CN101830781B - 一种异氟烷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(1-氯-2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚(异氟烷，结构如右图所示)的合成方法，属于医药化工领域。本发明方法以(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚(醚化物)作为起始原料，先向醚化物中加入适量水，再通氯气进行氯化，得到异氟烷、少许杂质和未反应的醚化物的混合物，经分馏得异氟烷粗品。其中的主要杂质(1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚在光照下，用异丙醇还原重新得到异氟烷和丙酮的共沸物；合并收集的异氟烷粗品和共沸物，加入丙酮，经蒸馏提纯后得到异氟烷。该方法质量容易控制、收率高、成本低、操作安全方便、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是涉及(1-氯-2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚的合成方法，属于医药化工领域。
背景技术
异氟烷是一种吸入性全身麻醉药，是恩氟烷是同分异构体。异氟烷为无色透明的液体，有特殊的香味。血/气分布系数小，麻醉诱导平稳、迅速、舒适，苏醒快，肌肉松弛良好，无交感神经系统兴奋作用，本品在肝脏的代谢率低，故对肝脏毒性小，反复使用无明显副作用，偶有恶心呕吐，是目前临床常用的吸入性麻醉药。
异氟烷的合成方法文献报道较多，美国专利US3535425(1970)报道了如下的合成方法，用三氟乙醇和硫酸二甲酯在碱性条件下反应得到相应的甲醚，经氯化和氟化后得到醚化物，再在光照下氯化得到异氟烷，如式1所示：
式1
本合成路线中所用的硫酸二甲酯为剧毒品，氯化过程中会产生较多的副产物，氟化氢具有较强的腐蚀性和毒性，环境污染严重，生产过程中需要特殊的劳动保护，五氯化锑价格昂贵，同时，工艺路线长、收率低，成本高，不适合工业化生产。
美国专利US4855511(1988)报道了另外的合成方法，用乙酰乙酸为起始原料，和氯化亚砜或五氯化磷作用，生成酰氯，再经氯化和氟化，生成异氟烷，反应路线如式2所示：
式2
本法用价格廉价的乙酰乙酸作为起始原料，代替了价格较高的三氟乙醇，是其优点。但是在后续的氯化和氟化过程中，产生了较多的副产物，这不仅使产品的分离提纯难度增大，而且降低了反应收率，同时要用到剧毒的、价格昂贵的四氟化硫，使得总成本增加。
另外，美国专利US3761524(1973)公开了一种避免氟化过程的合成方法，即用三氟乙醇和氟利昂-22为起始原料，在加压和约150℃左右的碱性环境中反应直接生成醚化物，干燥后进行氯化得到异氟烷。反应如式3所示：
式3
本路线中，采用试剂毒性小，工艺路线短、收率高、成本低，但该合成路线也存在如下不足：
1.三氟乙醇和氟利昂-22反应生成醚化物的过程中，反应温度较高，约需150℃左右。这在生产中不仅需要较高的热动力，而且增加了高压反应的危险性，对工业化生产不利。同时本工艺中需要用价格较高的三氟乙醇既做反应原料，又做反应溶剂，使得生产成本大大增加。
2.在醚化物的氯化过程中，醚化物需干燥处理，通入氯气反应后生成大量的氯化氢气体，氯化氢气体的逸出具有较强的带料作用，这需要低温冷阱进行冷却回流(醚化物的沸点仅有29.5℃)，这在生产中需要浪费大量的冷却动力。
3.为减少氯化过程中副产物的生成，醚化物和氯气的摩尔比通常较低，为1∶0.3左右，也就是每次氯化时的转化率较低，过多的氯气会使副产物明显增加，不仅降低收率，而且增加分离难度。
4.由于在醚化物中三个氢原子在进行氯化时的选择性不高，生成副产物难免，其中生成较多的是(1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚，这样不仅降低了异氟烷的收率，而且增加了三废处理的难度。如能将其转化为异氟烷，则会大大降低生产成本。
我国专利CN1276906(2004)公开了一种适合工业化生产异氟烷的合成方法，同样采用三氟乙醇和氟利昂-22为起始原料，在共溶剂N-甲基吡咯烷酮(NMP)的存在下，于碱性环境中反应生成(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚，继而通过氯化反应得到异氟烷，见式4。
式4
该方法通过加入共溶剂NMP，解决了三氟乙醇和氟利昂-22反应生成醚化物的过程中的高温反应问题，而且使三氟乙醇和氟利昂-22实现等摩尔反应，但同样是采用向干燥醚化物中通氯气的方式来实现醚化物的氯化，因此存在与US3761524公开的氯化反应步骤中相同的技术缺陷，从而导致醚化物转化率低，生产成本高的技术问题(转化率约40％，收率80％)。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，在现有技术的基础上，对氯化反应及混合物的分离纯化提出新的技术方案，该技术方案既可以应用于(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚作为起始原料制备异氟烷，也可以应用于连续生产过程中，(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚作为中间体进一步得到异氟烷。本发明可进一步提高收率，降低成本，提高产品纯度，增加可操作性，更适合工业化生产。
本发明的合成路线如式5所示：
式5
起始原料(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚的合成方法可参考专利CN1276906及相关现有技术。
本发明详细的技术方案如下：
1.以(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚(醚化物)作为起始原料，在氯化过程中，先向醚化物中加入适量水，醚化物中水的加入量为醚化物重量的10-20％，优选12-15％；在搅拌和合适的温度下通入适量的氯气进行氯化，适量的氯气是指醚化物和氯气的摩尔比为1∶0.3-0.8，优选1∶0.4-0.7，更优选1∶0.55-0.65，最佳为1∶0.6；氯化反应的温度为-10-40℃，优选-5-20℃，更优选的反应温度为5-15℃，得到异氟烷、少许杂质和未反应的醚化物的混合物。
实施过程：将醚化物和计量的水加入到氯化罐中，控制反应温度，在搅拌下通入计量的氯气，速度以无明显氯气逸出为宜，通氯毕，继续搅拌反应0.5小时。静置分层，分取有机层，用0-5℃稀碱液洗涤，再用冷水洗至中性，无水氯化钙干燥，蒸馏，收集29-40℃馏分为回收醚化物，套用于下批氯化，收集47-51℃馏分为异氟烷粗品。罐底剩余高馏分主要为(1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚(CF3CCl2OCHF2)，用下述方法进行转化。
2.氯化生成的高馏分副产物(1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚可在合适的温度和光照下，用异丙醇还原重新得到异氟烷。通过蒸馏，收集60-68℃馏分，为异氟烷和丙酮的共沸物(因反应过程中异丙醇同时被氧化为丙酮)。
实施过程：氯化生成的高馏分副产物(1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚可于0-40℃，优选20-30℃，在光照下，用重量比1-2倍的异丙醇还原重新得到异氟烷。通过蒸馏，收集60-68℃馏分，为异氟烷和丙酮的共沸物。
3.将1中收集的异氟烷粗品和2中收集的异氟烷和丙酮的共沸物合并，加入计量丙酮，进行共沸蒸馏和萃取蒸馏，干燥后得到合格的异氟烷产品。
实施过程：将1中收集的异氟烷粗品和2中收集的异氟烷和丙酮的共沸物合并，加入0.2-0.6倍量的丙酮，先进行共沸蒸馏，待杂质消失后进行萃取蒸馏，收集异氟烷粗品，干燥处理后得到合格的异氟烷产品。
本发明的技术方案存在如下优点：
1.将氯化过程由原来的干燥的醚化物直接氯化改为醚化物和水的混合物进行氯化，不仅革除了醚化物的干燥处理过程，而且具有如下优势：
1)解决氯化氢的带料问题，减少醚化物损失，节约生产成本：在氯化过程中，会产生大量的氯化氢气体，如为干燥醚化物直接氯化，产生的氯化氢气体须经冷凝器后由碱液吸收，而氯化氢气体有较强的带料作用，醚化物(沸点为29.5℃)会被氯化氢带出，为了避免这一过程，必须用低温冷阱(干冰加乙醇或液氮)进行冷却，这会大大增加生产成本。改用醚化物加水的混合物进行氯化，由于氯化氢在水中有很大的溶解度，生成的氯化氢气体会直接溶解在水中，生成盐酸，不会逸出，用冰盐水冷却即可，如此可减少冷却动力，节约生产成本。
2)有效提高了醚化物向异氟烷的转化率，减少副产物的生成：醚化物在进行氯化时，由于存在可被氯化的活性不同的三个氢原子，因而除主要生成异氟烷外，还会产生如下副产物：CF3CH2OCClF2；CF3CCl2OCHF2；CF3CHClOCClF2；CF3CCl2OCClF2。
表1 不同氯化方法在不同转化率下的比较*
*：测定方法为气相色谱。
为了减少副产物的生成，通常采取降低醚化物转化率的方式。表1比较了直接氯化和加水氯化两种方法中当醚化物转化率分别为35％和60％时各种产物的生成量。从表1可看出，副产物生成量近似时，加水氯化与直接氯化相比，异氟烷的收率和醚化物的转化率明显更优。而相同转化率下，加水氯化的副产物生成量远小于直接氯化，从而得到较高纯度的异氟烷，简化了后续的分离纯化难度，用本发明的氯化方法，醚化物的转化率可达到60％。
2.用异丙醇还原CF3CCl2OCHF2重新生成异氟烷，实现副产物的转化，提高收率：氯化完成后的反应混合物经分馏，回收醚化物、收集异氟烷粗品后，剩余物主要是CF3CCl2OCHF2和少量的CF3CHClOCClF2及极少量CF3CCl2OCClF2，其中的CF3CCl2OCHF2可在光照条件下，用异丙醇还原为异氟烷。经醚化物加水氯化和用异丙醇还原的改进，使氯化反应的总收率由文献报道的80％提高至89％。
3.提高产品的纯度：向异氟烷粗品及共沸物中加入丙酮后通过共沸蒸馏和萃取蒸馏进一步提高了异氟烷的纯度：采用该方法制得异氟烷的纯度达到99.99％
按照本技术方案得到的异氟烷，纯度达到美国药典标准要求，合成过程中，醚化物转化率和异氟烷收率均有明显提高，同时原料易得、质量容易控制、三废少、易于处理、操作安全方便，更适合工业化生产。
具体实施方式
通过下列实施例对本发明进行详细的描述，不过这些实施例仅限于说明本发明的具体实施方式，并不限制本发明。
实施例1：(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚的氯化
向装有冰盐冷凝器、温度计、机械搅拌器和入气导管的四颈瓶中加入醚化物450g和水60ml，开动搅拌器，先通氮气3-5min，排出其中的氧气，然后在光照条件下通氯气。水浴控制反应温度在5-15℃，当通入约40升(约1.8mol)氯气时，停止通氯气，继续搅拌反应30分钟。
将反应液转移至分液漏斗中分层，取有机层溶液用冰冷的10％(w/w)氢氧化钠水溶液洗涤一次，再冷水洗至中性，无水氯化钙干燥。
将上述干燥后的混合液加至精馏瓶中，装高效分馏柱进行精馏，控制回流比为5-7∶1，收集40℃以下馏分为回收醚化物175g，套用于下批氯化。收集48-50℃馏分为异氟烷粗品264g，剩余的高馏分物质加入异丙醇进行还原。
实施例2：(1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚的还原
将实施例1中精馏后的剩余物中加入20ml异丙醇，控制温度为20-30℃，在搅拌和氮气流保护下光照2小时，将反应物进行蒸馏，收集60-68℃馏分，为异氟烷和丙酮的共沸物19.6g。
实施例3：(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚的氯化
采用类似实施例1的方法，所不同的是增加了水的用量，即用80ml水代替60ml水。回收醚化物177g，异氟烷粗品262g，剩余的高馏分物质加入异丙醇进行还原。
实施例4：(1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚的还原
将实施例3中精馏后的剩余物中加入25ml异丙醇，用类似实施例2的方法，得到异氟烷和丙酮的共沸物21g。
氯化、还原总收率约为89％(以消耗的醚化物计)。
实施例5：异氟烷分离纯化
经蒸馏得到的异氟烷粗品和还原得到的异氟烷和丙酮的共沸物合并，加入计量的丙酮，用公知的共沸蒸馏和萃取蒸馏技术对异氟烷进行精馏提纯并干燥，即可得到符合美国药典要求的合格异氟烷产品，气相色谱检测，含量达到99.99％。
Claims (8)
1.一种异氟烷的合成方法，以(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚为原料，其特征在于：在氯化过程中，先向(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚中加入水，再在搅拌下通入氯气进行氯化，蒸馏得到异氟烷粗品；氯化生成的主要副产物(1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚在光照下，用异丙醇还原脱氯，蒸馏得到异氟烷和丙酮的共沸物；合并收集的异氟烷粗品和共沸物，加入丙酮，蒸馏提纯后得到异氟烷。
2.根据权利要求1所述的异氟烷的合成方法，其特征在于：在氯化过程中，先向(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚中加入(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚重量的10-20％的水，再在搅拌下通入(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚摩尔数的30％-80％的氯气进行氯化，蒸馏得到异氟烷粗品；氯化生成的主要副产物(1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚在光照下，用重量比为1-2倍的异丙醇还原脱氯，蒸馏得到异氟烷和丙酮的共沸物；合并收集的异氟烷粗品和共沸物，加入丙酮，蒸馏提纯后得到异氟烷。
3.根据权利要求1所述的异氟烷的合成方法，其特征在于：在氯化过程中，先向(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚中加入(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚重量的12-15％的水，再在搅拌下通入(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚摩尔数的40％-70％的氯气进行氯化，蒸馏得到异氟烷粗品；氯化生成的副产物(1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚在光照下，用重量比为1-2倍的异丙醇还原脱氯，蒸馏得到异氟烷和丙酮的共沸物；合并收集的异氟烷粗品和共沸物，加入丙酮，蒸馏提纯后得到异氟烷。
4.根据权利要求1所述的异氟烷的合成方法，其特征在于：在氯化过程中，(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚与氯气摩尔比为1∶0.55-0.65。
5.根据权利要求1所述的异氟烷的合成方法，其特征在于：在氯化过程中，(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚与氯气摩尔比为1∶0.6。
6.根据前述任意一项权利要求所述的异氟烷的合成方法，其特征在于：氯化反应的温度为-10-40℃，还原反应温度为0-40℃。
7.根据权利要求6所述的异氟烷的合成方法，其特征在于：氯化反应的温度为-5-20℃，还原反应温度为20-30℃。
8.根据权利要求6所述的异氟烷的合成方法，其特征在于：氯化反应的温度为5-15℃。
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