CN101732321A - 含盐酸头孢他美酯和甘露醇的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种口服给药，含盐酸头孢他美酯和甘露醇的药物组合物。组合物包括100重量份的盐酸头孢他美酯和10-200重量份的甘露醇。本发明的组合物解决了盐酸头孢他美酯胶囊中盐酸头孢他美酯溶出度低及湿法制粒造成内容物颜色加深的问题。

Description

含盐酸头孢他美酯和甘露醇的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含盐酸头孢他美酯和甘露醇的药物组合物。

背景技术

盐酸头孢他美酯为口服的第三代广谱头孢菌素类抗生素，临床用于敏感菌引起的耳、鼻、喉部感染，下呼吸道感染，泌尿系统感染等的治疗。目前盐酸头孢他美酯的临床剂型包括片剂、胶囊剂、干混悬剂、分散片等。

盐酸头孢他美酯属于低溶解度的药物，且在水溶液中，尤其是酸性环境下易于凝胶化(Kakumanu VK，Arora VK，Bansal AK.Gastro-retentive dosage form for improving bioavailability of Cefpodoxime Proxetil in rats.YakugakuZasshi，2008，128(3)：439-445)，导致溶出度低；而且稳定性较差，湿热条件下易降解。

为了提高溶出度，盐酸头孢他美酯胶囊内容物的制备一般采用湿法制粒，这种工艺技术存在如下缺点：1)制粒时加入的液体粘合剂会导致所得颗粒颜色变化：无论所述液体是无水乙醇、乙醇水溶液，还是水，内容物颗粒经过湿法制粒后，药物本身的淡黄色会明显加深，甚至导致内容物颜色超过国家标准规定；2)为提高盐酸头孢他美酯在溶出介质中的溶出度，通常需要使用聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油等液体粘性表面活性剂，因此，会导致所得颗粒疏松，给胶囊填充带来困难；3)由于采用了湿法制粒，耗能大，制备周期长；4)药物在制备过程中随着颗粒干燥受热而产生降解，给药物的稳定性造成不良影响。

国家标准(WS1-098(X-163)-2005Z)对盐酸头孢他美酯胶囊性状规定为类白色至淡黄色粉末或颗粒；对盐酸头孢他美酯胶囊溶出度有严格的规定：溶出度测定采用转篮法、介质为0.1mol/L盐酸溶液，转速为100转/分钟，30min取样，溶出度不得低于85％。

为了最大限度地防止湿法制粒过程中的湿热对药物的破坏作用，防止液体粘合剂对内容物颗粒颜色加深而导致性状的变化，解决湿法制粒所造成的能耗，制备工艺方法应采用粉末直接灌装或干法制粒后灌装。

然而，对采用粉末直接灌装胶囊及干法制粒后灌装胶囊进行大量研究得到的数据表明，利用乳糖、微晶纤维素、各种崩解剂(包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素)及它们的组合制备得到的盐酸头孢他美酯胶囊，溶出度无法达到质量标准要求。

出人意料的是，将甘露醇与盐酸头孢他美酯混合物装胶囊，内容物颜色无明显变化，所得胶囊溶出度显著提高，完全符合国家标准的溶出度要求。

发明内容

本发明的目的是提供一种含盐酸头孢他美酯和甘露醇的药物组合物，解决盐酸头孢他美酯胶囊中盐酸头孢他美酯溶出度等问题，使其更有效地发挥治疗作用。

本发明的另一个目的是提供一种制造上述药物组合物的方法。

因此，本发明提供了一种含有盐酸头孢他美酯和甘露醇的组合物，它包括100重量份的盐酸头孢他美酯和10-200重量份的甘露醇。

在本发明的一个优选实例中，所述组合物包括100重量份的盐酸头孢他美酯和25-125重量份的甘露醇。

在本发明的一个优选实例中，所述组合物还包括0.2-100重量份的药学上可接受的添加剂，所述添加剂选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的表面活性剂及药学上可接受的润滑剂中的一种或几种。

在本发明的一个优选实例中，所述含有盐酸头孢他美酯和甘露醇的组合物包括：

100重量份的盐酸头孢他美酯；

112重量份的甘露醇；

0.8重量份的硬脂酸镁。

在本发明的另一个优选实例中，所述含有盐酸头孢他美酯的组合物包括：

100重量份的盐酸头孢他美酯；

44重量份的甘露醇；

0.8重量份的硬脂酸镁。

在本发明的另一个优选实例中，所述含有盐酸头孢他美酯的组合物包括：

100重量份的盐酸头孢他美酯；

36重量份的甘露醇；

8重量份的泊洛沙姆188；

0.8重量份的硬脂酸镁。

在本发明的另一个优选实例中，所述含有盐酸头孢他美酯的组合物包括：

100重量份的盐酸头孢他美酯；

48重量份的甘露醇；

4重量份的羟丙甲纤维素；

0.8重量份的硬脂酸镁。

在本发明的另一个优选实例中，所述含有盐酸头孢他美酯的组合物包括：

100重量份的盐酸头孢他美酯；

36重量份的甘露醇；

8重量份的泊洛沙姆188；

4重量份的羟丙甲纤维素；

0.8重量份的硬脂酸镁。

本发明还提供了所述含盐酸头孢他美酯和甘露醇的组合物的制备方法，它包括步骤：

(a)将100重量份的盐酸头孢他美酯粉与10-200重量份的甘露醇粉混合均匀；

(b)加入润滑剂混合均匀，再将所得到的混合物灌装至空胶囊中。

本发明的一个优选实例中，在所述步骤(a)所得混合物中还加入0.2-100重量份的药学上可接受的添加剂，所述添加剂选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的表面活性剂及药学上可接受的润滑剂中的一种或几种。

所述含盐酸头孢他美酯和甘露醇的组合物的制备方法，它还可以包括如下步骤：

(a)将100重量份的盐酸头孢他美酯粉与10-200重量份的甘露醇粉混合均匀；

(b)采用干法制粒机将混合物制备成18-100目的颗粒；

(c)加入润滑剂混合均匀，再将所得到的混合物灌装至空胶囊中。

本发明的一个优选实例中，在所述步骤(a)所得混合物中还加入0.2-100重量份的药学上可接受的添加剂，所述添加剂选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的表面活性剂及药学上可接受的润滑剂中的一种或几种。

所述含盐酸头孢他美酯和甘露醇的组合物可显著提高盐酸头孢他美酯胶囊中盐酸头孢他美酯的溶出度，使其更有效地发挥治疗作用；而且解决了湿法制粒造成内容物颜色加深等问题，利于盐酸头孢他美酯的稳定性，制备工艺简单，生产能耗小。

附图说明

图1是实施例1，实施例2，实施例3，实施例4和实施例5的溶出曲线。

具体实施方式

经过大量的研究发现，胶囊内容物中加入甘露醇，可以显著提高盐酸头孢他美酯胶囊的溶出度。

本发明一方面提供了一种含盐酸头孢他美酯和甘露醇的组合物，它包括：

100重量份的盐酸头孢他美酯；

10-200重量份的甘露醇。

在本发明中，所用的盐酸头孢他美酯可以是市售的常规盐酸头孢他美酯，其具体例子是浙江震元制药有限公司生产的盐酸头孢他美酯。盐酸头孢他美酯胶囊中通常每粒含盐酸头孢他美酯125mg或250mg。

在本发明中，对于甘露醇的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常规的药用甘露醇。其具体例子是青岛明月海藻集团有限公司生产的甘露醇。

在本发明的组合物中，所述甘露醇的含量应为能足够提高盐酸头孢他美酯从胶囊中的溶出度，同时满足胶囊壳的装量限制。因此，所述甘露醇的含量应为10-200重量份，优选为15-150重量份，最优选为25-125重量份，以100重量份盐酸头孢他美酯计。

在本发明的组合物中，还包括其他药学上可接受的添加剂。对于所述添加剂的类型并没有具体限制，可以是本领域中常规的添加剂，具体是选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的表面活性剂及药学上可接受的润滑剂中的一种或几种。在本发明中，对于其他添加剂的用量并没有任何限制。在本发明的一个优选实例中，所述添加剂含量为0.2-100重量份，以100重量份盐酸头孢他美酯计。

在本发明中，对于药学上可接受的填充剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的填充剂。在本发明的一个优选实例中，所述填充剂选自羟丙甲纤维素。在本发明中，对于填充剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个优选实例中，所述填充剂的用量为1-50重量份，优选为2-30重量份，更优选为5-25重量份，以100重量份盐酸头孢他美酯计。

在本发明中，对于所述表面活性剂的类型没有任何限制，它可以是药学上可接受常规表面活性剂。在本发明中，所述表面活性剂选自泊洛沙姆188。在本发明的一个优选实例中，所述表面活性剂的含量为1-30重量份，优选为2-20重量份，更优选为4-15重量份，以100重量份盐酸头孢他美酯计。

在本发明中，对于药学上可接受的润滑剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的润滑剂。在本发明的一个优选实例中，所述润滑剂选自硬脂酸镁。在本发明中，对于润滑剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个优选实例中，所述润滑剂的用量为0.05-2重量份，优选为0.1-1.5重量份，更优选为0.15-1重量份，以100重量份盐酸头孢他美酯计。

在本发明中，所用术语“药学上可接受的添加剂”是指药学上可接受的加强制剂特性的添加剂。此类添加剂是本领域技术人员所熟知的，包括填充剂、表面活性剂、润滑剂。其中填充剂为乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素等。表面活性剂为泊洛沙姆188等。润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶等。

本发明另一方面提供了所述含盐酸头孢他美酯和甘露醇的组合物的制备方法，它包括步骤：

(a)将100重量份的盐酸头孢他美酯粉与10-200重量份的甘露醇粉混合均匀；

(b)加入润滑剂混合均匀，再将所得到的混合物灌装至空胶囊中。

本发明的一个优选实例中，在所述步骤(a)所得混合物中还加入0.2-100重量份的药学上可接受的添加剂，所述添加剂选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的表面活性剂及药学上可接受的润滑剂中的一种或几种。

所述含盐酸头孢他美酯和甘露醇的组合物的制备方法，它还可以采取如下步骤：

(a)将100重量份的盐酸头孢他美酯粉与10-200重量份的甘露醇粉混合均匀；

(b)采用干法制粒机将混合物制备成18-100目的颗粒；

(c)加入润滑剂混合均匀，再将所得到的混合物灌装至空胶囊中。

本发明的一个优选实例中，在所述步骤(a)所得混合物中还加入0.2-100重量份的药学上可接受的添加剂，所述添加剂选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的表面活性剂及药学上可接受的润滑剂中的一种或几种。

下面通过具体的实施例进一步描述本发明，但并没有限制本发明的范围。

实施例

溶出度测定方法

取各样品照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)试验，以0.1mol/l盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别于5，10，15，20和30分钟时取溶液适量(对比实施例仅于30分钟时取样)，滤过，精密量取续滤液适量，用上述溶液稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，作为供试品溶液；另取盐酸头孢他美酯对照品用上述溶出介质溶解并稀释制成10μg/ml的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在263nm的波长处分别测定吸光度，计算溶出量。

实施例1

盐酸头孢他美酯胶囊剂的配方1

制剂            每粒胶囊中各组分的含量(mg)

盐酸头孢他美酯  125

甘露醇          140

硬脂酸镁        1

制备方法：将盐酸头孢他美酯过80目筛，甘露醇过60目筛，两者混合均匀后，采用干法制粒机将其制备成18-100目的颗粒；再加入便脂酸镁混匀，灌装至1号空胶囊中。

实施例2

盐酸头孢他美酯胶囊剂的配方2

制剂            每粒胶囊中各组分的含量(mg)

盐酸头孢他美酯  250

甘露醇          110

硬脂酸镁        2

制备方法：将盐酸头孢他美酯过80目筛，甘露醇过60目筛，两者混合均匀后，再加入硬脂酸镁混匀，灌装至0号空胶囊中。

实施例3

盐酸头孢他美酯胶囊剂的配方3

制剂            每粒胶囊中各组分的含量(mg)

盐酸头孢他美酯  250

甘露醇          90

泊洛沙姆188            20

硬脂酸镁               2

制备方法：将盐酸头孢他美酯过80目筛，甘露醇过60目筛，泊洛沙姆188过60目筛，三者混合均匀后，再加入硬脂酸镁混匀，灌装至1号空胶囊中。

实施例4

盐酸头孢他美酯胶囊剂的配方4

制剂                 每粒胶囊中各组分的含量(mg)

盐酸头孢他美酯       250

甘露醇               120

羟丙甲纤维素(15cps)  10

硬脂酸镁             2

制备方法：将盐酸头孢他美酯过80目筛，甘露醇过60目筛，羟丙甲纤维素过60目筛，三者混合均匀后，再加入硬脂酸镁混匀，灌装至0号空胶囊中。

实施例5

盐酸头孢他美酯胶囊剂的配方5

制剂                 每粒胶囊中各组分的含量(mg)

盐酸头孢他美酯       250

甘露醇               90

泊洛沙姆188          20

羟丙甲纤维素(15cps)  10

硬脂酸镁             2

制备方法：将盐酸头孢他美酯过80目筛，甘露醇、泊洛沙姆188和羟丙甲纤维素分别过60目筛，四种原辅料混合均匀后，再加入硬脂酸镁混匀，灌装至0号空胶囊中。

对比实施例

用与实施例2相同的方法制备对比实施例1-4，不同点仅在于将甘露醇替换成其他填充剂或崩解剂或其他填充剂与崩解剂的组合，处方组成见表1，其30分钟时的溶出度测定结果见表2。

表1对比实施例1-4的组成

表2对比实施例1-4在30分钟时的溶出度

从图1可以看出，含有盐酸头孢他美酯和甘露醇的组合物实施例1至5均具有良好的溶出度，30分钟时已接近溶出完全，明显高于表2中所示的对比实施例1-4的溶出度。这表明本发明的含有盐酸头孢他美酯和甘露醇的组合物有效地提高了盐酸头孢他美酯胶囊的溶出度。

Claims (7)

1.一种通过口服给药，含有盐酸头孢他美酯和甘露醇的药物组合物，其特征在于，它包括100重量份的盐酸头孢他美酯和10-200重量份的甘露醇。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，它包括100重量份的盐酸头孢他美酯和25-125重量份的甘露醇。

3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，它包括：

100重量份的盐酸头孢他美酯；

112重量份的甘露醇；

0.8重量份的硬脂酸镁。

4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，它包括：

100重量份的盐酸头孢他美酯；

44重量份的甘露醇；

0.8重量份的硬脂酸镁。

5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，它包括：

100重量份的盐酸头孢他美酯；

36重量份的甘露醇；

8重量份的泊洛沙姆188；

0.8重量份的硬脂酸镁。

6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，它包括：

100重量份的盐酸头孢他美酯；

48重量份的甘露醇；

4重量份的羟丙甲纤维素；

0.8重量份的硬脂酸镁。

7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，它包括：

100重量份的盐酸头孢他美酯；

36重量份的甘露醇；

8重量份的泊洛沙姆188；

4重量份的羟丙甲纤维素；

0.8重量份的硬脂酸镁。