CN101542290A - 对存在发生心力衰竭风险的受试对象进行诊断和/或治疗的装置和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种对存在发生心力衰竭风险的受试对象进行鉴别的方法，所述方法包括以下步骤：(a)确定一个或多个生物标记在所述受试对象的生物样品中的水平；(b)将所述生物标记的水平与同一生物标记的标准水平进行比较；(c)确定标记的水平是否表示存在发生心力衰竭的风险，其中，所述生物标记是Krüppel样因子15(KLF－15)和/或溶酶体整合膜蛋白－2(LIMP－2)和/或它们的片段和/或变异体，并且/或者，生物标记是KLF－15和/或LIMP－2和/或它们的片段和/或变异体的编码基因。本发明还涉及KLF－15和/或LIMP－2蛋白、和/或KLF－15和/或LIMP－2的编码基因、和/或所述基因和/或蛋白的片段和/或变异体在制备药物中的用途，所述药物为预防和/或治疗心力衰竭的预防性的和/或治疗性的药物。

Description

对存在发生心力衰竭风险的受试对象进行诊断和/或治疗的装置和方法

技术领域

本发明总体上涉及医学领域，更具体地讲，本发明涉及心脏病学领域。本发明具体涉及对存在发生心力衰竭风险的受试对象进行诊断和/或治疗的装置和方法。

背景技术

众所周知，在长期高血压、心瓣膜病或者比如糖尿病的其它慢性疾病的过程中发生的慢性心脏负荷导致心脏肥大，而心脏肥大是心力衰竭的最重要的危险因素之一。充血性心力衰竭(HF)是一种常见的并且严重而复杂的临床综合症，在老年人中尤为常见，充血性心力衰竭的特点在于心脏收缩功能减退和运动耐力下降。心力衰竭的症状还包括肺及外周性水肿、疲劳和/或呼吸困难。因为其它器官接收不到足够的血液，所以严重的心力衰竭还会导致其它器官的功能下降。

然而，并不是所有肥大的心脏最终都会衰竭。因此，尽管相当多的病人发生有威胁生命的并发症，但是其他病人可以长时间地保持稳定。到目前为止，还没有完全了解在这种从肥大向心力衰竭转变之前并且预示这种转变的分子变化。

因为早期鉴别存在发生高血压终末器官损害(例如，心力衰竭)的风险的病人可以防止病情的快速发展，所以优选的是能够在实际发生心力衰竭之前鉴别(诊断)可能出现心力衰竭的那些病人。因此可以对早期诊断的病人进行治疗，从而防止心力衰竭发作。另外，优选的是能够鉴别那些经历心力衰竭痛苦的病人，这些病人处于发生严重并发症的风险中。

目前的方法能够可靠地排除实际出现心力衰竭，但是不能可靠地证明存在心力衰竭，这些方法也不能预测已确诊的心力衰竭的结果，或者预测心力衰竭的发生。

因此，需要有一种简单且可靠的方法来预测心力衰竭发作的可能性和/或预测已确诊的心力衰竭的结果。另外，开发在心力衰竭和/或其并发症出现之前对存在发生心力衰竭风险的病人进行治疗的装置和方法在临床上是非常重要的。

发明内容

本发明的目的在于提供可以鉴别具体存在发生心力衰竭风险的病人和/或具体存在发生心力衰竭并发症的风险的病人的诊断方法。本发明的又一个目的是提供对存在发生心力衰竭风险和/或存在发生心力衰竭并发症的风险的病人进行治疗的装置和方法。

通过提供对存在发生心力衰竭风险的受试对象进行诊断的方法来实现本发明的目的，该方法包括以下步骤：

(a)确定一个或多个生物标记在所述受试对象的生物样品中的水平；

(b)将所述生物标记的水平与同一生物标记的标准水平进行比较；

(c)确定生物标记的水平是否表示存在发生心力衰竭的风险，

其中，所述生物标记是溶酶体整合膜蛋白-2(LIMP-2)和/或Krüppel样因子15(KLF-15)。

在为获得本发明而进行的研究中，许多基因被鉴别为与发生心力衰竭的过程相关。被鉴别的基因已经列在了表2中。另外，已经表明：用所述基因编码的特定多肽确实在机制上联系到心力衰竭。已经具体地表明：通过表2的基因编码的特定蛋白与造成从心脏肥大向心力衰竭转变的分子机制相关，从而这些特定蛋白可以用作鉴别存在发生心力衰竭风险的病人的生物标记。另外，这些蛋白、和/或对所述蛋白编码的基因、和/或所述蛋白和/或基因的多肽和/或多核苷酸片段或变异体可以用作治疗那些存在风险的病人的目标。

根据本发明，已经具体示出了特定的闰盘组分(具体地为溶酶体整合膜蛋白-2(LIMP-2)和Krüppel样转录因子15(KLF-15))与预测从心脏肥大向心力衰竭转变的分子机制相关，并且可以被合适地用作鉴别存在发生心力衰竭风险的个体的生物学标记(生物标记)。

根据本发明，由此发现：可以通过确定所述受试对象的生物样品中的一个或多个被鉴别的生物标记的水平并且将所述标记的水平与标准水平进行比较来鉴别存在发生心力衰竭风险的受试对象。所述标准水平来自于健康的受试对象，即，标准水平是健康人(即，没有心脏疾病的人)的所述生物样品中的所述生物标记的水平。如果与所述标准水平相比，检测的生物标记的水平发生改变，例如，被提高或被降低(取决于有关的特异性生物标记)，则受试对象存在发生HF的风险和/或发生严重心力衰竭并发症的风险。

例如对于成功地寻找潜在的疾病和/或通过例如对确诊病人进行治疗来防止进一步的心肌功能障碍和临床恶化来说，早期诊断心力衰竭，优选地在出现临床症状之前诊断心力衰竭是必要的。

在为获得本发明而进行的研究中，调查了来自由于高血压而肥大但是通过传统技术(超声波心动描记术)呈现良好功能并且代偿的、然而随后被证明发生心力衰竭的心脏的大量基因的基因表达谱。将上述表达谱与从也是由于高血压而肥大、通过传统技术(超声波心动描记术)呈现相同的良好功能并且代偿的、但是随后证明没有发生心力衰竭而是保持稳定的心脏获得的基因表达谱进行比较。可见，根据本发明，被鉴别的预测随后发生心力衰竭的基因已经被证明成为肥大和向心力衰竭转变的新颖的且关键的调节剂。这些基因已经在表2中列出。接着，鉴别特定的优选生物标记，具体地为，与特定闰盘有关的生物标记。闰盘(ID)形成构成心脏中的心脏纤维的心脏肌细胞之间的连接。由此闰盘是提供细胞之间的机械结合和电结合并且支持心脏组织的同步收缩的专门的细胞-细胞结合。

根据本发明，由此已经证明：与表达的标准水平相比，心脏中的LIMP-2的表达增加鉴别出那些有倾向发生明显心力衰竭倾向的肥大心脏。因此，尽管在LIMP-2缺失小鼠中心脏发育是正常的(Gamp等，2003)，但是在这些小鼠中，高血压导致扩张性心肌病。已经证明了LIMP-2结合到重要的心脏粘着连接蛋白N-钙粘蛋白，并且对于确保N-钙粘蛋白和β-连环蛋白之间的合适的相互作用是必需的。还发现LIMP-2的表达在处于发生心力衰竭边缘的肥大的大鼠心脏中增加，从而表明心脏肌细胞的LIMP-2表达增加预示心脏肌细胞不能正常响应机械力。这样，增加的LIMP-2表达可以被视为肌细胞竭力响应变差的负荷，并且指示即将到来的衰竭。此外，证明了在临床上具有严重压力负荷的病人中，LIMP-2表达明显增加。通过确定高血压的受试对象中的LIMP-2蛋白水平和/或编码LIMP-2的基因表达水平，并且将上述水平与标准水平进行比较，随后确定该水平是否表示存在发生心力衰竭的风险，从而可以在非常早的阶段鉴别可能屈服于压力的心肌。具体地讲，与标准水平相比，LIMP-2蛋白的水平增加和/或LIMP-2基因表达的水平增加表示存在发生心力衰竭和/或与心力衰竭有关的并发症的风险。

在为获得本发明而进行的研究中，还示出了：编码Krüppel样因子15(KLF-15)的基因表征了快速发展为心力衰竭的肥大心脏。通过实时PCR证实了以上发现，实时PCR证明了在代偿的LVH中，KLF-15被下调；而在快速发展为衰竭的肥大心脏中，KLF-15被进一步明显地抑制。还证明了KLF-15在心脏肌细胞中起到心脏肥大的抑制剂的作用。因此，确定高血压的受试对象中KLF-15蛋白水平和/或编码KLF-15的基因表达水平，并且将上述水平与标准水平进行比较，对于在非常早的阶段鉴别可能发生心力衰竭的那些病人也是有用的。在KLF-15的情况下，与标准水平相比，生物样品中KLF-15蛋白的水平下降和/或KLF-15基因表达下降表示发生心力衰竭。

本发明涉及体内方法和体外方法，体内方法为：在体内确定生物样品中的生物标记的水平的方法。

在本发明的优选实施例中，对从个体获得的生物样品中，在体外确定生物标记的水平。为了在体外确定本发明的生物标记的水平，可以使用任何体液的任何适合的生物样品，所述生物样品可以包括通过该研究确定的生物标记。优选地，从由血液、血浆、血清、心脏组织组成的组中选择生物样品。更优选地，生物样品是外周血样品、或者从外周血得到的血浆或血清样品。例如，可以容易地从病人取得外周血样品，而不需要复杂的侵入过程，例如，不需要导管插入术。可以根据公知技术来处理生物样品，从而制备待测的样品。

为了测量本发明的生物标记的水平，可以采用本领域公知的传统方法。

当生物标记是蛋白和/或蛋白的片段和/或变异体时，可以采用几种传统方法来确定特定蛋白、和/或该蛋白的片段和/或变异体的水平，这些传统方法是本领域技术人员所公知的。例如，可以通过利用免疫检测方法(例如，酶联免疫吸附测定(ELISA))来测量标记的水平，从而提供简单的、能够重现的并且可靠的方法。在这样的检测中使用的抗体是可以获得的，并且可以利用开发抗体的公知的标准技术来开发另外的(多克隆和单克隆)抗体。此外，用于测量生物蛋白标记的水平的其它方法可以包括(免疫)组织化学、免疫蛋白印迹、流式细胞计量术、RIA、竞争检测等以及它们的任意组合。在体内，可以通过标记并跟踪针对感兴趣的蛋白之一的特异性抗体来确定例如非分泌蛋白的水平。通过所谓的“分子成像”技术呈现心脏中的蛋白量。

当生物标记是基因、和/或基因的多核苷酸片段和/或变异体例如DNA、cDNA、RNA、mRNA等(例如，编码特定蛋白的基因或转录后的mRNA))时，可以通过例如公知的分子生物检测(例如，利用指向特定多核苷酸的探针的原位杂交技术)来测量例如心脏活检物中的生物标记。根据本发明可以使用的其它核酸类检测包括RT-PCR、核酸类ELISA、Northern印迹等以及它们的任意组合。

为了提高诊断方法的特异性和/或灵敏性，本发明的方法可以包括检测一个或多个其它(生物)标记的水平，即，本发明的生物标记的检测可以适当地与指示发生心力衰竭的其它标记的检测相结合。

本发明还涉及用于执行如上所述的诊断方法的试剂盒。本发明具体涉及用于鉴别存在发生心力衰竭风险的受试对象的这样的诊断试剂盒，所述试剂盒包括用于容纳所述受试对象的一个或多个生物样品的装置和用于确定所述受试对象的所述生物样品中的生物标记的水平的装置。因此，提供了一种试剂盒，该试剂盒可以用作可靠并且简易的诊断工具。用于容纳生物样品的装置例如可以包括标准微量滴定板的孔。用于确定所述受试对象的所述生物样品中的与闰盘相关的生物标记的水平的装置例如可以包括适于检测根据本发明鉴别的生物标记的一个或多个特异性抗体、多核苷酸探针、引物等。所述试剂盒还可以包括校准装置和使用说明书。

本发明也涉及本发明的生物标记和/或它们的片段和/或功能性变异体在用于鉴别预防和/或治疗心力衰竭的化合物的筛选方法中的用途。在具体实施例中，用于鉴别预防和/或治疗心力衰竭的化合物的方法包括以下步骤：

(a)用在表2中列出的多核苷酸编码的多肽与一种或多种化合物接触，优选地，表2中列出的多核苷酸为KLF-15和/或LIMP-2、和/或它们的片段和/或变异体；

(b)确定所述化合物与所述多肽的结合亲和力；

(c)用表现出至少10微摩尔的结合亲和力的化合物接触哺乳动物细胞群；

(d)鉴别能够预防和/或治疗心力衰竭的化合物。

在本发明的筛选方法中，待测的多肽可以在体外进行检测，例如，在溶液中游离、附于固体载体、负载在细胞表面上、或者位于细胞内，或者可以在体内进行检测。

为了执行所述方法，可行的是将本发明的多肽或者化合物固定从而便于将多肽的复合体与非复合体分离，以及提供自动的检测。本发明的多肽与化合物的相互作用(例如，结合)可以在适于容纳反应物的任何容器中完成。这种容器的示例包括微量滴定板、试管和微型离心管。

化合物与多肽的结合亲和力可以通过例如本领域已知的方法来测量，例如，利用表面等离子体共振生物传感器(Biacore)、通过利用标记化合物的饱和结合分析(例如，Scatchard和Lindmo分析)、经过置换反应、通过差示UV分光光度计、荧光偏振检测、荧光成像板阅读仪系统、荧光共振能量转移和生物发光共振能量转移。化合物的结合亲和力也可以用解离常数(Kd)或者IC50或EC50来表示。IC50表示将另一配体与多肽的结合抑制50％所需要的化合物的浓度。EC50表示获得体外的最大效果的50％所需要的浓度。解离常数Kd是配体与多肽的结合程度的尺度，它相当于使多肽上的结合位刚好饱和一半所需要的配体浓度。具有高亲和力结合的化合物具有低的Kd、IC50和EC50值，即，在100nM到1pM的范围内；中等到低的亲和力结合涉及高的Kd、IC50和EC50值，即在微摩尔范围内。

本发明还涉及表2中列出的基因和/或蛋白(优选地为KLF-15和/或LIMP-2基因和/或蛋白)在制备药物中的用途，所述药物是预防和/或治疗心力衰竭的预防性和/或治疗性的药物。

优选地，本发明涉及表2中列出的基因和/或蛋白(优选地为KLF-15和/或LIMP-2基因和/或蛋白)的调节剂在制备预防和/或治疗心力衰竭的预防性和/或治疗性的药物中的用途。

在本申请中，调节剂可以为刺激根据本发明被发现为降低的一种或多种生物标记的表达和/或增加所述一种或多种生物标记的水平的任何化合物(例如，激动剂)，或者可以是抑制根据本发明被发现为增加的一种或多种生物标记的表达和/或降低所述一种或多种生物标记的水平的任何化合物(例如，拮抗剂)。

所述药物可以为蛋白类分子，例如，针对蛋白标记的抗体、和/或它们的片段和/或变异体。本发明还包括嵌合的单链和人化抗体，以及Fab片段和Fab表达库的产物与Fv片段和Fv表达库的产物。

可选地，所述药物可以为核酸类分子。基因下调可以利用例如反义核酸在翻译或转录水平上实现。反义核酸是能够与编码蛋白和/或对应的mRNA的核酸中的全部或者一部分进行特异性杂交的核酸。反义核酸、编码反义RNA的DNA的制备在本领域是已知的。所述药物还可以包含小干扰(发夹)RNA(siRNA)。siRNA通过在序列上与沉默RNA同源的双链DNA(dsDNA)来调节基因沉默的翻译后加工。siRNA的制备在本领域是已知的。类似地，基因上调(或过表达)可以通过本领域已知的几种方法来实现。

在本发明的优选实施例中，调节剂是TGFβ的抑制剂。根据本发明，示出了KLF-15的抑制是发生衰竭倾向形式的肥大的关键步骤，并且TGFβ强烈抑制了KLF-15。现在在不同领域正在开发TGFβ的抑制剂，从而可以适当地用于开发预防和/或治疗心力衰竭的预防性和/或治疗性的药物。根据本发明可以使用的合适的TGFβ抑制剂的示例是美国洛杉矶的Scios有限公司制造的TGFβ受体抑制剂，该公司在他们的网站(http://www.sciosinc.com/scios/tgf)上指出：“Scios has developed novel and potent small molecule inhibitors designedto inhibit the action of TGF-beta at its receptor.These small molecules have beenshown to be effective in reducing scar formation(fibrosis)when given orally toanimals.Scios expects to advance two lead molecules，representing differentchemical classes，into preclinical development that could potentially be used totreat disease conditions in patients with significant unmet medical needs(Scios已经开发出新颖的并且有效的小分子抑制剂，用来通过抑制TGFβ的受体来抑制TGFβ的行为。这些小分子已经示出当对动物进行口服时在减少瘢痕形成(纤维化)方面是有效的。Scios希望使代表不同化学类的两种主导分子进入临床前开发，这种开发可以潜在地用于应对医学需要严重未满足的病人的病情)”。

本发明还涉及根据本发明鉴别的蛋白在提供诊断装置方面的用途，所述诊断装置用于对鉴别的蛋白中的一种或多种进行(分子)成像，从而评价蛋白的水平，并因此鉴别存在发生心力衰竭风险的受试对象。所述诊断装置例如可以包括针对生物蛋白标记的标记抗体。

附图说明

通过下面的附图和示例进一步示出本发明。

附图

图1：LIMP-2在Ren-2大鼠中的表达增加。图1A：在10周周龄获取左心室心脏活检物，Ren-2大鼠显示出相当的心脏肥大，缩短率不能将即将发生心力衰竭的大鼠或保持代偿的大鼠区别开。在15周和18周周龄之间，一部分Ren-2大鼠发生心力衰竭，剩余的大鼠保持代偿直到在21周周龄被处死。^*，P＜5e^-6。图1B：通过对10周周龄的肥大的Ren-2大鼠进行微阵列分析，与保持代偿的肥大LV(comp LVH，n＝6)和对照大鼠(n＝4)相比，发现在有衰竭倾向的大鼠(有HF倾向的LVH，n＝4)中LIMP-2mRNA明显过表达。图1C：与代偿的Ren-2大鼠(comp，n＝6)相比，在晚期衰竭的Reh-2大鼠(HF，n＝9)中LIMP-2蛋白被上调。与对照大鼠(n＝6)相比，衰竭和代偿的Ren-2大鼠均显著增加了LIMP-2蛋白的水平。^*，与对照大鼠相比P＜0.05；^**，与对照大鼠相比P＜0.01；$，与comp相比P＜0.05；Mwm，分子量标记；au，任意单位。

图2：Ang II处理的LIMP-2KO(KO Ang)小鼠具有扩张性心肌病。图2A：WT Ang小鼠(n＝4)明显增加了它们的LV重量，而KO Ang(n＝14)小鼠没有明显增加LV重量(^*，与WT(n＝8)和KO Ang相比P＜0.01)。在KO Ang小鼠中，单个肌细胞没有增加它们的体积(WT和KO，n＝4；WT Ang和KO Ang，n＝5；肌细胞面积(au)：264±42对WT Ang中的308±14；^*，P＜0.01)。条状物表示50μm。图2B：LIMP-2KO(n＝3)和WT(n＝4)小鼠响应AngII示出了相当的血压。图2C：AngII处理的WT(n＝8)和KO(n＝8)在BNP和ANF mRNA表达方面示出了相当的增加(^*，与基础状态相比(n＝4)P＜0.05)，同时使得aska mRNA表达在KO Ang小鼠中明显较小的增加，这与它们减小了的肌细胞体积一致(^*，与KO(n＝4)相比P＜0.05)；$，与WTAng相比P＜0.05。图2D：WT(n＝10)和KO(n＝11)小鼠(0天)的基础状态的超声波心动描记术参数类似。AngII注射14天和28天之后，野生型小鼠的LV壁明显变得肥大，而剔除小鼠没有显示出肥大而是扩张(^*，与基础状态和KO Ang相比P＜0.005；$，与基础状态和WT Ang相比P＜0.005)。图2E：在KO Ang小鼠中，β-肾上腺素响应多巴酚丁胺而下降(WT和KO，n＝14；WT Ang，n＝4；KO Ang，n＝9；^*，P＜0.005)。LVW/BW，相对于体重而校正的LV重量。

图3：AngII处理的LIMP-2KO小鼠具有大块间质纤维化。AngII处理的LIMP-2剔除(n＝4)和野生型(n＝5)小鼠的LV的天狼猩红染色显示在剔除小鼠中存在明显的间质纤维化(^*，与WTAng和KO基础状态相比P＜0.02)，而用AngII处理的野生型和剔除的小鼠均显示出类似程度的血管周纤维化。条状物表示250μm。

图4：Ang II处理的LIMP-2KO小鼠显示出肌细胞混乱。结蛋白染色的Ang II处理的LIMP-2KO小鼠的心脏肌细胞显示出混乱，并且具有混乱的内部结构，如这些小鼠的更高的和更多的反复无常的结蛋白表达所示。条状物表示250μm。

图5：在其它形式的心脏压力下，LIMP-2表达被上调。图5A：在新生大鼠心脏肌细胞中，6小时拉伸增加了LIMP-2mRNA表达(每组n＝4)。图5B：将经过10周训练的大鼠(每周5天，n＝6)与没有肥大的对照大鼠(n＝7)进行比较，在经过10周运动训练的大鼠的肥大心肌中，LIMP-2mRNA也被上调。图5C：将经受主动脉狭窄的病人(LVH，n＝20)与没有肥大的对照病人(n＝7)进行比较，在主动脉狭窄的病人的心肌中LIMP-2mRNA也被上调。^*，与对照物相比P＜0.05；^**，与对照物相比P＜0.01；LVH，左心室肥大。

图6：LIMP-2存在于心脏肌细胞的质膜中，并且对于闰盘功能是重要的。图6A：用抗LIMP-2免疫染色的压力超负荷小鼠LV的埋在石蜡中的组织切片显示阳性染色不仅存在于室间隔中(^*)，而且也存在于心脏肌细胞的质膜中

刻度条表示250μm。图6B：压力超负荷大鼠的LV组织切片的采用抗LIMP-2的免疫电子显微技术也示出了LIMP-2存在于质膜中

刻度条表示1μm。图6C：电子显微技术示出了Ang II处理的野生型小鼠的正常的闰盘，而在Ang II处理的LIMP-2KO小鼠中，闰盘具有更高程度的卷曲和更高浓度的粘着连接(右图的黑色斑点增加)，这与这些小鼠中的扩张性心肌病并发。条状物表示2μm。M，线粒体；ID，闰盘；a，粘着连接；d，桥粒。

图7：LIMP-2调节钙粘蛋白分布。图7A：在新生大鼠心室肌细胞中，LIMP-2结合到钙粘蛋白。LIMP-2被免疫沉淀(IP)，在全细胞裂解液(输入)、上清液(sup)和沉淀的蛋白裂解液(IP)中，钙粘蛋白被免疫印迹(IB)。心脏肌细胞的钙粘蛋白含量的一部分被LIMP-2结合。图7B：利用抗全钙粘蛋白(红色)和抗LIMP-2(绿色)将对照受试对象和2位心力衰竭病人的组织切片免疫荧光染色。箭头

示出了LIMP-2和钙粘蛋白在心脏肌细胞的ID中共位。条状物表示50μm。图7C：利用抗全钙粘蛋白将Ang II处理的LIMP-2剔除和野生型LV的组织切片染色。在野生型小鼠中，钙粘蛋白分布被限制于闰盘，引起钙粘蛋白规则地出现，而在LIMP-2KO小鼠中，定位后的钙粘蛋白已经丢失了处于闰盘的严格位置而产生的典型图案。条状物表示250μm。

图8：LIMP-2通过调节磷酸化的β-连环蛋白与钙粘蛋白的结合来调节闰盘完整性。图8A：用针对LIMP-2的shRNA(shLIMP-2)或对照shRNA处理过的新生大鼠心脏肌细胞的裂解液的免疫印迹(IB)。培养10天之后，心脏肌细胞显示抑制了92％的LIMP-2蛋白。通过GAPDH确认了相等的蛋白负荷。图8B：与对照裂解液相比，在shLIMP-2裂解液中用抗全钙粘蛋白进行免疫沉淀反应(IP)之后，免疫印迹(IB)显示了P-β-连环蛋白的水平下降。在对照的和shLIMP-2的IP裂解液中，钙粘蛋白负荷相当。在总shLIMP-2和对照蛋白裂解液中的β-连环蛋白的磷酸化是相当的。^*，P＝0.0006。图8C：免疫印迹示出了用抗全钙粘蛋白进行免疫沉淀反应的特异性。当向蛋白裂解液中添加IgG来代替全钙粘蛋白抗体时，没有P-β-连环蛋白结合。

图9：图9A：通过对来自10周周龄的Ren-2大鼠的左心室活检物进行实时PCR来评价KLF-15表达。活检之后，使大鼠恢复并且接着确定它们是否将发生衰竭或者保持代偿。在保持代偿的肥大心脏中，KLF-15的表达明显被下调，而在快速发展为明显衰竭的肥大心脏中，KLF-15的表达明显地被进一步抑制，这表明KLF-15抑制的水平鉴别了衰竭倾向形式的心脏肥大。图9B：与肥大的心肌相比，正常血压的对照心脏中KLF-15的原位杂交。在大量的肌细胞中，缺失了正常心脏中广泛分布的核染色，而在非肌细胞核中存在剩余的染色，这表明KLF-15表达特异性地出现在心脏肌细胞中。图9C：通过短发夹RNA的慢病毒引入来稳定地抑制KLF-15，诱导BNP在培养的NRVM中的表达。

图10：图10A：向培养的心脏肌细胞中添加TGFβ(10ng/ml)几乎完全抑制KLF-15mRNA表达。短发夹RNA的慢病毒引入稳定地抑制TGFβI型受体，从而消除了这种效果，这表明TGFβ经过它的TGFβI型受体能够抑制KLF-15表达。图10B：针对TGFβI型受体而被免疫印迹的全心脏匀浆示出了TGFβI型受体的表达的本质上的并且显著的下降，但是没有完全缺失受体。图10C：免疫组织化学法表明，当将WT心脏与MerCreMer-TGFβI型小鼠心脏进行比较时，肌细胞的cre特异性激活导致从心脏肌细胞中明显的并且强烈的缺失TGFβI型受体。图10D：血管紧张素II注射导致在WT小鼠中的明显的肥大响应，这种现象在MerCreMer-TGFβI型小鼠中被消弱。图10E：血管紧张素II注射导致作为心脏功能缺失的指示标的缩短率明显降低，这种现象在MerCreMer-TGFβ受体小鼠中被消弱。图10F：血管紧张素II注射和后续的肥大导致KLF-15被下调，这种现象在MerCreMer-TGFβ受体小鼠被消弱。

图11：上图示出了与绿色荧光蛋白(AAV9-GFP)注射相比，AAV9-KLF-15注射后，在小鼠心脏中KLF-15mRNA明显上调。^**：与GFP组相比P＜0.05。^*：与GFP组相比P＜0.05。#：与GFP+Ang II组相比P＜0.05。下图示出了与具有Ang II的AAV9-GFP组相比Ang II刺激后在AAV9-KLF-15组中明显减少的肥大。用学生t-检验来进行统计学分析，n＝3-5只动物/组。

具体实施方式

示例

示例1

溶酶体整合膜蛋白-2是闰盘的新组分并且预防心肌病

材料和方法

Ren-2大鼠、微阵列分析和免疫印迹

如早先所述(Van Haaften等，2006)，从十周大的Ren-2、Sprague-Dawley(SD)大鼠(，Lille Skensveld，Denmark)中取出LV的活检物。在10周、12周、15周、16周、18周、19周和21周周龄，对大鼠进行连续的超声波心动描记术，当大鼠出现心力衰竭的临床体征(心力衰竭倾向/HF倾向的大鼠)时，大鼠在15周至18周被处死；或者当没有出现衰竭的临床体征(代偿的/comp大鼠)时，大鼠在21周被处死。如早先所述(Schroen等，2004；Heymans等，2005)，从LV活检物分离总RNA并且使总RNA扩增，并且总RNA被杂交到Affymetrix大鼠2302.0基因芯片，用MicroarrayAnalysis Suite Software 5.0进行分析。用多克隆兔抗LIMP-2(Novus Biologicals，Littleton，CO，1∶500)和多克隆兔抗GAPDH(Abcam，Leusden，Netherlands；1∶10,000)对LV蛋白提取物(50μg)进行免疫印迹。

剔除了LIMP-2的小鼠，RNA分离和定量PCR分析

采用十周至十二周大的雄性LIMP-2 KO、重量为20克至25克的WTC57/B16小鼠。为了研究Ang II的血压效应，在每分钟以0.5ng、1.5ng、5ng、15ng和50ng的剂量进行静脉注射期间监测动脉压。为了研究LV肥大的发展，通过渗透性微泵2004(Alzet osmotic pumps，Cupertino，CA)皮下注射Ang II(1.5μg/g/天)，持续28天。

在0天、14天和28天进行超声波心动描记术。去除LV之后，在基础的和多巴酚丁胺(dobutamin)刺激的条件下，利用

对28天的小鼠进行血液动力学监测(dP/dt)。利用RNeasy小型试剂盒(Qiagen，Valencia，CA)分离RNA，并且在BioRad iCycler上进行SYBR Green定量PCR分析，从而确定BNP、ANF和α-骨骼肌肌动蛋白(aska)的表达(表1)。如早先所述(Junqueira等，1979)，用苏木素伊红(HE)和苦味酸天狼猩红(SR)给LV切片染色，或者用单克隆小鼠抗全钙粘蛋白(anti-pan-cadherin)(Sigma，Saint Louis，美国；1∶500)和单克隆小鼠抗人结蛋白(anti-human desmin)(Dako Cytomation，丹麦，1∶50)对LV片段进行免疫组织化学染色。如早先所述(Schroen等，2004)，通过透射电子显微镜进行超微结构分析。

主动脉狭窄和心力衰竭病人中的LIMP-2

如早先所述(Heymans等，2005)，将RNA与从20位主动脉狭窄病人和7位非肥大的对照病人得到的透壁活检物分离，并且执行SYBR Green定量PCR分析，从而确定LIMP-2的表达(表1)。

对1位对照对象和2位死于明显心力衰竭的病人(定义为射血分数小于35％)的切片进行用兔抗LIMP-2(1∶250，Cy2)和小鼠抗全钙粘蛋白(1∶500，Cy3)的双免疫荧光染色。用Topro-3(Invitrogen，Breda，荷兰)对核配对物(nuclear counterpart)进行染色。采用激光扫描共聚焦系统(Leica，Rijswijk，荷兰)对切片照相，按照126倍的最终放大倍率进行数字化，并且用LeicaConfocal Software进行分析。马斯特里赫特学术医院的伦理委员会和卢维思大学医院的伦理委员会批准了该项研究，并且所有的病人知情同意。

细胞培养和慢病毒载体

通过将互补的shLIMP-2寡核苷酸(表1)退火，并且通过HpaI、XhoI内切连入到pLL3.7嘌呤霉素载体DNA(从美国剑桥的麻省理工学院的Lukvan Parijs友情提供的改良得到)，产生表达慢病毒载体rat-LIMP-2 shRNA。利用Lipofectamine 2000(Invitrogen)，通过将3μg shLIMP-2/pLL3.7嘌呤霉素和包装载体或者将3μg空的pLL3.7嘌呤霉素和包装载体共转染到293FT细胞，从而获得了慢病毒产物，48小时后收集包含病毒的上清液。如早先所述(De Windt等，1997)，通过对一天到两天大的幼鼠进行酶分裂，大鼠心室心肌细胞(RCM)被分离。为了慢病毒侵染，以每孔5×10⁵个细胞，将RCM放置到6孔胶质板上，并在加有10％的马血清、5％的新生牛血清、葡萄糖、庆大霉素和AraC的DMEM/M199(4∶1)培养基中过夜培养，第二天通过聚凝胺(Sigma)促进shLIMP-2或空的慢病毒侵染RCM。经过嘌呤霉素(3μg/ml)筛选后，侵染率在80％以上。培养10天后，细胞蛋白通过抗LIMP-2(1∶100)、单克隆小鼠抗全钙粘蛋白(Sigma，1∶100)或IgG的免疫沉淀(IP)来分离。利用单克隆抗全钙粘蛋白(1∶5000)、多克隆抗磷β-连环蛋白(Ser33/37/Thr41；Cell Signaling Technology，Danvers，MA，美国，1∶1000)和单克隆抗β-连环蛋白(BD Transduction Laboratories，Franklin Lakes，美国，1∶1000)对IP裂解液进行免疫印迹。

对于拉伸试验，将RCM在包覆有I型胶原的硅橡胶膜(SpecialtyManufacturing，Inc，美国)上培养，并且经历静止，等双轴拉伸(equibiaxialstretch)6小时。为了进行LIMP-2 SYBR Green定量RT-PCR(表1)，利用RNeasy小型试剂盒(Qiagen)分离RNA。涉及到动物试验的所有研究方案都经过马斯特里赫特大学动物关爱和使用委员会批准，并且根据基于对试验动物的关爱和使用在荷兰法律中制定的官方规则(与NIH的规则非常类似)进行。

统计分析

数据以平均±SEM呈现。每个研究组的数据都利用Mann Whitney或者学生t-检验比较，均为合理的。P＜0.05被认为是在统计学上具有显著性。

结果

在表2中，呈现了与代偿的Ren-2大鼠相比有衰竭倾向的大鼠中表达有差异的基因的列表。因为这些基因来自于当所有的大鼠仍然存在代偿性肥大时在10周周龄提取的心脏活检物，所以这些基因的差异表达发生在Ren-2大鼠心力衰竭之前。

在表3中，呈现了在基础状态和Ang II处理14天和28天后LIMP-2WT、KO小鼠的详细的超声波心动描记术的数据。

有衰竭倾向的LV肥大的基因表达谱

在代偿的LV肥大阶段中在10周周龄获得10只纯合Ren-2大鼠中的心脏活检物。在取出活检物之后五周内，四只大鼠快速发展为心力衰竭，而剩余的六只大鼠在活检之后的11周保持代偿(图1A)。在对这些活检物(GEO号GSE4286)进行线性的基于T7的扩增和后续的Affymetrix 230 2.0基因表达分析之后，仅在发展为心力衰竭的肥大心脏中检测到上调或下调的143个有差异的表达基因(表2)。LIMP-2，即溶酶体整合膜蛋白是有心力衰竭倾向的大鼠中的上调的mRNA之一(图1B)，并且特别有趣的是，LIMP-2是能够与血小板反应素(TSP)1(Crombie等，1998)和2(未示出数据)相互作用的mRNA之一，早先已经示出了血小板反应素2是从肥大向心力衰竭转变的关键。图1C示出了LIMP-2蛋白在Ren-2大鼠的晚期心力衰竭中也起作用。

血管紧张素II导致剔除了LIMP-2的小鼠的扩张性心肌病

由于溶酶体蛋白中的功能缺失突变导致了心力衰竭(Eskelinen等，2003；Nishino等，2000；Stypmann等，2002)，所以进一步研究了LIMP-2在血管紧张素II(Ang II)导致的高血压的小鼠模型中的作用。对LIMP-2剔除的小鼠和对照小鼠进行4周的Ang II皮下注射。Ang II处理结果为：在野生型小鼠中，LV质量指数增加30％，但是在Ang II处理的剔除了LIMP-2的小鼠中肥大响应被减小(LV质量指数增加14％；P＜0.01)(图2A)。这通过测量单个心脏肌细胞面积来确定。AngII处理的剔除小鼠的LV肌细胞面积明显小于Ang II处理的WT对照物的LV肌细胞面积(任意单位的肌细胞面积：Ang II处理的剔除小鼠的为264±42，而Ang II处理的野生型小鼠的为308±14；P＜0.01)。另外，当AngII导致在剔除了LIMP-2的小鼠和野生型小鼠(未示出数据)中血管周纤维化明显增加时，与野生型对照的同窝小鼠相反，Ang II导致剔除了LIMP-2的小鼠的LV的大块间质纤维化响应(间质纤维化：Ang II处理的剔除小鼠的为15.0±6.0％，而AngII处理的对照小鼠的为1.8±0.1％；P＜0.002)(图3)。

对结蛋白进行免疫组织化学染色示出了Ang II处理的LIMP-2缺失小鼠的肌细胞混乱(图4)。

确定的是，在野生型小鼠和剔除小鼠中Ang II引起类似的血压响应(图2B)。尽管LV肥大有所下降，但是对于肥大LV的脑利钠肽(BNP)和心房利钠因子(ANF)，LIMP-2缺失小鼠示出了典型标记的正常响应(图2C)，这表明在Ang II处理时正常启动了肥大基因表达程序。相反，与Ang II处理的野生型相比，Ang II处理的剔除了LIMP-2的小鼠中结构细胞肥大标记α-骨骼肌肌动蛋白明显较少(图2C)，这反映出心脏肌细胞的肥大响应降低(Stilli等，2006)。连续的超声波心动描记术显示出Ang II在Ang II处理的LIMP-2缺失小鼠中引起明显的心脏扩张，而Ang II处理的野生型小鼠示出了向心型LV肥大，而没有扩张(图2D和表3)。另外，如通过响应于多巴酚丁胺注射(Ang II处理的剔除小鼠的+dP/dt为79.8/秒±5.1，而Ang II处理的对照物的+dP/dt为100.0/秒±4.0；P＜0.005)引起的收缩减小所示出的，Ang II导致LIMP-2缺失小鼠的收缩储备的损失(图2E)。

总而言之，在LIMP-2缺失小鼠中，高血压没有导致正常的肥大响应，而是导致扩张性心肌病以及反应间质纤维化和心脏功能损失。

根据心脏负荷来调节LIMP-2表达

Ang II处理的LIMP-2缺失小鼠没有作出肥大响应而是正常地引起BNP和ANF的表达，这一发现表明LIMP-2是对机械负荷进行正常响应的关键部分。实际上也示出了LIMP-2表达在将心脏肌细胞在体外拉伸之后明显增加(P＝0.02)，并且运动引起的生理肥大也有所增加(P＝0.04)(图5A和图5B)。为了确定在适应了心脏压力负荷的人中也包括LIMP-2，通过对20位明显心脏肥大的主动脉狭窄病人和7位对照病人的心脏活检物进行定量RT-PCR来分析LIMP-2的表达。该试验示出了：通过Mann-Whitney检验，与对照物相比，在主动脉狭窄病人的肥大心脏中LIMP-2上调明显(1.23倍；P＝2.3e^-4)(图5C)。

LIMP-2存在于心脏闰盘中

接下来，通过免疫组织化学来分析LIMP-2在压力超负荷的鼠科动物心肌中的表达模式。如所预料的，在心脏肌细胞和内皮细胞的细胞内液泡形隔室中表达了蛋白，但是还发现蛋白非典型地分布在心脏肌细胞的质膜上(图6A)。免疫电镜证实了这种发现(图6B)。需要注意的是，Ang II处理的剔除了LIMP-2的小鼠和对照小鼠的左心室切片的电镜显示LIMP-2缺失小鼠中的ID的异常形态，这表明在ID正常的生物中可能包含LIMP-2。在细胞间的接触位置，Ang II处理的KO-ID的膜显示出了更高程度的卷曲和更高浓度的粘着连接蛋白(图6C)，这表明了扰乱的ID构造(Perriard等，2003)。由于ID中的变化已经显示引起了扩张性心肌病(Periard等，2003)，所以猜测LIMP-2对于ID的正常功能可以是关键的。

新生大鼠的心脏肌细胞蛋白的免疫沉淀反应显示LIMP-2与粘着连接的关键成分N-钙粘蛋白(N-cadherin)存在物理上的相互作用(图7A)。这种发现转换为人的情况，如对照的和人类心肌衰竭的共聚焦显微镜所示，证明在钙粘蛋白和LIMP-2之间存在相互作用，并且示出这种相互作用发生在ID的钙粘蛋白和LIMP-2共位的位置(图7B)。这表明通过调节钙粘蛋白的作用，LIMP-2对于正常的ID功能可能是非常重要的。事实上，对LIMP-2缺失小鼠的心脏中的钙粘蛋白进行组织化学分析显示异常的钙粘蛋白分布(图7C)，但是在Ang II处理的野生型小鼠中显示正常分布。Ang II处理的野生型小鼠显示在两个纵向的心脏肌细胞之间的接触位的钙粘蛋白表达，而这种表达在Ang II处理的剔除了LIMP-2的小鼠中更加的无组织并且更加分散。这些数据确定LIMP-2对于闰盘的正常结构组织是关键的。

LIMP-2调节闰盘完整性

为了确定哪种调整机制依赖于LIMP-2，采用针对LIMP-2的慢病毒引入的短发夹RNA(shLIMP-2)，来获得新生大鼠心脏肌细胞中的LIMP-2失活的单独模型。培养10天之后，与对照处理的心脏肌细胞相比，shLIMP-2处理的心脏肌细胞中的LIMP-2蛋白表达被缩减了92％(图8A)。已经报道了闰盘的功能完整性取决于P(Ser37)-β-连环蛋白(P(Ser37)-β-catenin)和钙粘蛋白之间的适当的相互作用。因此，已经研究了LIMP-2的缺失是否影响P-β-连环蛋白与钙粘蛋白的结合。

钙粘蛋白在心脏肌细胞裂解液中的免疫沉淀反应显示，LIMP-2抑制实际上降低了P-β-连环蛋白和钙粘蛋白之间的相互作用(图8B)。免疫沉淀反应对于钙粘蛋白是特异性的(图8C)。

该项研究表明：溶酶体蛋白LIMP-2是心脏肌细胞闰盘(具体的是粘着连接)的重要的且新的组分。根据本发明，已经示出了LIMP-2结合到N-钙粘蛋白，并且示出了LIMP-2缺失小鼠在Ang II导致高血压时发展为扩张性心肌病，伴随心脏中的N-钙粘蛋白的局部混乱。确定的是，体外的这种结合示出在培养的肌细胞中LIMP-2的抑制扰乱了N-钙粘蛋白和β-连环蛋白之间的相互作用。这表明LIMP-2作为最初了解的溶酶体蛋白是闰盘的重要部分。

LIMP-2在压力超负荷期间对心脏的作用

LIMP-2在ID蛋白中是引人注目的。完全缺失ID的其它主要组分(钙粘蛋白、β-连环蛋白、盘状球蛋白)导致致命的进展型心脏紊乱，表明ID的这些组分对于正常的心脏发育是必需的。相反，根据本发明，如果不是LIMP-2缺失仅影响后天的心脏重构，则发现LIMP-2缺失小鼠具有正常的心脏发育。这表明LIMP-2代表不同类型的ID蛋白，该ID蛋白的作用主要在负荷增加的情况下是必要的。LIMP-2的这种特殊作用由于发现LIMP-2的表达还在处于向衰竭发展边缘的肥大大鼠心脏中增加而得到重视，该事实表明LIMP-2表达尤其在看起来不能正常响应负荷条件的心脏肌细胞中增加。总之，表明LIMP-2是ID功能的一种新型介体，并且代表一种迄今为止未经确认类型的介体，该介体对于ID和肌细胞响应增加的负荷条件来说是必要的。

LIMP-2缺失小鼠对增加的负荷产生异常响应

与保持代偿的肥大心脏相比，LIMP-2尤其在以后将发展为衰竭的那些肥大的心脏中增加。这表明心脏的LIMP-2表达可能是超负荷的早期分子标志。LIMP-2组成针对超负荷的防御机制是根据下面的发现而提出的：在LIMP-2缺失小鼠经历由于慢性血管紧张素II侵染导致的压力负荷时，LIMP-2缺失小鼠发展为心脏扩张和纤维化，而心脏肌细胞肥大非常少。正常地诱导利钠肽，这表明如α-骨骼肌肌动蛋白的消弱表达所证明的，LIMP-2缺失小鼠的心脏肌细胞确实感受到增加的负荷条件，但是不能进行适当的肥大响应。这表明：LIMP-2对心脏负荷进行正常响应是所必需的，并且LIMP-2表达在负荷条件超过代偿机制时显著增加。这些发现被转换到人的情况，显示LIMP-2在临床上具有严重压力负荷的病人中也显著增加。总之，LIMP-2是ID的一种新组分，并且看起来代表一种新类型的ID蛋白，对正常的心脏功能之外的负荷产生响应是所必需的。

LIMP-2对负荷的响应机制

在压力负荷的LIMP-2缺失小鼠中证实了闰盘异常，其表征为心脏闰盘紊乱，这正常地作用于临近肌细胞的组织。之前已经示出了在从代偿的LV肥大向心力衰竭转变的过程中的闰盘重构，而闰盘的结构扰乱已经联系到人类、仓鼠和猪的扩张性心肌病。已经示出了LIMP-2与N-钙粘蛋白结合，表明经过这种ID组分对LIMP-2起作用。实际上，压力超负荷的LIMP-2KO小鼠在电子显微镜下示出了异常的闰盘，并且它们的N-钙粘蛋白分布混乱，表明粘着连接中存在缺陷。粘着连接的强度由N-钙粘蛋白和β-连环蛋白之间的结合亲和力确定(Gumbiner等，2000)，结合亲和力通过β-连环蛋白的磷酸化来调节。在体外示出，通过抑制培养的肌细胞中的LIMP-2，LIMP-2缺失扰乱了这种N-钙粘蛋白/β-连环蛋白复合体。假设粘着连接与肌原纤维有关，则LIMP-2缺失预计会导致跨质膜的力量转导的效率下降(Ferreira等，2002)

已经表明LIMP-2是N-钙粘蛋白与β-连环蛋白正常结合所必需的，并且这种作用在负荷条件下尤为重要。然而，仍需说明LIMP-2确保将N-钙粘蛋白结合到β-连环蛋白的确切方式。LIMP-2包含两个跨膜区、一个细胞质环和两个鲁米那糖基化区。已知的是溶酶体膜蛋白可以在溶酶体和质膜之间穿梭，其中，LIMP-2可以结合到TSP1和TSP2(数据未示出)。TSP2如在早期所证实的是令人感兴趣的，即，TSP2对于心脏压力负荷的响应也是所必需的，并且增加LV肥大的形式的衰竭倾向(Schroen等，2004)。这表明LIMP-2和TSP2均可以是心脏肌细胞所需的复合体的一部分，以对负荷进行适应性的响应。

推论

根据本发明，已经揭示了当心肌面对负荷增加的条件时LIMP-2作为ID的重要介体的新作用。除了这种新颖的生物学发现之外，还发现了LIMP-2表达在处于向衰竭发展边缘的肥大大鼠心脏中增加，从而推测心脏肌细胞的LIMP-2表达增加证实了它们不能正常响应负荷条件。这样，LIMP-2增加表达可以表示衰竭即将到来。由于已经示出了LIMP-2表达在临床上具有严重压力负荷的病人中也明显增加，并且位于质膜中，所以LIMP-2可能是分子影像学的引人注目的目标，从而在非常早的阶段鉴别将要屈服于压力的心肌。

示例2

TGFβ通过抑制Krüppel样因子15来促进心脏肥大，Krüppel样因子15 是心脏肥大的一种新型抑制剂

材料和方法

转基因的大鼠，左心室活检物和血液动力学研究

研究了十八只雄性的纯合Ren-2大鼠和5只年龄匹配的Sprague-Dawley(SD)(

Breeding Center，Lille Skensveld，丹麦)。有心力衰竭的临床体征的三只Ren-2大鼠在10周到12周周龄被处死，从研究中将这三只大鼠排除。如前所述，在10周周龄，从剩余的健康的15只Ren-2大鼠和5只SD对照大鼠中提取左心室的活检物。如上所述，在10周、12周、15周、16周、18周、19周和21周周龄，对大鼠进行连续的超声波心动描记术。存在心力衰竭的临床体征的九只Ren-2大鼠在15周至18周周龄被处死，并且被指定为“有心力衰竭倾向”的大鼠。监视剩余的6只Ren-2大鼠，当没有出现衰竭的临床体征时，这些大鼠在21周被处死，并且被指定为“代偿的”大鼠。

微阵列分析

如前所述，从10周周龄的4只SD对照大鼠、6只保持代偿的大鼠和4只有心力衰竭倾向的大鼠中提取LV活检物，从LV活检物分离总RNA并且扩增。接着，扩增后的cRNA与Affymetrix大鼠2302.0基因芯片杂交。利用Microarray Analysis Suite Software version 5.0(MAS5.0)来确定SD对照大鼠、代偿的大鼠和HF大鼠的基因转录水平。

慢病毒shKLF-15产物

将互补的shKLF-15寡核苷酸(正义5′-GATGTACACCAAGAGCAGC-3′和反义5′-GCTGCTCTTGGTGTACAT-3′)退火，并且利用E.Coli DH5α感受态细胞将它们克隆到内切的pLL3.7嘌呤霉素载体DNA(由美国剑桥的麻省理工学院生物系的Luk van Parijs友情提供)，来获得慢病毒载体。利用QiagenPlasmid Midi kit将所得物纯化。在加有10％的FCS、2mM的L-Glut、10mM的非必需氨基酸、1mM的丙酮酸钠和青链霉素的DMEM中培养293FT细胞。利用Lipofectamine 2000(Invitrogen Life Technology，Breda，荷兰)，将3μgshKLF-15和包装载体，或者将3μgshTgfbr1/pLL3.7嘌呤霉素和包装载体，或者将3μg空的pLL3.7嘌呤霉素和包装载体共转染到293FT细胞，来获得慢病毒产物，48小时后收集包含病毒的上清液，过滤，快速冷冻。

新生大鼠心室肌细胞试验

如早先所述(Schroen等，2004)，通过对1天到3天大的新生大鼠心脏进行酶分裂，将新生大鼠的心室肌细胞(NRVM)分离。以每孔5×10⁵个细胞，在6孔胶质板上，在加有10％的马血清(HS)、5％的新生牛血清(NBCS)、葡萄糖、庆大霉素和2％的抗生素/抗真菌药的DMEM/M199(4∶1)培养基中培养NRVM。为了shKLF-15侵染，将NRVM过夜培养，第二天通过聚凝胺(Sigma)促进shKLF-15和空的慢病毒对照载体侵染NRVM。48小时后，清洗细胞，去除载体，并且将细胞放置在嘌呤霉素筛选的条件下再过48小时。接着，细胞在DMEM/M199(4∶1)、葡萄糖、庆大霉素和10％的抗生素/抗真菌药中在静态条件下过夜。第二天，用包含DMEM/M199、葡萄糖、庆大霉素、5％的抗生素/抗真菌药、胰岛素、L-肉碱和BSA的培养基来替换原来的培养基。1小时之后，添加TGF-b(10ng/ml培养基)1小时，此后，利用RNeasymini protocol(Qiagen)分离RNA，采用KLF-15或BNP引物(F 5′-GCT GCTTTG GGC AGA AGA TAG A-3′R 5′-GCC AGG AGG TCT TCC TAA AACA-3′)进行SYBR Green定量PCR。与用空的慢病毒载体侵染的NRVM的水平相比，shKLF-15的抑制效果是大约80％。

MEF2荧光素酶启动子检测

如上所述，分离NRVM。以每孔5×10⁵个细胞，在6孔胶质板上，在加有10％的马血清(HS)、5％的新生牛血清(NBCS)、葡萄糖、庆大霉素和2％的抗生素/抗真菌药的DMEM/M199(4∶1)培养基中培养细胞。为了shKLF-15侵染，将NRVM过夜培养，第二天通过聚凝胺(Sigma)促进shKLF-15和空的慢病毒对照载体侵染NRVM。48小时之后，清洗细胞，去除载体，并且将细胞放置在嘌呤霉素筛选的条件下再过48小时。包含三个Mef2结合位的Mef2报告质粒(pGL2-3xMEF2-荧光素酶)经过瞬时转染克隆到细胞中的Tata-box和荧光素酶的上游。清洗细胞，每个孔中添加1.6μg的MEF2结构以及Opti-MEM I培养基(Invitrogen)和lipofectamine 2000与没有抗生素的培养基。第二天早晨清洗细胞，并且将细胞放置在正常的培养基中再过两天。在低血清条件下保持细胞过夜(见上)，第二天早晨添加AngII(x克/ml)4小时。利用Luciferase Assay Protocol(Promega)进行荧光素酶检测。

双转基因小鼠的产生

在α-MHC启动子(MerCreMer^cre/wt，Larsson等)的控制下，将通过TGFβRI的外显子3与lox-P位(Sohal等，2001)侧连接产生的TGFβRI^f/f小鼠(C57Bl/6背景)与包含cre-重组酶的小鼠(C57Bl/6 FVB背景)异种交配，产生包含TGFβRI^f/wtcre基因的杂合双转基因小鼠。这些小鼠随后与TGFβRl^f/f小鼠回交，得到C57Bl/6FVB和C57BL/6混合背景中的具有TGFβRI^f/cre和TGFβRl^f/wcre的种群。

DNA分离和基因分型

根据制造商的说明书，利用基因组DNA纯化试剂盒(Promega)从小鼠尾部分离DNA。如早先所述(Sohal等，2001)，我们利用三个引物5-ATG AGTTAT TAG AAG TTG TTT、3′-ACC CTC TCA CTC TTC CTG AGT和3′-GGAACT GGG AAA GGA GAT AAC采用PCR来测定TβRI flox小鼠的基因型。为了检测MerCreMer转基因，我们用引物5-CCT GGAAAA TGC TTC TGT CCG和5-CAG GGT GTT ATA AGC AAT CCC，从cre扩增400-bp片段。

Cre重组方案

为了诱导心脏肌细胞中的结合有α-MHC的cre重组酶，通过皮下插入渗透性微泵(ALZET，型号2001)用三苯氧胺(Sigma)以每天20mg/kg的剂量处理成年的TGFβRI^f/fcre和TGFβRl^f/wtcre双转基因小鼠，持续7天。用三苯氧胺处理一组野生型小鼠，来检查三苯氧胺本身是否对心脏的形态和功能产生影响。将三苯氧胺溶解在10％的乙醇和90％的聚乙二醇-400中，接着进行简短的超声处理。在用AngII或载体处理之前，使小鼠恢复两周。

渗透性微泵的皮下植入和Ang II注射

用2.5％的异荧烷将重量为24g-32g的任何性别的小鼠麻醉。在无菌条件下，进行肩胛中切割(midscapular incision)，通过钝性解剖在皮下组织中产生袋状物，并且插入填充有盐水或Ang II(0.5mg/kg/天)的渗透性微泵(ALZET型号2004，ALZACorp.，Palo Alto，加利福尼亚，美国)。渗透性微泵中的成分以0.25μl/小时的速率被递送到局部皮下空隙中，持续4周。在每组中，新添加7只至9只小鼠用于试验，每组中的至少5只小鼠完成了试验。除了LV导管插入术不成功的3只动物外，所有的中途退出的小鼠均是由于麻醉而死亡。

超声波心动描记术

在2.5％的异荧烷麻醉的条件下，在外科手术之前以及在野生型、TGFβRI-/-和TGFβRl-/+小鼠中注入4周的Ang II之后进行经胸超声波心动描记术。在2D超声波心动描记术中得到标准观点，测量心室舒张末期和心室收缩末期的内径，计算射血分数和缩短率。

血液动力学测量

采用腹膜内注射氨基甲酸乙酯将小鼠麻醉。将Millar(1.4F)导管(由美国德克萨斯州休斯顿的Millar Instruments Inc.生产)插入在右颈总动脉中，并且推进到左心室中，来测量左心室内的压力。利用热控制的外科手术台将体温保持在37℃，并且用直肠探针进行监测。然后使小鼠在血液动力学测量之前稳定30分钟。

组织获取和心肌形态测量

血液动力学测量之后，将心脏快速切离，在0.9％的氯化钠溶液中清洗，去除心房，将心室切成片。为了将RNA和蛋白分离，将样品在液氮中快速冷冻，并且在-80℃下保藏。为了进行组织学分析，将左心室固定在多聚甲醛(1％)中，并且埋入石蜡中。为了清楚地呈现总胶原，如前所述执行天狼猩红染色。根据制造商的说明书(Cell Signaling Technology，Leusden，荷兰)，利用抗P38抗体通过免疫染色将P38定位。

蛋白分离和免疫蛋白印迹

根据标准协议(SantaCruz Biotechnology，Leiden，荷兰)，在放射免疫测定缓冲液中，将冷冻的心室压碎并且使之成为均匀的颗粒。利用针对TβRI(1∶1000)、总的和磷酸(P)-Smad2、总的和P-P38(1∶1000，Cell SignalingTechnology，Leusden，荷兰)、P-Smad3(1∶5000，E.Leof教授和M.Wilkes博士(Mayo Clinic Cancer Research，Rochester，Minnesota，美国)馈赠)的特异性抗体以及胶原I(1∶3000)和III(1∶500)抗体(Abcam，Leusden，荷兰)进行免疫蛋白印迹。

TGFβ1型受体免疫组织化学

去除心脏组织切片上的石蜡并且进行再水合，使抗原修复组织与一抗体(兔抗TGFβ受体1(Santa Cruz SC-398))过夜培养，接着与二抗体(羊抗兔-Biotine(DakoCytomation E0432))过夜培养，此后它们用Streptavidin-Horseradish Peroxidase(抗生蛋白链菌素-辣根过氧化物酶)(Renaissance TSA TM Biotin System，Perkin Elmer Precisely，Tyramide SignalAmplification kit)处理。

涉及到动物试验的上述所有的研究方案均得到了马斯特里赫特大学的动物关爱和使用委员会的批准，并且根据基于对试验动物的关爱和使用在荷兰法律中制定的官方规则(与NIH的规则非常类似)下进行。

统计学分析

数据被示出为平均±SEM。进行不成对的t-检验，来比较AngII/TGFβ/shKLF-15的调节子与媒介处理过的动物和细胞之间的差别。P值≤0.05被认为是统计学上显著的。

结果

早先已经示出了：高血压的远系繁殖纯合TGR(mRen2)27大鼠(Ren-2)可以用来研究从肥大向心力衰竭的转变(Schroen等，2004)。使用在10周周龄得到的心肌活检物来研究改变后的基因表达是否可以预测哪只大鼠以后将发展为心力衰竭。

这些活检物的表达谱显示：编码Krüppel样因子15(KLF-15)的基因的抑制表征出将快速发展为衰竭的肥大心脏。通过实时PCR确认了上述结果，实时PCR示出了在代偿的LVH中，KLF-15被下调；而在快速发展为衰竭的肥大心脏中明显地进一步抑制了KLF-15(图9A)。原位杂交示出了在心脏肌细胞中KLF-15的表达被明显下调(图9B)。这些发现扩展了早期的观察，在该早期的观察中，KLF-15在心脏中被组成型地表达，而在肥大的情况下被下调。在向心力衰竭转变之前的KLF-15的更强烈的抑制导致了这样一种说法，即，KLF-15具有重要的保护性质。为了探究KLF-15的功能作用，稳定地引入了相对于KLF-15的短发夹RNA(shRNA)。导致BNP(肥大基因程序的分子标志)的自发表达大于培养的心脏肌细胞中的KLF-15的shRNA介导抑制的10倍(图9C)。这表明KLF-15的组成型存在对于防止肥大基因程序的表达来说是重要的。

在并行的研究中，已经示出了KLF-15缺失小鼠发生肥大，并且在压力负荷下心脏功能缺失，被引起重视的是组成型表达的KLF-15对于防止LVH的不良形式是必要的。

为了探究KLF-15能够压制肥大基因程序的机制，研究了KLF-15在MEF2活化中的作用。MEF2是通过神经钙蛋白(calcineurin)和MAPK途径传达肥大信号的目标，并且被认为是肥大基因程序的关键的转录激活因子之一。采用MEF2报告子来确认改变了水平的KLF-15是否影响心脏肌细胞中的MEF2活性。该报告仅是无力地响应了MEF2的刺激(Creemers，Olson未公布数据)。实际上，响应于血管紧张素II，在MEF2活性方面仅观察到少许增加来响应。然而，KLF-15的抑制明显增加了MEF2活性(图9D)，这表明KLF-15作为MEF2的抑制物。

接下来试图探索是什么机制抑制了心脏肌细胞中的KLF-15。因此，对心脏肥大的已知介体进行筛选，筛选有能力抑制KLF-15在心脏肌细胞中的表达的介体。在培养的心脏肌细胞中，TGFβ非常强烈地抑制KLF-15，使得在添加了TGFβ之后KLF-15的表达几乎完全被消除。由抑制RNA导致的TGFβI型受体被抑制防止了KLF-15被TGFβ抑制(图10A)，这表明典型的TGFβ给出信号，包括它的I型受体对于这种效果是必要的。

为了弄清楚TGFβI型受体在体内对KLF-15的调节作用，产生了携带有与MerCreMer等位基因基因结合的floxed TGFβI型受体的小鼠，通过对该小鼠给服三苯氧胺来使心脏肌细胞中特有的cre活化(Larsson等，Sohal等，2001)。这使得剔除了成年小鼠的心脏肌细胞中特有的TGFβI型受体，避免TGFβI型受体的胚胎缺失对发育产生影响。在这些小鼠中，如上所述，由于慢性血管紧张素II注射而引起高血压，从而引起肥大和KLF-15下调。全心脏匀浆的免疫蛋白印迹揭露了TGFβI型受体明显下调(图10B)。免疫组织化学确定了TGFβI型受体的肌细胞明显下调，这种受体在其它细胞型中的表达说明了在全心脏匀浆中发现的TGFβI型受体的残余信号(图10C)。血管紧张素II引起野生型小鼠的LVH，但是MerCreMer-TGFβI型小鼠中LVH的发生被防止(图10D)。尽管在WT小鼠中，血管紧张素II减少了缩短率，但是在MerCreMer-TGFβI型小鼠中，仍然保持缩短率(图10E)。这表明心脏肌细胞中的TGFβI型受体缺失可以防止高血压导致的肥大和功能缺失。如所预计的，KLF-15的表达在WT小鼠的肥大心脏中受到抑制，但是这种抑制没有出现在MerCreMer-TGFβI型小鼠的心脏中(图10F)。这表明心脏肌细胞上的TGFβI型受体对于高血压型肥大的发展是重要的，同时对于抑制KLF-15也是重要的。

总之，KLF-15是第一位的Krüppel样因子，在心脏肌细胞中起到心脏肥大抑制剂的作用。KLF-15抑制MEF2，并行的工作显示KLF-15也抑制其它前肥大转录因子，例如GAT4。结果，可以想到的是，KLF-15的缺失非常强烈地引起肥大基因表达，并且与不利的结果相关。因此，KLF-15的抑制可以是衰竭倾向形式的肥大的发展过程中的新颖的和关键的一步。已经证明，TGFβ能够非常强烈地抑制KLF-15。因此，当前在不同领域正在开发TGFβ的抑制剂，TGFβ的抑制剂可具有预料不到的治疗潜力，由此来防止心脏肥大发展为心力衰竭。

结论

心脏对负荷和损伤响应而变得肥大，这经常向明显的心力衰竭发展。根据本发明，揭露了该过程的新机制，其中，细胞因子TGFβ对肥大的新型抑制剂(Krüppel样因子15(KLF-15))进行抑制。体内和体外的TGFβI型受体的缺失防止KLF-15被抑制并且防止心脏肥大和衰竭的发展。TGFβ能够阻碍抑制心脏肥大的这种新机制，该发现令人兴奋地揭示了抑制TGFβ发出信号从而防止心脏肥大的不利形式的可能性。

示例3

Krüppel样因子15，心脏肥大的转录抑制剂

根据本发明，已经示出了锌指转录因子Krüppel样因子15(KLF-15)是有效的LV肥大转录抑制剂。基因打靶研究示出了KLF-15缺失小鼠正常发育，但是在响应压力超负荷的情况下，发展为扩张形式的心脏肥大，其特点在于心脏重量增加、肥大基因表达增加、肌细胞尺寸增加的左心室室腔扩张以及左心室收缩功能下降。总之，这些研究证实了KLF-15在体内的LV肥大中的作用。

有趣的是，KLF-15在几种形式的病理性肥大中被下调，但是在生理性肥大中没有被下调，这表示KLF-15是病理性肥大的调节剂，而不是生理性肥大的调节剂。KLF-15阻碍肥大这一事实以及另外的发现(KLF-15在病理性肥大和心力衰竭中明显下调)带来令人兴奋的可能性，即，以防止KLF-15水平下降为目标的干预能够防止病理性生长，甚至使病理性生长逆转。

体内试验

为了证明在病理性肥大过程中防止KLF-15缺失可以限制心脏的病理性生长的令人感兴趣的可能性，在心肌肌钙蛋白I启动子的控制下，利用重组腺相关病毒(rAAV)介导的基因送递使小鼠心脏中的KLF-15明显地过表达(Vandedriessche等，2007)。具体地讲，rAAV9载体已经示出了在静脉给药之后的几周内，在心脏组织中完成了转基因表达的快速增加。

小鼠被静脉注射1×10¹⁰vg的AAV9-KLF-15或者AAV9-GFP，此后通过血管紧张素II(AngII)处理(通过渗透性微泵处理4周)来引起肥大。如图11中所示(上图)，KLF-15在心脏中被过表达。需要注意的是，与接收AAV9-GFP的Ang II处理的小鼠相比，被分配给AAV9-KLF-15基因转移的小鼠在Ang II刺激的情况下发生明显较小的肥大(见图11，下图)。总之，这些数据示出了KLF-15在心脏肌细胞中的强制性表达能够使心脏肥大下降。

结论

KLF-15缺失是肥大的发展和向心力衰竭转变的过程中的关键步骤。KLF-15的心脏过表达抑制病理性肥大的发展，这一发现令人兴奋地揭示了防止体内KLF-15下调，从而防止肥大和后来的心力衰竭的策略的可能性。

表1：SYBR Green PCR和shLIMP-2产物的引物列表

^a看家基因：亲环素(cyclophilin)A(PPIA)、甘油醛3-磷酸脱氢酶(GAPDH)、磷酸甘油酸激酶(PGK-1)

^b大鼠-shLIMP-2寡核苷酸；粗斜体表示发夹结构

表2：与代偿的Ren-2大鼠相比，在有衰竭倾向的Ren-2大鼠的活检物中有差异表达的基因。

探针设计IDa	p值b	倍数变化c	基因名称d
				1374153_at	0.000052	4.64	转录基因座(transcribed locus)
1393098_at	0.000074	-1.39	类似致死巨人症幼体同源物2
				1374120_at	0.000116	-1.89	类似KIAA1126蛋白(预测)
1382598_at	0.000201	1.49	热休克因子2
				1385234_at	0.000237	-1.67	转录基因座
1389074_at	0.000515	1.36	FCH和双SH3域2(预测)
				1376763_at	0.000520	1.23	转录基因座
1369722_a_at	0.000529	-1.31	木糖基转移酶II
				1377000_at	0.000593	-3.11	类似连接介导调节蛋白；p300转录辅因子JMY

1374560_at	0.000652	1.56	类似RIKEN cDNA 3110038B19
				1379466_at	0.000692	-1.50	朊病毒蛋白阴影
1385586_at	0.000774	-1.41	溶质载体家族2(易化葡萄糖转运)，成员6(预测)
				1370265_at	0.000784	1.82	抑制蛋白(Arrestin)，β2
1375827_at	0.001303	2.46	类似锌指蛋白
				1370102_at	0.001335	-1.89	钾中间/小电导钙活化通道，亚家族N，成员1
1384938_at	0.001399	-1.28	Rho GTPase活化蛋白1(预测)
				1375415_at	0.001433	1.22	类似U7snRNP特异Sm样蛋白LSM10
1380961_at	0.001458	-1.59	CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)，γ
				1392644_s_at	0.001475	-2.35	类似RIKEN cDNA 2610019F03
1377928_at	0.001490	-1.95	类似RIKEN cDNA 1810018L02
				1368950_a_at	0.001579	-2.06	谷氨酸受体，离子转移型，NMDA2D
1368553_at	0.001633	1.47	促激A受体II型样1
				1389569_at	0.001702	1.31	类似BRIX(预测)
1374495_at	0.001744	-1.30	LPS-responsive beige-like anchor(预测)
				1397694_at	0.001928	-2.94	钾通道调制因子1(预测)///类似RNA结合基元和ELMO域1
1397750_at	0.001951	1.36	转录基因座
				1373541_at	0.002074	-1.29	Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)17(预测)
1368998_at	0.002089	-1.93	NK6转录因子相关，基因座1(果蝇)
				1382183_at	0.002205	1.62	转录基因座

1381635_at	0.002217	-1.60	胶原，XVIII型，α1
				1374536_at	0.002228	-1.15	LOC499569
1385494_at	0.002248	-2.24	类似RIKEN cDNA 4930451A13(预测)
				1390663_at	0.002310	-1.36	转录基因座
1395547_at	0.002465	-2.57	鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，αq多肽
				1390818_at	0.002500	-1.29	ATPase，Na+/K+转运，β3多肽
1381396_s_at	0.002502	-2.02	Kruppel样因子15
				1374216_at	0.002528	-1.25	转录基因座
1386857_at	0.002661	1.23	中断蛋白1
				1372140_at	0.002774	-1.33	类似染色体6开放阅读框80；趋化因子C-C基元受体样1相邻(预测)
1379930_at	0.002805	-3.02	转录基因座
				1376179_at	0.002832	-1.51	转录基因座
1399140_at	0.002847	1.14	转录基因座
				1387923_at	0.002922	-1.47	锌指蛋白179
1372789_at	0.002997	1.35	锌指蛋白1
				1395400_at	0.003131	-2.65	类似假定蛋白MGC23280
1390600_at	0.003208	-1.42	α-2，6-唾液酸转移酶ST6GalNAc IV
				1368024_at	0.003228	-1.32	停顿蛋白Q6
1387555_at	0.003235	-1.90	氨氯吡嗪脒正义阳离子通道2，神经元
				1395863_at	0.003299	1.34	核受体亚家族2，群F，成员2
1394609_at	0.003309	-1.58	肌动蛋白结合LIM蛋白2

1381045_at	0.003350	1.54	转录基因座
				1377956_at	0.003355	-1.67	联丝蛋白2，肌(预测)
1392061_at	0.003497	-1.89	微染色体维持缺陷10(芽殖酵母)(预测)
				1394986_at	0.003538	-1.42	类似KIAA1838蛋白(预测)
1397855_at	0.003753	2.68	类似半胱亚磺酸脱羧酶
				1375291_at	0.003813	-1.76	转录基因座，非常类似NP_733751.1骨髓/淋巴或混合系白血病3；骨髓/淋巴或混合系白血病3；ALR样蛋白[智人(Homo sapiens)]
1370720_at	0.003856	-2.07	假定的信息素受体VN6
				1373533_at	0.003878	1.25	EST
1391763_at	0.003988	-1.33	转录基因座，稍微类似XP_516348.1预测：类似甘油-3-磷酸脱氢酶1-样[黑猩猩]
				1379258_at	0.004084	1.30	kelch样5(果蝇)(预测)
1372855_at	0.004101	1.80	含镇静域4(预测)
				1377342_s_at	0.004128	1.46	Rapostlin
1372030_at	0004292	-1.12	锌指，含FYVE域21(预测)
				1385789_at	0.004371	-2.09	EST
1378878_at	0.004442	-2.84	类似假定蛋白FLJ25530(预测)
				1369748_at	0.004471	-1.63	丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制剂，进化枝I，成员2
1385103_at	0.004588	-1.29	融合趾(预测)
				1384518_at	0.004619	-1.32	类似PHD指蛋白14同工型1
1368323_at	0.004645	1.38	组织因子途径抑制剂

1387230_at	0.004717	-1.64	溶质载体家族12，成员3
				1383457_at	0.005114	-1.86	类似假定蛋白DKFZp761N1114
1392702_at	0.005181	1.41	EST
				1370866_at	0.005191	1.41	核糖体蛋白L41
1371958_at	0.005199	-1.36	聚(A)结合蛋白，核1
				1390189_at	0.005346	1.15	类似锌指蛋白277
1374029_at	0.005356	1.66	EST
				1386917_at	0.005360	-1.50	丙酮酸羧化酶
1373245_at	0.005366	1.22	前骨胶原，IV型，α1(预测)
				1385709_x_at	0.005519	-1.24	进行性僵直同源物(小鼠)
1394995_at	0.005638	-1.83	Cob1样1(预测)
				1383147_at	0.005643	1.31	转录基因座
1397631_at	0.005720	-1.34	泛素特异性蛋白酶8(预测)
				1398290_at	0.005734	1.27	钾通道，亚家族K，成员13
1371572_at	0.005800	1.26	淀粉框状蛋白β(A4)前体蛋白
				1379651_at	0.005994	-1.30	叉头框P1(预测)
1387215_at	0.006008	-1.51	丙氨酸-乙醛酸转氨酶
				1379418_at	0.006108	-1.53	LOC501008
1375358_at	0.006302	1.38	转录基因座
				1394163_at	0.006408	2.23	SNF相关激酶
1372025_at	0.006485	-1.45	父系表达3(预测)
				1386016_at	0.006532	-2.45	EST
1376964_at	0.006542	1.56	类似Ofd1蛋白

1367750_at	0.006592	1.22	磷酸核糖焦磷酸合成酶-相关蛋白1
				1388755_at	0.006685	1.22	SEC23A(芽殖酵母)(预测)
1390854_at	0.006734	-1.41	跨膜蛋白24(预测)
				1376014_at	0.006832	-1.55	转录基因座
1379754_at	0.006998	-1.31	Staufen，RNA结合蛋白，同源物2(果蝇)
				1395327_at	0.007147	1.29	溶酶体整合膜蛋白-2(LIMP-2)
1373262_at	0.007220	1.27	类似2310014H01Rik蛋白(预测)
				1391108_at	0.007232	2.13	转录基因座
1387938_at	0.007304	-2.17	脑和急性白血病，细胞质
				1391819_at	0.007324	-1.68	类似假定蛋白ET(预测)
1383216_at	0.007326	-1.44	Cohen综合症同源物1(预测)
				1367744_at	0.007456	1.58	黑素瘤抗原，家族D，2
1395869_at	0.007484	1.20	类似RIKEN cDNA A230063L24基因
				1384147_at	0.007519	1.43	真核翻译起动因子1A(预测)
1372476_at	0.007698	1.37	脂肪酸脱饱和酶3
				1387836_at	0.007703	1.62	Prenylated SNARE蛋白
1378958_at	0.007759	1.22	EST
				1385885_at	0.007837	-1.48	转录基因座，适度地类似XP_418312.1预测：类似与Alix 3相关的Snf7同源物[Gallusgallus]
1372621_at	0.007920	1.44	类似2610027C15Rik蛋白(预测)
				1386228_at	0.007970	-2.39	类似PHD指蛋白20样1同工型1

1388798_at	0.007986	-1.26	泛素结合酶E2E 2(UBC4/5同源物，酵母)(预测)
				1373584_at	0.008209	-1.29	类似假定蛋白A430031N04
1383237_at	0.008308	1.25	肌神经蛋白(预测)
				1394721_at	0.008493	-1.38	类似TTF-I结合蛋白5
1378315_at	0.008560	1.82	转录基因座
				1381519_at	0.008621	-1.76	AT丰富结合域1A(Swil样)(预测)
1376059_at	0.008765	-1.53	类似假定蛋白MGC38689
				1388377_at	0.008789	1.10	衣被蛋白复合体α亚基(预测)
1374247_at	0.008841	1.31	稳定素1(预测)
				1373077_at	0.008994	1.39	类似假定蛋白D11Ertd497e(预测)
1376484_at	0.009158	-1.56	转录基因座
				1388910_at	0.009255	-1.13	线粒体核糖体蛋白S24(预测)
1393574_at	0.009262	-1.55	类似Cc1-6
				1393164_at	0.009350	-1.45	线粒体核糖体蛋白S27(预测)
1373697_at	0.009502	1.66	肌球蛋白结合蛋白C，快型(预测)
				1390317_at	0.009509	2.80	转录基因座
1397642_at	0.009553	1.27	RAD50同源物(芽殖酵母)
				1397352_at	0.009668	-2.04	转录基因座
1392557_at	0.009692	1.26	转录基因座
				1384672_at	0.009749	-2.83	类似RIKEN cDNA 4930434E21
1396724_at	0.009932	-1.29	EST

1393135_at	0.009960	-1.24	转录基因座
				1388478_at	0.009986	1.27	转录基因座
1393318_at	0.010526	-1.32	EST
				1394773_at	0.010614	-1.31	转录基因座，适度地类似XP_580018.1预测：假定蛋白XP_580018[褐鼠]
1397268_at	0.010662	-1.67	类似溶质载体家族17(磷酸钠)，成员4；Na/PO4协同转运蛋白
				1371289_at	0.011056	-1.77	一氧化氮合成酶2，可诱导的
1390885_at	0.011168	1.34	转录基因座
				1392299_at	0.011420	-1.56	神经元一氧化氮合成酶的C-端PDZ域配体
1394767_at	0.012694	-1.52	EST
				1373120_at	0.019354	-1.40	精子发生关联2

^a探针设计ID，Affymetrix探针设计数

^bP值，P＜0.05被认为在统计学上显著

^c倍数变化，与代偿的Ren-2大鼠相比，有衰竭倾向的Ren-2大鼠的基因表达的倍数变化。例如，负号意味着有衰竭倾向的Ren-2大鼠有下调。

^d基因名称，与探针设计ID有关的基因的名称

表3：在基础状态以及14天和28天的Ang II处理之后，LIMP-2 KO和WT小鼠的超声波心动描记术参数

平均±SEM

^*与基础状态的KO或WT相比P＜0.005

^$与年龄匹配的WT相比P＜0.05

^$$与年龄匹配的WT相比P＜0.001

^a从短轴测量：IVSd，心脏舒张情况下的室间隔；LVIDd，心脏舒张情况下的左心室内径；LVPWd，心脏舒张情况下的左心室后壁厚度；FS(％)，缩短率；

^b从长轴测量：LVAd，心脏舒张情况下的左心室面积；LVLd，心脏舒张情况下的左心室长度

参考文献

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DNA序列KLF15智人

来源：NCBI

智人Kruppel样因子15，mRNA(cDNA克隆MGC：45113IMAGE：5526657)，完整cds.

添加：BC036733

1    CCACGCGTCC GGCGACCCGC GGGCCGGCGG GCGATCGAGC CAGCGCAGGA CCCGCGGCTC

61   GGCCCCCGGC CGCCGCCGGA CCGAGAGTCT AGCCGCCGCC CCCAGCCCAG CCCGCCCGGC

121  CGCAGGACCG CCGGGGCCTG GCCGCCGGTC CGGCGTGCGC CAAGTTCAGC CGCCACCGGC

181  ACGGCCAGGC CAGCATGGTG GACCACTTAC TTCCAGTGGA CGAGAACTTC TCGTCGCCAA

241  AATGCCCAGT TGGGTATCTG GGTGATAGGC TGGTTGGCCG GCGGGCATAT CACATGCTGC

301  CCTCACCCGT CTCTGAAGAT GACAGCGATG CCTCCAGCCC CTGCTCCTGT TCCAGTCCCG

361  ACTCTCAAGC CCTCTGCTCC TGCTATGGTG GAGGCCTGGG CACCGAGAGC CAGGACAGCA

421  TCTTGGACTT CCTATTGTCC CAGGCCACGC TGGGCAGTGG CGGGGGCAGC GGCAGTAGCA

481  TTGGGGCCAG CAGTGGCCCC GTGGCCTGGG GGCCCTGGCG AAGGGCAGCG GCCCCTGTGA

541  AGGGGGAGCA TTTCTGCTTG CCCGAGTTTC CTTTGGGTGA TCCTGATGAC GTCCCACGGC

601  CCTTCCAGCC TACCCTGGAG GAGATTGAAG AGTTTCTGGA GGAGAACATG GAGCCTGGAG

661  TCAAGGAGGT CCCTGAGGGC AACAGCAAGG ACTTGGATGC CTGCAGCCAG CTCTCAGCTG

721  GGCCACACAA GAGCCACCTC CATCCTGGGT CCAGCGGGAG AGAGCGCTGT TCCCCTCCAC

781  CAGGTGGTGC CAGTGCAGGA GGTGCCCAGG GCCCAGGTGG GGGCCCCACG CCTGATGGCC

841  CCATCCCAGT GTTGCTGCAG ATCCAGCCCG TGCCTGTGAA GCAGGAATCG GGCACAGGGC

901  CTGCCTCCCC TGGGCAAGCC CCAGAGAATG TCAAGGTTGC CCAGCTCCTG GTCAACATCC

961  AGGGGCAGAC CTTCGCACTC GTGCCCCAGG TGGTACCCTC CTCCAACTTG AACCTGCCCT

1021 CCAAGTTTGT GCGCATTGCC CCTGTGCCCA TTGCCGCCAA GCCTGTTGGA TCGGGACCCC

1081 TGGGGCCTGG CCCTGCCGGT CTCCTCATGG GCCAGAAGTT CCCCAAGAAC CCAGCCGCAG

1141 AACTCATCAA AATGCACAAA TGTACTTTCC CTGGCTGCAG CAAGATGTAC ACCAAAAGCA

1201 GCCACCTCAA GGCCCACCTG CGCCGGCACA CGGGTGAGAA GCCCTTCGCC TGCACCTGGC

1261 CAGGCTGCGG CTGGAGGTTC TCGCGCTCTG ACGAGCTGTC GCGGCACAGG CGCTCGCACT

1321 CAGGTGTGAA GCCGTACCAG TGTCCTGTGT GCGAGAAGAA GTTCGCGCGG AGCGACCACC

1381 TCTCCAAGCA CATCAAGGTG CACCGCTTCC CGCGGAGCAG CCGCTCCGTG CGCTCCGTGA

1441 ACTGAAAGCG CCCTGAACCC CAGCCTGTCC GTCACCCCGG ATCCCCACCC CATCCCCATT

1501 TTTTTAAGCA ATAATTTATT TGCCTCCTCC AGAGGGACAT GGCAATGTTA CCAGCCCACC

1561 TTCTGAAGCC TGGGAGGTGT GAACCCAGGG CCCGCCAACC GCTGCCTTTC TCGGGAGTAC

1621 TTAGAGCCTC GAACCCGCGT CCCTGGGGGC TGGGCCCCAG GCGCACGGGG CTGGAGGCAG

1681 GCCTTCGTGC CTTCGTGCCT TCGTGCCTTC CCGCGGTGGC CAGGCCTCTG CTGCAGCCGC

1741 TGGTTGCAGG CAGAGTTTTG GGGACCTGGC CCTTCTCCCA CTGGGCTCCC CCATCCTGGG

1801 CCAAGGCCAG AACTTTAGTG CTAGGGGAAG ATGAAATGTG CAGTTTTGAA ATGTTGGGTT

1861 TCCAGAGAGA GTCATGCTGG AGGAGAAGGA AGTAGGCCAG AAGTCCAGGG CTGCACTGTG

1921 GTGTGAGGGT GGCTTTGTCT AAGATGCCTG CTCAGCATGA TCACCAGAGG GTGTGGGCAG

1981 GTCCCTGGAG CGGGGGGGGG GGGGGGGGGG GGCGGACCGG GCCGCTGGGC CCTCATGTGG

2041 GAGAGAGGTG AAAAGCGTCC CCCACTAGGG GGCTGGCAGT GCATGTGCTT GAGTTAAATG

2101 TGCAGGGCAG ACAGAGCCAG AAGGGCCTGT ACCCAGGGGC TCGTCCCCTC CTCCGGTTTC

2161 CCAGACAAAT CCAGACACCA GCCTTTAGGG TGGCCTTGGG AGGAGAGGGC CAGGCTGTCC

2221 TGGGTGTGAG AGAACTAGAT AGAGCCTCCC AACCCTGATT TAGAAATGCA TTCCTTATTT

2281 TGTCTAGAAA TTAATAAATG AACTAGCTTG TTTTGACAGG TTTATTTCAC ATCCTATGAA

2341 TGTATGTAAA TAAACTGTAC ATAGGTCCAT CCACATAAAA TATCTTTTAA TAACATATCA

2401 ACATTTGTGT AAATTTGAAA TTTAAAAAAA TCTATGAAGC TGGTGTACAT ATGTTACAAT

2461 TACGTATATT TTCTTTGGTC CTTCATAAAA ATATATTTAC TTTGCCAATA AAAAGAAAAA

2521 GAACTCACAA AAAAAAAAAA AAA

氨基酸序列KLF15智人

来源：NCBI

智人种Kruppel样因子15，mRNA(cDNA克隆MGC：45113 IMAGE：5526657)，完整cds.

添加：BC036733

MVDHLLPVDE  NFSSPKCPVG  YLGDRLVGRR  AYHMLPSPVS  EDDSDASSPC

SCSSPDSQAL  CSCYGGGLGT  ESQDSILDFL  LSQATLGSGG  GSGSSIGASS

GPVAWGPWRR  AAAPVKGEHF  CLPEFPLGDP  DDVPRPFQPT  LEEIEEFLEE

NMEPGVKEVP  EGNSKDLDAC  SQLSAGPHKS  HLHPGSSGRE  RCSPPPGGAS

AGGAQGPGGG  PTPDGPIPVL  LQIQPVPVKQ  ESGTGPASPG  QAPENVKVAQ

LLVNIQGQTF  ALVPQVVPSS  NLNLPSKFVR  IAPVPIAAKP  VGSGPLGPGP

AGLLMGQKFP  KNPAAELIKM  HKCTFPGCSK  MYTKSSHLKA  HLRRHTGEKP

FACTWPGCGW  RFSRSDELSR  HRRSHSGVKP  YQCPVCEKKF  ARSDHLSKHI

KVHRFPRSSR  SVRSVN

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＞染色体：NCBI36：4：77298918：77354059：-1

TGTTGTGGAGTCGTCCAGCTCACCCTCCCATCCCTGCTGCTACATCTTGTATGGGAAAGA

CCAGCACTCAGGCAGACCCTCCGCGCTAGAGCTCTTCTTGCGTCCCTGTCTTCCAGGGCT

TGGTAGGCGAGGGTTAAAGAAGGATGAGGAAGGATGGAGCCGACTCTGTTCCCTTTACAG

TGATAAGTAAGGCTATGGATCCTGACTTTTAAAAAGGCCTTCGGTTGTGTTCTGTCGTTT

GCATCTCTCCCCACTCCTTCCGTCTACACCCCAATCTCAGGTGGGCCCAAACTTGTTTCC

TTCCCACTTCATGAAGAAACAGAACTGAATGAAAGACACCGCAGAAGAGGCAGGTTATGT

TGTCTGCTTGCTGTAGCCTTTGAAGTGGTGTGCGCCTGGGGATGAGACGTGGGTGTGCGG

TCTATTGTGTTCTTGCCCTCTTGGGCTGGGCAGGGGCAGTTGGTAGCTGGGCCAGTCCTT

TAGGCTGGGTGACAATTCATCCATCAGTCTTTGCTGAACGCTGACTTAGTGGCTTTGTAT

CTTGTACCAACAGTCTGTGTTGCTTTGTCTCACCATGAATTCTTGTTTTTCTCAAACGGC

CATAATTTTCAGGCACAGATGCATTTAGATACCCTACAAGAATCTGAACTTGTCTCTTCC

TCTAGATGATTGGGCTGGAGAGCCAGTCCTTTAAGAAGACTTCATCTTTTGATTTCACTG

GTCATTTCATCTGCCCTTTCCCCCACATCCACCAAGCTGTGTCAAAAGAGGAACAAAAGA

GAATTACTGGGATCATTTTTTCCTTAAAAAAGAAAAATAATCACTGGAGCAGCAGCCTTT

CTTGTTAGCATCCATAACTGCACGCTTCATTTCTCCCACTGGTCTGCACTTGCTGCGGCC

AGATAAAAAAGCCCAGGCCTAGTCTACTTTGAATCACTGCACTCTCCAGTCAGTAAAGCT

ATTTTATTCCAGGTGGCAATGGATATCTTCCTTTAACTGAGTTTCCAAAAGTAATTAAGT

GAGTACCTGAAATCTGGCAGTTAAAGGCAGTTTTTCAAAAAGCACCATGGCAAAGCATAA

TGTAATTTTTAAAGTTCACATTGCCAAGGGAAGACAAGGCCCACTGTCTGAGCGTCTCGA

GGGTCAGTTTCCTTTGAGCAATCATGTTCAAGGAAAAAAGAAACTGAATCCTTTCTCCAC

TCCTGTCCATGTCCAAATCCATGGTGAGCTGTGTTTGAGGATGTAAACTCTTGCTTTGGG

TGACTAGAGTAAAGCAATCCAATTATAGTAAATATGTGAGTTTTCTTATATGGCCTTGAA

AGGCTGTTTCAAGGAGCCCTATAGGATGAGTGATCTTCCCCGTGGTTCCCATATAGCCAG

CCCTTAGATTCTCTGTGTGTCTCCATTTCTCTGGGTGAGGGGGTGGCTGTAAGGCAACTT

GGCTGGGGCCTGAGTTTGTGTTGATATTTCCAAGTGTTTTTCTCCATGAGGAATGGACTC

TGTTCTGATAAGTAATAGTACAGGGAAGTGGACTTTCAGAGCTGCTCAATCCCAGCTAAG

GAGGACTGCACGGTGTATTGTATGAAACTAAAGGACAGGGCTAGTTTCAGTGGGCAGGTG

TGGAAATACTGTTGTCATTAGAGGTAAGTCACACATCGCTATTCTGCTTTTTCCTGGATT

ACCTGTAGGGTGGTAGGTAGCATGGGACAGTGGGAAAGATTGAGGATGTTACACTCCTGG

GCATGAAACCTAGCTTCCACTATGTCCCAGCTCGGTGACCGTGGGCTGTTTAATCTTACT

TGATTCATGTTTTCCCCATCTGTAAATAGGGATAATAAGGACTAACGATCACATCTGCTT

TGTCAAATAATTCTTATAACCTTAAGGTGTGATCTTTCTGGGATATAGTTAGTGCTTAAT

AGGTGATAGCAACTTTATTTTTATTAGAAGCCACACAAAGAAAATACGTGAGATTTGGAG

TCAGATTCCATATGTTCAAATCCTATCCTTGCCAGTATAAGCTTTATGACTTACGTCAAA

TAACTTACTTGGTCCTCAATTTCATTGCTTGTAAAACTGGGGATATGAGCTGTTAGCTAA

CTTGGGCACAGTGATGCATTTACCATGAAACTCGCAAAGTTAAGCTTTGGGTCTCTCACT

TGCACAGACCCTTGCGAAGCCCTGTACCTCATTCTATATCCCAAATTTTCTTTTTTCTTA

AGAAGGACCCTTCAAATTGTATAAGCTTCAGGACCCACAAAACCTGGATTTGTCTCTGCA

TGTGTATTATTGTAGGACCAAGTATAAAGCACTTAGCATAGTATCAGGCACAGAATAGGT

AATCAATATGTGGCAGTCATCTTTATTGCCACTAGTATTACTATGGGAGAATTCATTCAT

AACTTGATTCTAATGTAGTTATAATATAATCTACTCTGATATTTCCAGTTCTTTGTTTTT

TCATTTGAAGATTGTCTATGCCCCGACTTGTCTATGTCAAAAAGGGAAGAGGGAAAAGGG

ATGAAATTCAAATGAGTAGGTGTGGGAAGCTTAGTAAGAGAATTCCTATCCAAAAAGTTG

TCTCAAATGATAATTGTCCTTGAACCCTGCAGTGACCAGAGGTAACTGAAGAGAGACTTT

TAATTTTGGCCAGTGAATATCGTGGAAGGAACCAAGACAATTTTGTTTCATTTTTGGCCT

CAGTGGTGACTGCCTCGTATTGGGCAAGGCCTGTAATTGTTTCTGCTTCAATTTTCTCAT

TTGCAAGAGAGGCATAATAGTACTTCTCTTTTTCCCACACCCTCTTCCTAGGGGATATTG

TGAGCATTAATAAGGCATTTCCTTACAAGCGTTTGGGCCTTCATGAAGAGAGAGCTTTGC

AGAGACCCAGCAGTTCCTTTTCCTCCCTTAGGCCTGGAAAGGCAGGAGTTTACGTTACAT

TTCATCTGGTATCCCAGTGAACTGCCTTGACACCTAGCACAGTGCCTGAGATACATATTA

AATGCCTCTTCACTCGCCTGTGATCATTTTAATAGAAAGAAGAGTGTCCTGAGAATCAGC

AGAACTGAATCAAACATTTTTTTTCTGTCCCTAAGGATTTCTTGGACTAAGCTGAACAAG

CACAGTGGCAAGTTATTTAATCCCTCAAATCCTAAGGATCCTCATTTTGAAAATAGGAAC

AATAAGGATAAGAATACTTAACTCAGAGTTGTCACAAGAATGAAATAATATGATATCTAT

AAAGCACCCAGCACAATGCCTCGCACAATGCCTGAACGTTAACAGTTGTTATGTCTTTAG

CTATATTTGTCATCTGTGAATTGAAACTTATTATACAAGCTATGGTTCCTCTTAGCTCCA

AACTTCTGAGATCCCATGACCTTTAAGAGCAGCTATGCAGTTCAGAATATTAAGTTTGCG

CTCCTAATCTCTGCAGACGTGCTGGCAGGTTGACTGTCTCCCAGTAATAGGGATGCAGAA

CTGGCCACAGTCAGGGCTGGCCAACAAGGGATGGGATGGCAAGGGAACCAGTGGGAGACT

GTTTACACCTTTGACTTCCTCTTCACAGGTCAAGGCAGGACTGTAGCATTAGGTCTCAGA

GATGCAATGAACAGGACAAATACACTTCCCCTTCATCTGGACCTGAGGCTCTGGGCAAGT

CAGTACCAGCTGGTTTCTTTTGGGAGCCATAGAAACTCTGGAGCTGTTCTACCGATTCCT

CAAGAAGTAAAATATAGGCCAGGCGTGGTGGCTCACGCCTGTTATCCTAACACTTTGGGA

GGCTGAATCGGGTGGATCACAAGGTCGGGAGTTCGAGACCAGCCTGGCCAATATGGTGAA

ACCCTGTCTCTACTAAAAATACAGAAATTAGCTAGGCATGGTGGCAGGTGCCTGTAGTCC

CAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGAGAATCGCTTGAATCCGGGAGGCGGAGGTTGCAGT

GAGCCAAGATGGCTCCCTTGAACTCCAGCCTGGGCGACAGAGCAAGACTCTGTCTCAAAA

AAAATAAAAATAAAAATAAAAAAAGAAGTAAAATGTAATCACTGATAACCAGATTGCTTT

GATTGGTGACTATGGGATCTTGTTTTTTAAAGTCAAATCAGCAAAACATCTTTATTGATG

TGTATGTAAAGGCATTCAGCTATATATCATTTTAAAAGGCTCCTTCTTGCATATCTACCT

CATCTCCTGAGTTGCCTCTATTCAAAGAAGACTTATCTTAGTCTGAGATTTTTCTTGATC

AGAAAAAAACCTGTAAAGATATCTTAAATCTGTTATCTTACGGTCAAGGAAATTGAGGCT

CTTGGAATAGAAGTGACTTATCTAAAGTCAAATGGAGAGGGAAGGAGAGAGCGTGCCAGC

TAGCCTTCTGATCCTGAACCCACTTTTCCCATCTCAAGGATGACCATACATCCCATTTGC

CTGGAATAGTCCTACATGGTTTCTGTGTACCTGTTGTGCTGGTGTAATCACTAACACCCC

CTTTCCTCCAAAAGATTTCTGCTTTGGACAATAAATTCTATGGCCATCCCTCACCTCTCA

TGCTACATTGTCCTTACAGACCACAATGTATCCCGCTTCTTGGCTCTCTTAAGGAGTTGA

GGCCTACTCAAACTAGCTCTGGCAAGAGAGGATTCTTTTTTTTGTTTCTGTAAATCTGGA

AGGGGAAGCTCATAGAAATCAAAGGGCAAGAACCACGGCACAGTAAGGCCTCCTGAGAGG

ACAACCGAAAGTGGAAAGTCAGCAGGAAGCAGGCACACTCTGCCTCCCACTTTTTCCTCT

GCTTTCTCCACCAACAGGCTTCCTCTGTTTACTCAGCCTGGCTCTGTACTCATCCGGGCT

TGCTCAGCCCCGCCTCAGTGTGACTTTCCAGCTGTTGACCTCTCATAGACATGCTTCATC

TCCTAGTTTCTCTTTTCCAAGTTTATAACGGAGCAATGTGATTGGCTCAGCACAGGAAGA

AACTATAGCACTGTAAACGGAGGCAGTGTCGTTAATTTCCTTGCAAGATTCTCTAACTCC

TAAGCAAAATTATCCAAATTCTTTCCTGGCTTTTAGAAACACGATCTTGTGATATCAAAA

TCATATTAAGTTTATTTTAGTGTCTTACTAATTCATGTTGACTATGAGTGCATTCCTTAT

TAATGATTAAGACAATATAGTAGGCTAACAGTTGTCAGCATAGCCCCTAGACTCTAGGAG

ATGCATCTAAATCACTTACAAAGATTTAGAAAATACCAGACCCCATCCCAGACTTGCTGA

ATCAGACTCATTAGGAACAGAACTCAGGTTAAAGTGCTTATCATAAAATCCATTACTGGA

GGCAGGTTGCTGTGGGATCGTAATCTGCAATTTTGGGAATATGCATTTTTAAAAAAGGTG

TTTATATTTGTATAGTGATTATTTTAGACCATGTCTTCATTCCTTAAGATGGTAATTCTG

ACTGAGGAGATTACTACTTATAATTACTATTAATCTGCAAGTTTACATTAAAGGAAATAT

TATTTGGTGAGGAGGGGAAGATTCCTGCCTGTGGAAACTACTTTGCTTTATTGTTAAATA

AATCCAAGATTTCATTCTGTCAGGCCACAGCAGAGGGGCCATCTGTTCTGCCAGACATTT

GCTTATTTCCCAGGAAGAATCAGGAGGTGGAATTATAAGCTCATTGATGAAAACATAGGA

TGTTGGCCAAGTTACTAGACATTCCTGGCCATATCATCAAGATATGCACTATCTATACAC

TATACACTAAGGAAGGGACCATTTTTAATCCAAGCTGGTAACTGGAAAAAACAACCAAGG

AAAAATAAAGACCACTTTAGGTGTTTGCTTTCTATATCTAAATGCACTTTTGGGTACATG

CTTTGGCAGTCATTCTTTCATTTGACAAATATTTACTGAGTGTGTACCATTTGCAAGGCA

GTGTGCTAAGAGCTATGGATATAACACTAAACAAGAGGCAGTCTCTACCCTTGCAGATTT

TATAATCCAATTTAAACTCCTGGGCCCCTCATATTCTTAAAAATTATTGAGGACCCCAAA

GAACTTATGTTTCCATACCTATTGATAGTTACAATATTAGAAATTGAAACTGATATGTAT

TTTTGAGAAATGTTTAAAACAGAAGACTACACAAGCACATATTCCAATATGACATCATTA

TATATCACGTAACCTCTGGAAGACTCCACTCTACACTCAGAGAAATAATAGAATTAAAAA

CGCAAATGATACCTTAGTATTAAAATAGTTTTGACCTTGTGGGCGCCTCCTAAGAAGGTC

TTCGGGCTCCCCAGGGGTCCTGAGATCACACTTTGAGAACTGTTGATCTAGTTTTCATTT

AATTATTTTTTTAGAATATTTTTAAAAATACATAATATCCCTGTTTTATATTCCTGTAAG

GCCAGTTTGGAAGCTATCTTGTTAATGTTTTCAAACAACCAGGATTTTGCTTGGTGTGTC

TTTGATTTACTGTGTCCTTTTGGCTTTCCTGTGAGTCCAGTGTTAAAAATAGGAGTTTGG

GCCATCAGTAATTCCAGTTCCACAATCTCTTGTCTTTCCCCGAGTGCTGATCAAAGTAGA

CAAGAGCATTCATATCTCCATAATTGAATTACTCAGTAATTCCCTTCTGGCCTCAGCCCT

GCGGGGATTTTCAACCCATATGACGTAATTTGGTATTTTAATCTAGTATGAAAGCTCTCT

TTGAAGGTAGATGTCCTGTCGTATTTAGTTTTGTGTCTTTTCTTACTGCCAAATGCAATG

TCTTATTCAAAATAGATGGTCAGTAAGTGTTACTTGGATGAATAGAGAAAATAATTTCTT

TGGAAATGATTTTGTTTGCATTTTGTTGTTTAGTCTCACATTTTGCCTCACTCTGTAGGC

CAGTGGTCACATGTTTGTCTCATGAATGATTTATACCTTTAAAATCTGGAAACTTCACGT

ATTGGTCCAGATTTCCAGCTTCTCTTGAAACATGTGGATGTTCTTTGGTACTCGTCATAC

CAAGTTCTGTGTGGTAGCTGTCTCGGCAGAAAAGAGGCTGACCCTTAGAAGAGACCTGCC

TTCCCTGTTTCCCACTGTCTTAGTCCATTCAGGCTGCTGTCACAAAATAGCATAGACTGG

GTGGCTTATAAACAACAGAAATTTATTTCTTACAGTTCTGGAGGCTAGGAAGTCCAAGAT

CAAGGCCCCGGCAGATTTGGGGTATGGTGAGGGTCCACTGCCTCATAGATTATGGTCTTC

TCACTCTAACCTCACATGGCAAATGAGCTCTCTGGGGTACCTTTTATGAGAACTAATCCC

ATTCGAGAGGGTTCTACGCTCGTGACCTAATCACCTCCAAAGGCCCCACCTCCTAATCTC

ACCACCTTGGGGGTAAGGATATCAACAAAGGAGTTTTGAGGGGACATAAACATTCAGACC

ACAGCACCCACCGTCCTTTGCGCCCTTATTGGCTCCCAAGGCCCAGTGAAGGTATCCGTT

GTTGTGCATGTGCTGTTGTGTTTCTTAGAGTAGAGAAATGTTTCTCTATATCTGACACTC

CTTACCAAAAGAAGGAAAATGAAAGATAGCTTGAGAGGATCATGTGTTTAACAGAAATGG

GGGAGGGCATGTTTCTCTGTAGAAATGAATATTGCTGCTGGGGTTTGACATGCAAACAAA

TGTACAAACCCATGGCCTGTGTCACTCATTTGCCCTAGCCATCTGGCCCCTTCAGCATCT

GAATTTTACACACTTTCCAGAGACAGTGTGAGGCAGAGTGCCATTGTTACACTAATGTAA

TCACTCATCACAAGTCCCATTTTTTAAAATTCATTTTTTAATTGACAAGTCAAAATTGTA

CATATTTAGGGCATGCAACATGATGTTTTGAGAGAGATATACATATAGATATACATAGTG

AAATGGCTAAATCAAGCTGTTTAACATACACCTTACCTCAATTACTTATCTTTGTTTTGT

GGTAAGAACACAAAATCTAATCTCAGCATTTTTCAAATATACAATATTTTGGGGTTTTAT

TTTATTTTATTTTTGTTTTTGTTTTTGTTTTTGTTTTGAGATAGGGCTTCTCTCTGTCAC

CCAGGCTGGAGTACAGTGCCACTACCATGGCTCACTGCAGCCTTGACCTCCTGGGTTCAA

GCCATCCTCCTGCCTTAAACTCTAAAGTTGCTGGAACTACAGGTGTGCACCATGCCAGGC

TAATTTTTAAATATTTTTTTGTAGAGATGGGGTCTTGCTGTGTTGCCCAGGCTGGTCTCA

AATTCCTGAGCTTAAGCAATCCTCCCACCTTTGCCTCCTAAAGTGCTGGGATTACAGGCG

TGAGCCACTGTGCCTGGCCCAATATATTGTTATCCACTGTGATCACCATGATGTACATTA

GATCTCTTGAATTTGTTTATATCAAACTGAAATTTTGTGTCCTTTGACTAACATCTCACC

AGTCCTCCCAGCGCCCACAATTCCCATTTTAAGGATATTTTCTTTTAACACTGTACTTCT

GATAATCAACAGTAGTGGAAGAGGAGACATAGAAATAGGTAGGTAATGAAAATATTACTT

ATTTCAATTTTGAGAGATATAATCACAACCAAACAGGTTGCAAAATAATGAGACTGGCTG

TGCAAGTTACACACAGAATGTGGGCCTTGTTTCCGTGGCCTTATTTCTTATTTATTCACA

TCTGAAACTCCTCTTTCTCACCCGCCTCCCCACTCCCCATATATGTATATATATATTCCC

CTCCCGCTCCCAATTTTCACCTGGTTCTATGTTTAAGTTTCTATCGGTAGCTGCTTTTTT

TCCCTTTAGGTCATCAGTTCTCAAACTTGGCTGTACATTTGTAATCACCTAGAAACTTTC

AAAAATAAGTTAGTGGGTATTTTGTAGCAGGAGGTTTTTTGGGATTGTCATTCCACCATA

TTGTCCTGTATGTAATTTATAAACAAAGTACAGTTCACCCATGAGCTACATTTGAATCTG

AACTATCAGAGCTCATTAGTTAAAATTATGACAGTTGCAAAATGAAAATGAGTTAAGCAA

CAGTGACATAAATAAATGAATGCCAATACATTTTTACTGAGTTAAAATAAGGTCAGGGAA

TAAGAGTAGAATGTTAATGGCAGTTTCTTTCTTTTATGTAAACAGTGGAAATTACTTAAA

TTACTGCATGAGTCTGGGTTGGGTTTGCTTCGTTTCAGGGAGCAATTTTAAAAAACAAAG

CAAATCAATTGGTGTTTTGCCATTTGATGAGTTTTATTAATCTGGAGTCCAGTATACAAT

TAGGCCAATATACCATCCATACACAATTAGGGCAAGTTCTCCAAGTTGGTCTGCATTATC

TCTGGATGAATTTAGACTGTGCAGATGGCAACATGGATGCTTAAGTTGTGTTTAATTATG

AAGTAGCACTTTACTGACCTTAAAGAACAACCAGTAGTGCTCTCGAATCCCGAAACTTTC

CTTAAAGGTATTACTGATTCCCGTGAAAGCCTAATGGATTCCCTGAGTGCTTATTTTTAT

CACTTGGAAGTGGCTTACATCAGGACAGCTGGTTTCACCACTCTCATGGTGTTGCCTTCC

CAAAAGATTGCTGTTAGGCTGACTTGGGTTGTGGCTGTATTAAGTCATGTCAGTGTTCAG

CAGTCAAGCTAATCCAGCCTGCATCTGTTCCTTCATCTGCAGGTCAGGTGTCAGCCTGGC

CAGCGACTCCATGTTCACTACACACAGCTCAGAGAGGTTGTTCTCAGTTCTGTCTCTGAC

CAGCCTTCTGTGTACCCAAATGGAAGCTTATGCTGGTTGAAGATTCTTTTACTTTTGTTT

TAAAACAGTCTCACTTCATACATGGTAAAAACTGTTATGCTTCTCCAGTAATTCAAGAAA

TGCAAGTTCAAACAAGAAGATGCTATTTTGCCACTACTGAGGAAGCAAAGATTTCTGAAA

ACCTTAAACACCAATATTGGGATGGATATGCTGAAATGGTTGCTCATACACTGCTTTCTG

GAGCAACTTGTTGATATTTAAAGGCTGATGAGTTCATGAAAACTTTTTGTCTCTAGACCC

AATAATCCCAATCTAGGAGTCTATTCTAAGAAATTATTCACTGATTTGGGCCAGGTGTGG

TGCCTCATGCCTGTAGTCCCAGCACTTTGGGAGGCCGAGGTAGGTGGATCACTTGAGGCC

AGGAGTTAGAGACCAGCCTGGCCCACATGGTTAAACCCCATCTCTACTAAAAATACAAAA

AGTAGCTGGGTGTAGTGGTGTGCACCTGTAATCCCAGCTACTCCAGTGGCTGAGGCATGA

CAGTCAAAAGTTGCAGTGAGCCAAGATTGCACCACTGCATTCCAGCCTGAGTGACAAAAG

CAAGACTCTGTCTCAAAAAAAGAAAACAAAATTATTCACTAATTTGGACAAATATATTCA

AGAACATTTACTTCAGCATGAAAGCAACACAAATGTCCTATAGTAAAAGAATGATTAAAT

AAACTGATTTAGTATATTTTTTTAAATATACTAATACAGTGGATTAGTATACAGACATTA

AAATAACAGTTTCAAAACCTATTTAATAACAAGGATAATCGTTTATAAAAGATGAGTCAA

AAAATGATACAATACATATGATCTCAATTTTGTTTAAAATACACATATATATGACTAGAC

CAGAGGGAAATAAACCCATATGTTAACAGCGATAGTGTGGATTACAGGGGATTTAAATTT

TGTTCCTTTTACTTTCTTCATTGTCCAAATTTTCTGTGACAAATATAATGGAATGGGTAG

GGAATGGATGGAGTAGCATTTACCTGATTTAAAGTAACAACAGGCTGGGCACGGTGGCTC

ACACCTGTAATCTCAACACTTTGGGAGGCTGAGGTGGGCAGATCACCTGAGATCAGGAGT

TCAAGATCAGCCTGACTAACATGGTGAAGCCCTTTCTCTACTAAAAATACAAAATTAGCC

AGGTGTGGTCATGTGTGCCTGTAATCCCAGCTACTCGAGAGGCTGAGGCAGGAGAATCGC

TTGAACCCGGGAGGCGGAGGTTGTGGTGAGCCGAGTCATGCCACTGCACTCCAGCCTGGG

CAACAGAATGAGACTCCCTCTCAAAAAATAAATAAGTAACTGAATAAATAAAAAATAAAG

TAACAACAATCAGTAGCATCATTTGTGAATAGAAATTGGAGGCAACACATGACTTTTTCT

GCACATTTGTAGTAATGTTATCTGCTACTTTAAACATCTCTTCTAATATGAATATAGAAA

TTTCTGTAGATTGATAATTTATCATAATATCTAGGTATTTTTCCCTTAGATAAATGTGAT

GTTTTATTGCTTACAAGTCTAGTTTGTTCCTTGTTATATCAAGGAGTTTTTAGAATTCAC

CAATAAAATGAGAAGGTAGGAGATCTTGTCTACCATTATATCTCCAATACCTAGAACAGT

GGCTTAGCACAAAGGAATTGCTAAGTTAATATTTGTGGAAAGAATGAAAGAGTTTCATCA

GTTTTAAGGTTGTGAAAATCCTATGCTATACTTGCTATGAAAAAGGATGTTATAAAAAAT

TCATTAAAACCAAAATTGCTAAAGACAGATCTAACAGACTTAGAACTAATGTTTGTGTGC

CTTTGGCATATTAATTATGCATAAAAATAGACCCTGCTAATTCCAAACTAGTCTTAACCA

TTTATGAAAGGAGGCCAAAATGTCTCCTTGAAAAATAATATTTGCAGCTAAGAAAGTTAC

TGTCTCTTCTTGATTCTGCAGTACTGAAATTCAGACTTTTTATTTATTCAGATCACCTTT

CTTACATATTATTTAGAATATGCGGCATTTTGCCACATTGAAGATTTTACCAAGAAGAAC

TGGGTAAACAGCAGAAGATGAATGCCTGGCACAGCGTTGTGCTCTACGCTGCGGTATCAT

CTGTTTCTTCATTAATTATTTATTGTGTCCCTTCTGTGCCAGAAACCATGTTATGTGCTG

GGGATCCATGAAAAAGATACAGTTCTTAGTATCAGACCCAATCTGACACTAAAGACTAAT

GAACACATTTTCCTTATAAAACTTGTGAAGTTTCATGAAAGCAGAGAGAAAACACATAGT

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GAACCAGGTGATAAGGGCCCTGCAGAGACTTCTGGGTGAAGGGCGGTGAGTGACTCAGGC

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TAGGCACTTTTGACAGGCTTCTCTGAAGCCTGAGATGGATGAAGCATTTGAAAGGAAAAA

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TGGCTGTCATCACCACAGCAGAACCCTCGGTGAGGAAGATCAGTTGTTCCCAAGCCATGG

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GGAATGAATAACTTCCTGTGCCAGACAGTCCGCGGTCTTGAGGCTGAGGTTATTATTTGT

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GTTTTAGAACCTAGGCTGAAGGATCAGCAGCTACCTGTGGCCTGCTCTTCTCTTTTCCAA

GGGTGGCAACTTCAAGGTGGCAGATAGAAACTTGCCATGCATCTTAAGGCCTTAGCTCCA

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GCTAGGGCTTCCCGAATGAATACAACAGACTGGGTGGCTTAAGCAACAGAAATTTGTCTC

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CCTGTCTTCTTGGCTTGTAGAGGGCTGTCAGTTCTGCGTGTTTTCACGTGGCCTTCCCTC

TGTGCTTGTCTGTGTCCCAGTTTCCTCCTCCAGTTAGGACACCGGTCCTATTAGCAGGGC

CTACCCTCATGACCTCATTTAACCTTCATCAGCTCTTTAAAGACCCCGACTCCAAATACA

GGCACATTGTGAGGTATTGGGGGTTAGGACTTCAGCTTAGGAATTTAGAGTATGGGGGGC

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GCAGTCTCCATTGTCAGCTAACCTCAGTGAGGCTAGGCCTCCTGGTTTTTGAAACGGGGA

TAGGCAGTTCCATTTTAGGGTTTTTGGGGATCCAATAAGAAAATACATTTAAAGCCCCTG

GTGGTGGAGGCGGTAGGGATGGATGTGGTTTGACTTGAAAAAGGACCAAAACTGGCCTTC

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AATTTATTTTGAGACAGAGTCTTGCTCTGTAACCCAGGCTGGAGTGCAGTGGCACGATCT

TGGCTCACTGCAACCTCCACCTCCCAGGTTCAAGCAAGTCTACTGCCTCAGCCTCCCGAC

TAGCCAGGATTACAGGCACGCACCACCACACCTGGCTGATTTTTGTATTTTTAGTAGAGA

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CTCTGACTTATTAGAACTGTGGGCTCTATTGGTGTAAGATATGGCCCTGTTCTCAGGAGA

CTGCAGTTGAATGCCTGTGAAATGATTAAAATAGTGATCTAGGAGGTCAGAATAGGGGGC

GTCCCTTCCTCTGCTTCTTGGGTTTAAAGCCAACTATTGCCTTACATTTTTGTAAATCTC

GTCTTGACCACCTCCTGTCTTGAAAGAAATACAGAGTGACCCCAATATGGCCTGAGTCCT

TGCCTCTTCCCAGGAGCAAGGCTCCAGGGCTGTGTGGGAGCACACTTTCTGATTTCATTG

TCTGAAACGCTGCTGATGTTTTGTATGTGTGTGTGAAACCTCAGCAGAGAATGGCTTTGT

AGACTGGGCCAAGTCTCAGCGTGTTGTGTTTTGAAGTGCAGCGGTTTCCTCCTGAGTTGG

CAGACTGTGATTATTAAACCATGAAGGGTTACTCCTTACCCTGACCCTTTTAAGGTTGCC

CCTTGATATTCTTATTTTATTTTATTTTATTTTTTTAAGAGACAAGGTCTGGCTTTGTTG

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AGTGATCCTCCTGCCTCAACCTCCCTAGTAGCTGGGATTGCAAGTGTTCACCACCACACC

CAGATAATTTTTTTTGTAGAGATGAGGTCTTGCTATATTGCCCAGGCTGGTCTTGAACTC

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CCATTCCCCACATAACTAGTTTTAAAGCAGTTCCAGAATTTACTTTTGTCTGAGACAGAT

CTTTCTGTTTCTTACCCGCTCCTTTTCTCCACCTATCCTGCGTATAAGCAATAAGCAAGT

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TCCCTTTAATCATTTTTAAACGATTAGTAGAGGGAGACGCTTGAATCAGAGCATTTTCTC

TGTTGCAATGTTCCCCTTTTCCCTATTACAATACCTCCTCCCTCTCCCATACAATAATCT

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AGATCTTTCTTTTTCAAAACTGCTGAATGATAAAAATGCCTGACAATTCTGTTGTAATCG

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TCCTTATCTATAAAATGGGGATAAAAATAGGACCTCCTCCACATGGTTTTTACAAAGATT

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CCTGAGACTGGGTAATTTATAAAGAAAAGAGGTTTAATTGGCTCATGGTTCTGCAGGCTG

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GGAGGTGCCACACTTTTACAACAACAAGATCTCGTGAGAAGTCACCCACTGTTGTGAGGA

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TCCACCCCTGGCCTCCAAATTTCATGTCCTTCTCACATGTTAAAATATAATCATCCCTTC

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CTTTCAAGATACAATGGGTGTATCAGCATTGGGCAAACATTCCCATTTGAGAAGGGAGAA

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TGAGATTGCAAGCTGATGGTGGCTCTACCATTCTGGTGTCTCAAGGACGGTGGCCTTCTT

CCCACAGCTCCACTAGGCAGTGCCTCAGTGGGGACTCTTTGTGGAGCCTTCAGCTCCGCA

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TCTGCTGGGGCACTTAGGCTTTCTCATACATCATCTGAAATCTAGGTGGAGGATGCCAAG

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GCTTATGGCTTGCACCCTCCAGAGGAGTGGCCTGAACTGTACCTGAGCCCCTTTGAGCCA

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TGGTCCCTGAAACCACTCAGTCCTCTTAGGTCTCAGGGCCTGTGATGGAAGGGGCTGTCT

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CTTCTTTTTAGTTATGCAAATCGTTTTAGCAATGGTTGCTCTACAGCCTGCTTGAATTTA

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TGTTAGAAGCAGCCAGGCGACATCTTGAATGCTTTGCTGCCTAGAAATCTCTGCCAGATA

TCCTAAATCATCACTCTCAAGTTCAAACTTCCACAGATCCCTGGGGTGTGAACACAATGC

AGCCAAGATCTTTGCTAAGGCATAACACATGTGAACTTTGCTCCAGTCCCAATAAGTTCC

TCATTTCCATCTGAGACCTTTTCAGCCTGAACTTCACTGTCCATGTCACTGTCAGCAATT

TGGTCACGATCATTTAATCAGTCTTTAAGACATTGCAAACTTTCCCTCATCTTCTTGTCT

TCTTCTGAGCCCTCCAAACTCTTCCCTTCTCTGCCCATTACCCAGTTTCAAAGCTGCTTC

CACATTTTCCAGCTATCTTTATAGCAATATTTGACTCTCAGTACCAATTTTCTAAATTAG

GTTGTTCTTACATTGCTATAAAGAAATAACCTTCCTGGGCATGGTGGCTCATACCTGTAA

TCCTAGCACTTTGGGAGGCCAAGGTGGGTGGATCACTTGAGGTCAGGAGTTTGGGACCAG

TCTGGCTAACACAGCAAAACCCCACCTCTACTAAACATACAAAGATTAGCCTGGCATGGT

GGTGCCCACCTGTATTCCCAGCTAGTCAGGAGGCTAAGGCAGGAGAATTGCTTGAACCTG

GGAGGCAGAGGTTGCAGTGAGCCGAGAACATGCCACTATACTCCAGCCTGGGTGACAGAG

CAAGGCCCTGTCTCAAAAAAAAAGAAGAAAGAAAGAAAGACAGGGAGGGAGGGAGGGAGG

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GGGTAATTTACTTAAAAAAGAGGTTTAATTGGCCTATAGTTCCACAGGTTCTACAGGAAG

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AAGTAAGAGAGGGGGAGCAGGCATGTCACATGGCCAGAGCAGGAGCAAGAGAGGGGAGAG

GTGCCACACTTTACAACAGCCAGATCTCGTGAGAACTCACTATCTCGAGGACAGCACTAA

GCCATGAGGAATCCTTCCCATGACCCAAACACCTACCAGGCCCCACCTACAACATTGGGG

ATCATATTTCAACATGAGATTTTGAGGGGACACCAAAACTATATTATTGGTCTTCGTAGA

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CTATGCCTGATGAAACACTGTGTACTGGGTAGAGAAAGTTTGTATTTTAAGCTCTCCCAC

TGGCAATAATTAGAAGTTGAACCAGGATCAGTATCTAAGTGTCCCATTGTTTGTTGTTGT

TGTTATTTTTAAATGAAATTCCTTAAGATGTGATGGAGACTCTGCAAACTATCCAAAATA

GTGTCATTCCAACATGTTAGCAATATTTAGAATTATTAATGAGATACTTTACAATCTTTT

TTTATACTGTCTTTGAAATCCTGTGTGCATTTTACACTTATAGAACATTTCATTTCAGAC

TAGCCACATTTTGAATGTGCAATAGCCACATGTGTCTAGTGGCTACCCTATTAGACAGCA

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AGACAGAGTCTCATTCTGTCTCCCAGGCTGGAGTGCAGTGGCGCGATCTTGGCTCACTGC

AACCTTTGTCTCCCAGGTTCAAGTGATTCTTCTGCCTCAGCCTCCCCCGTAGCTGGGATT

ACAGGCACGGCCACCACGCCTGGCTAATTTTTTGTATTTTTAGTAGAGACAAGGTTTCAC

CATGTTGACCAGGCTGGTCTCGAACTCCTGGTCTCAAGTGATCCACCCGCCTTGGCCTCC

CAAAGTGCTGGGACTACAGGCGTGAGCCACCATGCTTGGCCACTCCCATGATTTATAAGC

TCCCCAGACACACTGCCTTGCCAGTATTCATGCTGTTGCTTCAGTCAAGAATGAATTCCT

CAGCGCTACCTCTCTTGACCTTCACATCTTACTTAGTGCAAATGCTGTCTCCTCCTGAGA

CTTGCCTGACTTCGGATACTCTCCCTGTTACATCTTATTTAAAATGTCAAGTAGACTGGG

CACGGTGGCTCACACCTATAATCCCAGCATTTTGGGGGGTTGAGGTGGGCAGATCACTTG

AGCTTAGGAGTTCGAGACTAGGCTGGGCAACATAGCAAAACTCCGTCTTTAACAAAAATA

CAAAAAATTAGCCAGGCGTGGTGGCATGTGCCTGTGGCCCCAGCTACGTGGGAGGCTGAG

GTGGGAGCATCGCTTGAACCTGGGAGGTGGAGGTTGCAGTGAGCTGAGATTGCACCACTG

CACTCCAGCCTGGGTAACAGGGTAAGACCCCCATCTCAAAAAAAAAAAAAAAAGTGTCAA

GTATACCACTTTATAGCACTTGTAAAGTGGTATGTTGATGTGGTTTGGTTGTGTCCCCAC

CAGCCAAATCTCAGCTTGAATTGTAGTTTCCATAATCCCCACATGTCATGGGAGGGACCC

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TGGTGGCTGATGCCTATATTCCCAGTGCTTTGGGAAGTCAAGGTAGGCAGATCACTTGAG

GTCAGGAGTTTAAGACCAATGTGGCCAACATAATGAAACCCTGTCTCTACTAAAAATACA

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CGACCGAGCAAGACTTTGTCTCAAACAACAACAACAACAACAACAACAGACAAACAAAAA

CCCTTTTGCTGGGCACTTCTCCTTGCTGCTGCCACGTGAAAAAGGACGTGTTTGTGTCCC

CTTCTGCCATGACTGTAAGTTTCCTGAGGCCTCCCCAGCCATGCTGAGCTGTGAGTCAAT

TAAACCTCTTTCCTTTATAAATGACTCAGTCTCAGGTATGTCCTTATTAGCAGCATGAGA

ACAGACTAATAAATATGTGCATCCATTATGACAGTGACTAATTGCATTTTAATAATTGGC

TTAGGTATCTGTCTTTCTTCCCAATGTACTGGAAGCTCCATGGGGTGCAGTGACCAAGTC

CTTTGGTCTCTGACTGTCTACTATTTAATGAATATTTGTGGAATATGTAAATTAAACATC

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TTAAAAAGTATTTAAAAGTAATGACAAAAAACGCAGTTACTTTGCACCCACCTAATAGCC

GGAACCATAGGACTTAGTTCAGGAAACCCAAATATAGGTTCAAGAAAGGGGAATCAGGCC

CTGAAAATGAATGGCTTTGTTAGGAATATGCATATGTGCAGTGCAGGCTGCTAAGAGCTC

CTTACAGGGCTGAGTGGGTCGTGAGATCTGGGATTTGTAGAAAAACATGGCTTTTTAGGG

AGCTGTCCAAACCTTCTATGGGGCCTGTTAGTCTCTACATGTGCCTTTTGCGGTCATTCA

CTGGATTTGATTTCTGTCACTTGTGGCTTTATGATGCTATTGTTTAGGCTGGATAAGACA

GAACATTCCAGAAGCTTCTGCTCCAGTGTTTTCTCCCAACTGAGTCAGCTGACTCCATCA

ATTGTATGCCAGGGGGCCTGGGGCAAAGGAAGGGGAGGGCATGTAGCCCCTTTCGCCAGT

TAGTACAGATTGGTGTGGTGGTGGGAAACCTCTGAGATGGGGAAGGGCCAAGCAAGACTG

TGGAGGGCCTAACTCATCTGACACAGGATTTACAGTGGCACATTTCCCAAACCTTTCACA

TACTGGGGAGTTCAGAATAGTAATGTTTTTGGAAAAAGATGATGGGCATTCCAAATGTTG

ATAACAGCCAGTCAGTCTGGTTTAAGGAATGAAGTGTATTATTTACATTTTTGTAAAGCT

GCAGATTGAGCAGCCCTGGAATGGGTCTGTGAATACAAGGCTCATTGGCCTCATGATCCT

TTTGCTCAGGGACATATTTGTATAAAATTTGTATCAAAGTTGTGGTATCCCATGGCTTCT

GCAGCCTTTTTGAGGTTTATTTTTTATCTTGTCAGATACCTTTTTCTATTTTGCCTACCA

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GCGTATTTCTAAGAAGTATTTACTAAATTTACAGTATCCCGTGAAATATCTTATTTTGGG

GTTTCTTAGTTTTGCTGTTTGGATTATTCATTTCTATTTTAGGCTTGTATTATTTAAAAA

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TTCAAATATAATCAACATATATAATATATACAGCATTATCTTTAAGAGTGTAGACTATAT

TTTATATTATAAAAATTACACATATATATGTGTTCCATATATATAATCACTAAAGATCAA

CTTGAAAATGCAGTAAAGTTTTGAACAAAAACTACTAATCCATGGCTTCACTGTCTCAAA

AATAACCAATGCTAACTAACATTTTAGTGGATATCTTCTTGGCCATTTTTCCATGGATGA

GTTTTAGATGGTTATCATACTATGTACATATGCATGTACATATACAAAATATACATATTT

TTTATTCACCTAATGTTATAGCATAGGATTTTTCAATGTTATATTTTGGTCTTCATACAA

ATGAATTTTAATGATGATTATATTTAATAGAGTAAATGTATTACTACACTTAACTGTTCC

TTTCCTGAACATGTAGATCCGTTTTCATTTTCTCCTCTGGTTACCTCGTGGGTTGAATGT

TCTCCTCATGTTTGCCAGCCAGTTGTGTTTCCACACTTTTAGTTCTTGTCCTTTGTCCAT

TTGCTTATCTGGGTTCTGGAGTGTTCATGGCACTCTGTGAACCTTTTATGTTTCATTTGG

GGCAACTGCTTTTCCATTGTTTACCTTGTCAATTTTTAAAATGTGTTGTAGTCAAGTCTA

TTCTTTTTCAACATTTCTATCAGGTCTGAGCTTTAAAAGTCTTACTCCCTTCAATGGTTT

GATGTTCAAGTCGATTTTCTTATAGTTCTGTTTTTCCACATTTAATTTCTTCAGGATCTA

AGTGTCTTCCTTGCAATTTAGCAAAGGCAGGAATTTTGTTTATACTGTCTAATTCTGTCC

TATTAACCCTTTAGTTCTTTAACCGTGTCTGAGCCAAGCTGTATAAGAAATTTTTTTAAC

ATAAAGAGACAACAAAAAATTTAGGAACACCGTGATCATTGTTTCCATTATTATAGGAGA

ATGCTTTCTCCTTTTTTCTAAACTTGCCTCGCTTTTCTCTGATAGTGTTTTTAGATTGGT

AGCTAAAACTGTATTTGTTTTGCCAAAATAGAAACAGATTTTGAAAAAAAAAATCCTTAA

ACTGCTCAGAAGTAAAAAAAAATAGAAAAAGATCTCTCACACCATCTTATCATGCACAAA

AGGTTGTGACCAGGTATGTGTGAGTTTTAAATGCACGTGGTACATTAGGTGAATTGCCTA

CGTGAGCCTATGGGTCACTGCCTGGGGACAGGGAGACCAGGGAGATATTTCCATCTTAAG

GAGTGAAACTGTTTCTTGCACACTGTCAACAAGCGGGTGAGTCTTCTCCCGACCCTGCTC

TTACCACTTCTTCTCAGTATCCTGCTTTGTATCTACAGGTTGCTGCCTTCAGTTACCTGA

GCGGGCAGCGTACTCAAAGTTAAGGGTAGAGGCTCCTCAGCCTGTGCCTTTGGCTGGCTC

CCCTTGCTTTCCCTCTTCTCTGTGGTCACCCTAGGACTTCAGTACTCCTTTCACGTTGAT

GTGTTCATCACCCCAGCCTCGCCTGGATCTGTGATGGTCTTTTAAAGCGTGTCCTCCTCC

TCCAGGACCACAGCTTTCTCACTCCCCACATGGGAATGCTTTCATGCTTGCTGCCCACCT

TCGCCCCACCGCTGCCTCTGTTGGAACACCCCCTTCACCCTCCCACCTGCAGAAGCCCAC

TCTTTCCAGAATCAAGCAAAAGTGTCTTTTGCAGGAGTCCCCTTCCAGTTGCCATCCCTC

CCTCCTCTGTATGCCCACAGTGCGTTTACTGTGAAGGAGGTGGCCTCTGAAGGCAGTCTC

CCATGCTCTACTGTGGATTCTTGGAGGACCAGAACCAGGACTTAATGTCACACCATCTCA

AGAGCTTAGCACAAGCCGTTGCACATGGTATCAGTAGCTAATCCCTCCTAAGCAGCAGGT

GTGCCAGGTAGTGTTGTAACTGGATTTATGTGGATTTCATTCTCACAACAACCCTACAAG

GTGAGTACGTTATTACCTCCATTTTACAGATGAGGAAACTGAGGCACAGAAGCAGTGAGT

AAGATGAAACCAGGGTTGAATGTTAACCCTACCAGCCAGATCTCAGTCTAGTTTGTATCC

AGTGTATGCCCAATCACTTCTTAATAGTAATTCTCAACAGAGGATTAGGTGAATGAAGGA

ACCAATATGACTGAAAGATAACGATACTATGATAGTATTATACGCATCCAATTTATCAAA

CACCTCTGAGGAATTAGATATACCGATGTTAATTTTCCACCTAATTAAAATTATTCCTTT

TGATTTCCACTCCTTATCTCAGTCTATTGTTTCTAAAATTATTTCTAAAACCAACCATGA

ATTTTCCTGCCTGATTAAATAGTTCATGGAGCATAACTGAACCTTGTCTTAATGACAAGG

ACCGTCATAGTAATGCACAAATGTTATACTATAGTCTGAGATTCATTAGCATCTACTAAA

TACCAGGGACCATGCCGGGCACTTTTAAGTATAGTTCCTTGATTAATTGCCTAGGCTGAA

AATTTGATTTGTTTTTTGTTGTTGTTTTTGTTTTGTTTTTTCAAACTCTTCTTTGTATTT

CTGAAAGTTCATTTGGTCTTCTTTGATCTTGTAGGACAGTAACTGATCAATATGCCCCTC

TCTGCAGGCACCAGCCTTGGCTTACACAAAAGTTTGGCTTTGAAATTTCCTCTCCTCCTC

CATATTCCAATAAATTACTGTGAATTAACCTCTGTGTAAAATCAAGGAATACCCTGAATG

AGAGGTGAGGTCACCAGGATTCTAAACCTGGCCCTGACACTTTCGATTGGTCCTGAATCC

ACATATCCTTATCTATAAAAAGGTGGAGTTAATGATTTCTAAGTGAAGGGTCTTTGGTTA

TAAGCAAAATAAACTACCTCTGGCTAATTTAAGTAAAACGGGAATCTATTTGAAGGCTAT

AAAGTAGGTTAACAGAATCAAGGAAAGCAGCTTGGAAGACAAAAGCAGGATGCAGGGCAG

CTTTAAAGATCCAGGTCACGAGAGTGTATTGATCATCACATCATGTGTCTGCCACTGGGA

GGAATCCTGTCTTTTACTGAGTTTTCTTGTTTTTAAATTAAAATTTTTTTTTTTTTTGGT

AGAGACAAAGTCTTGCTCTGTTGCTCATGCTGGAATGCAGTGGCATGATCATAGCTCACT

GTAACGTCAAACTCCTGGGCTCAAGCCATCCTCCCACCTTAGCCTCCCAAGTAGCTGACA

CTACAGGTACATGTCACCACGCCTGGTTCTTTTACTGTGTTTTCTATCTTGAGGCACTGT

GCTCAGGATTCAGAGGCCAGAGGAAAGGAATTGGTTGAGCTCAGGTCCCATAGCAACCTT

GACTGATGGTCTTACACAGCTGTACAATACAAGAGAGGAAAGCAAATCAGGGCTATTACC

AGCAGAAAGCGGAATGGTTGTCTAACAAATGAAAAGTCCACTGCAAACACTGAACTTCAA

GCTGTGTAAGTGGTTTAACACGGAAGTGTCTATCAAATTTTTAAATATATTCTTTGTAAA

CTGGAAGGGCATGTAATTTATCATTAGATTTGGCTTTGGTTAGAGGCATTTGTTAGAGGC

ATTAGCTGGTTTCATCCTACAGGCGTTTCTTAGGTACCTGTTAGGAGAGGTTGTCTCATA

CAGAGAGAGGAGCACCTTGTGCTAATGAGAAAGACTTGGGATCAAGTTCTCACTCTTCTG

CCTGTGCTCTGTGTCCCCAGCTGTGAAGTGGGGCAATACTACATGCTGTATTTGTACTAC

ATACTTGTAAGGATTAAATAAAATAAAATAATGTGGGTTAAACTCTTTGAAGAGCTATGC

AAGGGTCAGCTATTTATAGGATTAGTGGGCATAGCTTGGTGCTTAGTGTGATATGATGTG

TGATATGTGTATATGTGATAGGAAGTATGCTTCCTTCTATACACTTGACAGAGTATAGGA

TATAGACATGTGATATGATGAAATATATATTTAGTCTTCCTCCATTTCCTGGCATACAGC

TCCTAAGATCCTTGGAATCGCTTAAGTGATAAGTGTCTTTTTGTATGCTAGTGAATTGAC

TGATGACTGGCAGCCTCTATGGCTCCTGGATGGGAGCTGGTCCTGAAAGAAGAGGACAGG

ATTAGAGGGTTGGGACTTTCAGCCCCACCCCCCAACCTCCCAGGAGGGGAGAGGGGCTGA

AAGTTGGGTTGATCACAAATGGCCAGTGATTTAATCAATCATGCCTATGTAATGTAGCTT

CCATAAAAAACCAAAAGGACTGAATTTGGAGAGTTTCCAGAGAACCAAACATGGGGAGGT

TCCTGGAGAGTAGCGAGCCTGCAGAGGGCATGGAAGTTCTGAGCTCCTTCCCCTACACCT

TGCCCAGTGCATCTCTTCATCTGTATACTTTGTAATATCCTTTATAATAAAATGTAAGTG

TTTCCCTGAGTACTCTGGGCTGTTCTAGCAAATTAATTGAGCCCAAGCACAGGGGGATGG

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CCAGCTGATTTCCATAAAGATGGCGTCTAGGTATTTGGGGACCATTGTGCAAGGGAACAT

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TCTGACTTTACTGGGCTGTTGGGAGCATTAAATAAAATAATGTGTATGAAGCACTTATAC

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TTCTCATTCTGTTCTGGGGATCACTTTTACTTGTTTCCACTCTGCCTGTCACACATGGTA

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TAAAAATACAAAAATTAGCTGGGCATGGTGGTGGGTGCCTATAATCCCAGCTATTCGGGA

GGCTGAGGCAAGAGAATCGCTTGAACCAGGGAGTCGGAGGTCACAGTGAGCCAAGATGGT

GGCACTGCACTCCAGTCTGGCGACAGAGCAAGACTGTGTCTCAGGAAAAAAAAAAAAAGC

GGGGGGGGGGAGGGAGGGAGGGAAAGGAAAGGAAATACCTGAGATTGGTTAATTTATAAA

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CAGTTTCTAGGGATGCCTCAGGGAGCTTTTGCTCATGGCAGAAGGAGAAGCAGGAATAAA

GCACGTCACATGGGGTGAGCAGGAGCAAGAGAGAGAGGAGGGGAGGTGCCACACACTTTT

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CACTGGGGATTACATTTCACCCTGAGATTTGGGGGAACAAGTATCCAAACTATATCACTC

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GGGCCAGCCATAGCTCTCATTTGTATAGTTATAATCTCTTGAGTCTAGCCTTACTTCCCC

ATGCTGCAGCTTAATTTGGATTCCAAAGTATAATCTCCTGCTCAGACTTTTCAATGGGAA

TTTTTTAGATATGAGAAAATTATGATATAATGTTGAGTGAAATAAACAGGATGCAAAACT

ATGCATAATATATTTATCTATAAAACTTGGCTTGTTTACCTCATTGAATTTGCCAGATTT

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TCTGCATATCTATTTCCGAGGCAGTATAATTTAGTAGTTAAGAGCTGGAATCTTAGAAGC

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TCATAATTTTCTCATCTGTAAACCTGGGACAGTAATACCTACTGTAGGTGACTACTCTAG

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CAGTTGGCTCTTGTTGCAAAGACAGTACTTCAGTGGCCTAGTTACAAAACACTCTGAGGA

GTGACAGTTTTGTTCTGTCGACTGGAGCCTTCCCTGATGACTCTAAGGAGACTAGTCATC

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CTAGACAGACTGGAATCTAACTTTTGGGGTACATGTTTGCAAAGATAACTAAGAAATCAG

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G

GTAAGTC

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TGTTGTAGTTACATGTAAGTTATGACAGAAGGGCAAAAGATTTTTAAAACCTGTTATTCC

TCAGAAAATTTCACTTAAATGTTCACATGAATCTGCCTGTGTCTGAGAGCTGATTTGGAG

AAATGATGGAAAGAAATTTTCCTTCTCAAGAACACTATTTGGGCAAAACTCCCTTCTGGG

GAGCTGCTCACGTAGGAAACAGAAACAGGTAAAAGGAGCCATTGGCAGACATTGTTGAAG

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GTTTCCTAAAAATACTTGCTGTTTGTAGAATATTGAATAACAGAGATTAGCAAGAAAAAG

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CATTTTATAAAACATGTGCTCTTTATAAAATTCTTAGAAATTTTTTTAAAAATTGATTTA

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CCTGATATTTTCTGGTCTTGATATTACATAGTTGAAATCATACGATAGATACAATTTTAT

ATCTTTTTTCTCCATTTAGCATTATATTGGTATTCACATTTACAAACTTTTAAGGGTTTG

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GGGCATGAAAGATCTTTTTGAAAATGCAGAAGGGCCCTTTTCTGCCAACTTCTGTTCAGT

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GATTAAGTCCAGGTGTGTGGAGTGGAACCTTGTATTTTTGCTGCCTCCTAGGAAGAGCGT

GATTATTCTCTTCTCTAGAAAAATAAAATATTAGACCTGGAAGTCTGGAAGTGACATTGG

AGACTGTTGCCACACCACCTTTTTACCGAGGAGGAAACTCTATCCAGTTATTGGAAAAAA

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TTTTTTTTTTTGAGACAAGGTCTCACTCTCACCCTCTACAGTGGTGCGATTTTGGCTCAC

TGCAGCCTCGACTTCCCGGGCTCAAGTGATCCTCCCACCTCTGCCTTCCAAGTAGCTGGA

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TGCTCTGTTGCCCAGGCTGGAGTGCAGTGGCCCAATCTCAGCTCACGGCAACCTCTGCCT

CCTGGGTTCAAGCAATTCTCGTGCCTCGGCCTCCCAAGTAGCTGGGACTACAGGCGCCCG

CCACCACCCCTGGCTAATTTTTGTATTTTTAGCAGAGATGAGGTTTCACCATGTTGAAAC

TCATGACCTCAAGTGATCTGCCCATCTCGGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGTCATGA

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GTGCTGGGATTATAGGCGTGTGCAACTATGCCAGGCCTCCAGTGCAAATTAAGCCTAAAC

TAGGCCAGAATTGTTGCTCATTATTTCTATGGAATTAAGCTCTTCAGATACCTCACTCAT

TACACTAGGTGGTAATTCCTCTGCTCTGCATACACTAAGTGTTATTCTAGTACATTTCCT

TCTATCAGCAGTCTCTGGAATTCTAGTTAGCCCACAACTTTGCTGAGCACTTTCTGTAGA

GGGCTGTGGTCCTGATTACTATAGATGTAACCAAGAAAGAAATTATACTTTCCACATACC

ATTTTTGCAGTGTTTCATTTATTTATTCATTTAATCAGCCAGCATTAATCAAGCACCTAC

TGTGTGCTGGGTGCTATACCCAGTGTGGAGGTGACTGAGGTTAAGTCTTGCCTTCAGGGA

CTTCACAGCCATTGCAAGACAAACAGTTACAATGCAGAGTGCAAGGACAATGATGGAAGT

AGAGAGTGAGATGGAAACTTAGGGAGGAGGCCTTTGACTAGGCCTGAGGTAGCCAGAGAA

AACTTTTGGAAGGAAGTGATGCTGAGCTGGATTTTTAAGGATGAATTGGAATTATCTGAC

ATAAAACAAAAGGTGATACTGTCTCAATATTTCTGAATACATTTTACCTCCTTTTTCCAA

TCTATTTTAAGAGTAAAAAAAATGTCTTCAGGAGAAGACAAGATATTAATGAATAAATGT

CCCTTCTGATTACTCTGACTTATAAATGGATTTTCAGTATGTTTGGTTTGCTAACAGGAG

GACATTCCCAAATTGTATTAAACAAAGGAAAGATATAGCAAAAAACAGTTACACACTGGA

TACCTGAGGAATTCAACTGTACTTCACTGAAGGGCTGTCAGCTGGCTTATTAGGATAAAT

TCTGGGATTTTATGCTGGGCATAGTGATTTCGTGCTTATTTTACTGCTGGACCAAATGGG

AAGCAAAGGAAGTGTGTCAAAGAAGGTGGAGGGTTAGAAGGTACCATCTAATATTTGGGG

AATAGAATCTCTTTGGATGTATCCCCTGGGAGTTAACTTTATGTCTTTGAAAACAATAAC

CTGAAAGAAAAGGAAGAATATATAACAGTTACACATCTGATCTTTGGTGTCAGACTGCCT

GAGTTCAAATCCCAGTTCTGCCACTTAACAGCTATACGACCCTAGAAACTGTGCTTCAGT

TTCTTCATCTGTAAAATGGGATAATAAAAGCCTCCCTTATGAGTTTTTCATGAGGATTAG

ATGATATAGTAGACTTAAAGGACTTGGCCCAGTGTTAGCATATAGTAAGAGCTCAATAAA

GGTTTAAGTATTATTAAATATGATAAAACAGCTCCAAGATTATAGAGCAAGACAGCCAGG

GTCCTGCTTGGAAAGAATCCCTGATGTATCCGAAGATACCTATGATTTAGGTATCACTGC

ATAATAAATGATTGGAACATGGGTGTAGTTACTTTCCTGGAAGGCTAGGATAAAGAGTTG

GGTTCGCCTTTCCAAGTGACCAGCAGCCCAGCCAGGAACCTGAATACCTGCAATGAGCCT

TTTCTGTAGAAGCCCTTCTTAAATTTTCTGCAGCTTCCTTTTTTTTACAACAGTGGCCTT

TTTTCCTCCAGTTTCCTCAACTAAGTGTCCAAGGCAAATGTGAAGTAGAAAATAAATACG

TGAAACCATCTGAGTAAAATTAGCTGAATTTCCCTGACTTCCATATTCTTCCATTATTTC

TCTTATCCCCTGCCAGTCACTTTAGCCTGAATTAGCTGTGAGGCAAACTATTTTGCCATT

TCTATGTGTGGATCTTCCAGTGTGACTTTATGCAGTCATTGAAATTGTCTTAAGCACAAA

TGAAACCTCATGGAAATGTTAATTACTGCTCCTACAATTAACCTTCCTCATATATTCAAC

AAGCAAGGAATTATTGAGAACTAATACCTCTGAGACACTACTCCTTAGTAGGTTTCAAAC

CAGGAAGGAGGCAAGTTGAATAGAGTCTAAGTTTTATAATCCAGATCAACACAGAGAAGG

GTACTGCTCTGGTATTGAGGGTGGGAGTGGTCAGAGAAGGCCTCCTGGAAAGGTTAGGCC

TGCTGAATCTTCAAGAACAAGCAGCAGCCCAAGAGGGGAGGTGAGTGAGATGAGCCACCT

TCCTATAGGTCTCTCCTCCTTCCATGCCCCCACTCCCCACCCAAACTTTTCACACTGGGG

LIMP-2转录：

其它的颜色：外显子

CCTCGCGGGGTTGCGGCGAGCCCGGCCCGCGAACGTCACGTCCCTGCGCGCTCCCTGCAC

TCTCCCGAGCTGCGCTAGGCGGGCGCCACGGCTGCCCGGCGAAGGAAACCGAAACCGAGT

CCGGGCCCGTCCCTCCGCGGCCCCATCCGCCCGGTGCACCCGGGGCCGCGCTCGCCAGGC

CGCGGAGCCCAGAGCTGCGCGCACGAACCGTGCGCCGGGAGGGCGTGGGCGTGGCGCCGA

AGGGTCCCGGGTCTTCGACGCCTCTGCGGCGGCTCCTCCCTCCTTGCAGTTGGATCCCTG

GCGGGTGCGGCCCGGCCCGGCCCGTGAGCGGCGCACAGAATGGGCCGATGCTGCTTCTAC

ACGGCGGGGACGTTGTCCCTGCTCCTGCTGGTGACCAGCGTCACGCTGCTGGTGGCCCGG

GTCTTCCAGAAGGCTGTAGACCAGAGTATCGAGAAGAAAATTGTGTTAAGGAATGGTACT

GAGGCATTTGACTCCTGGGAGAAGCCCCCTCTGCCTGTGTATACTCAGTTCTATTTCTTC

AATGTCACCAATCCAGAGGAGATCCTCAGAGGGGAGACCCCTCGGGTGGAAGAAGTGGGG

CCATACACCTACAGGGAACTCAGAAACAAAGCAAATATTCAATTTGGAGATAATGGAACA

ACAATATCTGCTGTTAGCAACAAGGCCTATGTTTTTGAACGAGACCAATCTGTTGGAGAC

CCTAAAATTGACTTAATTAGAACATTAAATATTCCTGTATTGACTGTCATAGAGTGGTCC

CAGGTGCACTTCCTCAGGGAGATCATCGAGGCCATGTTGAAAGCCTATCAGCAGAAGCTC

TTTGTGACTCACACAGTTGACGAATTGCTCTGGGGCTACAAAGATGAAATCTTGTCCCTT

ATCCATGTTTTCAGGCCCGATATCTCTCCCTATTTTGGCCTATTCTATGAGAAAAATGGG

ACTAATGATGGAGACTATGTTTTTCTAACTGGAGAAGACAGTTACCTTAACTTTACAAAA

ATTGTGGAATGGAATGGGAAAACGTCACTTGACTGGTGGATAACAGACAAGTGCAATATG

ATTAATGGAACAGATGGAGATTCTTTTCACCCACTAATAACCAAAGATGAGGTCCTTTAT

GTCTTCCCATCTGACTTTTGCAGGTCAGTGTATATTACTTTCAGTGACTATGAGAGTGTA

CAGGGACTGCCTGCCTTTCGGTATAAAGTTCCTGCAGAAATATTAGCCAATACGTCAGAC

AATGCCGGCTTCTGTATACCTGAGGGAAACTGCCTGGGCTCAGGAGTTCTGAATGTCAGC

ATCTGCAAGAATGGTGCACCCATCATTATGTCTTTCCCACACTTTTACCAAGCAGATGAG

AGGTTTGTTTCTGCCATAGAAGGCATGCACCCAAATCAGGAAGACCATGAGACATTTGTG

GACATTAATCCTTTGACTGGAATAATCCTAAAAGCAGCCAAGAGGTTCCAAATCAACATT

TATGTCAAAAAATTAGATGACTTTGTTGAAACGGGAGACATTAGAACCATGGTTTTCCCA

GTGATGTACCTCAATGAGAGTGTTCACATTGATAAAGAGACGGCGAGTCGACTGAAGTCT

ATGATTAACACTACTTTGATCATCACCAACATACCCTACATCATCATGGCGCTGGGTGTG

TTCTTTGGTTTGGTTTTTACCTGGCTTGCATGCAAAGGACAGGGATCCATGGATGAGGGA

ACAGCGGATGAAAGAGCACCCCTCATTCGAACCTAAACATTGCCTTTGCTTGGTGAAGAA

ACTGTGTGAGCTGTCCTGACCTGGACGATGACGTGGGGAAACCCTCCACCTCCTTGCAGG

CTTGTTGCCTGTTGAAAGAAGGAAAAAGACACGGCGCTGGCAAGTGATAGGAACATTCTG

GCCAGAGGTTAAAGAGCAGGCTGACATGGCTGGCCATTAAGCTTTATAAAATCATGTGGG

CTCTGAAATTGTTCTTTTATGTGTCTAGCAAGTATTTAATAAACCCTTGTATAGTAATTT

TGTTGTTGTTGGGTGCTGGTAGCTCCAGAATTTTGTGACCACTATTGTGGGTAAAATGTC

TCTGCATCACTTGTTAATGCTACTGGTCTAACTTCATTCAGTATGCTTCATTCACCGAAC

TTTGTGCTCAAAATGCGTATATACCATTTTATGTTGTATTCCTCCATTTCACTTGCAAAA

CAGAAGTAAATAAGAGTTCGGGACCCAGGGTAAAATGGTAGCTTCATCCAATATATCATT

CAAATGCATCTGATTTCTAAAACATATTACATTTTATGCTGATCTTCAGTTCATAATTCT

TCCAGGAAAACTCAGTCTTCCAACTGCAATAAAATACTGGGTAGAATCAAATGGGAAAGG

GGTTGGGTGGGGCAATACCCATGAGTTGATAGTGATAAGCTCCTAAGGATTTTTAACTTG

TACTTTTGTGAACGAAGAGAATGCATAAATAATGTTGGTGAGGATAAAGTACAGATATTT

CATGTAGAATTAATTGCTAGTTATGATGCTTGTGGATAGTTAACTGTTTTTTTTTTAGTC

AAAATGATCATGCTACGAAAAGATGCTTCTGAGAGAATGTAATGAGTAACTGATTTTTCT

TCCTGAGTCGCCCTTGCCAAATATGTTACTGTATTAATTAATCTAATATTGAGTGATTAT

TTGTAAAATTATGAATATGGGAAATCCATCTATCTACAGCCTAAGTTACACATAAGTTTC

AGAAAGTCTGATTAGACTAAAGAGATATTTCTTCTGGGACAGCCGCCTTCTTGGTAATTT

TGAAGTTCTTTTTACAAGTTCCTTCCTCAGTTTCAGTTCTTTCCAGTGTTTTGTAGCTCA

CTGTCACTCACTGAATAGAGAAACGTGTGCCCTATACTTCCTGTGACAATCATTTTGCTG

ACAGAATGATGGATGTTTAAAATATTGCACAAAGTACTTTAAAGAAAGGTCTGTTAGGAC

CAGAAGCAGAGACACCACTTTTCAAAGGACTTCTTGGTTTCAGCATAACCTAAGACAGGG

AATTGGGAGCCATCATATGTCACAGTGTTCAGAATTCAAGCATATTTAAGGGCATTTTCT

TTGATTCTCAAAGTTCAGCATTCATTTTGAATTGAGAAGCCTATACATTTAGCTGACAAA

GTGCTTATAGAATTTCTTAACAACTGAACCATTCAAAAGGATTTTTTTTGTTTAAAACTG

GATTTCAATGTAAGCAAATGAAGAAAAAAATATAGATTTCATTTCCATAGCTTCTTATCC

CTGTATTGAGGTAATAAATTGTTTTACTGACAATTTTTCCTTTTTCTACACTAAAACAAT

ATGTGATATATTTCCCCTCTTGAAGAGGCAATTCATTAAACTCTCAAATTTTCTATAGAA

TCAAGATAGAACCTTTAGATACTCCAACTCACCAAAATGTAAAAAAACTAACAAAAATAT

TTGGTCTTCAATAATGCTAAATATCTACATTTTTAGAATTTATCAACATTTAACTAGATA

ATTGGGCATGTCTTAATTATGCATGTACTTATCCATACTAATAAAATTGACAATGCTAGT

GCATACTTATTGGTTTAGTCCTATTATCAGGATATAATCATCTGTGAGGAGGATATTTTA

AATACTGTAAATGATAACAGTTAATGATATACACATTTAGACTGAGTTGCACACTGGCAG

GGAGACCAAAAACATTACTTCCATACTTGTGTCATGATTCTTTTTTTTTTGAGAGAGTCT

CACTCTGTCGCCAGGCTGGAGTACAGTGGCATGATCTCGGCTCACTGCAACCTCTGCCTC

CCGGGTTCAAGCAATTCTCCTGCCTCAGCCACCCAAGTAGCTGGGACTACAGGTGCGTGC

CACCACGCCCAGCTAAATTTTGTATTTTTAGTGGAGACGGGGTTTCACCATGTTGGCCAG

GATGGTCTCAATCTCCTGACCCTGCGATCTGCCCACCTCAGCCTCCCAAAGTGCTGGGAT

TACAGGCGTAAGCCACCGGGCCTGGCCTGTTTTATGATTCTTAATAGTTACTTGGTTTAA

ATCACATTTGATACTATCCTTCTGAAAAGTCTGAGACAGATCTACAAACTACAGTCAAAA

TTATAGATTAAGAGGAATGAATGCACCTATTTGGCTTTAAGTTGAAGATGAATTATTTCT

CATGCTCATTTTCTTGCGGCAGTTATCTTAGAAAGACCCCCAAAGGCTTTGTGATTGTAA

GCACTGTCATGATCACAGAATGCAAGCTTCTGGTACCATGATCCTCAACTTAGAGAGGAA

GAAACCAAGACAGAGAGCTTAACTCACTTCTCTCAGGGAAAATTAGGAGTTGAGCACAGG

ACAGGAAATGGGCTTTGCCACTTTTAGCTCCAGGCTTTTCTAACCAGACTTGATTTCCTC

ATGTTCTAGAAAGATCACTAATGGTCAAGTGGAACAAGCACTACACGACTAACCCCTATT

GGGGTTTTTAACTTAAGGGAGGCTAATTTTTAATTTAAACTGCTCGAGATATGAGTTCTG

CAAAAGGTGGTCCGCATCCTTGGCCCTCTGGACATTATCACTAAATTGCTTGTGCCTGTT

AACAAGAATACTGACCAGAATGCTCTTCATGTAGCTTATACAGTTGGTTCACTTCATGCG

GTTCTTGACATGTTTATTTCTACCCTTAATGCAATGAAATGTTTCATTAATAAAAAACCA

CTTTATAT

LIMP-2蛋白序列

MGRCCFYTAGTLSLLLLVTSVTLLVARVFQKAVDQSIEKKIVLRNGTEAFDSWEKPPLPV

YTQFYFFNVTNPEEILRGETPRVEEVGPYTYRELRNKANIQFGDNGTTISAVSNKAYVFE

RDQSVGDPKIDLIRTLNIPVLTVIEWSQVHFLREIIEAMLKAYQQKLFVTHTVDELLWGY

KDEILSLIHVFRPDISPYFGLFYEKNGTNDGDYVFLTGEDSYLNFTKIVEWNGKTSLDWW

ITDKCNMINGTDGDSFHPLITKDEVLYVFPSDFCRSVYITFSDYESVQGLPAFRYKVPAE

ILANTSDNAGFCIPEGNCLGSGVLNVSICKNGAPIIMSFPHFYQADERFVSAIEGMHPNQ

EDHETFVDINPLTGIILKAAKRFQINIYVKKLDDFVETGDIRTMVFPVMYLNESVHIDKE

TASRLKSMINTTLIITNIPYIIMALGVFFGLVFTWLACKGQGSMDEGTADERAPLIRT

序列表

DNA序列KLF15智人

来源：NCBI

智人Kruppel样因子15，mRNA(cDNA克隆MGC：45113 IMAGE：5526657)，完整cds.

添加：BC036733

1    CCACGCGTCC GGCGACCCGC GGGCCGGCGG GCGATCGAGC CAGCGCAGGA CCCGCGGCTC

61   GGCCCCCGGC CGCCGCCGGA CCGAGAGTCT AGCCGCCGCC CCCAGCCCAG CCCGCCCGGC

121  CGCAGGACCG CCGGGGCCTG GCCGCCGGTC CGGCGTGCGC CAAGTTCAGC CGCCACCGGC

181  ACGGCCAGGC CAGCATGGTG GACCACTTAC TTCCAGTGGA CGAGAACTTC TCGTCGCCAA

241  AATGCCCAGT TGGGTATCTG GGTGATAGGC TGGTTGGCCG GCGGGCATAT CACATGCTGC

301  CCTCACCCGT CTCTGAAGAT GACAGCGATG CCTCCAGCCC CTGCTCCTGT TCCAGTCCCG

361  ACTCTCAAGC CCTCTGCTCC TGCTATGGTG GAGGCCTGGG CACCGAGAGC CAGGACAGCA

421  TCTTGGACTT CCTATTGTCC CAGGCCACGC TGGGCAGTGG CGGGGGCAGC GGCAGTAGCA

481  TTGGGGCCAG CAGTGGCCCC GTGGCCTGGG GGCCCTGGCG AAGGGCAGCG GCCCCTGTGA

541  AGGGGGAGCA TTTCTGCTTG CCCGAGTTTC CTTTGGGTGA TCCTGATGAC GTCCCACGGC

601  CCTTCCAGCC TACCCTGGAG GAGATTGAAG AGTTTCTGGA GGAGAACATG GAGCCTGGAG

661  TCAAGGAGGT CCCTGAGGGC AACAGCAAGG ACTTGGATGC CTGCAGCCAG CTCTCAGCTG

721  GGCCACACAA GAGCCACCTC CATCCTGGGT CCAGCGGGAG AGAGCGCTGT TCCCCTCCAC

781  CAGGTGGTGC CAGTGCAGGA GGTGCCCAGG GCCCAGGTGG GGGCCCCACG CCTGATGGCC

841  CCATCCCAGT GTTGCTGCAG ATCCAGCCCG TGCCTGTGAA GCAGGAATCG GGCACAGGGC

901  CTGCCTCCCC TGGGCAAGCC CCAGAGAATG TCAAGGTTGC CCAGCTCCTG GTCAACATCC

961  AGGGGCAGAC CTTCGCACTC GTGCCCCAGG TGGTACCCTC CTCCAACTTG AACCTGCCCT

1021 CCAAGTTTGT GCGCATTGCC CCTGTGCCCA TTGCCGCCAA GCCTGTTGGA TCGGGACCCC

1081 TGGGGCCTGG CCCTGCCGGT CTCCTCATGG GCCAGAAGTT CCCCAAGAAC CCAGCCGCAG

1141 AACTCATCAA AATGCACAAA TGTACTTTCC CTGGCTGCAG CAAGATGTAC ACCAAAAGCA

1201 GCCACCTCAA GGCCCACCTG CGCCGGCACA CGGGTGAGAA GCCCTTCGCC TGCACCTGGC

1261 CAGGCTGCGG CTGGAGGTTC TCGCGCTCTG ACGAGCTGTC GCGGCACAGG CGCTCGCACT

1321 CAGGTGTGAA GCCGTACCAG TGTCCTGTGT GCGAGAAGAA GTTCGCGCGG AGCGACCACC

1381 TCTCCAAGCA CATCAAGGTG CACCGCTTCC CGCGGAGCAG CCGCTCCGTG CGCTCCGTGA

1441 ACTGAAAGCG CCCTGAACCC CAGCCTGTCC GTCACCCCGG ATCCCCACCC CATCCCCATT

1501 TTTTTAAGCA ATAATTTATT TGCCTCCTCC AGAGGGACAT GGCAATGTTA CCAGCCCACC

1561 TTCTGAAGCC TGGGAGGTGT GAACCCAGGG CCCGCCAACC GCTGCCTTTC TCGGGAGTAC

1621 TTAGAGCCTC GAACCCGCGT CCCTGGGGGC TGGGCCCCAG GCGCACGGGG CTGGAGGCAG

1681 GCCTTCGTGC CTTCGTGCCT TCGTGCCTTC CCGCGGTGGC CAGGCCTCTG CTGCAGCCGC

1741 TGGTTGCAGG CAGAGTTTTG GGGACCTGGC CCTTCTCCCA CTGGGCTCCC CCATCCTGGG

1801 CCAAGGCCAG AACTTTAGTG CTAGGGGAAG ATGAAATGTG CAGTTTTGAA ATGTTGGGTT

1861 TCCAGAGAGA GTCATGCTGG AGGAGAAGGA AGTAGGCCAG AAGTCCAGGG CTGCACTGTG

1921 GTGTGAGGGT GGCTTTGTCT AAGATGCCTG CTCAGCATGA TCACCAGAGG GTGTGGGCAG

1981 GTCCCTGGAG CGGGGGGGGG GGGGGGGGGG GGCGGACCGG GCCGCTGGGC CCTCATGTGG

2041 GAGAGAGGTG AAAAGCGTCC CCCACTAGGG GGCTGGCAGT GCATGTGCTT GAGTTAAATG

2101 TGCAGGGCAG ACAGAGCCAG AAGGGCCTGT ACCCAGGGGC TCGTCCCCTC CTCCGGTTTC

2161 CCAGACAAAT CCAGACACCA GCCTTTAGGG TGGCCTTGGG AGGAGAGGGC CAGGCTGTCC

2221 TGGGTGTGAG AGAACTAGAT AGAGCCTCCC AACCCTGATT TAGAAATGCA TTCCTTATTT

2281 TGTCTAGAAA TTAATAAATG AACTAGCTTG TTTTGACAGG TTTATTTCAC ATCCTATGAA

2341 TGTATGTAAA TAAACTGTAC ATAGGTCCAT CCACATAAAA TATCTTTTAA TAACATATCA

2401 ACATTTGTGT AAATTTGAAA TTTAAAAAAA TCTATGAAGC TGGTGTACAT ATGTTACAAT

2461 TACGTATATT TTCTTTGGTC CTTCATAAAA ATATATTTAC TTTGCCAATA AAAAGAAAAA

2521 GAACTCACAA AAAAAAAAAA AAA

氨基酸序列KLF15智人

来源：NCBI

智人种Kruppel样因子15，mRNA(cDNA克隆MGC：45113 IMAGE：5526657)，完整cds.

添加：BC036733

MVDHLLPVDE NFSSPKCPVG YLGDRLVGRR AYHMLPSPVS EDDSDASSPC

SCSSPDSQAL CSCYGGGLGT ESQDSILDFL LSQATLGSGG GSGSSIGASS

GPVAWGPWRR AAAPVKGEHF CLPEFPLGDP DDVPRPFQPT LEEIEEFLEE

NMEPGVKEVP EGNSKDLDAC SQLSAGPHKS HLHPGSSGRE RCSPPPGGAS

AGGAQGPGGG PTPDGPIPVL LQIQPVPVKQ ESGTGPASPG QAPENVKVAQ

LLVNIQGQTF ALVPQVVPSS NLNLPSKFVR IAPVPIAAKP VGSGPLGPGP

AGLLMGQKFP KNPAAELIKM HKCTFPGCSK MYTKSSHLKA HLRRHTGEKP

FACTWPGCGW RFSRSDELSR HRRSHSGVKP YQCPVCEKKF ARSDHLSKHI

KVHRFPRSSR SVRSVN

以格式表示其它外显子的位置

以“”表示已选择外显子的位置

＞染色体：NCBI36：4：77298918：77354059：-1

GTGAGGCGGGGCGGGCTGTGTGTG

TGTTGTGGAGTCGTCCAGCTCACCCTCCCATCCCTGCTGCTACATCTTGTATGGGAAAGA

CCAGCACTCAGGCAGACCCTCCGCGCTAGAGCTCTTCTTGCGTCCCTGTCTTCCAGGGCT

TGGTAGGCGAGGGTTAAAGAAGGATGAGGAAGGATGGAGCCGACTCTGTTCCCTTTACAG

TGATAAGTAAGGCTATGGATCCTGACTTTTAAAAAGGCCTTCGGTTGTGTTCTGTCGTTT

GCATCTCTCCCCACTCCTTCCGTCTACACCCCAATCTCAGGTGGGCCCAAACTTGTTTCC

TTCCCACTTCATGAAGAAACAGAACTGAATGAAAGACACCGCAGAAGAGGCAGGTTATGT

TGTCTGCTTGCTGTAGCCTTTGAAGTGGTGTGCGCCTGGGGATGAGACGTGGGTGTGCGG

TCTATTGTGTTCTTGCCCTCTTGGGCTGGGCAGGGGCAGTTGGTAGCTGGGCCAGTCCTT

TAGGCTGGGTGACAATTCATCCATCAGTCTTTGCTGAACGCTGACTTAGTGGCTTTGTAT

CTTGTACCAACAGTCTGTGTTGCTTTGTCTCACCATGAATTCTTGTTTTTCTCAAACGGC

CATAATTTTCAGGCACAGATGCATTTAGATACCCTACAAGAATCTGAACTTGTCTCTTCC

TCTAGATGATTGGGCTGGAGAGCCAGTCCTTTAAGAAGACTTCATCTTTTGATTTCACTG

GTCATTTCATCTGCCCTTTCCCCCACATCCACCAAGCTGTGTCAAAAGAGGAACAAAAGA

GAATTACTGGGATCATTTTTTCCTTAAAAAAGAAAAATAATCACTGGAGCAGCAGCCTTT

CTTGTTAGCATCCATAACTGCACGCTTCATTTCTCCCACTGGTCTGCACTTGCTGCGGCC

AGATAAAAAAGCCCAGGCCTAGTCTACTTTGAATCACTGCACTCTCCAGTCAGTAAAGCT

ATTTTATTCCAGGTGGCAATGGATATCTTCCTTTAACTGAGTTTCCAAAAGTAATTAAGT

GAGTACCTGAAATCTGGCAGTTAAAGGCAGTTTTTCAAAAAGCACCATGGCAAAGCATAA

TGTAATTTTTAAAGTTCACATTGCCAAGGGAAGACAAGGCCCACTGTCTGAGCGTCTCGA

GGGTCAGTTTCCTTTGAGCAATCATGTTCAAGGAAAAAAGAAACTGAATCCTTTCTCCAC

TCCTGTCCATGTCCAAATCCATGGTGAGCTGTGTTTGAGGATGTAAACTCTTGCTTTGGG

TGACTAGAGTAAAGCAATCCAATTATAGTAAATATGTGAGTTTTCTTATATGGCCTTGAA

AGGCTGTTTCAAGGAGCCCTATAGGATGAGTGATCTTCCCCGTGGTTCCCATATAGCCAG

CCCTTAGATTCTCTGTGTGTCTCCATTTCTCTGGGTGAGGGGGTGGCTGTAAGGCAACTT

GGCTGGGGCCTGAGTTTGTGTTGATATTTCCAAGTGTTTTTCTCCATGAGGAATGGACTC

TGTTCTGATAAGTAATAGTACAGGGAAGTGGACTTTCAGAGCTGCTCAATCCCAGCTAAG

GAGGACTGCACGGTGTATTGTATGAAACTAAAGGACAGGGCTAGTTTCAGTGGGCAGGTG

TGGAAATACTGTTGTCATTAGAGGTAAGTCACACATCGCTATTCTGCTTTTTCCTGGATT

ACCTGTAGGGTGGTAGGTAGCATGGGACAGTGGGAAAGATTGAGGATGTTACACTCCTGG

GCATGAAACCTAGCTTCCACTATGTCCCAGCTCGGTGACCGTGGGCTGTTTAATCTTACT

TGATTCATGTTTTCCCCATCTGTAAATAGGGATAATAAGGACTAACGATCACATCTGCTT

TGTCAAATAATTCTTATAACCTTAAGGTGTGATCTTTCTGGGATATAGTTAGTGCTTAAT

AGGTGATAGCAACTTTATTTTTATTAGAAGCCACACAAAGAAAATACGTGAGATTTGGAG

TCAGATTCCATATGTTCAAATCCTATCCTTGCCAGTATAAGCTTTATGACTTACGTCAAA

TAACTTACTTGGTCCTCAATTTCATTGCTTGTAAAACTGGGGATATGAGCTGTTAGCTAA

CTTGGGCACAGTGATGCATTTACCATGAAACTCGCAAAGTTAAGCTTTGGGTCTCTCACT

TGCACAGACCCTTGCGAAGCCCTGTACCTCATTCTATATCCCAAATTTTCTTTTTTCTTA

AGAAGGACCCTTCAAATTGTATAAGCTTCAGGACCCACAAAACCTGGATTTGTCTCTGCA

TGTGTATTATTGTAGGACCAAGTATAAAGCACTTAGCATAGTATCAGGCACAGAATAGGT

AATCAATATGTGGCAGTCATCTTTATTGCCACTAGTATTACTATGGGAGAATTCATTCAT

AACTTGATTCTAATGTAGTTATAATATAATCTACTCTGATATTTCCAGTTCTTTGTTTTT

TCATTTGAAGATTGTCTATGCCCCGACTTGTCTATGTCAAAAAGGGAAGAGGGAAAAGGG

ATGAAATTCAAATGAGTAGGTGTGGGAAGCTTAGTAAGAGAATTCCTATCCAAAAAGTTG

TCTCAAATGATAATTGTCCTTGAACCCTGCAGTGACCAGAGGTAACTGAAGAGAGACTTT

TAATTTTGGCCAGTGAATATCGTGGAAGGAACCAAGACAATTTTGTTTCATTTTTGGCCT

CAGTGGTGACTGCCTCGTATTGGGCAAGGCCTGTAATTGTTTCTGCTTCAATTTTCTCAT

TTGCAAGAGAGGCATAATAGTACTTCTCTTTTTCCCACACCCTCTTCCTAGGGGATATTG

TGAGCATTAATAAGGCATTTCCTTACAAGCGTTTGGGCCTTCATGAAGAGAGAGCTTTGC

AGAGACCCAGCAGTTCCTTTTCCTCCCTTAGGCCTGGAAAGGCAGGAGTTTACGTTACAT

TTCATCTGGTATCCCAGTGAACTGCCTTGACACCTAGCACAGTGCCTGAGATACATATTA

AATGCCTCTTCACTCGCCTGTGATCATTTTAATAGAAAGAAGAGTGTCCTGAGAATCAGC

AGAACTGAATCAAACATTTTTTTTCTGTCCCTAAGGATTTCTTGGACTAAGCTGAACAAG

CACAGTGGCAAGTTATTTAATCCCTCAAATCCTAAGGATCCTCATTTTGAAAATAGGAAC

AATAAGGATAAGAATACTTAACTCAGAGTTGTCACAAGAATGAAATAATATGATATCTAT

AAAGCACCCAGCACAATGCCTCGCACAATGCCTGAACGTTAACAGTTGTTATGTCTTTAG

CTATATTTGTCATCTGTGAATTGAAACTTATTATACAAGCTATGGTTCCTCTTAGCTCCA

AACTTCTGAGATCCCATGACCTTTAAGAGCAGCTATGCAGTTCAGAATATTAAGTTTGCG

CTCCTAATCTCTGCAGACGTGCTGGCAGGTTGACTGTCTCCCAGTAATAGGGATGCAGAA

CTGGCCACAGTCAGGGCTGGCCAACAAGGGATGGGATGGCAAGGGAACCAGTGGGAGACT

GTTTACACCTTTGACTTCCTCTTCACAGGTCAAGGCAGGACTGTAGCATTAGGTCTCAGA

GATGCAATGAACAGGACAAATACACTTCCCCTTCATCTGGACCTGAGGCTCTGGGCAAGT

CAGTACCAGCTGGTTTCTTTTGGGAGCCATAGAAACTCTGGAGCTGTTCTACCGATTCCT

CAAGAAGTAAAATATAGGCCAGGCGTGGTGGCTCACGCCTGTTATCCTAACACTTTGGGA

GGCTGAATCGGGTGGATCACAAGGTCGGGAGTTCGAGACCAGCCTGGCCAATATGGTGAA

ACCCTGTCTCTACTAAAAATACAGAAATTAGCTAGGCATGGTGGCAGGTGCCTGTAGTCC

CAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGAGAATCGCTTGAATCCGGGAGGCGGAGGTTGCAGT

GAGCCAAGATGGCTCCCTTGAACTCCAGCCTGGGCGACAGAGCAAGACTCTGTCTCAAAA

AAAATAAAAATAAAAATAAAAAAAGAAGTAAAATGTAATCACTGATAACCAGATTGCTTT

GATTGGTGACTATGGGATCTTGTTTTTTAAAGTCAAATCAGCAAAACATCTTTATTGATG

TGTATGTAAAGGCATTCAGCTATATATCATTTTAAAAGGCTCCTTCTTGCATATCTACCT

CATCTCCTGAGTTGCCTCTATTCAAAGAAGACTTATCTTAGTCTGAGATTTTTCTTGATC

AGAAAAAAACCTGTAAAGATATCTTAAATCTGTTATCTTACGGTCAAGGAAATTGAGGCT

CTTGGAATAGAAGTGACTTATCTAAAGTCAAATGGAGAGGGAAGGAGAGAGCGTGCCAGC

TAGCCTTCTGATCCTGAACCCACTTTTCCCATCTCAAGGATGACCATACATCCCATTTGC

CTGGAATAGTCCTACATGGTTTCTGTGTACCTGTTGTGCTGGTGTAATCACTAACACCCC

CTTTCCTCCAAAAGATTTCTGCTTTGGACAATAAATTCTATGGCCATCCCTCACCTCTCA

TGCTACATTGTCCTTACAGACCACAATGTATCCCGCTTCTTGGCTCTCTTAAGGAGTTGA

GGCCTACTCAAACTAGCTCTGGCAAGAGAGGATTCTTTTTTTTGTTTCTGTAAATCTGGA

AGGGGAAGCTCATAGAAATCAAAGGGCAAGAACCACGGCACAGTAAGGCCTCCTGAGAGG

ACAACCGAAAGTGGAAAGTCAGCAGGAAGCAGGCACACTCTGCCTCCCACTTTTTCCTCT

GCTTTCTCCACCAACAGGCTTCCTCTGTTTACTCAGCCTGGCTCTGTACTCATCCGGGCT

TGCTCAGCCCCGCCTCAGTGTGACTTTCCAGCTGTTGACCTCTCATAGACATGCTTCATC

TCCTAGTTTCTCTTTTCCAAGTTTATAACGGAGCAATGTGATTGGCTCAGCACAGGAAGA

AACTATAGCACTGTAAACGGAGGCAGTGTCGTTAATTTCCTTGCAAGATTCTCTAACTCC

TAAGCAAAATTATCCAAATTCTTTCCTGGCTTTTAGAAACACGATCTTGTGATATCAAAA

TCATATTAAGTTTATTTTAGTGTCTTACTAATTCATGTTGACTATGAGTGCATTCCTTAT

TAATGATTAAGACAATATAGTAGGCTAACAGTTGTCAGCATAGCCCCTAGACTCTAGGAG

ATGCATCTAAATCACTTACAAAGATTTAGAAAATACCAGACCCCATCCCAGACTTGCTGA

ATCAGACTCATTAGGAACAGAACTCAGGTTAAAGTGCTTATCATAAAATCCATTACTGGA

GGCAGGTTGCTGTGGGATCGTAATCTGCAATTTTGGGAATATGCATTTTTAAAAAAGGTG

TTTATATTTGTATAGTGATTATTTTAGACCATGTCTTCATTCCTTAAGATGGTAATTCTG

ACTGAGGAGATTACTACTTATAATTACTATTAATCTGCAAGTTTACATTAAAGGAAATAT

TATTTGGTGAGGAGGGGAAGATTCCTGCCTGTGGAAACTACTTTGCTTTATTGTTAAATA

AATCCAAGATTTCATTCTGTCAGGCCACAGCAGAGGGGCCATCTGTTCTGCCAGACATTT

GCTTATTTCCCAGGAAGAATCAGGAGGTGGAATTATAAGCTCATTGATGAAAACATAGGA

TGTTGGCCAAGTTACTAGACATTCCTGGCCATATCATCAAGATATGCACTATCTATACAC

TATACACTAAGGAAGGGACCATTTTTAATCCAAGCTGGTAACTGGAAAAAACAACCAAGG

AAAAATAAAGACCACTTTAGGTGTTTGCTTTCTATATCTAAATGCACTTTTGGGTACATG

CTTTGGCAGTCATTCTTTCATTTGACAAATATTTACTGAGTGTGTACCATTTGCAAGGCA

GTGTGCTAAGAGCTATGGATATAACACTAAACAAGAGGCAGTCTCTACCCTTGCAGATTT

TATAATCCAATTTAAACTCCTGGGCCCCTCATATTCTTAAAAATTATTGAGGACCCCAAA

GAACTTATGTTTCCATACCTATTGATAGTTACAATATTAGAAATTGAAACTGATATGTAT

TTTTGAGAAATGTTTAAAACAGAAGACTACACAAGCACATATTCCAATATGACATCATTA

TATATCACGTAACCTCTGGAAGACTCCACTCTACACTCAGAGAAATAATAGAATTAAAAA

CGCAAATGATACCTTAGTATTAAAATAGTTTTGACCTTGTGGGCGCCTCCTAAGAAGGTC

TTCGGGCTCCCCAGGGGTCCTGAGATCACACTTTGAGAACTGTTGATCTAGTTTTCATTT

AATTATTTTTTTAGAATATTTTTAAAAATACATAATATCCCTGTTTTATATTCCTGTAAG

GCCAGTTTGGAAGCTATCTTGTTAATGTTTTCAAACAACCAGGATTTTGCTTGGTGTGTC

TTTGATTTACTGTGTCCTTTTGGCTTTCCTGTGAGTCCAGTGTTAAAAATAGGAGTTTGG

GCCATCAGTAATTCCAGTTCCACAATCTCTTGTCTTTCCCCGAGTGCTGATCAAAGTAGA

CAAGAGCATTCATATCTCCATAATTGAATTACTCAGTAATTCCCTTCTGGCCTCAGCCCT

GCGGGGATTTTCAACCCATATGACGTAATTTGGTATTTTAATCTAGTATGAAAGCTCTCT

TTGAAGGTAGATGTCCTGTCGTATTTAGTTTTGTGTCTTTTCTTACTGCCAAATGCAATG

TCTTATTCAAAATAGATGGTCAGTAAGTGTTACTTGGATGAATAGAGAAAATAATTTCTT

TGGAAATGATTTTGTTTGCATTTTGTTGTTTAGTCTCACATTTTGCCTCACTCTGTAGGC

CAGTGGTCACATGTTTGTCTCATGAATGATTTATACCTTTAAAATCTGGAAACTTCACGT

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CAAGTTCTGTGTGGTAGCTGTCTCGGCAGAAAAGAGGCTGACCCTTAGAAGAGACCTGCC

TTCCCTGTTTCCCACTGTCTTAGTCCATTCAGGCTGCTGTCACAAAATAGCATAGACTGG

GTGGCTTATAAACAACAGAAATTTATTTCTTACAGTTCTGGAGGCTAGGAAGTCCAAGAT

CAAGGCCCCGGCAGATTTGGGGTATGGTGAGGGTCCACTGCCTCATAGATTATGGTCTTC

TCACTCTAACCTCACATGGCAAATGAGCTCTCTGGGGTACCTTTTATGAGAACTAATCCC

ATTCGAGAGGGTTCTACGCTCGTGACCTAATCACCTCCAAAGGCCCCACCTCCTAATCTC

ACCACCTTGGGGGTAAGGATATCAACAAAGGAGTTTTGAGGGGACATAAACATTCAGACC

ACAGCACCCACCGTCCTTTGCGCCCTTATTGGCTCCCAAGGCCCAGTGAAGGTATCCGTT

GTTGTGCATGTGCTGTTGTGTTTCTTAGAGTAGAGAAATGTTTCTCTATATCTGACACTC

CTTACCAAAAGAAGGAAAATGAAAGATAGCTTGAGAGGATCATGTGTTTAACAGAAATGG

GGGAGGGCATGTTTCTCTGTAGAAATGAATATTGCTGCTGGGGTTTGACATGCAAACAAA

TGTACAAACCCATGGCCTGTGTCACTCATTTGCCCTAGCCATCTGGCCCCTTCAGCATCT

GAATTTTACACACTTTCCAGAGACAGTGTGAGGCAGAGTGCCATTGTTACACTAATGTAA

TCACTCATCACAAGTCCCATTTTTTAAAATTCATTTTTTAATTGACAAGTCAAAATTGTA

CATATTTAGGGCATGCAACATGATGTTTTGAGAGAGATATACATATAGATATACATAGTG

AAATGGCTAAATCAAGCTGTTTAACATACACCTTACCTCAATTACTTATCTTTGTTTTGT

GGTAAGAACACAAAATCTAATCTCAGCATTTTTCAAATATACAATATTTTGGGGTTTTAT

TTTATTTTATTTTTGTTTTTGTTTTTGTTTTTGTTTTGAGATAGGGCTTCTCTCTGTCAC

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GCCATCCTCCTGCCTTAAACTCTAAAGTTGCTGGAACTACAGGTGTGCACCATGCCAGGC

TAATTTTTAAATATTTTTTTGTAGAGATGGGGTCTTGCTGTGTTGCCCAGGCTGGTCTCA

AATTCCTGAGCTTAAGCAATCCTCCCACCTTTGCCTCCTAAAGTGCTGGGATTACAGGCG

TGAGCCACTGTGCCTGGCCCAATATATTGTTATCCACTGTGATCACCATGATGTACATTA

GATCTCTTGAATTTGTTTATATCAAACTGAAATTTTGTGTCCTTTGACTAACATCTCACC

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GATAATCAACAGTAGTGGAAGAGGAGACATAGAAATAGGTAGGTAATGAAAATATTACTT

ATTTCAATTTTGAGAGATATAATCACAACCAAACAGGTTGCAAAATAATGAGACTGGCTG

TGCAAGTTACACACAGAATGTGGGCCTTGTTTCCGTGGCCTTATTTCTTATTTATTCACA

TCTGAAACTCCTCTTTCTCACCCGCCTCCCCACTCCCCATATATGTATATATATATTCCC

CTCCCGCTCCCAATTTTCACCTGGTTCTATGTTTAAGTTTCTATCGGTAGCTGCTTTTTT

TCCCTTTAGGTCATCAGTTCTCAAACTTGGCTGTACATTTGTAATCACCTAGAAACTTTC

AAAAATAAGTTAGTGGGTATTTTGTAGCAGGAGGTTTTTTGGGATTGTCATTCCACCATA

TTGTCCTGTATGTAATTTATAAACAAAGTACAGTTCACCCATGAGCTACATTTGAATCTG

AACTATCAGAGCTCATTAGTTAAAATTATGACAGTTGCAAAATGAAAATGAGTTAAGCAA

CAGTGACATAAATAAATGAATGCCAATACATTTTTACTGAGTTAAAATAAGGTCAGGGAA

TAAGAGTAGAATGTTAATGGCAGTTTCTTTCTTTTATGTAAACAGTGGAAATTACTTAAA

TTACTGCATGAGTCTGGGTTGGGTTTGCTTCGTTTCAGGGAGCAATTTTAAAAAACAAAG

CAAATCAATTGGTGTTTTGCCATTTGATGAGTTTTATTAATCTGGAGTCCAGTATACAAT

TAGGCCAATATACCATCCATACACAATTAGGGCAAGTTCTCCAAGTTGGTCTGCATTATC

TCTGGATGAATTTAGACTGTGCAGATGGCAACATGGATGCTTAAGTTGTGTTTAATTATG

AAGTAGCACTTTACTGACCTTAAAGAACAACCAGTAGTGCTCTCGAATCCCGAAACTTTC

CTTAAAGGTATTACTGATTCCCGTGAAAGCCTAATGGATTCCCTGAGTGCTTATTTTTAT

CACTTGGAAGTGGCTTACATCAGGACAGCTGGTTTCACCACTCTCATGGTGTTGCCTTCC

CAAAAGATTGCTGTTAGGCTGACTTGGGTTGTGGCTGTATTAAGTCATGTCAGTGTTCAG

CAGTCAAGCTAATCCAGCCTGCATCTGTTCCTTCATCTGCAGGTCAGGTGTCAGCCTGGC

CAGCGACTCCATGTTCACTACACACAGCTCAGAGAGGTTGTTCTCAGTTCTGTCTCTGAC

CAGCCTTCTGTGTACCCAAATGGAAGCTTATGCTGGTTGAAGATTCTTTTACTTTTGTTT

TAAAACAGTCTCACTTCATACATGGTAAAAACTGTTATGCTTCTCCAGTAATTCAAGAAA

TGCAAGTTCAAACAAGAAGATGCTATTTTGCCACTACTGAGGAAGCAAAGATTTCTGAAA

ACCTTAAACACCAATATTGGGATGGATATGCTGAAATGGTTGCTCATACACTGCTTTCTG

GAGCAACTTGTTGATATTTAAAGGCTGATGAGTTCATGAAAACTTTTTGTCTCTAGACCC

AATAATCCCAATCTAGGAGTCTATTCTAAGAAATTATTCACTGATTTGGGCCAGGTGTGG

TGCCTCATGCCTGTAGTCCCAGCACTTTGGGAGGCCGAGGTAGGTGGATCACTTGAGGCC

AGGAGTTAGAGACCAGCCTGGCCCACATGGTTAAACCCCATCTCTACTAAAAATACAAAA

AGTAGCTGGGTGTAGTGGTGTGCACCTGTAATCCCAGCTACTCCAGTGGCTGAGGCATGA

CAGTCAAAAGTTGCAGTGAGCCAAGATTGCACCACTGCATTCCAGCCTGAGTGACAAAAG

CAAGACTCTGTCTCAAAAAAAGAAAACAAAATTATTCACTAATTTGGACAAATATATTCA

AGAACATTTACTTCAGCATGAAAGCAACACAAATGTCCTATAGTAAAAGAATGATTAAAT

AAACTGATTTAGTATATTTTTTTAAATATACTAATACAGTGGATTAGTATACAGACATTA

AAATAACAGTTTCAAAACCTATTTAATAACAAGGATAATCGTTTATAAAAGATGAGTCAA

AAAATGATACAATACATATGATCTCAATTTTGTTTAAAATACACATATATATGACTAGAC

CAGAGGGAAATAAACCCATATGTTAACAGCGATAGTGTGGATTACAGGGGATTTAAATTT

TGTTCCTTTTACTTTCTTCATTGTCCAAATTTTCTGTGACAAATATAATGGAATGGGTAG

GGAATGGATGGAGTAGCATTTACCTGATTTAAAGTAACAACAGGCTGGGCACGGTGGCTC

ACACCTGTAATCTCAACACTTTGGGAGGCTGAGGTGGGCAGATCACCTGAGATCAGGAGT

TCAAGATCAGCCTGACTAACATGGTGAAGCCCTTTCTCTACTAAAAATACAAAATTAGCC

AGGTGTGGTCATGTGTGCCTGTAATCCCAGCTACTCGAGAGGCTGAGGCAGGAGAATCGC

TTGAACCCGGGAGGCGGAGGTTGTGGTGAGCCGAGTCATGCCACTGCACTCCAGCCTGGG

CAACAGAATGAGACTCCCTCTCAAAAAATAAATAAGTAACTGAATAAATAAAAAATAAAG

TAACAACAATCAGTAGCATCATTTGTGAATAGAAATTGGAGGCAACACATGACTTTTTCT

GCACATTTGTAGTAATGTTATCTGCTACTTTAAACATCTCTTCTAATATGAATATAGAAA

TTTCTGTAGATTGATAATTTATCATAATATCTAGGTATTTTTCCCTTAGATAAATGTGAT

GTTTTATTGCTTACAAGTCTAGTTTGTTCCTTGTTATATCAAGGAGTTTTTAGAATTCAC

CAATAAAATGAGAAGGTAGGAGATCTTGTCTACCATTATATCTCCAATACCTAGAACAGT

GGCTTAGCACAAAGGAATTGCTAAGTTAATATTTGTGGAAAGAATGAAAGAGTTTCATCA

GTTTTAAGGTTGTGAAAATCCTATGCTATACTTGCTATGAAAAAGGATGTTATAAAAAAT

TCATTAAAACCAAAATTGCTAAAGACAGATCTAACAGACTTAGAACTAATGTTTGTGTGC

CTTTGGCATATTAATTATGCATAAAAATAGACCCTGCTAATTCCAAACTAGTCTTAACCA

TTTATGAAAGGAGGCCAAAATGTCTCCTTGAAAAATAATATTTGCAGCTAAGAAAGTTAC

TGTCTCTTCTTGATTCTGCAGTACTGAAATTCAGACTTTTTATTTATTCAGATCACCTTT

CTTACATATTATTTAGAATATGCGGCATTTTGCCACATTGAAGATTTTACCAAGAAGAAC

TGGGTAAACAGCAGAAGATGAATGCCTGGCACAGCGTTGTGCTCTACGCTGCGGTATCAT

CTGTTTCTTCATTAATTATTTATTGTGTCCCTTCTGTGCCAGAAACCATGTTATGTGCTG

GGGATCCATGAAAAAGATACAGTTCTTAGTATCAGACCCAATCTGACACTAAAGACTAAT

GAACACATTTTCCTTATAAAACTTGTGAAGTTTCATGAAAGCAGAGAGAAAACACATAGT

TCAGAGGGGCCTTCTGAGAGATGGCACTTCTGAATTGAGCCCTGAAGCCCAAGTAGAAGT

GAACCAGGTGATAAGGGCCCTGCAGAGACTTCTGGGTGAAGGGCGGTGAGTGACTCAGGC

CAAGGCACTGGCTGAGAACTTGTGTGGTGGGTGCTAGGTAACAGTAGATGGTTGCGTGTT

ACTGGTGCATAAAGTGCCTACCAGGAAAAGACAGCGACAGGTGACGCAGTTGCATCAGAT

CACAACAGGTCAAGGACTGTGGACTTTATCCTTTGAGCAGGGGTGGAGTATCTGTTCCCT

TAGGCACTTTTGACAGGCTTCTCTGAAGCCTGAGATGGATGAAGCATTTGAAAGGAAAAA

GGCTGGAGAGAGGGAGACCAGTTAGGAGCCTACATACAGTATTGTCACAGTCCAAGCCAA

TGATGAAATGTGCCTTGGGGTAGAAATGGGGAAGAGGAGGAGGTGAAATCAGCAGGACTT

AGTGATCAACTAGGGGAGAAAATCATGAGTCCATTTTGGTCATGTTGTCTTGGAGCAGCC

TGTGAGATGTTTAGATGGGGGAATTTTATCACAGATCCATGCTACTGGAAGGATCTAAAT

AATTTCAGGCATAAGCTGTTTGTTAGGCTGAATTACTGAGTCTTGCACATAATTTTTCAC

TCCCTGTTACATGCATGTTGGTTTTGTGTCCTTAGCTAAATTTCTTCTTACAGACAGGGC

CTATGCCTGTTTGCAGGGCATAGTCCGGGCACATAGAAAGCTCTCAGTAGGTACATATTG

GGTGATTAACTGAAAAGTATGTTTTTTAGTCCAATTATTAATTTAGCTGTTGACACTGTG

AATTCACCATAGAACTTGATAATTTTCCAGTATTTTGTTTTAGTGGTAGTGCCACAGTAT

TGTGCGTGGAAAAATTCATTATGTTCGTCTTGGTTAAAACTAATAAGCAACAGTTATATT

GTGACTCCACAGTGCCACTCTTAATATCCAGAGTCACACTGTAAAACTGATTTAAGGCCT

TATGTTGCTTTTTCATTTAGTGTAACTAAGAAGACTCAGCTGATTACAAGGTTTGTCTGG

TGGCTGTCATCACCACAGCAGAACCCTCGGTGAGGAAGATCAGTTGTTCCCAAGCCATGG

CTTTCTGTTCAGACTGGCAAAGGGCGCCTTTGAGGGGGACACTAGCTCGTTGTATCTGGC

GGAATGAATAACTTCCTGTGCCAGACAGTCCGCGGTCTTGAGGCTGAGGTTATTATTTGT

TAGTTTCTCAGGCCTTCCTTTGCCGAGCAAGCTCCTGGGAGTGCACACTTGAATGCCCTG

AGGATCAGAAATAGAAGGGGCAGAAATTAAAAGTTTAAGTCAAAACAGAGCCCTCTCTGG

GCCATCTTGTGGCAGGAGGTTGAGGTGCTTTCTTTGGACCCATTAGCATACTGGGGCTGC

GCGGCTGCCTGGAAACTCTAGAGTTGAACTCTCCCTTTTTCGGTTCCTCACCTGTGGGCT

CCTTACTAGGAGCTGACAGTGACCTCACGCAGCTGCCCTAGTTTCCTTTCCTCCAGATGG

CACGGGTAACACTCGAGGAAACCCTGAGAGTTCAGAGTCCAACTTATGGCTTCTCCATAG

TTTCACTGTCCCTCTGGGCTAGAGTTGCCAAATAAAATAAAATACAGGACAACCAGTTAA

ATTTGAATTTCAGATAACAAATAACATTTTAGTATGAGTCTGTCTCGTGTGATATTTCGG

TTCAGTCCGATGTATCAGTTGTTAATGTCCTGCCATATTTATCTCTCTGATGCACTTTTT

CTTGAATTATTTGAAGTAAGTTGTAGATATCACACACTTTGTTCCTAAATCCTTCAGCAT

GCATCTCCTATGAATAAAAACATTTTTGATGTAGCCCATGCAATATTTGGGACATAATTA

TATTATAAAATTATTTGTTGTTTATCTGAAATACAAATTTAACTGGGTATCCCAGGTTTT

ATTTGCTAAATCTGGCAACTCTACCCTCAGGGTGCCATGGGGTGGCAGCTGCTGGATGGG

TGAGTAAATCTGCACTCCTGGACTTGGTCAGATTTGATTTCATTTACTGGCTTTGTGACT

TGGGACAGCCAGTGCCACCATTTCTTTGTCTGCAAAATGGGGATTTTTATTTTGTAGTGT

CAGTGTAAAACTCAGAGATAAGGTACATTATAAAGCCCCTAGCATAGCACCTGACTTTAG

CAGACTCACAGTAGATTGCAGCTGGCGTGGCAGTAATGGTAACTGAATAGTAACTGCCAT

TCTCTGAGCTGAAAGTGAGAAAATAAAAATAAAGACACACTGTTTTAGAAATGTTAGCAG

CTGTATTTACAACTTCCCTCTGTTCTCTCATTCCCCATCTCTCTTCCTACTTAGTGCATT

CGCATGAGCACACACACACACACACACACACACACACACACTCACTCACTCTCCAGCACG

TGATCTACTCTGGGATTGACAGAGGGTTTCCTGACAAACATCCAACTTGTAAGGTGGAGG

AAAAGAGACATATGAAAGCAGCAGGAAAAGCCACCACTCTTGAGGGCAAGATTTGAAGGG

AGTAAAAGGGGCTATGAGGATTTGTCTGAGTGCTGGTGACTCAACTAAGAAGTGGCCAGG

CAGAGAAGGGCTGTGGGGGTGGAGGGAGACAGAGGAGAAGCCCCAGCTGTAACATGGTCT

GGGTTGGTTATGACTCTGGCATGCTGCCAAGGACAGTTTTTATTGTTCTTGTTTTTCATT

TGCTTTGTTTCATTAAGAAGTCAAATGTACTAAATGTTTATTTCTATCCTGAAAGTTGGA

GGAACAAGTTCAAGTCACACTGTTTACGCATGTCAGAACAGCCAGGTTTACCCTTCTTTC

TGGTAACCCCTTCTTTCTGGAAACCCTTCCACTTGTCTTTGGATTTATGGTTGCCTAAAA

GCTGGATGCCAGCCCAGCAAGATAAACCAGGGAGGTTAGCCATCTGTTCATTTATGTTTG

CTGATTCTTTCAGGGTTCCTAATTCTGAGGTGATTTTCTTCACATGAACAAATAAATGAG

ATCTCAAGTCCTTTCTCACTGGAAACTTCACACACTATGATGCTTGTCAGGAAAAATTAG

GCAGGAATACAGAGTGCTCACTCAACTGTCCTGACAGTAATAGGAAGAGAAGTGCGGTGG

AGTCGAGAGTGGGGGCGGCTGCTCCTGGGCCTTTGCAGCAGAGCAGACCGCAGCTGAGGC

AGCATCAGGCTCGCCTTTGTTTTGCTAGAACAGAGGAAAGCCAAGATGAAGTGAGTTCTC

TTTGTGTCCATTCCTTCTCCTTGCCTTAGGGTCTATCCATAACATGCTACAGAATCTGAG

TTTCTTAGATTTTCACTTAAAAAAAAAGATAAGGGAACATTTTTTTTTCTGCTTACAGAA

GTAATTTATTTCTGGTGTAAAAATCCAAACAAAAGCAACAGTGAGTGGAAGACTCCTCCT

AATCCGGACCTGAATTATAACTGATACAAATTCTCGACACTCAAAGTTCACATTTTGGTT

TGTTTATTTGCAGTCTGTGCTTTTATATTATTTTTGTATTTCAGCCGTTTTTACAGTAAA

AATACAAGGCTTTTCTCCATTAACAGATAGAGGACTGTTGGGAATACCAGGTGTTAGGTT

TCTGTTAACCTCAGGCGCTGTATTTATCAGGCCTCTACTGCCACGGTGAGTAACAAGTAA

CTCCCCAGTCTCGTTGCTTATAACAATAATATGTGGGTGTGCAGCCAGCTCAGCTGGCTC

AGTGGAACGAGGCTGGACTCCAGGCTTCTGGTCCGCTTTAGGACTAGTCTACACATCTCC

GTTTTAGAACCTAGGCTGAAGGATCAGCAGCTACCTGTGGCCTGCTCTTCTCTTTTCCAA

GGGTGGCAACTTCAAGGTGGCAGATAGAAACTTGCCATGCATCTTAAGGCCTTAGCTCCA

AATTGATACATTGCCATTCCACCCACATCCTGTTGGTCAAATCTAGTCACTTGGCCTAGC

CTGAAGTCAGTGAGGCAGGGAGAATACTTCACCCTTAGGGGAGTCATGGTGTATTAATTT

GCTAGGGCTTCCCGAATGAATACAACAGACTGGGTGGCTTAAGCAACAGAAATTTGTCTC

ATAGTTCTGGATGCTAGAAGTCTGAGATCAAGGTATTGGCAGAGTTGGTTTCTTCTGAGG

CCTGTCTTCTTGGCTTGTAGAGGGCTGTCAGTTCTGCGTGTTTTCACGTGGCCTTCCCTC

TGTGCTTGTCTGTGTCCCAGTTTCCTCCTCCAGTTAGGACACCGGTCCTATTAGCAGGGC

CTACCCTCATGACCTCATTTAACCTTCATCAGCTCTTTAAAGACCCCGACTCCAAATACA

GGCACATTGTGAGGTATTGGGGGTTAGGACTTCAGCTTAGGAATTTAGAGTATGGGGGGC

ATTATTCATCCTGTAACACAGAACAGGGGTGGAAAGTGCAGGAGGGATTGTGTGCAGAGT

GCAGTCTCCATTGTCAGCTAACCTCAGTGAGGCTAGGCCTCCTGGTTTTTGAAACGGGGA

TAGGCAGTTCCATTTTAGGGTTTTTGGGGATCCAATAAGAAAATACATTTAAAGCCCCTG

GTGGTGGAGGCGGTAGGGATGGATGTGGTTTGACTTGAAAAAGGACCAAAACTGGCCTTC

TTGGGCCCTTCCCCTTGTTATTCTCTCATCTGGGCAAACTGGGAGTGTATGGTGCTTTTC

AGAATTGCTTAACTTCTACAGAAGATACACCATCCATGGAATCTTCAAAAATAACAAAGC

CAGCAGGCCCTTTAGGCACTCAATCTGTGCCCTAGGTTTTGGAAACACTATGCTTCATGC

TTCTGCCCAAGTGCTGTCTTTAGTACCCTTCCTTTACAATTATTAATTAATTAACTAGTT

AATTTATTTTGAGACAGAGTCTTGCTCTGTAACCCAGGCTGGAGTGCAGTGGCACGATCT

TGGCTCACTGCAACCTCCACCTCCCAGGTTCAAGCAAGTCTACTGCCTCAGCCTCCCGAC

TAGCCAGGATTACAGGCACGCACCACCACACCTGGCTGATTTTTGTATTTTTAGTAGAGA

CGGGGTTTCACCATGTTGACCAAGCACGAACTCTTGACCTCAAGTGATCTGCCCGCCTTG

GCCTCCCAGAGTGTTGGGCCACTGGGCCCGGCCCCTTTACAAATATTTATCGAAGGCCTT

CTCTGACTTATTAGAACTGTGGGCTCTATTGGTGTAAGATATGGCCCTGTTCTCAGGAGA

CTGCAGTTGAATGCCTGTGAAATGATTAAAATAGTGATCTAGGAGGTCAGAATAGGGGGC

GTCCCTTCCTCTGCTTCTTGGGTTTAAAGCCAACTATTGCCTTACATTTTTGTAAATCTC

CTTTTGGTTTTTTCCTAG

GTAA

GTCTTGACCACCTCCTGTCTTGAAAGAAATACAGAGTGACCCCAATATGGCCTGAGTCCT

TGCCTCTTCCCAGGAGCAAGGCTCCAGGGCTGTGTGGGAGCACACTTTCTGATTTCATTG

TCTGAAACGCTGCTGATGTTTTGTATGTGTGTGTGAAACCTCAGCAGAGAATGGCTTTGT

AGACTGGGCCAAGTCTCAGCGTGTTGTGTTTTGAAGTGCAGCGGTTTCCTCCTGAGTTGG

CAGACTGTGATTATTAAACCATGAAGGGTTACTCCTTACCCTGACCCTTTTAAGGTTGCC

CCTTGATATTCTTATTTTATTTTATTTTATTTTTTTAAGAGACAAGGTCTGGCTTTGTTG

CCCAGGCTGGAGTGCAGTAGAGCAGTCATAGCTCACTGCCACCTCCAACTCCTGGGCTCA

AGTGATCCTCCTGCCTCAACCTCCCTAGTAGCTGGGATTGCAAGTGTTCACCACCACACC

CAGATAATTTTTTTTGTAGAGATGAGGTCTTGCTATATTGCCCAGGCTGGTCTTGAACTC

CTGGGCTCAGGTGATTCTCCCGCCTCAGCCTCCCACAGTGTTGGGATTACAGGCGTGAGC

ACCACCATGCCTGGCTACTGCTTGATATTCTTAAGTGACTTTTAGGGCCTCCCTCCATTT

CCATTCCCCACATAACTAGTTTTAAAGCAGTTCCAGAATTTACTTTTGTCTGAGACAGAT

CTTTCTGTTTCTTACCCGCTCCTTTTCTCCACCTATCCTGCGTATAAGCAATAAGCAAGT

AGCAGAGGCTGTTAGAGTCTTTGCTGGTGACCACCAATTCCAAACACTGGGGAATCAGGA

TCCCTTTAATCATTTTTAAACGATTAGTAGAGGGAGACGCTTGAATCAGAGCATTTTCTC

TGTTGCAATGTTCCCCTTTTCCCTATTACAATACCTCCTCCCTCTCCCATACAATAATCT

TTCCAATAAAGTCTCTCCTTACCAGGTTAGAAAACAAATTAATAGAGGAAGCAGACAACA

AGATCTTTCTTTTTCAAAACTGCTGAATGATAAAAATGCCTGACAATTCTGTTGTAATCG

ATTGCTCAATAAATTATTGCTGACTGATTCATGTGCTATGAATCAGTACTATTCTCAGTG

GTGGGAATTCAGAGATAAAAATCCTAGTTCCTGCCTTGGGTGCTCATGCTCTGACTCTGG

AGTCAGATGACCCATTTTGATTCCCGCCTCTGCAACTTACTAGTTCTCTGTGCTTCCATT

TCCTTATCTATAAAATGGGGATAAAAATAGGACCTCCTCCACATGGTTTTTACAAAGATT

GAGTCAATGAGTCATGTATAAAGTGCTTAGACTAGTGCCTAGCACATAATTAGTGATACT

TAAGTGTTTGCTCTTACTATTAGTTGGATTAGGCTATTTTTGCATTGCTATGAAGAAATA

CCTGAGACTGGGTAATTTATAAAGAAAAGAGGTTTAATTGGCTCATGGTTCTGCAGGCTG

TACACACATGGCACACTGGCTCTGCTCGGCTTCTGGGGAAGCCTCAAGGAGCTTTTACTC

ATGGCAGAAGGCAAAGCAGGAGCAGGCACGTTACATGGTGAAAGCAGGAGCAAGGGGTGA

GGAGGTGCCACACTTTTACAACAACAAGATCTCGTGAGAAGTCACCCACTGTTGTGAGGA

CAGCACCAAACCTTGAGGGATCCTCCCCTATGACCCAAACAGCTCCCACCTGGCCCTACC

TCCAACACTGAAGATTACAGTTCAACATGAGATTTGGAGGGGACATCCAAACTATATCAT

TCCACCCCTGGCCTCCAAATTTCATGTCCTTCTCACATGTTAAAATATAATCATCCCTTC

TCAATAGTCCCCCAAAGTCTTAACTCATTCCAGCATTAACTCAAAAGTCCTAAGTCCCAG

GTCTCATCTAGAAATGAATTCCTTCTACCTATAAGCCTGTAAAATCAAACAAGTTATTTC

CTTTCAAGATACAATGGGTGTATCAGCATTGGGCAAACATTCCCATTTGAGAAGGGAGAA

ATTGGCCATAAGAAAGGGGCTACAGGCCCCAAGCAAGTCTGAAACCCAACAGGGCAGTTA

TTAAATCATAAAGCTCCAAAATCATCTTCTTTGACTCCGTGTCTCACATCCAGAGCACAC

TGGTGCAAGGGGTGGGCTCCCAAGGCCTTAGGCAGCTCCGCCTCAGTAGCTTTTTTATGC

TGAGATTGCAAGCTGATGGTGGCTCTACCATTCTGGTGTCTCAAGGACGGTGGCCTTCTT

CCCACAGCTCCACTAGGCAGTGCCTCAGTGGGGACTCTTTGTGGAGCCTTCAGCTCCGCA

TTTCCCCTCCTCACTGCCCTAGTAGAGTTTCTCTTGAGGGCTCTGCCCTTGGAGCAGGCT

TCTGCTGGGGCACTTAGGCTTTCTCATACATCATCTGAAATCTAGGTGGAGGATGCCAAG

CTTCCTTCACTCTTGCACTCTGTGTTCCTGCAGGCTTAACATCACATGGAAGCTGCCAAA

GCTTATGGCTTGCACCCTCCAGAGGAGTGGCCTGAACTGTACCTGAGCCCCTTTGAGCCA

TGTCTGGAGCTGGAGTGGCTGGGATGTGGGAAACAGCACAGGGAAGTAGTGCCCCTGGCC

TGGTCCCTGAAACCACTCAGTCCTCTTAGGTCTCAGGGCCTGTGATGGAAGGGGCTGTCT

CAGAGATCTCTGAAATGTTTTCAAGGCCTTTTACCCATTGTCTTGACTCTCAGCACTTGG

CTTCTTTTTAGTTATGCAAATCGTTTTAGCAATGGTTGCTCTACAGCCTGCTTGAATTTA

TCTCCCCACAAAAATATTTTGTTTTGTTTTGTTTTTGAGACAGGGTCTCTGTTGCCAGGC

TAGAGTGCGGTGGCATGATCATGGCTCACTGCAGCCTTGACCTCCTGGGCTCAAGGGTTC

CCCCTGCCTCAGCCTCCCAAGTATCTAGGACTACAGGCAAGTGCCACCATGCCTGGCTAA

TTTTTAACTTTTTTTTTTTTTGAGACAGAGTCTCCCTATGTTGCCCAGACTGCGGAAATG

CTTTTCTTTCTCTGCCACATGGCCAGGTTGCAAATTTTCCAAACCTCTATGTTCTGCTTC

CCTTTTAAAAATAAGGTCCAACTTTAAGTCATTTTTTTACTCCCACATCTGAGTGTAGGC

TGTTAGAAGCAGCCAGGCGACATCTTGAATGCTTTGCTGCCTAGAAATCTCTGCCAGATA

TCCTAAATCATCACTCTCAAGTTCAAACTTCCACAGATCCCTGGGGTGTGAACACAATGC

AGCCAAGATCTTTGCTAAGGCATAACACATGTGAACTTTGCTCCAGTCCCAATAAGTTCC

TCATTTCCATCTGAGACCTTTTCAGCCTGAACTTCACTGTCCATGTCACTGTCAGCAATT

TGGTCACGATCATTTAATCAGTCTTTAAGACATTGCAAACTTTCCCTCATCTTCTTGTCT

TCTTCTGAGCCCTCCAAACTCTTCCCTTCTCTGCCCATTACCCAGTTTCAAAGCTGCTTC

CACATTTTCCAGCTATCTTTATAGCAATATTTGACTCTCAGTACCAATTTTCTAAATTAG

GTTGTTCTTACATTGCTATAAAGAAATAACCTTCCTGGGCATGGTGGCTCATACCTGTAA

TCCTAGCACTTTGGGAGGCCAAGGTGGGTGGATCACTTGAGGTCAGGAGTTTGGGACCAG

TCTGGCTAACACAGCAAAACCCCACCTCTACTAAACATACAAAGATTAGCCTGGCATGGT

GGTGCCCACCTGTATTCCCAGCTAGTCAGGAGGCTAAGGCAGGAGAATTGCTTGAACCTG

GGAGGCAGAGGTTGCAGTGAGCCGAGAACATGCCACTATACTCCAGCCTGGGTGACAGAG

CAAGGCCCTGTCTCAAAAAAAAAGAAGAAAGAAAGAAAGACAGGGAGGGAGGGAGGGAGG

GAGGGGAGAGAGAGAGAAAGAGAGAGAAGAAAGAAAAGAAAGAGGGAGAGACCTGAGACT

GGGTAATTTACTTAAAAAAGAGGTTTAATTGGCCTATAGTTCCACAGGTTCTACAGGAAG

CATGATGCTGGCATCTGCTTGGCTTCTGGGGAGGCCTCAGGAAACTTATAATCATGGTGG

AAGTAAGAGAGGGGGAGCAGGCATGTCACATGGCCAGAGCAGGAGCAAGAGAGGGGAGAG

GTGCCACACTTTACAACAGCCAGATCTCGTGAGAACTCACTATCTCGAGGACAGCACTAA

GCCATGAGGAATCCTTCCCATGACCCAAACACCTACCAGGCCCCACCTACAACATTGGGG

ATCATATTTCAACATGAGATTTTGAGGGGACACCAAAACTATATTATTGGTCTTCGTAGA

TTAATTGTTTTAGTCTGTACAAGTCAATATGTAGAATTATAAAGATGAACCCTGTTGCTA

TATGAAGAAATCTAAGAAAATACTTGGGTCCTCATTTTAAAAAGCCATTTTGTATGTGTT

CTATGCCTGATGAAACACTGTGTACTGGGTAGAGAAAGTTTGTATTTTAAGCTCTCCCAC

TGGCAATAATTAGAAGTTGAACCAGGATCAGTATCTAAGTGTCCCATTGTTTGTTGTTGT

TGTTATTTTTAAATGAAATTCCTTAAGATGTGATGGAGACTCTGCAAACTATCCAAAATA

GTGTCATTCCAACATGTTAGCAATATTTAGAATTATTAATGAGATACTTTACAATCTTTT

TTTATACTGTCTTTGAAATCCTGTGTGCATTTTACACTTATAGAACATTTCATTTCAGAC

TAGCCACATTTTGAATGTGCAATAGCCACATGTGTCTAGTGGCTACCCTATTAGACAGCA

TAATTCCAACCATACTCCCATGATTTTTTGTTTGTTTGTTTGTTTGTTTGTTTGTTTTTG

AGACAGAGTCTCATTCTGTCTCCCAGGCTGGAGTGCAGTGGCGCGATCTTGGCTCACTGC

AACCTTTGTCTCCCAGGTTCAAGTGATTCTTCTGCCTCAGCCTCCCCCGTAGCTGGGATT

ACAGGCACGGCCACCACGCCTGGCTAATTTTTTGTATTTTTAGTAGAGACAAGGTTTCAC

CATGTTGACCAGGCTGGTCTCGAACTCCTGGTCTCAAGTGATCCACCCGCCTTGGCCTCC

CAAAGTGCTGGGACTACAGGCGTGAGCCACCATGCTTGGCCACTCCCATGATTTATAAGC

TCCCCAGACACACTGCCTTGCCAGTATTCATGCTGTTGCTTCAGTCAAGAATGAATTCCT

CAGCGCTACCTCTCTTGACCTTCACATCTTACTTAGTGCAAATGCTGTCTCCTCCTGAGA

CTTGCCTGACTTCGGATACTCTCCCTGTTACATCTTATTTAAAATGTCAAGTAGACTGGG

CACGGTGGCTCACACCTATAATCCCAGCATTTTGGGGGGTTGAGGTGGGCAGATCACTTG

AGCTTAGGAGTTCGAGACTAGGCTGGGCAACATAGCAAAACTCCGTCTTTAACAAAAATA

CAAAAAATTAGCCAGGCGTGGTGGCATGTGCCTGTGGCCCCAGCTACGTGGGAGGCTGAG

GTGGGAGCATCGCTTGAACCTGGGAGGTGGAGGTTGCAGTGAGCTGAGATTGCACCACTG

CACTCCAGCCTGGGTAACAGGGTAAGACCCCCATCTCAAAAAAAAAAAAAAAAGTGTCAA

GTATACCACTTTATAGCACTTGTAAAGTGGTATGTTGATGTGGTTTGGTTGTGTCCCCAC

CAGCCAAATCTCAGCTTGAATTGTAGTTTCCATAATCCCCACATGTCATGGGAGGGACCC

AGGGGGGTAATTTAATCACGGGGGCAGCTACCCTCATGCTGTTCTCTTGATACTGAGTTA

GTTCTCACGAGATCTGATGGTTTTATAAGGGACTTTTTAAAAAACCCTTTTGGTTGGGTG

TGGTGGCTGATGCCTATATTCCCAGTGCTTTGGGAAGTCAAGGTAGGCAGATCACTTGAG

GTCAGGAGTTTAAGACCAATGTGGCCAACATAATGAAACCCTGTCTCTACTAAAAATACA

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GGCCCTGCTTAGGCGGAAGGTAGCGCCACCTTGTGGCCAAAGATGCCCACATGTTTACAA

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CTGGCATATGTCCATGCAGGTCTAGAGAGGCCTCTTATTTCTTTTTTATGTGAGTCTCCA

TTCTAAATGTTATCATCTTAATTTTGTACCACATATTGTTTTTTCTTGTTTGGATGATAT

CACCGTTGCTACAATAAACACCTTCCACTACAATTCATCTTCTGCTTTATTACACGTTGA

GTTGACAGAATGCCTTCCAAACATTCCTTTCTACTTACCCTGTGAGCTTTTGGCCATGTT

GTACCTGAGAACTGTTGCTAACTTGCGGATTTCGGGCAGATTACACTGACCAGAGTCCAC

ATTCACTTTTTATTCTTACATCCTAACAG

GTAAGAACTCAGAGAGGGGACATGATAGGGGTGTCAAGAAT

GCAGAAGGATTGGAGTTCAACAAAGAATATGTAGCTGGGCGTAGTGGCGCACACCTACAG

TCCCAGCTACTAAGGATGCTGAGGTGGGATGATCACTTGAGCCCAGGAGTTCTCAAGTCC

ATCCTGGGCAACATGGCGAGACCACTGTCTCTAAAAAACAAAACAAACAAAAAAGAATAT

ATTGTCAGCCCAATAGAAAGATCAGTTTCTTTCAAGAACAATGTTTCATAACATGGCTAT

TGAATGGTAAAAAAAAATCATGGCTTTTCTGTGATGCTTTTTATTTCTAGAATGCCATGT

TGTGTTTTTTTTTCTGGACAGTGGTTTAGAAGTCTTAACAGTAATAATAGCTCATGTTTA

CTAAGCACCTGATGTATGCCAGTCACTGTCCTAAGTGCTTTACATATTTACATGTAGTTA

ATGCATGCAAAACATTAACTGATTTCATGTTCAAAACAATGCTAAGGCTGGGCACGGTGG

CTCATGCTTGTATTCCCAGCACTTTGAGAGGCCGAGATGTGAGGATTGCTTGAGGCCAGG

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AAAAATTAGCTGGGTGTGGCGGCACACACCTGTAGTTACAGCTGCTCAGGAGGCTGAGGC

AGAGAGATTGCTTGAACCCAGGAGTTCGAGGTTGCACTGTGCTATGATTGTGCTGCTGCA

CTCCAGCCTGGGCAATAGAGTGATTCCGCACCTCCCCACCAAAAAAAAAAAAAAGCTAAA

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GCTACTCTGCTCCTTTCCATGAATGAGGCAGAATTATCAGTGGCACAACTGACAAAACTA

TTTTCTTCATCTTGAAGAGTAGTTTTAACAGCCACATGTTGCAGAATTATTCACAATGAA

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TCTTCTCATATTTGCCCTGTGATTCCCTCTTGGGCTGTAATTCCTCTTTAAAATTTCTCT

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CCAGCTGATTTCCATAAAGATGGCGTCTAGGTATTTGGGGACCATTGTGCAAGGGAACAT

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CTCCCCCATTGCCTTACTGGTAATAGTCCTGAAACAGTGTCCCTGCCCCCTCATCTGGTG

TGCATCTGGCTCAAAGCAAAAATGTAGATATATTTTCTCTTGCTGTTTTTATTAAATTCT

GTTTCCTTAAGAAGCTGATGCCAGAATCAACAGAAGTATTCTACTTTACACATTTAAACT

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CATGTGAGAGATGAGGGATGAGTTCCTTAAGCCATGGGCTGGTGAATATGTAAGCAAATT

TAAATAACTTGCCGACAAGCTCCTTTCTCCAAAAATGTATTTCCCTGGCAGCAATTGTTG

GGTCCCTCTCTTCTTTTCAATAGCCAGATCTAGAATAGGTTTCCTTTAGTAACTTGTTTC

CCTATTTGGTTATATATATATATATATATATATATATTTAAATTTACATAAGCACTTATT

TGGTTCTTAAAATGAATAGGAAAGGAAAAACCCCAGAATCTTTGTGATCTGGTTAGAGGC

TGGGTGTATAGCACAACCAGGCTAACTCTTAAAAAATTATGTAGGCCAGGTGTGGTGGCT

CAAGCCTGTAATCTCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCGGGCAGATCACTTGAGGTAAGGAG

TTCAAGACCAGCCTTGCCAACATGGTGAAACGCTGTCTCTACTAAAAATACAAAAAAATT

ATCCGGGTGTGGTGGTGCATGCCTGTAGTCCCAGCTACTTGGGAGGCTGAGGCAGGAGAA

TTGCTTGAACCTGGGAGGCGGAGGCTGCAGTGAGCTGAGATTATGCCTGTCTTTGGTAAA

AACAAAACAAAACAAAACAAAAAACCACCAAAAATTTTTTTTTAATTTTAAAAAGGACAA

GAAATAAAAAGTCAGTCCACTTACTGATAGAGAATTGTAGTTGAAACTAGTGCTTTGAGG

TACAACACCCTTCATTCACTTAGTATTCTGCCTTCATAGCCTGATGGCTAGCTGTCCCTG

GGTAAATTTTGTAACTTCTATGAACCTCACTTTCTTCAAATGCAAAGTGAGGCTAATAGT

TCTGACTTTACTGGGCTGTTGGGAGCATTAAATAAAATAATGTGTATGAAGCACTTATAC

TTTAACTTCAGTAAATATTTGTTGAAGAATAAATAATTTAGCCTGAACTTCAATATATAA

TGTGGAATAAAAAATTGGGGGTAAATGAGATGTCAGAAAATGAAGTATAAATCCTGAACT

AGGAGGTAAAGGATGGTGTTTTAGCCTACCCAAGTTAATTTATATGTAGCTTTTTTGTTT

TTCTTTAGGAACCAGGCTGTGGCCAGGAACTTTTATATTCAGCTCAGCTTAGATTTTAAA

AACAGCATCATTCATTTCTGTTTTCCTTCAAATGCAG

GTGAGTACATACTTCCTCCTGGTA

AAAGAGCATATGTTTTATTCTGTCTATACATTGTTCACCAGTTTAGTCCTGAGCCTTCTT

TAAAAATATCCTTACTTTCATATACATATTCAAGTGGGAGAAATTCAGCTCAGTGCTGAT

GGAGGCATTGTCTCATAGCCCTGTAATTAGAAGGCTGAATTTTGTGGATTGAATAGCAGA

AATACGAGCAAACCTGCCTTTAACAAAAAGCAACAGTGAAAACTCAGTTATTGGAAACTA

CTGATGTACCCATATAACCTGGTCAATCTTCTGATGCTAGCCTTGGACCTCAACATATAT

TTATTTCTCCCCTTGGGACACAGATCGATAAGGTTAAAGATGTCCCTTTGCTTCCTCACT

GCCAGGAATATTTTGGTTGAAATATGAATATGTATATTAACCTCAGTCACTTTTGGCAAA

CTTCTTTCTACAGGTTATTTGAGAGTTTATTATATTATTAATTGTAAAGGTATCAGATAT

ACATAGAGGAGACATACACACGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTATAATACACATTTAC

TCCTGTATTCATAGACGAGAAAAACAAAAACCATGCTAACCATGTCTTCATTTTTGGAAT

TTGAACATTATGGACCAATAAAAAAAAAAAACAAGAACATTCTTTTAGCACAGTATTTTA

TGGGTACTTCACACTCTTAGCTGCATACATTGCATTTGTATCTGAGAAACCAGTGATCTT

ATGCTCTGGTGAATAAAATCGTGTGTGGTTTTCTCCCTTTTCTCTTAGCCATCAGCTGAT

CAGTTCCCTTGGATCAGCCAAACTGTTAGCAGTGCTTGTCACCAAGGGACGAACACAGTC

TTATAACCTTAGTGCAAAGATGGAGCTGCCCTAAGGATGACAAGTGCTGCAGCTGTGCCC

CATGGCTACGCTAGGCGGGCCCTATACTAGGATGCCACTCTCTGGCAGTGACCACCACCC

TCTTCTTAGCTCTCTGGACAACTGCCTGGAAATCCAGACCTGACAGGCTATCTTTTAGGC

CTCCTTCCTGTTGGATCCCTTCTAAGGCTGTGCTATTCAGAGTGGCAGCATCCTGGGAGC

TTGTTAGAAATGGCCAGTCTACTGAATCAGAGCCTGCATTTTAACAGGATTCCCAAGGAC

CTACATTCATACTCATGTTTGAGACACACTGGTCTATCAGCCACCTAATACAACCCATGG

TTCTCATTCTGTTCTGGGGATCACTTTTACTTGTTTCCACTCTGCCTGTCACACATGGTA

ATGGTCACCTTGTTTATGAGGACTACACAGAAATGGTGCTCTATTGAAAAAGTTGTTTGC

AGTTTAATAAATCCTAATGTTTCCTTTTCACTTCTCTGATTTGCAG

GTAAGTTTTGCTTCTTTCTATGGAGGGGACAGCAGTTTTGCTCCATTGCCCGTCTGGTGG

GGTTGATGTCAGGAGGAGTACAGCCTACTTCATCTAAGCCTGCTCACCCCTGCCCTTCAG

GGATGGGGCATGATCAGCATTTTCATGGGTGCCTTGGTCTTGGAATTTACTTGTTTTATT

TAATCATACACTTACAGAGTACTTCCCATGGATCAGGTATTGTTCTCAGCACCTTATGTG

GATTCACATATAACCTTGTATTATCCCCATTTTACAGATGAGGAAACAGAAGCAGAGTGT

TTAGGTAACTTGGCTAAGCCTTACTATCTAGTCAACTTTTATCCACTCCACTAAGCCTTT

CCCTCATGCACCTTGACTCTCTTGGTGTATTAGACTGTTCTTGTGTTGCTATAAAGAAAT

ACCTGGCTGGGTACAGTGGCTCATGCCTGTAATCCAGCACTTTGGGAGGCCAAGGTGGGT

GGATCACAAGGTCAGGAGATCAAGACCATCCTGGCCAACATGGTGAAACCTCGTCTCTAC

TAAAAATACAAAAATTAGCTGGGCATGGTGGTGGGTGCCTATAATCCCAGCTATTCGGGA

GGCTGAGGCAAGAGAATCGCTTGAACCAGGGAGTCGGAGGTCACAGTGAGCCAAGATGGT

GGCACTGCACTCCAGTCTGGCGACAGAGCAAGACTGTGTCTCAGGAAAAAAAAAAAAAGC

GGGGGGGGGGAGGGAGGGAGGGAAAGGAAAGGAAATACCTGAGATTGGTTAATTTATAAA

GAGATTTAATTGGCTTACAGTTCTGTAGGCTGTACAGGAAGCATGGTGCTGGCATCTGCT

CAGTTTCTAGGGATGCCTCAGGGAGCTTTTGCTCATGGCAGAAGGAGAAGCAGGAATAAA

GCACGTCACATGGGGTGAGCAGGAGCAAGAGAGAGAGGAGGGGAGGTGCCACACACTTTT

AAATAACAGATCTCATGATAACTCACTATCACAAGGACAGCACCAAGCGAATGGTGCTAA

ACCATTCATGAGAAATCCACCCCCATGATCCAGTCACTGCCTACCAAGCCCCACCTCCAA

CACTGGGGATTACATTTCACCCTGAGATTTGGGGGAACAAGTATCCAAACTATATCACTC

AGAGACTTGAGACAGAGTCTCTTCCTCTTCCTCTCTCTCTATTCCCACTGATCCCACTTG

GGGCCAGCCATAGCTCTCATTTGTATAGTTATAATCTCTTGAGTCTAGCCTTACTTCCCC

ATGCTGCAGCTTAATTTGGATTCCAAAGTATAATCTCCTGCTCAGACTTTTCAATGGGAA

TTTTTTAGATATGAGAAAATTATGATATAATGTTGAGTGAAATAAACAGGATGCAAAACT

ATGCATAATATATTTATCTATAAAACTTGGCTTGTTTACCTCATTGAATTTGCCAGATTT

AATACCAGGTGTCATGGCTCTTTCTAAGAAGTAGGTGGTTTACAAGAATGCATTTTGTCA

TCTGCATATCTATTTCCGAGGCAGTATAATTTAGTAGTTAAGAGCTGGAATCTTAGAAGC

AAAGTGGAATTACATTTGTGGCTCCATCACTTACTTGTGGTGATCCTAGGCCTCTCTGAG

TCATAATTTTCTCATCTGTAAACCTGGGACAGTAATACCTACTGTAGGTGACTACTCTAG

GAATTGAATGAGATAATATCCCAAAAACACCCAGCACAGAGCTGGCACGTGGTACATGCT

CAGTTGGCTCTTGTTGCAAAGACAGTACTTCAGTGGCCTAGTTACAAAACACTCTGAGGA

GTGACAGTTTTGTTCTGTCGACTGGAGCCTTCCCTGATGACTCTAAGGAGACTAGTCATC

ATTTTAAGGAATCTGCCTTCAGTATCTTGTGTTTTGATAAACGTACAGCACATGGAATTG

CTAGACAGACTGGAATCTAACTTTTGGGGTACATGTTTGCAAAGATAACTAAGAAATCAG

CAAATTCTGGGTAATTTAAGAAATAAGTGTACTAGAATCTTCATATAAATGTGTCTGTCC

GGGAAAGTGTGCCATTGTGATGAGGATGTTTCTGAAACAATCTCATCCTTTGTCTTTGTA

G

GTAAGTC

CTGAGACGGAGGGAGCCACGGGTGTTTTCAGACTCAGAAAAAATCCATTATGATGTCTAC

TGTTGTAGTTACATGTAAGTTATGACAGAAGGGCAAAAGATTTTTAAAACCTGTTATTCC

TCAGAAAATTTCACTTAAATGTTCACATGAATCTGCCTGTGTCTGAGAGCTGATTTGGAG

AAATGATGGAAAGAAATTTTCCTTCTCAAGAACACTATTTGGGCAAAACTCCCTTCTGGG

GAGCTGCTCACGTAGGAAACAGAAACAGGTAAAAGGAGCCATTGGCAGACATTGTTGAAG

CAGGGAAATAGCTCACACTCAGATAGATGCCAGCTAGCCCTTTGTCTCCCCCTTCTTTGA

AACCATGCTGGTTTAAGACACCTATGATAAATTCTTTTCTGAATCACATATCACGTTTAC

TGTAGTTATATCTCCTCAGTTTCTCCTGCTTCCGCCCAGTTTGAGGGAAAAAAAAAAAAC

GCAGGTTTTTTTCTTCAATAAATTCTTGATTGGCAAACTTCTCCTTTTTATTATTTTTGT

GTTTCCTAAAAATACTTGCTGTTTGTAGAATATTGAATAACAGAGATTAGCAAGAAAAAG

AAAAATTAAAATCACTATTCACAAAATCTGTGTCAGCCTGATAATATTTTTATTTTATTT

TACTCAATGTGTTGTACAATTTTTTCCAATAACAACTTTAAAAGGTAATCTAATGTTTTA

CATTTTATAAAACATGTGCTCTTTATAAAATTCTTAGAAATTTTTTTAAAAATTGATTTA

AAAAGTAAATTACTGATAAGTCCCTCTCTATCAGAGGCAGGTGCAGTTCAGATGTCAACT

CCTGATATTTTCTGGTCTTGATATTACATAGTTGAAATCATACGATAGATACAATTTTAT

ATCTTTTTTCTCCATTTAGCATTATATTGGTATTCACATTTACAAACTTTTAAGGGTTTG

TTATTACAATTCTAAGATGAGGTTTTTATCGTTTCATAGGAAAAATTCAAGCAATATTTA

CCAATTTATAGGATCTCTTTGCAATTGCTCCTGATCATCCATGTTCCTGTTTGTGGGCAG

GGGCATGAAAGATCTTTTTGAAAATGCAGAAGGGCCCTTTTCTGCCAACTTCTGTTCAGT

AGTGGCATATTTGAAGTCCCTCCACCCCCAACTTCTAATTTGCTTTTTTGTGAAAGACTA

GATTAAGTCCAGGTGTGTGGAGTGGAACCTTGTATTTTTGCTGCCTCCTAGGAAGAGCGT

GATTATTCTCTTCTCTAGAAAAATAAAATATTAGACCTGGAAGTCTGGAAGTGACATTGG

AGACTGTTGCCACACCACCTTTTTACCGAGGAGGAAACTCTATCCAGTTATTGGAAAAAA

TGTCTTAGAACCCAATCCACTGACTCGGTCCAATGAAAAAAAATGCTTTCTTTTCTTTTT

TTTTTTTTTTTGAGACAAGGTCTCACTCTCACCCTCTACAGTGGTGCGATTTTGGCTCAC

TGCAGCCTCGACTTCCCGGGCTCAAGTGATCCTCCCACCTCTGCCTTCCAAGTAGCTGGA

ACTACAGGTGTGTGCCACCATGCCCGGCTAATTTTTTTTTTTTTTCCTGAGATGGAGTCT

TGCTCTGTTGCCCAGGCTGGAGTGCAGTGGCCCAATCTCAGCTCACGGCAACCTCTGCCT

CCTGGGTTCAAGCAATTCTCGTGCCTCGGCCTCCCAAGTAGCTGGGACTACAGGCGCCCG

CCACCACCCCTGGCTAATTTTTGTATTTTTAGCAGAGATGAGGTTTCACCATGTTGAAAC

TCATGACCTCAAGTGATCTGCCCATCTCGGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGTCATGA

GCCACCATGCCCAGCCCCAGCTAATTTTTGTATTTTTTGTAGAGAGGTGGTTTCACCACA

TTGCTCAGGCTGGTCTCAAACTTTTGAGCTCAAGCAATCCGCCTGCCTTGGCCTCCCAAA

GTGCTGGGATTATAGGCGTGTGCAACTATGCCAGGCCTCCAGTGCAAATTAAGCCTAAAC

TAGGCCAGAATTGTTGCTCATTATTTCTATGGAATTAAGCTCTTCAGATACCTCACTCAT

TACACTAGGTGGTAATTCCTCTGCTCTGCATACACTAAGTGTTATTCTAGTACATTTCCT

TCTATCAGCAGTCTCTGGAATTCTAGTTAGCCCACAACTTTGCTGAGCACTTTCTGTAGA

GGGCTGTGGTCCTGATTACTATAGATGTAACCAAGAAAGAAATTATACTTTCCACATACC

ATTTTTGCAGTGTTTCATTTATTTATTCATTTAATCAGCCAGCATTAATCAAGCACCTAC

TGTGTGCTGGGTGCTATACCCAGTGTGGAGGTGACTGAGGTTAAGTCTTGCCTTCAGGGA

CTTCACAGCCATTGCAAGACAAACAGTTACAATGCAGAGTGCAAGGACAATGATGGAAGT

AGAGAGTGAGATGGAAACTTAGGGAGGAGGCCTTTGACTAGGCCTGAGGTAGCCAGAGAA

AACTTTTGGAAGGAAGTGATGCTGAGCTGGATTTTTAAGGATGAATTGGAATTATCTGAC

ATAAAACAAAAGGTGATACTGTCTCAATATTTCTGAATACATTTTACCTCCTTTTTCCAA

TCTATTTTAAGAGTAAAAAAAATGTCTTCAGGAGAAGACAAGATATTAATGAATAAATGT

CCCTTCTGATTACTCTGACTTATAAATGGATTTTCAGTATGTTTGGTTTGCTAACAGGAG

GACATTCCCAAATTGTATTAAACAAAGGAAAGATATAGCAAAAAACAGTTACACACTGGA

TGTTTAGTCATCAAGAATACTATTTTCTTGCCTCTCCAG

GTGAGAACTGGCTGAAGGAACTTCTTCCTTACTGGATAACTT

TACCTGAGGAATTCAACTGTACTTCACTGAAGGGCTGTCAGCTGGCTTATTAGGATAAAT

TCTGGGATTTTATGCTGGGCATAGTGATTTCGTGCTTATTTTACTGCTGGACCAAATGGG

AAGCAAAGGAAGTGTGTCAAAGAAGGTGGAGGGTTAGAAGGTACCATCTAATATTTGGGG

AATAGAATCTCTTTGGATGTATCCCCTGGGAGTTAACTTTATGTCTTTGAAAACAATAAC

CTGAAAGAAAAGGAAGAATATATAACAGTTACACATCTGATCTTTGGTGTCAGACTGCCT

GAGTTCAAATCCCAGTTCTGCCACTTAACAGCTATACGACCCTAGAAACTGTGCTTCAGT

TTCTTCATCTGTAAAATGGGATAATAAAAGCCTCCCTTATGAGTTTTTCATGAGGATTAG

ATGATATAGTAGACTTAAAGGACTTGGCCCAGTGTTAGCATATAGTAAGAGCTCAATAAA

GGTTTAAGTATTATTAAATATGATAAAACAGCTCCAAGATTATAGAGCAAGACAGCCAGG

GTCCTGCTTGGAAAGAATCCCTGATGTATCCGAAGATACCTATGATTTAGGTATCACTGC

ATAATAAATGATTGGAACATGGGTGTAGTTACTTTCCTGGAAGGCTAGGATAAAGAGTTG

GGTTCGCCTTTCCAAGTGACCAGCAGCCCAGCCAGGAACCTGAATACCTGCAATGAGCCT

TTTCTGTAGAAGCCCTTCTTAAATTTTCTGCAGCTTCCTTTTTTTTACAACAGTGGCCTT

TTTTCCTCCAGTTTCCTCAACTAAGTGTCCAAGGCAAATGTGAAGTAGAAAATAAATACG

TGAAACCATCTGAGTAAAATTAGCTGAATTTCCCTGACTTCCATATTCTTCCATTATTTC

TCTTATCCCCTGCCAGTCACTTTAGCCTGAATTAGCTGTGAGGCAAACTATTTTGCCATT

TCTATGTGTGGATCTTCCAGTGTGACTTTATGCAGTCATTGAAATTGTCTTAAGCACAAA

TGAAACCTCATGGAAATGTTAATTACTGCTCCTACAATTAACCTTCCTCATATATTCAAC

AAGCAAGGAATTATTGAGAACTAATACCTCTGAGACACTACTCCTTAGTAGGTTTCAAAC

CAGGAAGGAGGCAAGTTGAATAGAGTCTAAGTTTTATAATCCAGATCAACACAGAGAAGG

GTACTGCTCTGGTATTGAGGGTGGGAGTGGTCAGAGAAGGCCTCCTGGAAAGGTTAGGCC

TGCTGAATCTTCAAGAACAAGCAGCAGCCCAAGAGGGGAGGTGAGTGAGATGAGCCACCT

TCCTATAGGTCTCTCCTCCTTCCATGCCCCCACTCCCCACCCAAACTTTTCACACTGGGG

AGAAGTTTCTGACATGAACATCTAACTTGTTTTCTCTCTTCTGTGTTTCAG

LIMP-2转录：

其它的颜色：外显子

CCTCGCGGGGTTGCGGCGAGCCCGGCCCGCGAACGTCACGTCCCTGCGCGCTCCCTGCAC

TCTCCCGAGCTGCGCTAGGCGGGCGCCACGGCTGCCCGGCGAAGGAAACCGAAACCGAGT

CCGGGCCCGTCCCTCCGCGGCCCCATCCGCCCGGTGCACCCGGGGCCGCGCTCGCCAGGC

CGCGGAGCCCAGAGCTGCGCGCACGAACCGTGCGCCGGGAGGGCGTGGGCGTGGCGCCGA

AGGGTCCCGGGTCTTCGACGCCTCTGCGGCGGCTCCTCCCTCCTTGCAGTTGGATCCCTG

GCGGGTGCGGCCCGGCCCGGCCCGTGAGCGGCGCACAGAATGGGCCGATGCTGCTTCTAC

ACGGCGGGGACGTTGTCCCTGCTCCTGCTGGTGACCAGCGTCACGCTGCTGGTGGCCCGG

GTCTTCCAGAAGGCTGTAGACCAGAGTATCGAGAAGAAAATTGTGTTAAGGAATGGTACT

GAGGCATTTGACTCCTGGGAGAAGCCCCCTCTGCCTGTGTATACTCAGTTCTATTTCTTC

AATGTCACCAATCCAGAGGAGATCCTCAGAGGGGAGACCCCTCGGGTGGAAGAAGTGGGG

CCATACACCTACAGGGAACTCAGAAACAAAGCAAATATTCAATTTGGAGATAATGGAACA

ACAATATCTGCTGTTAGCAACAAGGCCTATGTTTTTGAACGAGACCAATCTGTTGGAGAC

CCTAAAATTGACTTAATTAGAACATTAAATATTCCTGTATTGACTGTCATAGAGTGGTCC

CAGGTGCACTTCCTCAGGGAGATCATCGAGGCCATGTTGAAAGCCTATCAGCAGAAGCTC

TTTGTGACTCACACAGTTGACGAATTGCTCTGGGGCTACAAAGATGAAATCTTGTCCCTT

ATCCATGTTTTCAGGCCCGATATCTCTCCCTATTTTGGCCTATTCTATGAGAAAAATGGG

ACTAATGATGGAGACTATGTTTTTCTAACTGGAGAAGACAGTTACCTTAACTTTACAAAA

ATTGTGGAATGGAATGGGAAAACGTCACTTGACTGGTGGATAACAGACAAGTGCAATATG

ATTAATGGAACAGATGGAGATTCTTTTCACCCACTAATAACCAAAGATGAGGTCCTTTAT

GTCTTCCCATCTGACTTTTGCAGGTCAGTGTATATTACTTTCAGTGACTATGAGAGTGTA

CAGGGACTGCCTGCCTTTCGGTATAAAGTTCCTGCAGAAATATTAGCCAATACGTCAGAC

AATGCCGGCTTCTGTATACCTGAGGGAAACTGCCTGGGCTCAGGAGTTCTGAATGTCAGC

ATCTGCAAGAATGGTGCACCCATCATTATGTCTTTCCCACACTTTTACCAAGCAGATGAG

AGGTTTGTTTCTGCCATAGAAGGCATGCACCCAAATCAGGAAGACCATGAGACATTTGTG

GACATTAATCCTTTGACTGGAATAATCCTAAAAGCAGCCAAGAGGTTCCAAATCAACATT

TATGTCAAAAAATTAGATGACTTTGTTGAAACGGGAGACATTAGAACCATGGTTTTCCCA

GTGATGTACCTCAATGAGAGTGTTCACATTGATAAAGAGACGGCGAGTCGACTGAAGTCT

ATGATTAACACTACTTTGATCATCACCAACATACCCTACATCATCATGGCGCTGGGTGTG

TTCTTTGGTTTGGTTTTTACCTGGCTTGCATGCAAAGGACAGGGATCCATGGATGAGGGA

ACAGCGGATGAAAGAGCACCCCTCATTCGAACCTAAACATTGCCTTTGCTTGGTGAAGAA

ACTGTGTGAGCTGTCCTGACCTGGACGATGACGTGGGGAAACCCTCCACCTCCTTGCAGG

CTTGTTGCCTGTTGAAAGAAGGAAAAAGACACGGCGCTGGCAAGTGATAGGAACATTCTG

GCCAGAGGTTAAAGAGCAGGCTGACATGGCTGGCCATTAAGCTTTATAAAATCATGTGGG

CTCTGAAATTGTTCTTTTATGTGTCTAGCAAGTATTTAATAAACCCTTGTATAGTAATTT

TGTTGTTGTTGGGTGCTGGTAGCTCCAGAATTTTGTGACCACTATTGTGGGTAAAATGTC

TCTGCATCACTTGTTAATGCTACTGGTCTAACTTCATTCAGTATGCTTCATTCACCGAAC

TTTGTGCTCAAAATGCGTATATACCATTTTATGTTGTATTCCTCCATTTCACTTGCAAAA

CAGAAGTAAATAAGAGTTCGGGACCCAGGGTAAAATGGTAGCTTCATCCAATATATCATT

CAAATGCATCTGATTTCTAAAACATATTACATTTTATGCTGATCTTCAGTTCATAATTCT

TCCAGGAAAACTCAGTCTTCCAACTGCAATAAAATACTGGGTAGAATCAAATGGGAAAGG

GGTTGGGTGGGGCAATACCCATGAGTTGATAGTGATAAGCTCCTAAGGATTTTTAACTTG

TACTTTTGTGAACGAAGAGAATGCATAAATAATGTTGGTGAGGATAAAGTACAGATATTT

CATGTAGAATTAATTGCTAGTTATGATGCTTGTGGATAGTTAACTGTTTTTTTTTTAGTC

AAAATGATCATGCTACGAAAAGATGCTTCTGAGAGAATGTAATGAGTAACTGATTTTTCT

TCCTGAGTCGCCCTTGCCAAATATGTTACTGTATTAATTAATCTAATATTGAGTGATTAT

TTGTAAAATTATGAATATGGGAAATCCATCTATCTACAGCCTAAGTTACACATAAGTTTC

AGAAAGTCTGATTAGACTAAAGAGATATTTCTTCTGGGACAGCCGCCTTCTTGGTAATTT

TGAAGTTCTTTTTACAAGTTCCTTCCTCAGTTTCAGTTCTTTCCAGTGTTTTGTAGCTCA

CTGTCACTCACTGAATAGAGAAACGTGTGCCCTATACTTCCTGTGACAATCATTTTGCTG

ACAGAATGATGGATGTTTAAAATATTGCACAAAGTACTTTAAAGAAAGGTCTGTTAGGAC

CAGAAGCAGAGACACCACTTTTCAAAGGACTTCTTGGTTTCAGCATAACCTAAGACAGGG

AATTGGGAGCCATCATATGTCACAGTGTTCAGAATTCAAGCATATTTAAGGGCATTTTCT

TTGATTCTCAAAGTTCAGCATTCATTTTGAATTGAGAAGCCTATACATTTAGCTGACAAA

GTGCTTATAGAATTTCTTAACAACTGAACCATTCAAAAGGATTTTTTTTGTTTAAAACTG

GATTTCAATGTAAGCAAATGAAGAAAAAAATATAGATTTCATTTCCATAGCTTCTTATCC

CTGTATTGAGGTAATAAATTGTTTTACTGACAATTTTTCCTTTTTCTACACTAAAACAAT

ATGTGATATATTTCCCCTCTTGAAGAGGCAATTCATTAAACTCTCAAATTTTCTATAGAA

TCAAGATAGAACCTTTAGATACTCCAACTCACCAAAATGTAAAAAAACTAACAAAAATAT

TTGGTCTTCAATAATGCTAAATATCTACATTTTTAGAATTTATCAACATTTAACTAGATA

ATTGGGCATGTCTTAATTATGCATGTACTTATCCATACTAATAAAATTGACAATGCTAGT

GCATACTTATTGGTTTAGTCCTATTATCAGGATATAATCATCTGTGAGGAGGATATTTTA

AATACTGTAAATGATAACAGTTAATGATATACACATTTAGACTGAGTTGCACACTGGCAG

GGAGACCAAAAACATTACTTCCATACTTGTGTCATGATTCTTTTTTTTTTGAGAGAGTCT

CACTCTGTCGCCAGGCTGGAGTACAGTGGCATGATCTCGGCTCACTGCAACCTCTGCCTC

CCGGGTTCAAGCAATTCTCCTGCCTCAGCCACCCAAGTAGCTGGGACTACAGGTGCGTGC

CACCACGCCCAGCTAAATTTTGTATTTTTAGTGGAGACGGGGTTTCACCATGTTGGCCAG

GATGGTCTCAATCTCCTGACCCTGCGATCTGCCCACCTCAGCCTCCCAAAGTGCTGGGAT

TACAGGCGTAAGCCACCGGGCCTGGCCTGTTTTATGATTCTTAATAGTTACTTGGTTTAA

ATCACATTTGATACTATCCTTCTGAAAAGTCTGAGACAGATCTACAAACTACAGTCAAAA

TTATAGATTAAGAGGAATGAATGCACCTATTTGGCTTTAAGTTGAAGATGAATTATTTCT

CATGCTCATTTTCTTGCGGCAGTTATCTTAGAAAGACCCCCAAAGGCTTTGTGATTGTAA

GCACTGTCATGATCACAGAATGCAAGCTTCTGGTACCATGATCCTCAACTTAGAGAGGAA

GAAACCAAGACAGAGAGCTTAACTCACTTCTCTCAGGGAAAATTAGGAGTTGAGCACAGG

ACAGGAAATGGGCTTTGCCACTTTTAGCTCCAGGCTTTTCTAACCAGACTTGATTTCCTC

ATGTTCTAGAAAGATCACTAATGGTCAAGTGGAACAAGCACTACACGACTAACCCCTATT

GGGGTTTTTAACTTAAGGGAGGCTAATTTTTAATTTAAACTGCTCGAGATATGAGTTCTG

CAAAAGGTGGTCCGCATCCTTGGCCCTCTGGACATTATCACTAAATTGCTTGTGCCTGTT

AACAAGAATACTGACCAGAATGCTCTTCATGTAGCTTATACAGTTGGTTCACTTCATGCG

GTTCTTGACATGTTTATTTCTACCCTTAATGCAATGAAATGTTTCATTAATAAAAAACCA

CTTTATAT

LIMP-2蛋白序列

MGRCCFYTAGTLSLLLLVTSVTLLVARVFQKAVDQSIEKKIVLRNGTEAFDSWEKPPLPV

YTQFYFFNVTNPEEILRGETPRVEEVGPYTYRELRNKANIQFGDNGTTISAVSNKAYVFE

RDQSVGDPKIDLIRTLNIPVLTVIEWSQVHFLREIIEAMLKAYQQKLFVTHTVDELLWGY

KDEILSLIHVFRPDISPYFGLFYEKNGTNDGDYVFLTGEDSYLNFTKIVEWNGKTSLDWW

ITDKCNMINGTDGDSFHPLITKDEVLYVFPSDFCRSVYITFSDYESVQGLPAFRYKVPAE

ILANTSDNAGFCIPEGNCLGSGVLNVSICKNGAPIIMSFPHFYQADERFVSAIEGMHPNQ

EDHETFVDINPLTGIILKAAKRFQINIYVKKLDDFVETGDIRTMVFPVMYLNESVHIDKE

TASRLKSMINTTLIITNIPYIIMALGVFFGLVFTWLACKGQGSMDEGTADERAPLIRT

Claims (11)

1、对存在发生心力衰竭风险的受试对象进行鉴别的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)确定一个或多个生物标记在所述受试对象的生物样品中的水平；

(b)将所述生物标记的水平与同一生物标记的标准水平进行比较；

(c)确定标记的水平是否表示存在发生心力衰竭的风险，

其中，所述生物标记是Krüppel样因子15和/或溶酶体整合膜蛋白-2和/或它们的片段和/或变异体，并且/或者，生物标记是Krüppel样因子15和/或溶酶体整合膜蛋白-2和/或它们的片段和/或变异体的编码基因。

2、如权利要求1所述的方法，其中，所述方法在体外进行。

3、如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，从由血液、血浆、血清、心脏组织组成的组中选择所述生物样品。

4、如权利要求1、2或3所述的方法，其中，与标准水平相比，Krüppel样因子15蛋白的水平下降和/或Krüppel样因子15基因表达的水平下降表示存在发生心力衰竭的风险。

5、如权利要求1、2或3所述的方法，其中，与标准水平相比，溶酶体整合膜蛋白-2蛋白的水平增加和/或溶酶体整合膜蛋白-2基因表达的水平增加表示存在发生心力衰竭的风险。

6、用于执行如权利要求1-5所述的方法的诊断盒。

7、如权利要求6所述的诊断盒，所述诊断盒包括用于容纳受试对象的一个或多个生物样品的装置以及用于确定所述生物样品中的一个或多个生物标记的水平的装置。

8、Krüppel样因子15和/或溶酶体整合膜蛋白-2蛋白、和/或Krüppel样因子15和/或溶酶体整合膜蛋白-2的编码基因、和/或所述蛋白和/或基因的片段和/或变异体在筛选方法中的用途，所述筛选方法用于鉴别预防性和/或治疗性的化合物，所述化合物用来预防和/或治疗心力衰竭。

9、Krüppel样因子15和/或溶酶体整合膜蛋白-2蛋白、和/或Krüppel样因子15和/或溶酶体整合膜蛋白-2的编码基因、和/或所述基因和/或蛋白的片段和/或变异体在制备药物中的用途，所述药物为预防和/或治疗心力衰竭的预防性的和/或治疗性的药物。

10、Krüppel样因子15和/或溶酶体整合膜蛋白-2蛋白、和/或Krüppel样因子15和/或溶酶体整合膜蛋白-2的编码基因、和/或所述基因和/或蛋白的片段和/或变异体的调节剂在制备药物中的用途，所述药物为预防和/或治疗心力衰竭的预防性的和/或治疗性的药物。

11、如权利要求10所述的用途，其中，所述调节剂是TGFβ的抑制剂。

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