CN101918367B - 吖啶化合物在离子液体中的简便n-烷基化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了吖啶化合物在离子液体溶剂中通常用1，3-丙磺酸内酯烷基化剂进行N-烷基化的方法，从而以高收率提供相应的吖啶鎓化合物。

Description

吖啶化合物在离子液体中的简便N-烷基化方法
发明领域
本发明一般性涉及用于制备杂芳族化合物的N-烷基衍生物的合成方法。更具体地说，本发明涉及离子液体溶剂在吖啶及相关化合物的N-烷基化中的用途。
发明背景
化学发光的吖啶鎓化合物已显露为极其有用的免疫分析和核酸分析的标记。如Law等人在美国专利No.5,656,426和Natrajan等人在美国专利No.6,664,043中所述的，含有N-磺丙基(NSP)的亲水性吖啶鎓酯类可用于蛋白标记以及用于制备小分子共轭物；这些专利的公开内容通过引用并入到此处。这些亲水性吖啶鎓酯类在免疫分析中提供了改进的性能。
含有N-磺丙基的吖啶鎓酯类的合成必然伴有用强力的致癌原1，3-丙磺酸内酯将相应的吖啶酯类N-烷基化。通常，如Law等人在美国专利No.5,656,426中所述的，该反应通过在没有溶剂的情况下加热吖啶酯与巨大过量的丙磺酸内酯来进行，该专利通过引用并入到此处。该反应在图1中示出。如由Law所述的NSP-DMAE-NHS酯的合成反应(图1，R＝NHS)具有几个缺陷，包括较低的分离产物(25％)的收率以及需要使用相对于吖啶前体巨大过量的丙磺酸内酯(50倍)。
如最近由Bolt和Golka在Toxicology Lett.2004，151，251-254中所报告的(该文献的公开内容通过引用并入)，丙磺酸内酯是直接烷基化的、有遗传毒性的和致癌的。Bolt和Golka发现，“在暴露于1，3-丙磺酸内酯的一群人内观察到的恶性肿瘤令人惊讶地与从现有的动物研究所预期的结果一致”，且其特征在于潜伏时间为在有限时期的过去暴露之后的多达30-40年或更久。因此，在限制使用该毒性试剂的反应条件下的化学转化是所希望的。
新近，Evangelista等人在美国专利No.6,924,154(该专利的公开内容通过引用并入到此处)报告了通过微波加热相应的吖啶酯和20倍过量的纯净1，3-丙磺酸内酯来合成具有N-磺丙基的吖啶鎓酯。该合成方法需要将在与强酸的反应中形成的多磺化吖啶鎓酯类水解，从而将它们转化为单磺化(monosulfonate)N-磺丙基的第二步，随后进行大规模色谱提纯，从而获得总收率为53％的含有N-磺丙基的吖啶鎓酯。显然，如果该吖啶酯含有酸敏感的官能团，例如NHS酯，则该酸水解步骤不能进行，且所需单磺化产物的总收率很可能非常低，如Law在美国专利No.5,656,426中所观察到的。另外，产物的大规模色谱提纯的必要性也是不希望有的。
Adamczyk等人在J.Org.Chem.1998，63，5636-5639(该文献的公开内容通过引用并入到此处)中报告，在吖啶磺酰胺类中引入N-磺丙基可以使用试剂3-三氟甲磺酰氧基(trifloxy)丙磺酸新戊酯来进行。虽然这一程序不使用1，3-丙磺酸内酯，但不得不单独地合成试剂3-三氟甲磺酰氧基丙磺酸酯，而且使用该试剂的N-烷基化需要7天来获得34％的产物转化率。
以上引用的文献指出，将N-磺丙基引入到吖啶化合物中存在普遍的困难，这需要在纯净烷基化剂如丙磺酸内酯中在高温下进行反应，随后酸处理，以便水解多磺化材料，随后大规模色谱提纯所需的N-磺丙基吖啶鎓酯。显然，有助于以良好的收率实现该化学转化但使用仅仅有限量的丙磺酸内酯且不需要大规模色谱提纯的适宜且相对有益于健康的反应介质将是有利的。另外，最大限度减少多磺化物形成的任何方法可以将含有含有酸敏感的官能团的吖啶酯N-烷基化。
近年来，离子液体(IL)已越来越普遍用于进行化学反应，通常被称为“绿色溶剂”，不仅因为它们可以重复利用，也因为它们具有极低的挥发性、低毒性、不燃性、高热稳定性以及溶解各种各样的溶质的能力。Holbrey和Seddon在Clean Products and Processes1999，1，223-236(其公开内容通过引用在此处并入)中的综述描述了离子液体的一些性能。Hagiwara和Ito在J.Fluorine Chem.2000，705，221-227中的另一综述(在此处通过引用并入)描述了烷基咪唑鎓阳离子和氟阴离子的室温离子液体。Hagiwara和Ito指出，“室温离子液体或熔盐被定义为仅含有离子物质而没有任何中性分子且具有低于298K的熔点的材料”。由烷基咪唑鎓阳离子衍生的许多离子液体可以市购，尤其已经用于文献中的两种是六氟磷酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓[BMIM][PF6]和四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓[BMIM][BF4]。
离子液体已经作为各种合成有机转化的反应介质研究，包括如Earle等人在Org.Lett.2004，6，707-710中所述的氧化；如由Mo等人在J.Am.Chem.Soc.2005，727，751-760中所述的Heck反应；如由Jorapur等人在Tetrahedron Lett.2006，47，2435-2438中所述的吡咯类和吲哚类的N-烷基化；如Le等人在Synthesis 2004，2，208-212中所述的邻苯二甲酰亚胺类的N-烷基化；以及如由Miao和Chan在J.Org.Chem.2005，70，3251-3255中所述的肽合成，这些文献的内容通过引用并入到此处。Elomari的美国专利公开2007/0142690(其公开内容通过引用并入到此处)披露了烯烃在离子液体中用异链烷烃的烷基化。IL作为用于将吖啶酯N-烷基化为N-磺丙基吖啶鎓酯的反应介质的用途在文献中没有被报道过。
虽然离子液体可用于各种合成转化，但它们的用途迄今为止是相当有限的，尤其对于工业规模的合成而言。
发明概述
已令人惊讶地发现，通过使吖啶化合物与烷基化剂在离子液体溶剂中接触，可有效地将吖啶化合物转化为吖啶鎓化合物。通过该方法，与先前的方法相比，可以大大减少烷基化剂的量，这是特别有利的，因为烷基化试剂是高毒性的和/或致癌的。
根据本发明的第一个方面，提供了吖啶化合物的N-烷基化方法，该方法包括提供包含该吖啶化合物、烷基化剂和离子液体溶剂的反应混合物，并将该反应混合物加热到约100℃-约200℃，从而将该吖啶化合物转换为N-烷基吖啶鎓化合物。对该吖啶化合物的结构基本上没有限制，它可以包括吖啶酯或磺酰胺类，两者均在吖啶鎓核的C-9位置上形成。在各种非限制性实施方案中，烷基化剂与吖啶化合物的摩尔比低于约20∶1，典型地低于约15∶1，优选低于约10∶1，且该离子液体溶剂以至少约1∶1，更典型地至少约2∶1，并且优选至少约5∶1的离子液体溶剂与吖啶化合物的摩尔比存在。
可以通过本发明的方法实现的吖啶至吖啶鎓的总转化率超过已知方法的总转化率，并且典型地是大于约70％，更典型地大于约75％，优选大于约80％，并且理想地大于约85％。该高转化效率部分归因于最大限度减少离子液体溶剂中的多烷基化，这构成了在已知方法之上的令人惊奇且有用的进步。
根据上述方法的优选离子液体溶剂具有以下结构式：
其中n是1-9，优选1-5的整数，更优选n＝3；以及
X表示阴离子，该阴离子可以是下列组中的成员：四氯铝酸根；六氟锑酸根；二氰胺；硫氰酸根；硝酸根；卤素；三氟乙酸根；四氟硼酸根；六氟磷酸根；甲基磺酸根；三氟甲基磺酸根；三(五氟乙基)三氟磷酸根；双(三氟甲基磺酰)亚胺；或它们的组合。优选，X是四氟硼酸根或六氟磷酸根。
在各种实施方案中，离子溶剂包括[BMIM][PF6](六氟磷酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓)或[BMIM][BF4](四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓)，各自是本发明实施中的优选的单独或组合使用的离子液体溶剂。
对烷基化剂没有特别限制，且例如可以选自：磺酸内酯；卤化乙酸酯；和烷基卤或三氟甲磺酸烷基酯，其中所述烷基任选包括一个或多个杂原子和不饱和键；其中磺酸内酯是优选的烷基化试剂，尤其具有以下结构的磺酸内酯：
其中n＝1或2，按名称分别为1，3-丙磺酸内酯和1，4-丁磺酸内酯，1，3-丙磺酸内酯是根据本发明最优选的烷基化剂。
在本发明的另一个方面，已经发现上述方法尤其可用于制备具有式(V)的结构的吖啶鎓酯化合物：
其中R7和R8可以是相同或不同的，并且选自氢、卤素、-OR和R；其中R是含有至多20个选自氧、硫和氮中的杂原子的烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基；且其中R12选自下列基团：
(i)-OR；
(ii)-O-N-丁二酰亚胺基；
(iii)-NH-(CH2)5-C(＝O)-O-N-丁二酰亚胺基；以及
(iv)-NH-(C2H4O)n-C2H4NH-C(＝O)-(CH2)3-C(＝O)-O-N-丁二酰亚胺基，其中n＝0-5。
根据该方面的方法包括：(1)提供包括吖啶化合物、1，3-丙磺酸内酯和离子液体溶剂的反应混合物，该吖啶化合物具有式(Vb)的结构：
其中R7、R8和R12如以上所定义；以及
(2)将所述反应混合物加热至大约100℃到大约200℃，从而将所述式(Vb)的吖啶化合物转化为式(V)的吖啶鎓酯化合物。虽然预期1，3-丙磺酸内酯与吖啶化合物的任何摩尔比是有用的，但在各种非限制性实施方案中，1，3-丙磺酸内酯与吖啶化合物的摩尔比低于约20∶1，典型地低于约15∶1且优选低于约10∶1。类似地，可以使用任何量的离子液体溶剂，然而，离子液体溶剂通常以至少约1∶1，更典型地至少约2∶1且优选至少约5∶1的离子液体溶剂与吖啶化合物的摩尔比存在。
在又一个方面，提供了制备具有式(VI)的结构的吖啶鎓磺酰胺化合物的方法：
其中R7和R8可以是相同或不同的，且选自氢、卤素、-OR和R；其中R是含有至多20个选自氧、硫和氮中的杂原子的烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基；且其中R10和R11可以是相同或不同的，表示含有至多20个杂原子的烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基；该方法包括：
(1)提供包括吖啶化合物、1，3-丙磺酸内酯和离子液体溶剂的反应混合物，该吖啶化合物具有式(VIa)的结构：
其中R7、R8、R10和R11如以上所定义；以及
(2)将该反应混合物加热到约100℃-约200℃，从而将该式(VIB)的吖啶化合物转化为式(VI)的吖啶鎓磺酰胺化合物。对1，3-丙磺酸内酯、吖啶和离子溶剂的相对量没有特别限制，且可以如以上所规定。
通过参照以下详细说明、附图和所附权利要求可以更好地理解本发明的这些和其它方面。
附图简述
图1例示了用于合成NSP-DMAE-NHS(R＝NHS)(如Law等人在美国专利No.5,656,426中所述的)以及用于合成NSP-DMAE-OMe(R＝OMe)的、在没有溶剂的情况下吖啶酯用强力致癌原1，3-丙磺酸内酯N-烷基化。
图2A是吖啶甲酯在纯净1，3-丙磺酸内酯中的反应的HPLC分析，显示了对应于多磺化产物的几个峰。图2B是吖啶甲酯与1，3-丙磺酸内酯在离子液体溶剂[BMIM][PF6]中的反应的HPLC分析，其显示了多磺化产物比图2A中要少得多。
图3例示了实施例5的转化，其中在吖啶核的C2和C7位置上具有给电子烷氧基(-OR)官能团的吖啶甲酯在离子液体溶剂[BMIM][PF6]中在位阻吡啶碱的存在下用1，3-丙磺酸内酯进行烷基化，从而提供N-磺丙基(NSP)吖啶鎓甲酯，后者随后在酸中水解。
详细描述
在这里使用的所有术语意欲具有本领域中的普通含义，除非另有规定。术语“离子液体”是指室温或接近室温(例如±20℃)离子液体(或熔盐)，其为仅含有离子物质而无任何中性分子且具有低于298K的熔点的材料。短语“无任何中性分子”是指，离子液体在其最基本水平上由阳离子和阴离子组分组成，但不意味着，包括离子液体溶剂的溶剂体系除了离子液体以外不包括中性物质。
本发明一般性涉及吖啶鎓化合物，尤其吖啶鎓酯类和吖啶鎓磺酰胺类的合成方法，该方法是通过将相应的吖啶化合物在离子液体(IL)中进行N-烷基化。该方法尤其可用于制备亲水性吖啶鎓酯类和磺酰胺类。本发明的转化通常可以举例说明如下：
其中吖啶化合物1通过在离子液体溶剂中用烷基化剂RX处理而转化成吖啶鎓化合物2。烷基化剂RX包括烷基部分R和离去基团X。如虚线所示，R可以是二价基团，它可以与X一起形成环，使得X可以有利地包括在吖啶鎓化合物2中，从而赋予官能团(例如增加亲水性或作为进一步转化的起点)。虽然该反应路线举例说明了未被取代的吖啶化合物的简单情形，但在吖啶化合物携带附加官能团，例如在C-9位置上携带酯或磺酰胺基团和/或在更难于烷基化的吖啶核的C2和/或C7位置上携带给电子基团的情况下，本发明的优点可以得到最充分的实现。
本发明方法的优点包括改进的化学转化率和产物的分离收率，副产物如通常由烷基磺内酯烷基化剂的使用所导致的多磺化副产物的形成减少、以及高毒性的烷基化剂，例如强力致癌原1，3-丙磺酸内酯的使用减少。该方法还提供了在克规模下高收率合成含有N-磺基烷基如N-磺丙基的亲水性吖啶鎓酯类的一般程序。本发明也被考虑通常用于吖啶化合物用其它烷基化剂的N-烷基化。
所述反应混合物将包括在室温或室温附近为液体的离子液体。离子液体典型地包括有机阳离子和阴离子，该阴离子有时然而并非总是纯粹的无机物质。该有机阳离子典型地是季铵化合物，包括四烷基铵在内，且更典型地是N-烷基杂芳族物质，例如N-烷基吡啶鎓、1，3-二烷基咪唑鎓、N-二烷基吡咯烷鎓等。另外，鏻和锍型离子液体也可是适合的，但它们是不太优选的根据本发明的阳离子。
在各种N-烷基杂芳族阳离子中，特别可以提到N-烷基吡啶鎓和1，3-二烷基咪唑鎓阳离子。N-烷基吡啶鎓阳离子通常可以用式(I)来表示：
其中R1是C1-20烃基，例如烷基，链烯基，炔基，芳基和芳烷基(例如，苄基)，各任选包括一个或多个选自卤素、氧、硫和它们的组合中的杂原子，前提条件是该杂原子没有形成可与该烷基化剂或与该吖啶化合物反应的结构部分；且其中R意欲表示在该环的一个或多个碳原子上的任选的取代，且典型地选自氢、卤素或烷基(甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基等)，并且它同时可包括一个或多个杂原子，服从如上所述的相同前提条件。通常，R1是C1-20烷基，更通常C1-10烷基，优选C1-6烷基，其中可以列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、新戊基和异戊基。R表示在任何碳原子上的取代基，并且通常是氢，但也可以是甲基、乙基、丙基等。各种式(I)的N-烷基吡啶鎓阳离子的代表不受限制地是N-甲基吡啶鎓、N-乙基吡啶鎓、N-丙基吡啶鎓、N-丁基吡啶鎓、N-戊基吡啶鎓和N-己基吡啶鎓。
在一个优选实施方案中，离子液体包括1，3-二烷基咪唑鎓阳离子。这种阳离子典型地具有式(II)所示的结构：
其中R2和R3独立地表示C1-20烃基，例如烷基、链烯基、炔基、芳基和芳烷基(例如苄基)，各自任选地包括一个或多个选自卤素、氧、硫和它们的组合中的杂原子，前提条件是所述杂原子不形成可与烷基化剂或与吖啶化合物反应的结构部分；且R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、烷基(甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)，且该烷基可以包括一个或多个杂原子，服从如上所述的相同前提条件。在优选实施方案中，R2和R3独立地是C1-20烷基，更典型地C1-10烷基，优选C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、新戊基和异戊基。包括一个或多个杂原子、在本发明的条件下不反应的基团例如可以列举出具有氧杂取代的烷基(例如醚)、氟烷基或全氟烷基取代基。
式(II)的代表性1，3-二烷基咪唑鎓阳离子包括、但不限于表1中给出的阳离子。
特别是可以提到1-乙基-3-甲基咪唑鎓，1-丙基-3-甲基咪唑鎓，1-丁基-3-甲基咪唑鎓，1-戊基-3-甲基咪唑鎓，1-己基-3-甲基咪唑鎓，1-庚基-3-甲基咪唑鎓阳离子以及1-辛基-3-甲基咪唑鎓。1-丁基-3-甲基咪唑鎓在文献中经常称为[BMIM]，是用于实施本发明的离子液体中的目前优选的阳离子。
认为适合的其它阳离子包括但不限于吡咯烷鎓阳离子，例如1-丁基-1-甲基吡咯烷鎓，烷基铵阳离子，包括三(乙基)己基铵和乙基二甲基丙基铵以及鏻阳离子，例如，三(己基)四癸基鏻。
可以是无机或有机物质的各种阴离子可以用作离子液体中的抗衡离子，包括但不限于金属或准金属卤化物阴离子，例如四氯铝酸根(AlCl4 -)、四溴铝酸根(AlBr4 -)、六氟锑酸根(SbF6 -)、六氟砷酸根(AsF6 -)(仅举出几个例子)。其他适合的阴离子包括但不限于卤素离子(Cl-、Br-和I-)、高氯酸根、氢氧根、F(HF)n -、四氟硼酸根(BF4 -)、四氯硼酸根、六氟磷酸根(PF6 -)、硝酸根、三氟甲烷磺酸根(三氟甲磺酸根)、甲基磺酸根(甲磺酸根)、对甲苯磺酸根、二氰胺、全氟丁基磺酸根、三氟乙酸根(CF3COO-)、CF3CF2CF2COO-、二丁基磷酸根、碳酸根、乳酸根、三(五氟乙基)三氟磷酸根[(C2F5)3PF3]-、双(三氟甲基磺酰)亚胺[(CF3SO2)2N-]、双(全氟乙基磺酰)亚胺、硫酸氢根、甲基碳酸根、C1-16烷基硫酸根，包括例如甲基硫酸根、乙基硫酸根和辛基硫酸根、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基硫酸根、硫氰酸根、三(三氟甲基磺酰基)甲基[(CF3SO2)3C-]等。
在一个实施方案中，该阴离子是含氟阴离子。在另一个实施方案中，该离子是无机含氟离子。优选地，该阴离子是四氟硼酸根(BF4 -)或六氟磷酸根(PF6 -)。虽然在室温下熔化的任何离子液体被认为可根据本发明使用，但优选的离子液体是根据式(I)和(II)的阳离子的四氟硼酸(BF4 -)或六氟磷酸(PF6 -)盐。
根据本发明的最优选的离子液体可以一般通过式(III)来描述：
该化合物在这里缩写为[BMIM][X-]，其中X-表示在这里列举的任何阴离子，优选四氟硼酸根[BF4 -]和六氟磷酸根[PF6 -]，鉴于用这些化合物获得的优异结果。这两种阴离子的离子液体因此被分别称为[BMIM][BF4 -]和[BMIM][PF6 -]。根据式(III)的示例性离子液体包括、但不限于：
四氯铝酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓；
六氟锑酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓；
1-丁基-3-甲基咪唑鎓二氰胺盐；
硫氰酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓；
硝酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓；
氯化1-丁基-3-甲基咪唑鎓；
碘化1-丁基-3-甲基咪唑鎓；
三氟乙酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓；
四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓；
六氟磷酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓；
甲磺酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓；
三氟甲基磺酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓；
三(五氟乙基)三氟磷酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓；
双(三氟甲基磺酰)亚胺1-丁基-3-甲基咪唑鎓。
考虑可用于实施本文所述的合成方法的离子液体的其它非限制性例子是其中上述离子液体的丁基被其他C1-10烷基链如甲基、乙基、丙基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基替换的那些离子液体。离子液体的其他非限制性例子是除式(III)离子液体之外的离子液体，例如：
四氟硼酸三(乙基)己基铵；
六氟磷酸三(乙基)己基铵；
六氟锑酸三(乙基)己基铵；
双(三氟甲基磺酰)亚胺三(乙基)己基铵；
四氟硼酸三(己基)十四烷基鏻；
六氟磷酸三(己基)十四烷基鏻；
六氟锑酸三(己基)十四烷基鏻；
双(三氟甲基磺酰)亚胺三(己基)十四烷基鏻；
四氯铝酸1-丁基-1-甲基吡咯烷鎓；
六氟锑酸1-丁基-1-甲基吡咯烷鎓；
四氟硼酸1-丁基-1-甲基吡咯烷鎓；
六氟磷酸1-丁基-1-甲基吡咯烷鎓；
甲基磺酸1-丁基-1-甲基吡咯烷鎓；
三氟甲基磺酸1-丁基-1-甲基吡咯烷鎓；
三(五氟乙基)三氟磷酸1-丁基-1-甲基吡咯烷鎓；
双(三氟甲基磺酰)亚胺1-丁基-1-甲基吡咯烷鎓；
四氯铝酸N-丁基吡啶鎓；
六氟锑酸N-丁基吡啶鎓；
四氟硼酸N-丁基吡啶鎓；
N-丁基吡啶鎓二氰胺盐；
硫氰酸N-丁基吡啶鎓；
硝酸N-丁基吡啶鎓；
氯化N-丁基吡啶鎓；
碘化N-丁基吡啶鎓；
六氟磷酸N-丁基吡啶鎓；
三氟乙酸N-丁基吡啶鎓；
甲基磺酸N-丁基吡啶鎓；
三氟甲基磺酸N-丁基吡啶鎓；
三(五氟乙基)三氟磷酸N-丁基吡啶鎓；
双(三氟甲基磺酰)亚胺N-丁基吡啶鎓；和
双(三氟甲基磺酰)亚胺乙基二甲基丙基铵；
六氟磷酸乙基二甲基丙基铵；
四氟硼酸乙基二甲基丙基铵；和
六氟锑酸乙基二甲基丙基铵。
该离子液体优选具有高纯度，所谓高纯度是指大于95％的纯度，更优选大于97％的纯度，还更优选大于98％的纯度，最优选大于99％的纯度。这里提到的纯度被理解为是指不存在来自通常用于形成离子液体的反应的未反应起始原料和副产物，但未必排除存在助溶剂，例如乙腈，以用于改良该溶剂体系的粘度和离子电导率，尽管在实践中不优选使用助溶剂。
所述烷基化剂可以是包括离去基团的任何有机结构部分，但典型地选自磺酸内酯；卤代乙酸酯(例如，溴乙酸甲酯)；和式RL的化合物，其中R是任何适合的C1-20烃基，任选被一个或多个杂原子取代且任选包括不饱和键，且L是任何离去基团，比如卤素(优选碘)或三氟甲磺酸根。该磺酸内酯具有通式：
其中n是通常1-4，更通常1-3的整数，且优选是1或2。在n＝1的情况下，该磺酸内酯是1，3-丙磺酸内酯，在n＝2的情况下，该磺酸内酯是1，4-丁磺酸内酯。1，3-丙磺酸内酯代表根据本发明的优选的烷基化剂，这部分归因于用N-磺丙基官能化的吖啶鎓酯类在化学发光免疫分析等中的可取性。因此，开发本发明方法的以下论述针对1，3-丙磺酸内酯来描述，但应该理解为一般可延伸到所有适合的烷基化剂。
本发明由确定有助于进行吖啶化合物与烷基化剂如1，3-丙磺酸内酯的N-烷基化的反应介质的大量工作而获得，其中向该N-烷基化产物的化学转化率是至少70％，且优选＞80％。还希望使用仅仅有限量的该烷基化试剂来实现该化学转化，优选不超过相对于该吖啶化合物的10倍过量，因为1，3-丙磺酸内酯具有极大毒性，它此前通常在缺乏溶剂的情况下以很大的过量在反应中使用。进一步希望在最大限度减少多磺化物形成的反应条件下使用1，3-丙磺酸内酯实现该N-烷基化反应，使得不总是需要在反应中形成的多磺化材料的酸水解。然而，不知道或者不清楚用于实现这些目的的方法。
在我们的初始工作中，我们调查了用10倍过量的蒸馏1，3-丙磺酸内酯在各种溶剂中在用于确保有效转化的高温下将图1所示的吖啶甲酯进行N-烷基化。这些小规模反应如实施例1所述进行，产物形成的程度通过粗反应混合物的HPLC分析(高压液相色谱法)来估计。所研究的溶剂涵盖非极性的二甲苯到极性非质子溶剂比如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二甘醇二乙醚(DGDE)、环丁砜和离子液体四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓[BMIM][BF4]和六氟磷酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓[BMIM][PF6]。也研究了在环丁砜中添加的碱例如2，6-二-叔丁基吡啶和2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶对产物形成的程度的效果。这些测量的结果总结于表2中。
溶剂二甲苯导致不良转化，在DMSO中，产物形成在1小时的短反应时间下是最小的，在16小时的较长反应时间下观察到了显著的分解。在DMF中的反应是稍好的，具有40％转化率，而在DGDE中几何没有观测到任何反应。溶剂环丁砜在6小时之后提供了60％的适度产物转化率，其在155℃下在24小时之后显示了达到67％的仅仅轻微的改进。将环丁砜中的反应温度增加到210℃没有改进产物转化率，发现为55％。还有，在环丁砜中的反应中引入碱2，6-二叔丁基吡啶(DtBP)或2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(DtBMP)没有改进产物形成的程度，在两种情况下均为60％。
令人惊讶地，与其他溶剂相反，两种离子液体被证明是使用有限量的丙磺酸内酯将吖啶甲酯N-烷基化的优异介质，如表2中的结果所示，获得了＞80％转化率。虽然表2中总结的反应以小规模进行(25-50mg吖啶酯)，但是反应按比例放大到1-2g的吖啶酯获得了更好的产物转化率(＞85％)。在[BMIM][PF6]中的反应用2克的吖啶甲酯进行，且便利地通过在乙酸乙酯中稀释反应混合物和通过简单过滤收集粗产物来进行后处理。甲酯用盐酸水解，随后简单沉淀，获得1.68g(66％)的优异纯度(94％)的吖啶鎓羧酸，如实施例2所述。在实施例3中所述的类似反应在[BMIM][BF4]中进行，使用1g的吖啶酯，在甲酯水解之后，获得0.79g的产物。在这两种IL中的以上工序不需要色谱法，而是用简单的过滤来分离最终产物。另外，在这两种工序中的酸水解的目的主要用于水解甲酯，而非分解多磺化物，因为多磺化物形成在这些反应中是最小的。这在图2A和2B中举例说明，其中示出了在纯净1，3-丙磺酸内酯或在[BMIM][PF6]中吖啶甲酯用丙磺酸内酯的N-烷基化反应的HPLC分析。从图2B明显可以看出，在离子液体中的反应主要显示了单磺化产物，而在纯净丙磺酸内酯中的反应(图2A)显示了大量的多磺化物，表现为在主产物峰之后洗脱的强度减低的一系列峰。
离子液体中不存在明显的多磺化物使得可以改进NSP-DMAE-NHS酯的产物收率，如吖啶NHS酯用10当量的丙磺酸内酯在[BMIM][PF6]中进行的N-烷基化所例示的。如实施例4中所述，0.5g的吖啶前体的N-烷基化在HPLC提纯之后获得了0.356g(56％)的产物NSP-DMAE-NHS酯，这代表了与由Law等人在美国专利No.5,656,426(通过引用并入到此处)中所述的工序相比使用1/5的1，3-丙磺酸内酯而收率为2倍以上。
在一个实施方案中，与使用纯净的1，3-丙磺酸内酯但其它条件都相同的情况相比，如果用1，3-丙磺酸内酯在根据本发明的离子液体中将吖啶化合物烷基化，则所产生的多磺化产物至少要少约50％。优选地，与使用纯净的1，3-丙磺酸内酯相比，用本发明的方法产生的多磺化产物要少至少约60％，更优选要少至少约70％，还更优选要少至少约80％，且理想地要少至少约90％。
在吖啶环上含有官能团的吖啶酯类用1，3-丙磺酸内酯在离子液体中N-烷基化也成功地进行，如在图3和实施例5中所举例说明的。在该特定实施例中，该吖啶酯在吖啶环的C-2和C-7位置上具有给电子烷氧基(OR)。该化合物用10当量的丙磺酸内酯进行N-烷基化获得了80％的产物转化率。在这种情况下，转化率通过在反应介质中引入碱2，6-二叔丁基吡啶来改进。在N-烷基化反应之后的反应的后处理，随后水解该甲酯和然后HPLC提纯，导致52％的最终产物的分离产率。
吖啶化合物用丙磺酸内酯的N-烷基化可以在离子液体中使用有限量的磺内酯进行，却仍然具有优异的转化率并且可简单进行产物分离，该令人惊奇的发现不仅提供了减少使用致癌原丙磺酸内酯的机会，而且提供了用于扩大合成各种亲水性吖啶鎓化合物的方案。除了[BMIM][PF6]和[BMIM][BF4]以外，预期如本文所述或者其他普遍已知的各种离子液体均可用于本发明。在N-烷基化中，相比于吖啶化合物的5-20倍过量的离子液体是优选的，但其他比率也可能是有用的，因为离子液体只不过是反应溶剂。
用于进行吖啶酯的N-烷基化反应的反应温度典型地为约100℃到约200℃，优选约120℃到约160℃。加热可以用热法如油浴或微波加热来进行。获得良好化学转化率(即＞70％)的最有效的反应时间可以在约3到约24小时的范围内，约16到约24小时是优选的。长于24小时的反应时间可以用于进一步改进化学转化率。
在这里公开的离子液体中的烷基化反应是非常多用途的，部分由于很大程度防止了多磺化，因此避免对酸水解的需要，否则它将干涉分子中的酸不稳定的官能团。因此，对可以根据本发明进行N-烷基化的吖啶化合物的结构基本上没有限制，可能的例外是，应避免可能与烷基化剂反应的强亲核性官能团，或者应该在进行N-烷基化反应之前用适合的保护基团加以保护。在一个实施方案中，用于本发明的起始吖啶化合物是具有下面的结构的吖啶酯类：
其中R7和R8可以是相同或不同的，且选自氢、卤素、-OR和R；其中R是含有至多20个杂原子的烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基；且R9是取代的或未被取代的烷基或芳基结构部分，通常是具有用于和被分析物、被分析物类似物或这种被分析物的抗体形成共轭物的官能团的取代芳基结构部分。在一个实施方案中，R7和R8各自表示氢。在另一个实施方案中，R7和R8分别是在吖啶核的C2和C7碳原子上的取代基。在其中R7和R8为式-OR的一个特别有意义的变型中，R可以包括一个或多个式-(O-CH2-CH2)n-(n＝1-5)的乙二醇单元，或者可以包括磺酰基丙基(-CH2-CH2-CH2-SO3 -)，或它们的组合，例如-(O-CH2-CH2)n-CH2-CH2-CH2-SO3 -或-CH2-CH2-CH2-SO2-NH-(O-CH2-CH2)n-等，且R可以任选是支化取代基，如图3中所示的。
优选的根据该实施方案的吖啶酯的结构具有以下结构：
其中R7和R8如以上所定义，且R12选自下列组中：
(i)-OR(其中R如以上所定义)；
(ii)-O-N-丁二酰亚胺基；
(iii)-NH-(CH2)5-C(＝O)-O-N-丁二酰亚胺基；以及
(iV)-NH-(C2H4O)n-C2H4NH-C(＝O)-(CH2)3-C(＝O)-O-N-丁二酰亚胺基；其中n＝0-5。
吖啶酯化合物的其他优选的结构具有以下结构式：
其中R12如以上所定义；且R在所有情况下独立地选择，并且如以上所定义。
在另一个实施方案中，吖啶磺酰胺化合物可以在转化为吖啶鎓磺酰胺的反应中用作起始吖啶化合物。典型地，吖啶磺酰胺类具有以下结构式：
其中R7和R8独立地选择，并如以上所定义，且R10和R11可以是相同或不同的，表示含有至多20个杂原子的烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基。
为了优化在吖啶核上含有给电子基团(例如-OR)的吖啶化合物的N-烷基化收率，优选在反应混合物中包括碱，优选是吡啶衍生物，更优选不会与烷基化剂反应的位阻吡啶衍生物。优选的碱是优选的摩尔比为1∶2(碱∶烷基化剂)的2，6-二-叔丁基吡啶或2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶，但其他比率也可能是有用的。
可以根据本发明的方法制备的化合物的其他实例包括在美国专利公开2005/0221390和美国专利公开2004/0063147中披露的所有吖啶鎓酯类和吖啶鎓磺酰胺类，所述公开由此通过引用并入到此处。
实施例1
2′，6-二甲基-4′-甲氧基羰基苯基吖啶-9-羧酸酯在各种溶剂中用丙磺酸内酯的 小规模N-烷基化的一般工序
用DMF溶剂举例说明的以下工序是典型的。将2′，6′-二甲基-4′-甲氧基羰基苯基吖啶-9-羧酸酯(50mg，0.13mmol)和蒸馏1，3-丙磺酸内酯(160mg，10当量)在无水DMF(0.5mL)中的混合物用油浴在155-160℃下加热。6小时之后，使用4.6×30cm，C18柱和10％→100％MeCN/水(各自含有0.05％TFA)的30分钟梯度进行HPLC分析，流速为1mL/min，在260nm下的UV检测指示，产物在～17.5分钟时洗脱。与在26分钟时洗脱的未反应起始原料的量比较指示转化率为大约40％。
类似地在其他溶剂中进行小规模反应。
实施例2
2′，6-二甲基-4′-甲氧基羰基苯基吖啶-9-羧酸酯在[BMIM][PF6]中用丙磺酸内酯 的克规模N-烷基化：2′，6′-二甲基-4′-羧基苯基-10-磺丙基吖啶鎓-9-羧酸酯的合成。
在氮气氛围下，向8打兰管形瓶中添加2.0g(5.19mmol)吖啶酯、15g(52.8mmol)六氟磷酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓(Fluka)和6.34g(51.9mmol)的蒸馏1，3-丙磺酸内酯。将该密封管形瓶加热至155℃，保持24小时。然后，将该反应混合物冷却至40℃，在搅拌的同时滴加到500ml乙酸乙酯中，获得了黄色的沉淀。将该混合物在室温下搅拌2小时，再过滤。滤饼用乙酸乙酯(50ml×3)洗涤，在高度真空下干燥，获得了6.19g的黄色固体，然后如下处理。
将以上6.19g的粗吖啶鎓酯加入到80ml的HCl溶液(8ml浓HCl和72ml去离子水)中。将该反应混合物加热至110℃并保持4小时，然后冷却至2-8℃过夜。形成了黄色沉淀，然后过滤。滤饼用去离子水(40ml×3)和二乙醚(20ml×2)洗涤，然后在高度真空下用P2O5干燥，获得了1.68g黄色粉末(基于2′，6′-二甲基-4′-甲氧基羰基苯基吖啶-9-羧酸酯的66％收率，94％纯度，根据HPLC)。
实施例3
2’，6-二甲基-4′-甲氧基羰基苯基吖啶-9-羧酸酯在[BMIM][BF 4 ]中用丙磺酸内酯 的克规模的N-烷基化：2′，6′-二甲基-4′-羧基苯基-10-磺丙基吖啶鎓-9-羧酸酯的合成
在氮气氛围下，向8打兰管形瓶内添加1.0g(2.6mmol)吖啶酯、10g(44.2mmol)四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓[BMIM]BF4](Fluka)和3.18g(26.0mmol)蒸馏的1，3-丙磺酸内酯。将该密封的管形瓶加热至155℃，保持24小时。然后，将该反应混合物冷却到室温，获得了红色的透明液体(83％产物转化率，根据HPLC)。将以上吖啶鎓甲酯的红色透明液体加入到30ml的1M HCl溶液中。将该反应混合物加热至110℃，保持4小时，然后冷却至室温，获得了红色溶液。将该反应混合物倾倒入1000ml的去离子水中，形成了黄色沉淀。将该混合物在冰箱中保持过夜。然后将黄色沉淀过滤，用去离子水(40ml×3)和二乙醚(40ml×3)洗涤。然后在高度真空下用P2O5干燥，获得0.793g的黄色粉末状的产物(基于吖啶酯的62％收率，81％纯度，根据HPLC)。
实施例4
2’，6-二甲基-4′-N-丁二酰亚胺基氧基羰基苯基吖啶-9-羧酸酯在[BMIM][PF 6 ]中 用丙磺酸内酯的半克规模的N-烷基化：2’，6’-二甲基-4’-N-丁二酰亚胺基氧基羰基苯基- 10-磺丙基吖啶鎓-9-羧酸酯(NSP-DMAE-NHS)的合成。
在氮气氛围下，向8打兰管形瓶内添加0.50g(1.07mmol)2′，6-二甲基-4′-N-丁二酰亚胺基氧基羰基苯基吖啶-9-羧酸酯、5g(17.6mmol)六氟磷酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓[BMIM]PF6](Fluka)和1.31g(107mmol)蒸馏的1，3-丙磺酸内酯。将该密封的管形瓶加热至155℃，保持16小时。然后，将该反应混合物冷却至40℃，在搅拌下滴加到100ml乙酸乙酯，获得了黄色沉淀。将该混合物在室温下搅拌2小时，再过滤。将滤饼用乙酸乙酯(30ml×2)洗涤，在高度真空下干燥，获得了0.753g的黄色固体。粗产物通过利用Waters系统的制备HPLC来提纯，该系统使用YMC、C18柱50×500mm，溶剂流速为60ml/min，在260nm下进行UV检测，洗脱用35％B进行，时间50分钟(A：水/0.05％TFA；B：乙腈/0.05％TFA)。在HPLC级分冻干之后，获得了黄色粉末状的所需产物NSP-DMAE-NHS酯，0.356g(56％收率)。
实施例5
在吖啶环上含有给电子基团的吖啶酯在[BMIM][PF 6 ]中用丙磺酸内酯的N-烷基 化。
将图3中所示的吖啶酯(78mg，98微摩尔)、蒸馏的1，3-丙磺酸内酯(120mg，10当量)和2，6-二叔丁基吡啶(0.110mL，5当量)在1.2g[BMIM][PF6]中合并，并在155℃的油浴中加热24小时。然后将反应冷却到室温，如实施例1所述通过HPLC分析。观测到了大约80％的在19分钟洗脱的产物的转化率，起始原料在25分钟洗脱。将粗反应混合物溶于乙酸乙酯(5mL)中，施加于硅石柱。该柱首先用乙酸乙酯(500mL)洗脱，然后用1∶1乙酸乙酯/甲醇洗脱。将含有产物的级分合并，在减压下浓缩，获得165mg粘性固体。将该产物悬浮于10mL 1N HCl中，并在氮气下回流。在1小时之后，HPLC分析指示甲酯完全水解，且显示产物在16.4分钟洗脱。该产物通过使用YMC C 18，30×300mm柱的制备HPLC来提纯。将HPLC级分在减压下浓缩。产量为46mg(总共52％)。
这里引用的专利、专利文件和出版物以它们的全部内容被引入这里供参考，就好像各自被逐一地引入供参考。不偏离由所附权利要求涵盖的本发明的范围和主旨的本发明的各种变型和改动对于本领域技术人员是显而易见的。

Claims (17)

1.吖啶化合物的N-烷基化方法，该方法包括提供包含(1)包括分别具有下式(Va)结构的吖啶酯或者具有下式(VIa)结构的吖啶磺酰胺的所述吖啶化合物：
其中R7和R8可以是相同或不同的，分别位于所述吖啶化合物的C2和C7碳原子上，并且选自氢、卤素、-OR和R；其中R是含有至多20个氧原子的烷基；
R9是取代的或未被取代的烷基或芳基结构部分；
R10和R11可以是相同或不同的，表示含有至多20个杂原子的烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基；
(2)磺酸内酯烷基化剂，其中所述烷基化剂是具有以下结构的磺酸内酯：
其中n＝1或2，和(3)离子液体溶剂的反应混合物，其中所述离子液体溶剂包括1-丁基-3-甲基咪唑阳离子或1-丁基-1-甲基吡咯烷阳离子和作为其抗衡离子的阴离子，并将所述反应混合物加热到100℃-200℃，从而将所述吖啶化合物转换为N-烷基吖啶化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述阴离子选自：四氯铝酸根；六氟锑酸根；二氰胺；硫氰酸根；硝酸根；氯；碘；三氟乙酸根；四氟硼酸根；六氟磷酸根；甲基磺酸根；三氟甲基磺酸根；三(五氟乙基)三氟磷酸根；双(三氟甲基磺酰)亚胺；或它们的组合。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述阴离子是四氟硼酸根或六氟磷酸根。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述阳离子是1-丁基-3-甲基咪唑阳离子。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述离子溶剂是六氟磷酸1-丁基-3-甲基咪唑。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述离子溶剂是四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述离子溶剂是1-丁基-1-甲基吡咯烷双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述磺酸内酯是1，3-丙磺酸内酯。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述吖啶化合物是式(Va)的吖啶酯。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述吖啶化合物是式(VIa)的吖啶磺酰胺。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应混合物进一步包括在反应条件下与所述烷基化剂不反应的碱。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述碱包括2，6-二叔丁基吡啶或2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶或它们的组合。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述烷基化剂与所述吖啶化合物的摩尔比小于20∶1，所述离子液体溶剂以至少1∶1的离子液体溶剂与所述吖啶化合物的摩尔比存在，且其中所述反应混合物在120℃到160℃的温度下加热3到24小时。
14.根据权利要求1所述的方法，其中对所述N-烷基吖啶衍生物的化学百分比转化率为至少70％。
15.根据权利要求1所述的方法，其中对所述N-烷基吖啶衍生物的化学百分比转化率为至少80％。
16.制备具有式(V)的结构的吖啶酯化合物的方法：
其中R7和R8可以是相同或不同的，分别位于所述吖啶化合物的C2和C7碳原子上，并且选自氢、卤素、-OR和R；其中R是含有至多20个氧原子的烷基；且其中R12选自下列基团：
(i)-OR；
(ii)-O-N-丁二酰亚胺基；
(iii)-NH-(CH2)5-C(＝O)-O-N-丁二酰亚胺基；以及
(iV)-NH-(C2H4O)n-C2H4NH-C(＝O)-(CH2)3-C(＝O)-O-N-丁二酰亚胺基，其中n＝0-5；
所述方法包括：
(1)提供包括吖啶化合物、1，3-丙磺酸内酯和离子液体溶剂的反应混合物，其中所述离子液体溶剂包括1-丁基-3-甲基咪唑阳离子或1-丁基-1-甲基吡咯烷阳离子和作为其抗衡离子的阴离子，所述吖啶化合物具有式(Vb)的结构：
其中R7、R8和R12如以上所定义；以及
(2)将所述反应混合物加热至100℃到200℃，从而将所述式(Vb)的吖啶化合物转化为式(V)的吖啶酯化合物。
17.制备具有式(VI)的结构的吖啶磺酰胺化合物的方法：
其中R7和R8可以是相同或不同的，分别位于所述吖啶化合物的C2和C7碳原子上，且选自氢、卤素、-OR和R；其中R是含有至多20个氧原子的烷基；且其中R10和R11可以是相同或不同的，并表示含有至多20个杂原子的烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基；
该方法包括：
(1)提供包括吖啶化合物、1，3-丙磺酸内酯和离子液体溶剂的反应混合物，其中所述离子液体溶剂包括1-丁基-3-甲基咪唑阳离子或1-丁基-1-甲基吡咯烷阳离子和作为其抗衡离子的阴离子，所述吖啶化合物具有式(VIb)的结构：
其中R7、R8、R10和R11如以上所定义；以及
(2)将所述反应混合物加热至100℃到200℃，从而将所述式(VIb)的吖啶化合物转化为式(VI)的吖啶磺酰胺化合物。
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