，也称为抗心动过速起搏(ATP)；或者常规的高能远场除颤电击；或者两者的结合。ATP的工作原理是在单个起搏点，以根据经验选定的频率，传递一个刺激心脏起搏的爆发，来刺激折返回路的兴奋间隔，从而中断并终止该回路。尽管ATP能够对较慢的AFl起作用，但是ATP的效力在周期长度低于约200微秒时会降低，并对于较快的AFl和AF会失效。当起搏器电极线被设置位于折返回路一段距离，并且引起起搏的波阵面在到达回路前消失时，ATP就会失效。对于较快的心律失常这个情况发生的概率极高。
另一种治疗心房心律失常的方法是，在发出除颤电击过程中，用外部的标准除颤器作用于镇定的患者。还有其他外部除颤系统，如美国专利第5,928,270号所公布的，特别为心房心律失常而设计。然而，为了由放置在身体外的电极提供一个有效终止心律失常的外部电击，这个系统必须能够提供比可植入装置所需要的能量更高的电击。另外，外部应用电击必须调用更多的骨骼肌肉，导致患者更多的疼痛和不适。
另外一种对周期性持续AF的患者的治疗方法是可植入心房除颤器(IAD)，例如在授予Charms的美国专利第3,738,370号，以及授予Mirowski的美国专利第3,942,536号，授予Adams的美国专利第5,265,600号中所公布的。尽管最初的临床实验显示IAD对AF有很高的针对性和敏感性，并且能够提供安全有效的电击，但是成功的心脏复律方法所需要的能量级别会超出疼痛阈值。超过0.1焦耳的心内心脏复律电击能量级别会让患者感到不适，(Ladwig，K.H.，Marten-Mittag，B.，Lehmann，G.，Gundel，H.Siom，H.Alt，E.于《行为医学国际期刊》2003年第10(1)期：56-65发表的《关于心脏内电击释放感知的精神损失的影响的缺失》)，并且患者区分不了比此更高的能量级别。疼痛阈值取决于很多因素，包括自主的语气、药物的存在、电极的设置还有电击的波形。此外，疼痛阈值也会因人而异。
不同的方法都在找寻降低有效心房颤动所需的能量级别。许多系统，比如，授予KenKngith的美国专利第5,797,967号，授予Pendekanti等的美国专利第6,081,746号、第6,085,116号和第6,292,691号，以及授予Hsu等的美国专利第6,556,862号和第6,587,720号，公布了为降低心房除颤电击所必需的能量级别而应用心房起搏脉冲。起搏脉冲传递的能量是与除颤电击相比相对来说是名义上的。授予Mongeon等的美国专利第5,620,468号公开了一种利用低能脉冲循环冲击心房以终止心房心律失常的方法。授予Warman等的美国专利第5,840,079号公布了在传递心房除颤脉冲前应用低速率心室起搏的方法。授予Hsu等的美国专利第6,246,906号和第6,526,317号公布了在传递心房除颤脉冲前同时传递心房和心室起搏脉冲的方法。授予Cooper等的美国专利第6,327,500号公布了传递两个能量降低的接续的除颤脉冲取替较高的能量除颤脉冲的方法。
其他系统也寻找过降低患者对于心房除颤电击的痛感知觉的方式。例如，授予Admas的美国专利第5,792,187号应用在电击区域内神经结构的电磁激励来阻碍电击引起的疼痛信号的传输。授予Swerdlow等的美国专利第6,711,442号和授予Kroll等的第7,155,286号则公布了一种先于高电压脉冲应用前的“预脉冲”的应用，以减少由电击脉冲引起的疼痛感觉和惊恐反应。授予Kroll等的美国专利第5,925,066号公布了一种i9n药物传递系统与抗快速起搏相结合用以抑制心房心颤检测到的疼痛。授予Benser的美国专利第7,142,927号测量无意识患者对不同电击水平的身体移位并且对提供电击的心律失常治疗装置进行编程，使电击不会引起过度不适。
尽管有这些努力，我们仍然需要改进的心房心律失常的治疗方法和装置，能成功进行不超出任何患者的疼痛阈值并且无需依赖药物学和消融治疗的电子治疗。
发明内容
本发明的方法和装置采用虚拟电极极化(“VEP”)，其能用可植入系统来成功治疗AF和AFl，而不超过任何患者的疼痛阈值。这是通过一次对心房组织的多个区域的作远场激励而达成，而不是仅仅在起搏电极旁边的一个小区域进行。这个方法对AFl和AF都更加有效。该方法不同于常规的除颤疗法，常规的除颤疗法只能使用一个高能量(大约1到7焦耳)单相或两相电击或者来自两个不同远场电激励向量的两个接续的单相电击。为了估算患者的疼痛阈值差异，在校准和操作该可植入装置时，对患者提供实时反馈用于估算疼痛阈值。
根据本发明的具体实施例的方法和仪器能够利用一个低电压分级拔除远场治疗方法来扰乱或者终止母回转体核心，该母回转体固着于心肌异质性区域，比如腔静脉间的区域或者纤维区域。相比较常规的高能除颤，能够通过这种拔除方法得到降低了20倍的除颤能量，因而能够成功进行心脏复律而不超过患者的疼痛阈值。
在适当的时域和频域里，通过选择性地激励折返核心附近的应激间隙，应用远场低能电场激励能够中断并终止折返回路。通过刺激这个回路核心附近的应激间隙，能够中止或中断折返。这个折返回路固着在一个功能上和结构上的异质区域，构成了折返的核心。相比较周围更加均匀性的组织，对于应用的电场，在该异质域(包括折返的核心区域)附近的地方将经历更大的极化。因此，在折返核心附近区域能够更加完美地由一个非常小的电场激励来扰乱或终止已固着的折返回路。一旦扰乱成功，随之而来的电击将更加容易地终止该心律失常并恢复正常窦律。虚拟电极激励可用于局部抗异质性区域，对折返核心附近折返路径或应激间隙的关键部位去极化。本发明想到了多种终止心律失常的分级拔除远场治疗的电击协议。一方面，折返要么被直接终止要么被扰乱后由另一个激励来终止。这个低能激励可低于疼痛阈值，因此，不会引起患者焦虑和不适的副作用。另一方面，分级拔除远场治疗能够根据所检测到的心房心律失常来传递，与心搏后期治疗一起采用作为分级拔除远场治疗的后续治疗。
为了进一步优化这种低能终止方法，可应用多个电场配置来优化激励折返核心附近的应激间隙并中断这个折返回路。这些场配置能够通过在冠状窦(包括末梢和近侧的电极)、右心耳和上腔静脉里放置一些除颤引线/电极而得到。在其他实施例中，也可以将电极放在心房隔膜里。电场不仅能够在任何两个或者更多的电极之间传播，同样也可以在一个电极和装置本身(热罐形态)之间传播。另一方面，可以用一些能够选择性地给一个或多个电极段上电的分段电极。在一系列电击应用或在试验再试验的基础上，利用电场矢量调制来达到整个心房的最大覆盖范围。也可以通过对每个患者的试错试验，检测到最佳的电场和正确的场序列。
在本发明的另一方面，在治疗中实施了一种疼痛阈值协议。该装置和多个除颤引线被植入某个平静或已麻醉的患者。当患者从镇定或者麻醉作用中完全清醒过来时，该装置遵照指令，在两根引线之间还有“罐”与引线之间激活激励时，对每个植入引线进行各别询问。患者会被要求指出对每次激励的不适程度。激励的能量最初被设在低值，然后会按斜坡增长模式增加，并要求患者指出什么时候到达他们的疼痛阈值。先前储存在该装置中的最大缺省激励能量级别被该协议确定的客户值取代，并且该装置被编程将治疗限制在低于该客户值的能量级别。
本发明的另一方面，治疗前的大量外部信息来源，如患者心电图或者磁共振成像，事关折返回路的可能位置可被用于帮助治疗的某些方面。和其他的治疗如消融或药物治疗相比，这些外部信息能被用来确定患者对该治疗程序的适合度，并且确定引线的选择和放置，或者确定对引线上电的模式。
根据本发明的另一方面，心律失常的电描图形态能够被记录、储存并和以前记录的资料相对比。折返回路的解剖位置可能通过特定的解剖组织和心房的生理重建模型来确定，每个患者都具有唯一的模型。本发明具体实施例利用了对多个出现频度偏高的心房心律失常形态的观察。每个电描图形态可分别进行治疗脉冲序列的优化，并储存于储存器中用于将来终止心律失常。当检测到心律失常时，确定该心律失常电描图形态是否为已知的。如果是，则将储存于储存器内的优化治疗(模式)应用于转变该心律失常。
根据本发明的一个方面，一种用于除颤并终止心房快速性心律失常的方法包括：通过对心房电活动的感应来检测心房快速性心律失常的开始，估算心律失常的最小或主周期长度，感应心室电活动来检测心室R波，在一个或几个与检测到的R波同步的AF/AFl周期中，以一个二到十个脉冲为一个脉冲系列传递远场心房电击/激励，也可以选择以感应到的心房颤动周期长度(“AFCL”)最小值的大约20％到大约90％为周期长度传递心房搏动，并且(a)用R波检测来确定心室易受伤时间以防止或抑制心房电击产生的心室颤动，(b)通过以不同植入心房除颤引线对心房电击及随后感应心房活动来确定心房激励阈值，(c)在植入和校准过程中，以及执行装置的学习算法期间，通过利用患者提供信息的反馈电路来确定疼痛阈值，(d)通过以不同植入心房除颤引线对心房电击及随后感应心室活动来确定心室远场激励阈值，(e)通过接续传递数个能量高于心房激励阈值的脉冲的方式向心房传递远场激励，其中每个所述植入引线的电流均以最小AFCL的大约20％到大约90％的周期长度来传递，并且其中如果该远场电击没有终止心律失常，该方法进一步包括用周期长度为所感应的AFCL最小值大约20％到大约99％传递近(或远场)心房起搏，(f)确定是否终止了心律失常，以及(g)如果在步骤(f)确定心律失常并没有终止，则用放大的电流和/或不同的引线配置和激励参数重复步骤(d)、(e)、(f)一到多次直到实现心房除颤。
本发明的另一方面，一种用于对需要心房除颤的治疗心房的可植入心脏治疗装置包括一个或多个传感器，其包括一个或多个放置在不同位置的植入电极用于产生电描图信号，一个或多个放置在不同位置用于不同心房位置的近场起搏的起搏植入电极，一个或多个放置在不同位置用于电流远场传递的植入除颤电极，以及一个能够传递一系列电击脉冲的可植入或外部装置。
在一个示范的具体实施例中，可植入装置被植入左锁骨下方。这个位置令该装置与心脏的纵向解剖轴(穿过心脏中心，与顶点和室间隔隔膜相交的轴)对齐。当电极以这种方式植入，该装置和电极的布置就类似于伞顶点结构：该装置构成伞的金属环而电极则为伞的支叉尖。该装置的这些电极按先后顺序被一个接着一个上电以达到激励电场，类似于“激发”伞布的三角撑，或者按顺时针或按逆时针方向或按客户要求的顺序。一方面，右心室引线被作为植入部分放置。另一方面，没有放置任何心室引线，在植入引线时，就不再需要穿过心脏瓣膜的引线。引线可以主动或是被动固定。
另一方面，该装置可完全自动的；在检测到心房心律失常时，自动传递一个电击协议。另一方面，该装置也可以手动传递电击；该装置提醒患者或者让医生授权该装置传递一个电击协议，或者该装置可提醒患者自己控制该装置传递一个电击协议以终止检测到的心律失常。另一方面，该装置也可以是半自动的；可以用一个“床边”监视站允许以遥控装置来授权，在检测到心律不齐时启动一个电击协议。
附图说明
通过下面结合附图对本发明不同实例所作的详细说明，将会更全面地理解本发明：
图1A描述了一个人类心脏的后视示意图以及可植入除颤引线及感应电极的解剖位置；
图1B描述了一个人类心脏的后视示意图以及可植入除颤引线及感应电极的解剖位置，在右心室放有一个可选择的引线；
图2是描述本发明的一种具体实施例的治疗方法的流程图；
图3A是以光电二极管阵列光学映像视域对Langendorff灌流离体兔心脏做Ach诱导AFl和AF时的心房后视荧光光学映像制备标本的照相；
图3B描述了图3A的AFL和AF过程中的激活图和光学动作电位(OAP)；
图4A是以光电二极管阵列光学映像视域对犬类离体心房做Ach诱导AFl和AF时的心房后视荧光光学映像制备标本的照相；
图4B描述了图4A的AFL和AF过程中的激活图和光学动作电位(OAP)；
图5A描述了简化的人类心脏后视示意图，显示了可植入除颤引线和感应电极的解剖位置，以及第一个电击/脉冲序列的方向；
图5B描述了简化的人类心脏后视示意图，显示了可植入除颤引线和感应电极的解剖位置，以及第二个电击/脉冲序列的方向；
图5C描述了简化的人类心脏后视示意图，显示了可植入除颤引线和感应电极的解剖位置，以及第三个电击/脉冲序列的方向；
图6是描述本发明的一种具体实施例的治疗方法的流程图；
图7描述了显示心律失常的潜在位置的人类心脏的简化示意图；
图8提供了六个犬类右心房电击振幅实验的内容概要；
图9提供了以定位于如图5A、5B和5C中所示位置的电极给图7中的区域提供治疗的可能的电场序列列表。
本发明可被改为不同的改进及替换形式，其特定的例子则通过附图以实例形式予以显示并将在下面做详细的描述。但可以理解的是，本发明并非是将发明局限于所描述的具体实施例。相反，本发明意在涵盖落入所附权利要求中所声明的发明思想及范围中的所有修改、等同、以及替换形式。
具体实施方式
本发明具体实例的除颤方法是在基于从可植入装置传递虚拟电极极化作为分级拔除远场治疗，以及一种扰乱并随后终止解剖组织的折返快速心律失常的方法。这种方法包括一扰乱或终止母回转体核心的低电压电击，该母回转体固着于不均匀心肌，比如腔静脉区域或纤维化区域。用这种方法可以获得相较于传统高能除颤低20倍的除颤能量。在心室性心搏过速中，可以观察到能量从6.1±1.0焦耳降低到0.3±0.1焦耳，p＜0.001。心肌组织解剖结构具有固有的异质性。这些平均适度比例的合胞不均匀性代表了对远场激励过程起作用的重要机理。Fishler，M.G.，Vepa K.在1998年的《心脏血管的电生学期刊》第9期1310-24上发表了《单相和双向电击中心脏的远场刺激的合胞不均匀性的时空影响》，在此援引参考。为了介绍本发明应用，术语“近场”是指近距离贴近激励电极的作用，即限于心肌组织数个空间常数(lambda)内的距离，通常达几个毫米。近场作用主要取决于自电极的距离。另一方面术语“远场”，是指基本上不取决于或较少取决于自电极的距离的作用。他们可在超过空间常数(lambda)的距离发生。
在某一时域和频域范围内，应用远场低能量电场激励能够通过选择性地激励折返核附近的应激间隙来打断和终止折返回路。高频远场电激励相比于近场ATP有着明显更高的除颤成功率。折返回路能够固着于某个构成了折返核心的功能或解剖组织异质区域。电场心肌激励虚拟电极理论预测在核附近区域将比周围更为均匀的组织，对所应用的电场有更大的极化回应。本发明考虑了多种不同的终止心房心律失常的电击协议。因此，在一方面，在折返核附近区域可以优先用很小的电场来激励以扰乱或终止固着的折返回路。一旦其被扰乱，后续电击可更为容易地终止心律失常并恢复正常窦节律。
在传统的高伏除颤治疗中，同单相电击相比，一种双相指数截切波形具有较低的除颤能量。然而，在分级拔除远场治疗(PUFFT)情况下，最近发现采用多个单相比多个双相波形在兔子模型中更有效终止心室心律失常。这一不同是因为最佳的双相除颤波形由于与薄膜极性反相的不对称作用而不能产生VEP。在此援引Efimov，I.R，Cheng，Y.，Van Wagoner，D.R.，Mazgalev，T.，Tchou，P.J在《循环研究》1998年第82(8)期：918-25发表的《虚拟电极诱导相位异常：一种除颤失败的基础机制》为参考。VEP还在下面所有论文：Efimov，I.R.，Cheng，Y.N.，Biermann，M.，Van Wagoner，D.R.，Mazgalev，T.N.，Tchou，P.J.于《心脏血管电生学期刊》1997年第8(9)期：1031-45发表的《可植入电极发送单相除颤电击时由实际和虚拟电极产生横跨膜的伏特变化》；Cheng，Y.N.Mowrey，K.A.，Van Wagoner，D.R.，Tchou，P.J.，Efimov，I.R.，在《循环研究》1999年第85(11)期：1056-66发表的《虚拟电极诱导再激励：一种除颤机制》；以及Fishler，M.G.在《心血管电生学期刊》1998年第9(4)期：384-94发表的《合胞不均匀性在除颤级电击实行心脏远场激励》中有更多的讨论，全部援引于此参考。
通过正交电流场可明显降低心室除颤阈(DFT)。在此援引Tsukerman，B.M.，Bogdanov，KIu，Kon，M.V.，Kriukov，V.A.，Vandiaev，G.K.1973年在《Kardiologiia》第13(12)期：75-80发表的《利用旋转电流场进行心脏除颤》为参考。通过两个接续的电击结合一个旋转电场向量，标准引线配置(右心房到冠状窦末梢)的心房除颤阈(“ADFT”)在跟在其后的第二个电击，SVC或者巴克曼氏束，沿心房薄膜被传递至冠状窦近梢电极之间时能够明显减少。在此援引Zheng，X.，Benser，M.E.，Walcott，G.P.，Smith，W.M，Ideker，R.E.在《心血管电生学期刊》2002年第13(9)期：904-9中发表的《用平衡正交接续电击降低内心房除颤阈》作为参考。ADFT还可以用平衡正交接续电击来降低。
虚拟电极激励能用局部抗异质性，以对折返路径的关键部分或折返核附近的可激励间隙去极化。因此，折返可被直接终止或者被扰乱后再被其它激励终止该折返。这个技术可以在可植入的或外部的装置中使用，该装置在感应到房性快速性心律失常时，可在不同时间间隔应用低能激励直到达到正确的定时并终止该心律失常。之所以可采用这种“试-错”方法，是因为心房心律失常并非瞬间致命的。此外，低能激励可望会低于疼痛阈值，而不造成令患者焦虑及不适的副作用。
为进一步优化这种低能的终止方法，可采用多个电场配置来优化激励折返核附近的应激间隔并打断折返回路。参考图1A和1B，这些场的配置可以通过将数个不同的可植入除颤电极11放置在冠状窦(CS)的近梢12和末梢13，右心耳(RAA)14，和上腔静脉(SVC)15中来实现。在一方面，右心室起搏电极作为植入装置的一部分被放置。在另一方面，没有放置心室起搏电极(图1A)，在植入电极时无需穿过心瓣膜。电极可被主动或被动固定。从图1中可看出，心脏左侧没有放置电极，因此减少了植入所需要的时间。
电场能够在任意两个电极之间以及一个电极和该装置本身之间(热罐配置)之间传递。利用电场矢量调制能够实现对整个心房的最大覆盖并在整个心律失常周期内维持最佳虚拟电极极性。所用的最佳电场和正确的场序列同样可在对每名患者的试错基础上实现，或基于折返回路可能位址的外部信息来估算，或者基于两者的结合。
现参考图5A、5B和5C，他们描述了由三个接续的远场拔除电击组成的顺序矢量顺时针旋转。每个电击都包含一个序列的电脉冲。在这个实例中，可以取决于心律失常周期长度的时间间隔应用多个单相电击。在一个实例中，该远场拔除电击可以是方波，在10毫秒期间内电压和矢量将变化至确定最小终止电压。在另一个实例中，该远场拔除电击或者脉冲可能是圆整、交错、上升、下降、双相、多相或其他变化形式。
在图5A中，在位于右心耳的电极(b)和装置(a)之间作用第一远场拔除电击40。在图5B中，在位于冠状窦(e)末梢的电极和上腔静脉(c)的电极之间作用第二远场拔除电击42。在图5C中，在装置(a)和位于冠状窦(d)近梢的电极之间作用第三远场拔除电击44。可以用一种算法来治疗AFl和AF。为确定心房是否扑动或者颤动，该装置会首先估算心律失常的周期长度。例如，如果平均心房心脏周期长度低于250毫秒，但高于150毫秒，则认为心房处于AFl。AF和AFl的区别特征基于不同患者而不同，因此这些周期长度参数可基于患者的需要来编程。美国专利第5,814,081号中描述过将AF区别于AFl的实例，在此援引参考。此外，可以用一种算法来描述心房电描图形态并进行分类，以便利用这些信息基于特定患者和特定电描图形态对分级拔除远场治疗优化。应用这种分级拔除远场治疗相对于心脏周期的最佳时机可以由包括RV或者远场R波的心室感应电极的检测信息来确定。美国专利第5,814,081号还对发现一些远场电击不安全时机的例子做了描述。
还可以用学习算法来优化后续的终止治疗。一旦获取了一个患者的终止心房过快心律失常的最佳时机和场的设置，这些设置即为终止AFl/AF的下一爆发的起始点。
因为AFl/AF不是立即致命的心律失常，所以可用试错方法结合学习算法来针对每个患者定制优化治疗。这个优化包括两项目的：(a)终止心律失常，以及(b)避免剧烈疼痛的强度。
如上所述，疼痛阈值取决于很多因素，包括自主语调、药物的使用、电极位置和电击波形。Ladwig，K.H.，Marten-Mittag，B.，Lehmann，G.，Gundel，H.，Simon，H.，Alt，E.，在《行为医学国际期刊》2003年第10(1)期：56-65发表的《没有情绪冲突影响下对心内电击释放的感觉》里报道了0.1焦耳值的能量基本上是首先体验到疼痛和/或不适时的能量值，援引于此作为参考。当然，这也会因人而异。因此，在装置进行植入或者校准时或执行学习算法优化时，可以给患者提供实时反馈来估算其疼痛阈值。
现参考图6，其描述了疼痛阈值协议200。在一个外科手术过程202当中，将心房心律失常治疗装置植入镇静或已麻醉的患者。该植入装置包括一个可植入治疗发生器和至少两根可操作地连接于该可植入治疗发生器上的引线，每根引线具有至少两根适于放置在患者心脏心房附近的电极。在手术过程完成后，当患者完全恢复意识并且完全从镇静或者麻醉作用中清醒过来时，该心房心律失常装置在步骤204进行配置。在步骤206，该装置按指令通过电极的远场配置对患者应用一个PUFFT治疗，作为对检测到的患者心房心律失常的响应，该PUFFT治疗设有第一组治疗参数。然后由患者提供对于PUFFT治疗的痛感指示，步骤208。在步骤210，将对心房心律失常的PUFFT治疗的效果做一个评估。步骤212会评估PUFFT治疗效果和痛感指示。在步骤214，根据痛感指示和治疗效果的评估，将调整该组治疗参数中的至少一项和电极的远场配置。步骤206到212重复以上步骤直到确定一组治疗参数和电极远场配置，能够在患者可接受的痛感范围内提供有效的心房心律失常治疗。然后在步骤216，可用由步骤206到步骤214确定的该组治疗参数和远场配置来对该心房心律失常治疗装置进行编程，用于以该装置自动治疗所检测到的心房心律失常。
参考图2，在植入装置时，首先要做一些测量(P101-P103)。对每种前述的引线组合测量其心房和心室激励的场激励阈值(P101)。这些值被作为最小激励强度并且由该装置定期测试改变。激励强度还可被提高直到患者感觉到电击和疼痛。可采用一种患者反馈机制记录最大电击幅度，这个对应于疼痛阈值的特定位置。这些最小和最大值划出了该装置的操作范围。
植入之后，该装置进入感应心房快速心律失常的感应模式(21)。当感应到心律失常，所有感应电极都可以确定最小AFl/AF周期长度。该最小AFl/AF周期长度可随后被用于计算激励频率(23b)，其范围可以从大约20％到大约99％的最小AFl/AF周期长度。然后该装置会确定该心律失常是否为植入之后的AFl/AF的第一击(24)。若是，缺省的激励参数结合先前测量的最小激励强度的组合可以被用来进行第一次除颤试验(P103)和(26)。该激励参数(23)的组合可包括：激励数(23a)、激励频率(23b)、电场配置数(23c)、电场配置序列(23d)、场强(23e)、波形形态(23f)。该缺省参数组合可以基于AFl/AF动物模型上所得到的试验证据、该技术先前的经验、或特定患者植入时的结果。如果不是植入后的AFl/AF第一击，则用先前激励应用储存的参数来进行第一次除颤试验(25)-(26)。为了避免诱发心室心律失常，该装置将等到下一次感应到R波再传递心房除颤治疗。然后将适当的激励参数传递(28)。
除颤试验之后，可再一次用感应确定该试验是否成功(29)。如果试验不成功，且AFl/AF持续时间未超过允许的最长时间(30)，则改变激励参数(23)并实行另一次除颤试验(25)-(29)。由于大量的激励参数(23)，可在该装置中采用神经网络来控制序列和参数优化。除颤试验将会在步骤(25)-(29)继续，直到心律失常终止或达到AFl/AF最长持续时间(30)。因为延长的AFl/AF会加速血液凝结并增加患者中风及其他并发症的风险，如果需要可传递一个能量较高的救治电击(31)，而感应到AFl/AF的下一击时继续做低能量优化。
如果找到一组成功的参数组合，该激励参数将会被保存(36)，(25)并在感应到AFl/AF的下一击时使用。如果找到一个对很多击AFl/AF(比如＞5个成功终止)都很成功的特定激励参数组合(33)，该装置将进入“连续优化算法”(34)来确定是否可以进一步降低能量。该激励参数可以在较低的能量(35)，(23)上改变以尝试找到其它成功组合。如果不能确定其它这样的组合，该装置将返回使用该成功组合。
在一实施例中，可以记录心律失常电描图的形态，将它储存并与先前储存的形态相比较。折返回路的解剖位置通过心房的特定解剖结构和生理重建来确定，对于每个患者都是唯一的。因此，形态可以揭示折返回路的特定解剖位置。对于每种电描图形态可以分别优化其治疗脉冲序列，并保存于储存器中用于终止其它心律失常。
参考图7，描述了折返回路可能固着的不同位置302。这些位置302用虚线划分为5个区域：310、320、330、340、350。在一个具体实施例中，可对每个区域内的折返回路启动缺省治疗序列。比如，如果该心律失常形态指出该折返回路位于310区域，所应用的电场序列可以从图5所示的电极(b)和电极(a)(在装置上)之间开始。然后该序列在电极(e)和电极(c)(如图5B)之间继续，跟在后面的是电极(a)和电极(d)(图5C)之间。图9中的表为图7中的每个区域310、320、330、340和350提供了一种可能的缺省治疗序列。如果在给定区域内的缺省治疗序列没能终止心律失常，将会接着应用另一个治疗序列。
因为该装置，在实施例中，可能需要传递一系列快速接续的电场激励，传统的可植入脉冲发生器，如通常应用在ICD的脉冲发生器可能不适用于该装置。传统的可植入脉冲发生器需要一个充电周期(以秒为数量级)对电容充电，然后快速释放电容实施电击。在实施下一个电击前，电容需要再一次充电。在本装置中，每次治疗可以快速接续地应用数个(仅相隔10-300微秒)低能远场拔除电击(2到10个)。因此，该装置的可植入脉冲发生器可包括数个在每次除颤试验前可同步充电的较小的电容。对每个发出的激励，一个单独的电容进行适量的能量放电，后面跟着另一个电容放电直到发送适当数量的激励。然后，在下一次除颤试验之前对所有电容充电。为了在恰当的引线配置上产生适当的激励，会应用一种快速切换网络在不同电容之间切换能量的释放，而且将能量切换至正确的电极。脉冲预处理在美国专利第5,366,485号和第5,314,448号中已有进一步的论述，在这里援引参考。
实验结果
参考图3A和3B，做了一系列实验，在这些实验中，ACh灌注(2.5-100um)期内有控制地对Langendorff灌流离体兔心脏(n＝9)的左右心房(RA和LA)的后心外膜和肺静脉(PV)区域做了同步光学映像。图3A中，以光敏二极管阵列光学映像视域显示了Langendorff灌流离体兔心脏在ACh诱导AFl和AF期间的后心房荧光光学映像，其中(1)正常窦节律心跳原始位置以蓝色/紫色圆圈标出，(2)灰色狭长椭圆标出了腔静脉间传导阻滞线，乃识别为正常窦节奏期间和起搏期间的抗异质性位置，其很可能成为折返回路在心房扑动或心房颤动期间的固定点，(3)带箭头的黑色虚线标出了折返回路的位置和方向，以及(4)白点虚线标出了已捆扎的血管。在图3B中，显示了图3A中的AF和AFl期间的激活图和光学动作电位图(OAP)，其中(1)灰色狭长椭圆标出了腔静脉间传导阻滞线，抗异质性位置，以及(2)白点带箭头虚线标出了折返回路的位置和方向，且其中的等时图以0.4毫秒步幅绘制的。
以一个单独的提前刺激或突发起搏来激起心律失常。低能电击从两个位于心脏两侧的大的电极网发出，其方向平行于心脏心室轴。为防止或抑制运动伪影，而采用Blebbistatin(BB)。
BB是一种特异性阻凝蛋白II同型抑制剂。在控制条件下，不会引发AF，而仅有一个心脏中诱发了持续的AFl。ACh降低了窦节奏，并以来自右心耳、上肺静脉和下腔静脉区域的93±7ms耦合间隔激发了心房早搏(“APBs”)。APBs在三颗心脏内导致了自发AF。在八颗心脏内，一个单独的提前刺激或突发起搏分别引起了7±2uM和20±8uM的ACh诱导持续AFl和AF(＞10分钟)。
再回到图3B，AFl和AF分别由在SVC和IVC(CL＝79±10毫秒)之间的单个围绕传导阻滞区域的宏观折返回路或者多个折返回路(CL＝48±6毫秒)维持。在大多数的情况下，AF与RA(75％)和/或LA(25％)的梳状肌母回转体微观折返相关。图3B描述了一个AF期间激活的例子。AF与右心耳内稳定的母回转体(8字形的)相关。很少在LA中观察到另一个回转体的一些完整旋转，但通常，该回转体不会持续。为终止心律失常，从外部电极网发出单相5毫秒电击。要么在AFl的不同阶段作用一单独的电击，要么在一个AFl周期长度内作用多个电击(3-5)。还从右心耳电极或IVC区域电极作用抗快速心律失常起搏(ATP，8脉冲，AFl周期长度的50-100％)。一个重要的统计学阶段窗口被发现，单个电击以0.9±0.4V/cm除颤阈值(DFT)终止了AFl。在30％的情况下，领先于AFl终止之前有一个短时运作的AF(＜1秒)，这证明折返在其终止前被扰乱的例子。多个电击具有强度为0.7±0.1V/cm的较低终止强度。ATP仅单独终止了六颗心脏中的四颗的AFl，在AF后用了15％的终止，而11％的应用导致了持续的AF。与时间无关的常规单相电击仅以4.7±0.9V/cm的最小强度终止了持续的AF。该较低的ATP功效提示低能场激励可能是取代AFl治疗的ATP替换方法。实验协议从兔子模型转移到犬类AF模型。AFl或AF在隔离的乙酰胆碱(3.8±3.2uM)冠状灌流犬类右心房(n＝7)中诱发。AFl和AF的周期长度分别为130.7±30.7ms和55.6±7.9ms。参考图4A和4B，利用光学映像(16x16光电二极管阵列)，确定AFl和AF分别是由窦房结区域周围的单个宏观折返回路或者多个折返回路维持的。图4A显示在犬类隔离心房内ACh诱发AFl和AF期间用光电二极管阵列光学映像视域制备的右心房心内膜荧光光学映像标本，其中(1)窦房结，为抗异质性，经常在心房扑动期成为折返回路的固定位置，由蓝色/紫色椭圆标出，(2)白点带箭头虚线标出了心房扑动期间的折返回路，以及(3)黑色带箭头虚线标出了当心房颤动期间的折返回路(被固定于另一抗异质性区域)。图4B显示AFL和AF期间的激活图和OAP，其中(1)带箭头的白点虚线标出了心房扑动期间的折返回路，(2)黑色带箭头虚线标出了心房颤动期间的折返回路(被固定于另一抗异质性区)。可以看出，AF折返核心位于梳状肌和SVC/IVC区域内的功能及解剖组织异质性区域。利用兔子实验的设置由组织浴槽中的平行电极网施加单个或多个单相10毫秒电击。
当超阈值虚拟阴极被引入局部抗异质性，激励的远场心脏舒张阈达到0.14±0.12V/cm(0.005±0.0001J)。AFl相对于AF的单个电击ADFT显然较低(0.2±0.06对7.44±3.27V/cm，或0.081±0.001对2.6±0.78J；p＜0.05)。然而，以脉冲间最佳耦合间隔传递2个或3个脉冲的应用可以显著降低AF的ADFT：对2个脉冲和3个脉冲分别为3.11±0.74V/cm和3.37±0.73V/cm，或0.44±0.04和0.48±0.03J(p＜0.05，1个脉冲)。耦合间隔优化在AF周期长度的20％到190％范围内实行。最佳耦合间隔对两个和三个脉冲分别是87.3±18.6％和91.3±17.9％。图8中的表提供了在6个犬类心房制备标本中采集的结果的概要。
此外，低压电击(0.1-1V/cm)把AF转换为AFl。因此心房除颤最好通过两步程序来实现：(a)将AF转换为AFL，以及(b)终止AFl。这两个步骤都由能量范围从0.02到0.1焦耳的多个脉冲完成。两个模型里都找到对AF和AFl相似的ADFT值，表明兔子模型对狗类试验以及其它应用之间的关联。使用多个场方向时，以及使用适当定时的电击或多个电击时，能够获得到较低的ADFT。
上述方法是根据本发明的一个方面的方法示例。上述方法可以通过一个内部植入装置来完成。上述方法可以用多种电极装置和配置实现，如心脏内的、心外膜的、静脉内的可植入装置，或者外部或任何其组合，来传递根据本发明的电子心脏激励。在本发明所示的一些具体实施例中考虑使用多路径电极配置，如美国专利第5,306,291号和第5,766,266号中所示的，各公开文献援引于此参考。
发明人考虑了可以与其它起搏和除颤治疗一起使用本发明方法。例如，本发明能作为ICD的一部分来实施，在本发明方法不能成功转换心脏心律失常的情况下可以传递高电压除颤电击。作为选择，本发明可以作为传统心脏起搏器的一部分被植入，用于提供在患者VT/VF状况下的紧急反应，可提高患者生存几率。
本发明的方法还考虑了任何电激励脉冲波形配置和装置的使用。可以采用已知的单相、双相、三相以及交叉相激励脉冲。在一种具体实施例中，本发明考虑使用一种上升斜坡波形，如Qu，F.，Li，L.，Nikolski，V.P.，Sharma，V.，Efimov，I.R.在《心脏生理学和循环生理学的美国期刊》2005年第289期：H569-H577中发表的《上升斜坡波形的优越性机制：电击诱导弱点和除颤机制新论》中所描述的，该文献援引参考于此。
本发明的方法还考虑了产生分级拔除远场电激励脉冲的任何布置和配置的使用。虽然可以用传统高电压电容放电电路产生符合本发明的较低能量的激励脉冲，还是期望能够利用包含电压较低的电容装置的替换装置，如堆叠式、开关或次级电容、可充电电池、充电泵和升压电路，比如美国专利第5,199,429号，第5,334,219号，第5,365,391号，第5,372,605号，第5,383,907号，第5,391,186号，第5,405,363号，第5,407,444号，第5,413,591号，第5,620,464号和第5,674,248号中所描述的，各公开文献援引参考于此。根据本发明的具体实施例的分级拔除远场治疗的发生可以通过任何方法实现，包括已知的产生心搏脉冲的方法。同样，根据本发明的方法可以使用任何心脏心律失常检测已知技术。
上述实施例仅意在举例说明而不是加以限定。其它的具体实施例在权利要求的范围里。另外，尽管本发明的一些方面已经参考一些特定的实施例做了描述，但是本领域一般技术人员可以理解的是，在不违背权利要求所定义的本发明精神和范围的情况下可以在形式和细节上进行一些修改。
相关领域的一般技术人员会发现本发明可能比上述个别实施例包含较少的特征。在此所述的这些实施例不是为了组合本发明的不同特征组合来穷尽地介绍的方式。因此，这些实施例不是相互排斥这些特征的组合；而是，本发明可能包含从不同个体实施例中选出的不同的个别特征的组合，正如本领域一般技术人员所能理解的。
上面参考援引的任何文献都有限于不在引入与在此所显示的内容相反的主题。任何上述援引参考的文献档还限于不包含这些文献中的权利要求。任何上述援引参考的文献还进一步受限于，其文中所提供的任何定义除非已在此明确声明都不在此引用参考。
为解释本发明的权利要求，除非在权利要求引用了特定术语“用于……的装置”或者“用于……的步骤”，美国专利法USC35第112章第六段的规定不应被调用。

Claims (11)

1.一种心房心律失常治疗仪器，包括：
适于植入患者的可植入治疗发生器(16)，其具有用于检测心房心律失常的装置，其特征在于所述发生器具有：用于产生分级拔除远场治疗的装置，所述分级拔除远场治疗具有高于起搏脉冲但低于患者痛感阈值的能量级别；和用于根据所检测到的心房心律失常来控制所述分级拔除远场治疗的装置；以及
至少两根可操作地连接于所述可植入治疗发生器(16)的引线，每根引线具有至少两根适于放置在患者心脏心房附近的电极(11)，所述分级拔除远场治疗通过这两个电极选择性地传递至所述心脏心房，
其中所述可植入治疗发生器(16)配置为选择性地激励所述电极(11)以在所述电极之间以及所述电极和装置之间产生多个不同的电场，来传递一组旋转的分级拔除远场电场。
2.根据权利要求1所述的仪器，其特征在于该仪器配置为通过手动激活心房心律失常治疗仪器来传递分级拔除远场治疗。
3.根据权利要求1所述的仪器，其特征在于该仪器配置为在检测到心房心律失常时，由所述心房心律失常治疗仪器自动传递所述分级拔除远场治疗。
4.根据权利要求3所述的仪器，其特征在于所述心房心律失常治疗仪器设置为用一组治疗参数和所述电极的远场配置作为初始设置进行编程，而且还设置为用另外的治疗参数组和电极远场配置来进行编程，以供所述心房心律失常治疗仪器将其用作启发式学习算法的一部分，该算法能够动态修改患者体内的心房心律失常装置的设置。
5.根据前述任一项权利要求所述的仪器，其特征在于电极(11)放置在冠状窦的近侧部位(12)、冠状窦的末梢部位(13)、右心耳部位(14)和上腔静脉部位(15)。
6.根据权利要求5所述的仪器，其特征在于所述引线放置在所述心脏心房内而使得所述引线不穿过所述心脏的三尖瓣。
7.根据权利要求5所述的仪器，其特征在于所述引线所设置的位置至少部分地由基于先前已知的关于患者心房心律失常的位置信息所确定。
8.根据权利要求5所述的仪器，其特征在于所述可植入治疗发生器(16)包括至少一个位于可植入治疗发生器(16)外壳上的设为选择性地激励所述电极(11)的电极，以在所述引线的电极与所述壳体上的至少一个电极之间产生多个不同的电场，来传递一组旋转的分级拔除远场电场。
9.根据权利要求5所述的仪器，其特征在于所述电极(11)设为被选择性地激励，以产生多个虚拟电极极化作为所述分级拔除远场电治疗的一部分。
10.根据权利要求5所述的仪器，其特征在于设置一组治疗参数和一个远场电极，以产生一系列旋转的单个非搏动心脏复律脉冲，每个脉冲的能量在0.02到0.1焦耳之间并设为由不同于前一脉冲的电极(11)的不同组合来实施。
11.根据权利要求5所述的仪器，还包括用于产生和传递心房起搏电击的装置，其特征在于该心房起搏电击可以心律失常最小周期长度的20％到99％之间的周期长度进行传递，并且在传递所述分级拔除远场电治疗之后进行传递。
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