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点护理流体系统及其应用

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S·罗伊
J·霍华德
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S·曾
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Abstract

本发明涉及医疗装置领域。具体地,本发明提供了能够实时检测生物体液中的分析物的便携式医疗装置。所述方法和装置尤其适用于提供多种医疗应用的点护理测试。

Description

点护理流体系统及其应用

[0001] 交叉引用

[0002] 本申请要求2005年5月9日提交的美国临时申请第60/678,801号、2005年8月5日提 交的美国临时申请第60/705,489号、2005年9月16日提交的美国临时申请第60/717,192号 以及2005年9月28日提交的美国临时申请第60/721,097号的优先权,所有这些申请的内容 结合于此作为参考。

技术领域

[0003] 本发明涉及医疗装置领域。具体地说,本发明提供了允许实时检测生物流体中的 分析物的便携式医疗装置。该方法和装置尤其适用于提供各种医疗应用的点护理(point-of-care)测试。

[0004] 发明背景

[0005] 许多疾病生物标记物的发现和小型化微流体系统的建立开启了设计在点护理环 境中预测、诊断和治疗疾病的新途径。点护理测试是尤其优选的,因为它能够向医疗人员快 速传递结果而实现较快的咨询。早期诊断使医疗人员能够较早地开始治疗,从而避免患者 疾病任其发展导致的恶化。点护理分析的例子包括葡萄糖、滥用的药物、血清胆固醇、妊娠 和排卵的测试。然而,目前使用的这些和其它点护理方法和系统不能提供样品采集、测试、 分析以及在向医疗人员或健康护理人员需要时与他们交流结果的综合解决办法。因此,仍 然强烈需要一种能提供方便快速的数据采集、传输、分析以及在线医疗咨询或作出决定的 便携式、多参数测量装置。

[0006] 还需要新的改进的点护理测试来研究和开发治疗药物以及在药物进入市场后监 测可能的药物副作用(ADR)。

[0007] 通过药物动力学(人体对药物的代谢过程)和药效参数(药物对人体的作用)来确 定药物的安全性和有效性。目前,药物的药动学(PK)和药效学(PD)参数通常通过先从患者 取血然后进行实验室分析来确定。该方法存在许多缺点。首先,患者通常需要在多个时间点 到医院来提供临床样品如血液或尿液样品。其次,大多数确定能够反映药动学(PK)和药效 学(PD)参数的靶分析物和生物标记物浓度的分析技术需要预先处理血液样品然后测定参 数。这就导致数据响应延迟、生理学药物分布和代谢(确保较低剂量)变化、分散取样和缺乏 给药历史。显著地,大多数临床试验常常因为患者顺应性差而血液试样的数量不足;患者常 常不能到抽血者处提供试验所需的血样。

[0008] 类似地,目前监测ADR的技术和系统也不充分。ADR是健康护理中重要的发病和死 亡原因之一。医学会(The Institute of Medicine)在2000年 1 月报道,44,000到98,000例 死亡是医疗事故导致的,7,000例是因为ADR。对住院患者进行的其它研究表明一些ADR具有 甚至更高的发病率。以下原因导致ADR盛行。第一,患者可采用多种组合疗法。第二,长期用 药趋势增加(他汀类(statins),例如立普妥(Lipitor)和Cox-2抑制剂如万络(Vioxx))。长 期用药还将增加改变患者生活方式、健康状况的机会,且患者会使用其它药物。对于妇女, 如果妇女怀孕长期用药将导致不可预料的结果。这些风险对于胎儿尤其重要,因为胎儿特 别容易受到ADR的影响,包括致畸性。

[0009] 影响药物治疗的风险和益处的另一重要因素是患者顺应性。患者常常不能按计划 摄取药物,摄取剂量超过处方剂量,或者没能完成药物治疗周期(在传染病的治疗中尤其常 见)。这些行为(故意或无意)将导致药物在体内不恰当的水平,导致严重的副作用。患者常 常容易遗忘这些后果,而处方医师又不太可能在几种结果发生前意识到这些问题。

[0010]因此仍然强烈地需要能够在患者和医疗人员间进行实时数据传输的方法和装置, 从而在走动环境下实现有效交流和高通量点护理测试。一种有益的系统能够在走动环境下 (ambulatory setting)实时检测治疗药物的ADR、效力和/或毒性。这还便于医疗人员在临 床试验期间或随后的治疗期间评价患者响应治疗剂的生理学状态。本发明满足了这些需要 并提供了相关的优点。

[0011] 发明概述

[0012] 本发明的一方面是设计一种能够在患者与医疗人员之间提供实时数据传输的系 统以便在走动环境下进行高通量点护理测试。本文所述系统和方法简化了从对象(例如患 者)收集的样品的艰巨且昂贵的处理和分析过程,而不需要使用实验室设备或设施。该系统 和方法尤其适用于检测少量体液样品中的分析物以实现诊断、预后、治疗和治疗药物的开 发。

[0013] 因此,在一个实施方式中,本发明提供了用于检测对象体液中的分析物的系统。该 系统包括:a)流体装置,所述流体装置包括样品采集单元和分析组件,所述样品采集单元允 许小于500μ1的体液样品与所述分析组件内包含的反应物反应,产生指示所述体液样品中 存在所述分析物的可检测的信号;b)读数组件,包括用于检测所述可检测信号的检测组件; 和c)用于将所述检测信号发送到外部装置的通信组件。

[00M] 在另一个实施方式中,本发明提供了包括流体装置的系统。所述流体装置包括以 下元件:a)样品采集单元和分析组件,其中,所述样品采集单元允许体液样品基于从外部装 置传输的协议而与所述分析组件中包含的反应物反应,产生指示所述分析物的存在的可检 测的信号;b)读数组件,包括用于检测所述可检测信号的检测组件;和c)用于将所述检测信 号发送到外部装置的通信组件。

[0015] -方面,该系统采用优选通过无线装置如手机从外部装置传输的协议。另一方面, 流体装置还包括一标识符,以提供适合启动协议传输的所述流体装置的身份。需要时,协议 可根据标识符检测器识别的所述流体装置的身份而变化。

[0016] 本发明还提供了本文所述系统和其它装置的使用方法。在一个实施方式中,本发 明提供了检测对象体液中的分析物的方法。所述方法包括以下步骤:a)提供对象系统,b)使 体液样品与所述分析组件中包含的反应物反应,产生指示所述分析物的存在的可检测的信 号;和c)检测所述可检测的信号。需要时,该方法还可包括定量所述体液中存在的所述分析 物含量的步骤。该方法还可包括将所述生物流体中存在的所述分析物的含量与所述分析物 的预定量进行比较的步骤。该方法任选地还包括当所述体液中存在的所述分析物的量与所 述预定量存在统计学差异时采取医疗行动。所述医疗行动可包括通知药剂师需要改变该对 象的处方。

[0017] 本发明还提供一种系统,用于监测一种以上适用于评价治疗剂的效力和/或毒性 的药理学参数。所述系统通常包括:a)包括药筒的流体装置,所述药筒包括至少一个样品采 集单元和一组件;所述样品采集单元允许包含多种指示所述一种以上药理学参数的分析物 的体液样品与所述分析组件中包含的分析物反应,所述反应产生指示所述体液样品中一种 以上药理学参数的值的可检测的信号;b)读数组件,包括用于检测所述可检测信号的检测 组件;和C)用于将所述检测信号发送到外部装置的通信组件。

[0018] 本发明还提供了这些系统的使用方法。一般,该方法包括以下步骤:a)将来自给予 了药剂的对象的体液样品给予流体装置,以检测所述一种以上药理学参数,所述流体医疗 装置包括药筒,所述药筒包括至少一个样品采集单元、和包含反应试剂的分析组件;b)启动 所述流体装置,在所述流体装置内引导免疫分析试剂;c)使所述体液样品与免疫分析试剂 反应,产生指示所述样品中一种以上药理学参数的值的可检测的信号;和d)检测所述体液 样品产生的所述可检测的信号。

[0019] 本发明还提供了自动监测患者对采用治疗剂进行的医学治疗的顺应性的方法。该 方法包括:a)提供来自所述患者的体液样品;b)使该体液样品与流体装置中的分析试剂反 应,检测指示医学治疗顺应性或非顺应性的分析物;c)检测分析物的存在或不存在;和d)告 知所述患者或医疗人员所述顺应性或非顺应性。

[0020] 还提供了帮助临床人员提供个性化医学治疗的商业方法。该方法包括以下步骤: a)从接受药物的个体收集至少一种药理学参数,所述收集步骤通过将体液样品提供给流体 装置中包含的反应物来实现,其中所述流体装置提供给个体以产生指示所述至少一种药理 学参数的可检测的信号;b)在计算机的帮助下,将所述个体的至少一种药理学参数与所述 个体的医疗记录进行交叉比较,从而帮助所述临床医师提供个性化医学治疗。

[0021] 本发明提供了监测药物试剂临床试验的商业方法。该方法典型地包括以下步骤: a)在多个时间间隔点从所述临床试验的对象收集至少一种药理学参数,所述收集步骤通过 在各个时间间隔点将来自对象的体液样品提供给予流体装置中包含的反应物来实现,其 中,向所述对象提供所述流体装置以在多个时间间隔点产生指示所述至少一种药理学参数 的值的可检测的信号;b)将检测的值与所述药理学参数的预定阈值进行比较;c)当检测值 与阈值间存在统计学显著性差异时,告知参与所述临床试验的临床医生和/或发起人。

[0022] 在一个独立的实施方式中,本发明还提供了用于评价治疗剂在试验动物中的效力 和/或毒性的药理学数据的获得方法。该方法典型地包括以下步骤:a)提供流体装置,流体 装置包括至少一个样品采集单元、分析组件,以及与所述样品采集单元和/或所述分析组件 流体连通的多个通道;b)使小于约50μ1的生物液体样品与所述分析组件中包含的反应物反 应,产生最初从所述样品收集的来自分析物的指示药理学参数的可检测的信号;和c)检测 所述可检测的信号;和d)对来自同一试验动物的第二生物液体样品重复所述反应和检测步 骤。在又一个实施方式中,该方法采用没有进行麻醉的动物。

[0023] 本发明提供了改进流体系统校准精确度的方法,该方法包括:a)提供用于检测对 象体液中分析物的系统,该系统包括用于提供所述体液的流体装置,所述流体装置具有校 准组件和用于检测所述分析物的存在的读数组件;b)测定与所述流体装置相关的校准曲线 的一种或多种参数;c)将所述一种或多种参数与与所述流体装置相关的预定参数进行比 较;d)通过所述一种或多种参数与所述预定参数的比值调整信号输出。本发明还提供了改 善流体系统的校准的方法。该方法包括以下步骤:a)测定包含已知量分析物的原始样品中 的第一信号;b)测定包含已知量所述分析物的所述原始样品掺入示踪剂后(after spiking)的第二信号;c)将所述第一和第二信号的差值与目标值作图,其中,所述目标值是 所述已知量的所述分析物所预期的信号;和d)通过使所述目标值与分析物计算值之间的差 值平方之和最小实现最佳参数拟合。

[0024] 本发明还提供了评价用流体装置测定体液中分析物的可靠性的方法,所述方法包 括:a)提供系统,所述系统包括流体装置和用于检测分析物的存在的读数组件,所述流体装 置包括样品采集单元和分析组件,其中,所述样品采集单元使体液样品与所述分析组件中 包含的反应物反应,用于检测对象体液中分析物的存在;b)用传感器感应系统正常运行时 操作参数的变化。

[0025] 本发明还提供了进行对象分析物浓度趋势分析的方法。该方法包括以下步骤:a) 提供流体装置,流体装置包括至少一个样品采集单元、包含免疫分析试剂的免疫分析组件、 与所述样品采集单元和/或免疫分析组件流体连通的多个通道;b)启动所述流体装置并在 所述流体装置内引导所述免疫分析试剂;c)使小于约500μ1的体液样品与所述免疫分析组 件中包含的免疫分析试剂反应,产生指示所述样品中分析物的存在的可检测的信号;d)检 测所述体液样品中收集的所述分析物产生的可检测的信号;和e)对每位患者在一段时间内 重复步骤a)到d),检测所述分析物的浓度,从而进行所述趋势分析。

[0026] 本发明提供了用于检测对象生物流体中的分析物的设备,其中,多个反应位点包 括光学屏障。一方面,至少一个反应位点中结合的反应物不均匀分布,例如局限在所述反应 位点中心的周围。本发明还提供了该设备的使用方法。

[0027] 最后,本发明提供了制造用于检测对象生物液体中分析物的流体装置的方法。该 方法包括以下步骤:a)提供流体装置的多个层;b)将所述层超声焊接到一起,使样品采集单 元、至少一个反应物室、至少一个反应位点和至少一个废液室之间存在流体网络。

[0028] 在本发明的实践过程中,装置中包含的反应物可包括免疫分析试剂。一方面,免疫 分析试剂检测选自下组的微生物:细菌、病毒、真菌和原生动物。另一方面,免疫分析试剂可 检测多肽糖蛋白、多糖、脂质、核酸及其组合。另一方面,免疫分析试剂检测选自下组的物 质:药物、药物代谢物、指示疾病的生物标记物、组织特异性标记物以及细胞或细胞型特异 性生物标记物。又一方面,免疫分析产生发光信号,优选化学发光信号。需要时,本发明流体 装置可被构造成能够检测多种分析物。多种分析物可通过在三个数量级范围内的可检测的 不同信号来识别。可检测的信号可以是发光信号,包括但不限于光致发光、电致发光、化学 发光、焚光、磷光。

[0029] 参考文献

[0030] 本说明书涉及的所有出版物和专利申请以如同每份出版物或专利申请具体和独 立地结合于此作为参考的程度结合于此作为参考。

[0031] 附图简要说明

[0032] 本发明的新颖特征在所附权利要求书中具体指出。通过参考描述阐述性实施方式 和以下附图的以下详细描述将更好地理解本发明的特征和优点,这些实施方式采用了本发 明的原理,所述附图包括:

[0033]图1显示了本发明系统多个组件的一个实施方式。

[0034]图2显示了组装前示例性流体装置的不同层。

[0035]图3和4显示了示例性流体装置中的流体网络。

[0036]图5显示了本发明示例性试剂室的顶视图、侧视图和底视图。

[0037]图6显示了与流体装置流体连通的试剂室的示例性侧视图。

[0038] 图7显示了填充有试剂的示例性试剂室。

[0039]图8和9显示了示例性流体装置与读数组件致动元件的组合的侧视图。

[0040] 图10比较了竞争性结合试验的两步试验。

[0041] 图11显示了示例性两步法化学发光酶免疫试验。

[0042]图12显示了两步法化学发光酶免疫试验增加的灵敏度。

[0043]图13显示了 T0SCA分析少于理想样品但维持所需灵敏度的能力。

[0044] 图14A-C显示了反应位点间的示例性流体通道。

[0045] 图15A和15B显示了能够降低反应位点上未结合偶联物产生的信号的反应位点。

[0046] 图16显示了示例性气泡捕获器或清除器,以防止气泡进入反应位点。

[0047]图17显示了与竞争性结合相比,采用T0SCA实现的灵敏度增强。

[0048]图18显示了两种分析物前列环素代谢物和血栓烷代谢物,经鉴定和定量,其浓度 相差大于3个数量级。

[0049] 图19显示了监测治疗剂临床试验的商业方法的示例性流程图。

[0050] 图20显示了用流体装置检测的信息与感兴趣的各方同时共享。

[0051]图21显示了两步法分析TxB2的典型分析的剂量反应数据。

[0052]图22显示了用和不用校准参数误差计算的剂量反应。

[0053]图23显示了用A和D校准值的1 %错误估计产生的计算浓度误差。

[0054]图24显示了采用"微分"方法的校准。

[0055]图25显示了采用"1-点尖峰信号"方法的校准验证(对数标尺)。

[0056]图26显示了采用"1-点尖峰信号"方法的校准验证(线性标尺)。

[0057]图27显示了用TxB2浓度非常低的血浆样品校准后的分析的剂量反应曲线。

[0058]图28显示了采用尖峰信号回收来消除"C"参数的校准误差。

[0059]图29显示了两样品间浓度的计算差异。

[0060] 图30显示了血浆样品的分析。

[0061]图31显示了分析信号产生的时间过程。

[0062]图32显示了校准参数"A"的变化对分析校准的影响。

[0063] 图33显示了如何计算参比治疗指数。

[0064]图34显示了计算治疗指数。

[0065]图35显示了计算的治疗指数的多元回归分析。

[0066]图36显示了测量的药物、分析物和生物标记物浓度与治疗指数之间的关系。

[0067]图37显示了应用本发明使药物副作用最小化。

[0068] 图38显示了示例性患者输入值。

[0069] 图39显示了采用治疗指数在自闭症患者中跟踪治疗进程。发明详述

[0070] 系统

[0071] 本发明的一方面是用于检测体液样品中的分析物的系统。该系统能够检测和/或 定量与特定生物过程、生理学条件、病症或病症阶段有关的分析物。

[0072] 本发明系统包括流体装置,流体装置具有一个或多个以下组件:样品采集单元、分 析组件、读数组件和通信组件。样品采集单元典型地允许从对象收集的体液样品与分析组 件中包含的反应物反应,产生指示感兴趣分析物的存在的信号。读数组件检测该信号,然后 通过通信组件发送到外部装置进行进一步处理。

[0073] 怀疑含有感兴趣分析物的任何体液可用于本发明系统或装置。通常采用的体液包 括但不限于:血液、血清、唾液、尿液、胃液和消化液、眼泪、粪便、精液、阴道液体、来源于肿 瘤组织的间隙液和脑脊液。在一个优选的实施方式中,体液无需进一步处理,可用本发明流 体装置直接检测其中包含的分析物。然而,需要时,体液在用本发明流体装置进行分析前可 进行预处理。预处理的选择将取决于所用体液类型和/或待研究分析物的性质。例如,当体 液样品中存在的分析物浓度低时,可通过任何常规方式浓缩样品以富集分析物。浓缩分析 物的方法包括但不限于:干燥、蒸发、离心、沉积、沉淀和放大。如果分析物是核酸,根据 Sambrook等(《分子克隆:实验室手册》(Molecular Cloning:A Laboratory Manual))所述 方法用各种水解酶或化学溶液提取核酸,或根据生产商提供的说明书使用核酸结合树脂来 提取。如果分析物是细胞上或细胞内存在的分子,可采用裂解剂进行提取,裂解剂包括但不 限于:变性去污剂如SDS或非变性去污剂如赛斯(thesit)、去氧化钠 (sodium deoxylate)、 triton X-100和吐温-20。

[0074] 本发明流体装置中的体液用量通常小于约500微升,典型地约为1到100微升。需要 时,本发明流体装置中可使用1到50微升或1到10微升的样品来检测分析物。

[0075] 可以多种方式从患者获取体液并传送到流体装置,这些方式包括但不限于:切缝 (lancing)、注射或移液。在一个实施方式中,用柳叶刀刺穿皮肤并利用重力、毛细作用、抽 吸作用或真空力将样品输送到流体装置中。柳叶刀可以是流体装置的一部分,或读数组件 的一部分,或是独立组件。需要时,柳叶刀可通过机械、电、电机械或任何其它已知的激活机 制或这些方法的任意组合来激活。在不需要激活机制的另一个实施方式中,患者仅需将体 液提供给流体装置,例如唾液样品那样。所收集的液体可置于流体装置的样品采集单元内。 在又一个实施方式中,流体装置包括能够刺穿皮肤的至少一个微针。微针可与流体装置单 独使用,或者可在流体装置插入读数组件后刺穿皮肤。

[0076] 在一些实施方式中,微针约是人头发的尺寸,并具有集成的微储库或吸收池。微针 无痛地穿过皮肤并取微量血样。更优选地,微针收集约〇. 01-1微升,优选约〇. 05-0.5微升, 最优选约0.1-0.3微升的毛细血管血液。在一些实施方式中,微针由硅制成,直径约为10-200,优选约50-150,最优选100微米,使其可基本无痛地应用于皮肤。为确保实际上由针刺 毛细血管,可采用多个微针进行采样。这种微针可以是派利肯公司(Pelikan)(帕洛阿尔托, 加利弗尼亚州)和/或库麦公司(Kumetrix)(联盟城,加利弗尼亚州)销售的类型。美国专利 6,503,231也描述了可用于本发明的微针。

[0077] 可用于制备本文所述微针的微型制造过程包括但不限于:平版印刷术;刻蚀技术, 例如湿法化学、干燥和光敏抗蚀剂除去;硅的热氧化;电镀和化学镀;扩散过程,例如硼、磷、 砷和锑的扩散;离子注入;薄膜沉积,例如蒸发(细丝、电子束、闪蒸、遮蔽和阶梯覆盖)、溅 射、化学气相淀积(CVD)、外延(气相、液相和分子束)、电镀、丝网印刷和成层。一般参见 Jaeger,《微电子制造导论》(Introduction to Microelectronic Fabrication)(愛迪生-微尔斯雷出版公司(Addison-Wesley Publishing Co.),里丁镇,马萨诸塞州,1988); Runyan等,《半导体集成电路处理技术》(Semiconductor Integrated Circuit Processing Technology)(爱迪生-微尔斯雷出版公司,里丁镇,马萨诸塞州,1990) ; IEEE微电子机械系 统会议记录(Proceedings of the IEEE Micro Electro Mechanical Systems Conference) 1987-1998 ;Rai_Choudhury编,《显微光刻术手册、显微机械加工与显微制造》 (Handbook of Microlithography Micromachining&Microfabrication) (SPIE光学工程出 版社(SPIE Optical Engineering Press),华盛顿贝灵汉,1997)。或者,可在娃晶片中铸造 微针,然后用常规丝割(wire cutting)技术镀镍、金、钛或各种其它生物相容金属。在一些 实施方式中,微针可由生物聚合物制成。在一些实施方式中,根据Mukerjee等(Sensors and Actuators A: Physical,第114卷,第2-3期,2004年9月1日,第267-275页)所述方法制造微 针并用于本发明所述装置。

[0078] 在优选的实施方式中,微针仅使用一次然后丢弃。在一些实施方式中,通过机械致 动器插入微针和从患者取出微针并丢弃用过的针和重新装上新的微针。在非常小而容量很 高的磁盘驱动器中开发和制造的机械技术具有类似运行设置且成本要求低。在一个优选的 实施方式中,致动器是用半导体样分批过程制造的MEMS (微机械加工的电机系统)装置,这 种致动器包括但不限于镍钛合金、气动(neumatic)或压电装置。在一些实施方式中,微针厚 度约为1-10微米,优选约2-6微米,最优选约4微米。在一些实施方式中,微针高度约为ΙΟ-ΐ 00 微米, 优选约 30-60 微米 ,最优选约 40 微米。

[0079] 图1显示了本发明的示例性系统。如图所示,流体装置提供来自患者的体液并可插 入读数组件。流体装置可以是各种构型,在一些实施方式中,流体装置可以是药筒形式。标 识符(ID)检测器可检测流体装置上的标识符。标识符检测器通过能够将标识符传送至外部 装置的控制器与通信组件连通。需要时,外部装置基于标识符将储存在外部装置中的协议 发送到通信组件。在流体装置中运行的协议可包括指导读数组件的控制器在流体装置上运 行协议的指令,包括但不限于待运行的具体分析和待实施的检测方法。在流体装置上进行 分析之后,产生了指示体液样品中分析物的信号,并由检测组件检测。然后,检测信号可传 输至通信组件,通过通信组件传递至外部装置进行处理,处理包括但不限于计算样品中的 分析物浓度。

[0080] 图2显示了本发明流体装置组装之前的示例性各层,如下更具体所述。图3和4分别 显示了示例性流体装置组装后的顶视图和底视图。各层经设计和组装形成三维流体通道网 络。样品采集单元4提供患者的体液样品。如下更详细所述,包括致动元件(未示出)的读数 组件可启动流体装置开始和引导体液样品和分析试剂在流体装置中的流动。在一些实施方 式中,致动元件首先使流体装置2中的样品从样品采集单元4流动到反应位点6,使样品在流 体装置中从点G'向上流动到点G,然后移动到废液室8。然后致动元件使试剂室10的试剂流 动到点B'、点C'和点D、然后分别向上流动到点B、C和D,再到点A,向下到点A',再以与样品 相同的方式到废液室8。

[0081] 流体装置2中的样品采集单元4可通过任何上述方法提供体液样品。必要时,可先 在稀释室中稀释体液而对样品进行处理,和/或可在过滤室中分离血浆与红细胞进行过滤 处理。在一些实施方式中,样品采集单元、稀释室和过滤室可以是同一组件,在在一些实施 方式中,它们也可以是不同的组件,或者任意两个是同一组件而另一个是独立组件。在一些 实施方式中,流体装置中可存在一个以上样品采集单元。

[0082] 在一些实施方式中,希望检测细胞表面、细胞膜内、或细胞内的分析物的存在。检 测这种分析物的难点在于,细胞和其它形成元件是微粒,细胞组件不易于与被设计成作用 于溶液中的分析物的传统分析化学物质相互作用。细胞表面分析物与表面结合探针的反应 缓慢且无效率,而细胞内的分析物根本不与结合探针反应。为实现这类分析物的检测,在一 些实施方式中,流体装置可包括裂解组件来裂解体液样品中存在的细胞。裂解组件可结合 在样品采集单元、稀释室和/或过滤室中。在一些实施方式中,样品采集单元、稀释室和裂解 组件在流体装置的相同元件内。在一些实施方式中,裂解组件可结合有下述分析试剂。

[0083] 需要时,裂解剂可浸入多孔垫、玻璃纤维垫、烧结釉料或颗粒如Porex、纸或其它类 似材料中,然后干燥。裂解剂干燥到平的表面上。裂解剂也可溶解在液体稀释剂或其它液体 试剂中。在优选的实施方式中,多孔材料可用于储存裂解剂,因为它们可以储存可能非常稳 定的干燥形式的裂解剂。通过提供曲折的路径使样品流过,多孔材料还有利于体液样品与 裂解剂的混合。在优选的实施方式中,这种多孔材料具有盘状外形,直径大于厚度。在一些 实施方式中,裂解剂可通过冻干、被动蒸发、接触温热的干燥流动气体或其它已知方法干燥 到多孔材料上。

[0084] 本领域可获得多种裂解剂,且这些裂解剂适合与本发明流体装置联合使用。优选 的裂解剂是非变性的,例如非变性去污剂。非变性去污剂的非限制性例子包括如赛斯 (thesit)、去氧化钠 、triton X-100和吐温-20。在试剂浸入固体多孔材料的实施方式中,试 剂优选是非挥发性的。在一些实施方式中,裂解剂混合在一起。其它材料可与裂解剂混合以 调节裂解作用。这些示例性的材料包括但不限于:缓冲剂、盐和蛋白质。在优选的实施方式 中,裂解剂的用量可超过裂解细胞所需的最低量。在一些实施方式中,裂解剂可用于裂解白 细胞和红细胞两者。

[0085] 本发明的优点之一是,本发明流体装置上进行分析所需的任何试剂优选在分析之 前、期间或之后在板上(on-board),或位于流体装置内。这样,优选流体装置的唯一进出是 流体装置初始提供的体液样品。这种设计也有助于形成容易处理的流体装置,其中所有流 体或液体都保留在装置内。板上设计还能防止从流体装置渗漏到读数组件,读数组件应保 持不受流体装置的污染。

[0086] 在一个优选的实施方式中,存在至少一个试剂室。在一些实施方式中,存在两个、 三个、四个、五个、六个或更多个、或满足本发明目的所需任意数量的试剂室。试剂室优选与 至少一个反应位点流体连通,当如本文所述启动流体装置时,所述试剂室中的试剂释放到 流体装置的流体通道内。

[0087] 本发明试剂包括但不限于:洗涤缓冲剂、酶底物、稀释缓冲剂、偶联剂、酶标记偶联 剂、DNA扩增物、样品稀释剂、洗涤溶液、样品预处理试剂,包括添加剂如去污剂、聚合物、螯 合剂、白蛋白结合试剂、酶抑制剂、酶、抗凝血剂、红细胞凝聚剂、抗体、或在流体装置中进行 分析所需的其它物质。酶偶联物可以是用酶标记的多克隆抗体或单克隆抗体,一旦与适当 的底物反应将产生可检测的信号。这些酶非限制性的例子有碱性磷酸酶和辣根过氧化物 酶。在一些实施方式中,试剂包括免疫分析试剂。

[0088] 在一些实施方式中,试剂室包含约50μ1到约lml的液体。在一些实施方式中,该室 包含约100μΙ液体。试剂室中的液体体积根据运行的分析类型或提供的体液样品而变化。在 一些实施方式中,试剂最初干燥储存,在流体装置上开始运行分析时液化。

[0089] 图5和6显示了密封试剂室的示例性实施方式。图5显示了试剂室的顶视图、侧视图 和底视图。顶层11包含多个囊泡或囊袋13。底层15具有粘结至流体装置基底17的底面,如图 6所示。底层15具有分散通过整个表面的多个流体通道19,每个通道穿过底层15。试剂室中 的流体通过流体通道19与室13间的压力突释密封21包含在该室内。突释密封21被设计成能 够在预定的压力下,密封破裂导致室13中的液体流出进入流体通道19。

[0090] 图7显示了用例如试剂填充试剂室13的示例性过程。利用填充通道和真空抽吸通 道,可使液体填充试剂室13。填充试剂的过程包括首先从室内排出所有空气。这可通过真空 抽吸通道抽真空完成。抽真空后,将永久性密封置于填充通道与真空抽吸通道之间。然而, 通过填充通道将所需试剂分配到室内。接着,将永久性密封置于室和填充通道之间。这可确 保当室受压时,液体仅沿一个方向,即朝突释密封流动。如果压迫产生大于密封的突释压力 的压力,密封破裂,液体流入流体通道。

[0091] 图8和9显示了用本文所述致动元件运行的流体装置的一个实施方式。流体装置2 包含试剂室10和包裹试剂室的一层突释箱12。突释箱12上是微流体回路14的一部分。一坚 韧但弹性的顶部覆盖物16用作流体装置2的顶层。读数组件包括阀门致动板18。牢固连接于 板18的是未取芯的(non-coring)针20,使得当板向下运动时,针的锐边接触弹性覆盖物16。 顶部覆盖物也可由弹性硅酮材料构成,用作湿气不可透过的密封。该实施方式还通过分离 流体装置中的任何液体试剂与任何干燥的试剂一直到开始分析,从而提供了解决流体装置 中的液体蒸发和渗透的办法。

[0092] 在优选的实施方式中,试剂室和样品采集单元流体连接至反应位点,在那可利用 分析由结合的探针检测体液样品中的感兴趣分析物。然后,反应位点提供指示感兴趣分析 物存在的信号,然后由检测装置检测该信号,如下详细所述。

[0093] 在一些实施方式中,反应位点是平面,但可采取各种可选的表面构型。反应位点优 选形成其上可固定反应物的刚性支撑。也可选择反应位点表面以提供适当的光吸收特征。 例如,反应位点可以是功能化玻璃、31、66、6 &48、6&?、3102、31他、改性硅、或多种凝胶或聚合 物中的任一种,例如(聚)四氟乙烯、(聚)偏二氟乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯或其组 合。其它合适的材料也用于本发明中。

[0094]固定在反应位点的反应物可以是适用于检测体液样品中感兴趣分析物的任何物 质。例如,这类反应物包括但不限于核酸探针、抗体、细胞膜受体、单克隆抗体以及与特定分 析物反应的抗血清。也可使用多种市售反应物,例如对特定分析物特异性开发的多种多克 隆和单克隆抗体。

[0095] 本领域技术人员应理解,存在许多将各种反应物固定到发生反应的支持物上的方 法。固定可以是共价或非共价的,通过连接部分,或将它们束缚到固定化部分上。这些方法 是固相合成和微阵列领域公知的(Beier等,Nucleic Acids Res.27:1970-1-977 (1999))。 将核酸或蛋白质样分子如抗体连接至固体支持物的示例性结合部分的非限制性例子包括: 链亲和素或亲和素/生物素连接、氨基甲酸酯连接键、酯键、酰胺、硫酯、(N)-功能化硫脲、功 能化马来酰亚胺、氨基、二硫化物、酰胺、腙连接键等。此外,采用本领域已知的方法,甲硅烷 基部分也可使核酸直接附连于底物如玻璃。

[0096] 在一些实施方式中,存在一个以上反应位点,从而可检测同一体液样品中的多种 感兴趣分析物。在一些实施方式中,存在2、3、4、5、6或更多反应位点,或者实施本发明目的 所需的任何其它数量的反应位点。

[0097] 在流体装置具有多个反应位点的实施方式中,每个反应位点上固定的反应物可不 同于其它反应位点上的反应物。在具有例如三个反应位点的流体装置中,可存在三种不同 的探针,每种探针结合于不同的反应位点,从而结合样品中三种不同的感兴趣分析物。在一 些实施方式中,如果采用例如具有多个检测区域的CCD作为检测装置,则不同的反应物可结 合于单一的反应位点,这样可在单个反应位点检测多种不同的反应物。除每个反应位点上 的多种不同探针外还能够使用多个反应位点的能力使本发明具有高通量的特征。

[0098] 本发明能够在同一流体装置上检测多种分析物。如果在相邻反应位点实施具有不 同发光强度的检测,由于反应位点由允许光子迀移通过连接各位点的流体通道的材料制 成,光子(反应发出的信号)可从一个反应位点移动到相邻的反应位点。这种串光作用可能 损害检测光子的准确性。图14B和14C显示了本发明可消除或减少串光作用的程度的不同实 施方式。非直线通道22不允许光子(光)通过。因此,诸如图14B和14C所示的实施方式不允许 来自反应位点的信号污染检测装置可能检测的相邻位点产生的信号。此外,反应位点的边 或壁可采用不透光材料制成,使光不会逃出通道。在一些实施方式中,反应位点为白色或不 透明。

[0099] 在一些实施方式中,需要从反应位点洗去未结合的偶联物,避免未结合偶联物激 活底物而产生错误信号。如果洗涤液不过量,可能难以去除附着于这种流体装置反应位点 边缘的偶联物。为了降低附着于反应位点边缘的未结合偶联物产生的信号,宜扩大反应位 点边或壁的半径以使附着的偶联物远离结合的偶联物所代表的所需实际检测区域。图15A 和15B显示了该概念。反应位点6包含反应表面24以及边缘或壁表面26。在图15B中,所示边 缘表面26离开反应位点6中心的距离比现有技术设计的边缘表面离得更远。这就允许未结 合的偶联物附着于边缘表面而远离结合的偶联物,结合的偶联物更近地集中在反应位点6 的中心。

[0100] 在本发明优选的实施方式中,流体装置包括至少一个废液室,用于捕获或俘获分 析中用过的所有液体。在优选的实施方式中,存在一个以上废液室,其中至少一个与下述校 准组件联用。板上废液室也使装置容易处理。废液室优选与至少一个反应位点流体连通。

[0101] 这些通道中至少一个典型地具有小的截面尺寸。在一些实施方式中,该尺寸约为 0 · 01mm到约5mm,优选约0 · 0 3mm到约3mm,更优选约0 · 0 5mm到约2mm。流体装置中的流体通道 可通过以下方式形成,这些方式包括但不限于:精确注模法、激光蚀刻或本领域中已知可实 现本发明目的的任何其他技术。

[0102] 微流体基分析系统遇到的常见问题之一是气泡的存在。一旦气泡被捕获在流体通 道内就非常难以去除。流体回路中任意位置存在的气泡,尤其是反应位点的气泡将损害分 析能力。气泡最终将占据所有反应位点表面区域的一部分。结果,读数仪将读取静噪信号或 根本无信号。图16显示了气泡在到达反应位点6之前被捕获在过滤器28中的实施方式。气泡 捕获器28可位于样品采集单元4和反应位点6之间。气泡捕获器可具有能使气泡倾向于朝其 表面边缘迀移并保持附着于该装置的几何构型,从而不进入反应位点。

[0103] 为了确保反应位点产生的给定光子计数与样品中感兴趣分析物的准确浓度相关 联,优选在检测光子前校准流体装置。在例如制造时校准流体装置可能不足以确保能够测 定准确的分析物浓度,因为例如流体装置在使用前经过运输,可能经历温度改变,导致制造 时进行的校准对流体装置的结构或其中包含的试剂的任何后续改变不起作用。在本发明优 选的实施方式中,流体装置具有校准组件,校准组件模拟分析组件中的各个组件和设计,只 是不将样品引入校准组件。参考图3和4,校准组件大约占据流体装置2的一半,包括试剂室 32、反应位点34、废液室36和流体通道38。类似于分析组件,试剂室和反应位点的数量可根 据流体装置上进行的分析和待检测分析物的数量而变化。

[0104] 需要时,可与流体装置、读数仪一起和/或在本发明系统的包装内提供一传感器, 用于评价使用本发明流体装置分析体液中的分析物的可靠性。传感器能够检测本发明系统 正常运作时操作参数的变化。操作参数包括但不限于温度、湿度和压力,这些参数可能影响 本发明系统的性能。

[0105] 制造后,流体装置和读数组件可一起或单独运输到最终的使用者。由于读数组件 与多个流体装置重复使用,因此可能需要在流体装置和读数组件上都提供传感器以检测例 如运输期间的变化。运输期间,压力或温度变化可能影响本发明系统多个组件的性能,而这 些位于流体装置或读数组件上的传感器能够将这些变化输送到例如外部装置,从而可在校 准期间或外部装置数据处理期间进行调整。例如,如果流体装置的压力在运输期间下降到 某一水平,位于流体装置上的传感器能够检测这种变化并在使用者将其插入读数组件时将 该信息传送到读数组件。读数组件中可存在其它检测装置来进行此操作,或者这种装置可 结合在另一系统组件中。在一些实施方式中,这种信息可无线传输到读数组件或外部装置。 类似地,读数组件中的传感器能够检测类似的变化。在一些实施方式中,运输包装中也需要 传感器,该传感器代替系统组件或额外添加。

[0106] 通常通过本领域公知的多种微型制造技术来制造流体通道。例如,任选地采用平 板印刷术制造例如玻璃、石英或硅基板,如采用半导体制造工业中公知的方法,例如照相平 板印刷术、等离子刻蚀或湿法化学蚀刻。或者,任选地采用诸如激光钻孔、显微研磨等显微 机械加工方法。类似地,对于聚合物基板,也可采用公知的制造技术。这些技术包括注模或 印压模塑方法,其中,采用辑压印模(rolling stamp)任选地生产大量的基板以产生大的微 刻度基板片,或聚合物微饶注(microcasting)技术,其中,在显微机械加工模具中聚合基 材。

[0107] 在一些实施方式中,流体装置不同的层中的至少一层由聚合物基材构成。聚合物 材料非限制性的例子包括:聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚氨酯、 聚氯乙烯(PVC)和聚砜。

[0108] 流体装置可通过印压(stamping)、热粘结、粘合剂制造,或者在某些基材如玻璃、 半刚性或非刚性聚合物基材中,利用两组分间的天然粘合来制造。在一些实施方式中,流体 装置通过超声或声学焊接法制造。

[0109] 图2显示了本发明一个实施方式,其中,流体装置2由7层构成。特征显示为,例如, 在聚合物基材中进行切割,这样组装后各层适当定位时将形成流体网络。在一些实施方式 中,采用更多或更少的层来构建流体装置,以实现本发明的目的。

[0110] 本发明的一个目的是防止流体装置内的液体接触读数组件中需要保持干燥或不 受污染的组件,并防止读数组件内的检测组件受到污染。流体装置的渗漏可能导致液体如 试剂或废液溢出流体装置而污染读数仪。在其它实施方式中,可将液体吸收材料如尿布中 使用的聚合物材料置于一部分流体通道或废液室内以吸收废液。这类聚合物非限制性的例 子是聚丙烯酸钠。这类聚合物能够吸收数百倍于其自身重量的液体。因此,仅需要少量的这 类聚合物来实现吸收渗漏的液体的目的。在一些实施方式中,废液室填充有超吸收材料。在 一些实施方式中,渗漏的液体可转化为凝胶或其它固体或半固体形式。

[0111] 本发明的另一个目的是提供一种能在其上进行各种分析而与体液样品中待检测 的分析物无关的流体装置。将存储在外部装置中的依赖于流体装置身份的协议传输到读数 组件,使读数组件能够在流体装置上实现特定协议。在优选的实施方式中,流体装置具有由 本文所述标识符检测器检测或读取的标识符(ID)。然后,标识符可传输至通信组件,然后从 通信组件转移或传输至外部装置。

[0112] 在一些实施方式中,标识符可以是具有一系列黑白线条的条形码标识符,由公知 的标识符检测器如条形码读数仪读取。其它标识符可以是一系列字母数字混合编制的值、 颜色、凸起花纹(raised bump)或是能够被标识符检测器检测或读取的位于流体装置上的 任何其它标识符。在一些实施方式中,标识符可包括储存或记忆装置,能够传输信息至标识 符检测器。在一些实施方式中,上述两种技术都可采用。

[0113] 将体液样品递送至流体装置后,将其插入读数组件中。在一些实施方式中,手动将 流体装置部分插入,然后读数组件中的机械开关自动将流体装置正确地定位在读数组件 内。也可采用本领域中已知的将盘或药筒插入装置的任何其它机械装置。在一些实施方式 中,仅需要手动插入。

[0114] 在一些实施方式中,读数组件包括:标识符检测器,用于检测或读取流体装置上的 标识符;控制器,用于自动控制检测组件和读数组件的机械组件,例如,用于控制或引导液 体通过流体装置的栗和/或阀;检测装置,用于检测流体装置上运行的分析所产生的信号; 以及与外部装置进行通信的通信组件。

[0115] 标识符检测器检测流体装置上的标识符,传输至通信组件。在一些实施方式中,标 识符检测器可以是条形码扫描仪样设备,读取流体装置上的条形码。标识符检测器也可以 是发射光的LED,标识符与光相互作用,反射光并被标识符检测器检测以确定流体装置的身 份。

[0116] 在优选的实施方式中,读数组件包括控制器,该控制器控制栗和一系列阀,以控制 和引导流体装置内液体的流动。在一些实施方式中,读数组件可包括多个栗。优选通过相继 开放和关闭至少一个阀同时激活读数组件内的栗,通过真空力将样品和试剂拉过流体通 道。利用至少一个阀和至少一个栗来形成真空力的方法是众所周知的。虽然可使用负牵引 力,本发明的至少一个栗和阀也可产生正的推送力。在其它实施方式中,液体在流体装置上 的运动是可通过电渗作用、毛细作用、压电作用或微型致动器的作用来实现。

[0117]图8和9显示了启动试剂在流体装置内的流动的示例性顺序。读数组件中的致动板 18包括未取芯的针或钉20,由于顶部覆盖物16由坚固、可弯曲的弹性材料构成,未取芯的针 或钉20的下降可使顶部覆盖物16弯曲。然而,由于顶部覆盖物16弯曲产生的应力,容易破裂 的箱12断裂。位于试剂室下游的阀刺穿流体装置中箱的不同区域,然后可和读数组件内的 栗相继作用形成真空力,将试剂拉出试剂室6进入流体通道,然后引导试剂流到反应位点。 至少一个阀优选与读数组件内的栗流体连通。当装置从读数组件移开时,未取芯的针或钉 20也从流体装置移开。该实施方式的优点之一在于,不需要芯片级(on-chip)的栗,这至少 降低了流体装置的尺寸和成本,并使装置容易处理。

[0118] 反应组件优选具有检测组件,以检测流体装置上至少一次分析所产生的信号。图1 显示了本发明检测装置相对于流体装置的示例性位置,该检测装置位于流体装置下方。根 据所进行的分析类型和所采用的检测机制,检测组件可位于流体装置上方或相对于流体装 置有不同取向。

[0119] 在优选的实施方式中,采用光学检测器作为检测装置。非限制性的例子包括光电 二极管、光电倍增管(PMT)、光子计数检测器或电荷耦合装置(CCD)。在一些实施方式中,可 使用针孔二极管。在一些实施方式中,针孔二极管可与放大器耦联,形成灵敏度相当于PMT 的检测装置。一些分析可产生发光,如本文所述。在一些实施方式中,检测化学发光。在一些 实施方式中,检测组件可包括多根纤维光缆,纤维光缆以束的形式连接于CCD检测器或PMT 阵列。纤维光缆束可由独立的纤维构成或者由许多小纤维融合在一起形成固体束。这种固 体束市售可得,且容易连接到C⑶检测器。

[0120] 在一些实施方式中,检测系统包括非光学检测器或传感器,用于检测患者的特定 参数。这些传感器包括用于测定氧化或还原的化合物,例如〇 2、H202和12或可氧化/可还原的 有机化合物的温度、电导率、电势和电流的传感器。

[0121] 通信组件优选位于读数组件内,能够从外部装置无线传输和接受信息。这种无线 通信可以是蓝牙或RTM技术。可采用各种通信方法,例如调制解调器的拨号有线连接,直接 链接如Tl、ISDN或电缆线。在优选的实施方式中,采用示例性无线网络如蜂窝、卫星或寻呼 机网络、GPRS、或局部数据传输系统如Ethernet或局域网上的令牌环(token ring)来建立 无线连接。在一些实施方式中,信息在无线网络上传输之前经过加密。在一些实施方式中, 通信组件可包括用于发送和接受信息的无线红外通信组件。

[0122] 在一些实施方式中,通信组件可具有记忆或存储装置,例如局部RAM,在其中储存 收集的信息。由于例如暂时不能无线连接网络导致在给定的时间信息不能传输时需要存储 装置。存储装置中信息可与流体装置标识符相关。在一些实施方式中,通信组件在一定时间 后将再次尝试发送储存的信息。在一些实施方式中,记忆装置可储存信息一段时间(常常是 十来天)然后清除信息。

[0123] 在优选的实施方式中,外部装置与读数组件内的通信组件连通。外部装置可与读 数组件无线通信,但也可与第三方通信,包括但不限于患者、医疗人员、临床医生、实验室人 员或医疗护理工业中的其它人员。

[0124] 一些实施方式中,外部装置是计算机系统、服务器或能够储存信息或处理信息的 其它电子器件。在一些实施方式中,外部装置包括一个或多个计算机系统、服务器、或能够 储存信息或处理信息的其它电子器件。在一些实施方式中,外部装置可包括患者信息数据 库,例如但不限于医疗记录或患病史、临床试验记录、或临床前试验记录。在优选的实施方 式中,外部装置储存将在流体装置上运行的协议,当读数组件接受指示流体装置已插入读 数组件的标识符时,该协议可传输至读数组件的通信组件。在一些实施方式中,协议依赖于 流体装置标识符。在一些实施方式中,外部装置对每个流体装置储存一种以上协议。在其它 实施方式中,外部装置中的患者信息包括一种以上协议。在优选的实施方式中,外部服务器 储存数学算法,用于处理通信组件发送的光子计数,在一些实施方式中,用于计算体液样品 中的分析物浓度。

[0125] 在一些实施方式中,外部装置可包括本领域已知并且可商业获得的一个或多个服 务器。这些服务器在一个或多个服务器或外部装置中的其它组件失效时可提供负载平衡、 任务管理和备份容量,以改善服务器的利用率。服务器也可在本领域已知的存储和处理单 元的分布式网络上实现,其中本发明数据处理在诸如计算机的工作站上实行,因而不再需 要服务器。

[0126] 服务器可包括数据库和系统处理。数据库可位于服务器内,或者可位于服务器可 到达的另一服务器系统上。由于数据库中的信息可包能含敏感信息,可执行防止未授权用 户进入数据库的安全系统。

[0127] 本发明的优点之一在于,信息不仅能够从外部装置传回读数组件,而且可传输到 其它部件或其它外部装置,例如但不限于PD或手机。这些通信可通过本文所述的无线网络 来实现。在一些实施方式中,计算的分析物浓度或其它患者信息可发送至(例如但不限于) 医疗人员或患者。

[0128] 使用方法

[0129] 本发明设备和系统提供了高通量和实时检测对象体液中分析物的存在的有效方 式。检测方法可用于各种情况下,包括鉴定和定量与特定生物学过程、生理条件、病症或病 症阶段有关的分析物。这样,本发明设备和系统在下述方面具有广泛的应用,例如药物筛 选、疾病诊断、种系分类、亲代和法医鉴定。本发明设备和系统尤其适用于推进治疗剂开发 的临床前和临床研究阶段,改善患者顺应性,监测与处方药有关的ADR以及开发个性化药 物。

[0130] 因此,在一个实施方式中,本发明提供了检测对象体液中分析物的方法,该方法包 括提供流体装置,该流体装置包括至少一个样品采集单元、包含免疫分析试剂的免疫分析 组件、与所述样品采集单元和/或所述免疫分析组件流体连通的多个通道;启动所述流体装 置,并在所述流体装置内引导所述免疫分析试剂;使体液样品与所述免疫分析组件中包含 的所述免疫分析试剂反应,产生指示所述体液中所述分析物的存在的可检测的信号;以及 检测来自最初在所述体液样品中收集的所述分析物的所述可检测的信号。优选地,将小于 约lml,优选小于约500μ 1的体液样品用于所述应用一次或多次。

[0131] 本文所用术语"对象"或"患者"在本文中可互换使用,指脊椎动物,优选哺乳动物, 更优选人。哺乳动物包括但不限于:鼠类、猿类、人类、家畜、竞技动物和宠物。

[0132] 在一些实施方式中,首先通过本文所述的任何方法向流体装置提供体液样品。然 后将流体装置插入读数组件。读数组件内的身份验证检测器检测到流体装置的标识符并将 该标识符传送至通信组件,通信组件优选位于读数组件内。然后,通信组件将标识符传输至 外部装置,外部装置基于通信组件的标识符传输协议,在流体装置上运行。优选位于读数组 件内的控制器控制包括至少一个栗和一个阀的致动元件,该致动元件与流体装置相互作用 以控制和引导液体在装置内运动。在一些实施方式中,第一步分析是洗涤循环,其中,用洗 涤缓冲液润湿流体装置内的所有表面。然后,用校准组件校准流体装置,过程如下:使与分 析中采用的相同试剂运行通过校准反应位点,由检测装置检测反应位点的发光信号,用该 信号来校准流体装置。将含有分析物的样品引入流体通道。样品可稀释或在滤器上进一步 分成血浆或其它所需组分。使分离的样品流过反应位点,其中的分析物将结合反应位点上 的反应物。然后,将样品体液血浆冲出反应孔进入废液室。根据所实施的分析,将合适的试 剂引导通过反应位点来进行分析。所有洗涤缓冲液和各步骤(包括校准步骤)中采用的其它 试剂收集在洗涤槽中。然后采用本文所述任意方法检测反应位点产生的信号。

[0133] 本发明流体装置上可进行各种分析来检测样品中的感兴趣分析物。本领域中存在 多种可用来进行本发明分析的标记物。在一些实施方式中,标记物可通过分光镜分析法、光 化学法、生物化学方法、免疫化学或化学方法检测。例如,有用的核酸标记物包括:32P、35S、 焚光染料、富集电子的试剂、酶、生物素、异轻洋地黄毒苷配基(dioxigenin)、或可获取抗血 清或单克隆抗体的半抗原和蛋白质。许多适用于标记生物组分的标记物是已知的,在科技 文献和专利中广泛报道,通常可应用于本发明中标记生物组分。合适的标记物包括:放射性 核苷酸、酶、底物、辅因子、抑制剂、荧光团、化学发光团、生物发光标记物、热测定标记物 (calorimetric label)、或磁性颗粒。标记试剂任选地包括例如:单克隆抗体、多克隆抗体、 蛋白质或其它聚合物如亲和基质、碳水化合物或脂质。检测可通过多种已知方法进行,包括 分光光度法或光学跟踪放射性或荧光标记物、或基于分子大小、电荷或亲和力的其它分子 示踪方法。可检测的部分可以是具有可检测物理或化学性质的任何物质。这些可检测的标 记物是凝胶电泳、柱色谱、固相基质、分光镜技术等领域中已很好开发的,通常,这些方法中 采用的标记物可用于本发明。因此,标记物包括但不限于:通过分光镜分析法、光化学、生物 化学、免疫化学、电学、光热法、或化学方法可检测的任何组合物。

[0134] 在一些实施方式中,根据本领域公知的方法,标记物可直接或间接偶联于待检测 的分子,例如产物、底物或酶。如上所述,可使用各种标记物,标记物的选择取决于所需的灵 敏度、与化合物偶联的容易程度、稳定性要求、可获得的设备以及处置规定。非放射性标记 物常常通过间接方式连接。通常,配基分子共价连接于聚合物。然后配基与固有可检测或共 价结合于信号系统,例如可检测的酶、荧光化合物或化学发光化合物的抗-配基分子结合。 可使用许多配基或抗-配基。如果配基具有天然抗-配基,例如生物素、甲状腺素和氢化可的 松,它可与标记的抗-配基联用。或者,任何半抗原或抗原化合物可与抗体联用。

[0135] 在一些实施方式中,标记物也可直接偶联于产生信号的化合物,例如与酶或荧光 团偶联。作为标记物的感兴趣的酶主要是水解酶,尤其是磷酸酶、酯酶和糖苷酶,或氧化还 原酶,尤其是过氧化物酶。荧光化合物包括荧光素及其衍生物、若丹明及其衍生物、丹酰和 伞形酮。化学发光化合物包括萤光素和2,3-二氢酞嗪二酮(?11丨1^1321116(^01168),例如发光 氨(luminol) 〇

[0136] 检测标记物的方法是本领域技术人员熟知的。因此,例如,如果标记物是放射性标 记物,检测工具包括闪烁计数器或放射自显影中的照相胶片。如果标记物是荧光标记物,可 通过激发具有适当光波长的光的荧光色素,并通过例如显微镜、视觉检查、通过照相胶片、 采用电子检测仪如数码相机、电荷耦联装置(CCD)或光电倍增管和光电管或其它检测装置 来检测所产生的荧光。类似地,通过提供合适的酶底物和检测所得反应产物而检测酶标记 物。最后,简单比色标记物常常简单地通过观察与标记物有关的颜色而检测。例如,偶联金 常常呈现粉红色,而各种偶联的小珠呈现小珠的颜色。

[0137] 在一些实施方式中,可检测的信号可由发光源提供。术语"发光"通常是指物质除 温度上升之外的原因而发射光。通常,当原子或分子从"激发态"跃迀至较低能量状态(通常 是基态)时将发射电磁能光子(例如光);该过程常常称为"放射性衰变"。许多原因可导致激 发。如果激发原因是光子,则发光过程称为"光致发光"。如果激发原因是电子,则发光过程 称为"电致发光"。更具体地,电致发光是电子直接注射和去除形成电子空穴对的结果,电子 空穴对随后重组而发射光子。化学反应产生的发光通常称为"化学发光"。活的生物机体产 生的发光通常称为"生物发光"。当光致发光是自旋容许跃迀(例如单峰-单峰跃迀、三峰-三 峰跃迀)的结果时,光致发光过程通常称为"荧光"。典型地,激发原因去除后,荧光发射由于 可通过自旋容许跃迀快速衰减的短寿命激发态的缘故而不再持续。当光致发光是自旋禁阻 跃迀(例如三峰-单峰跃迀)的结果时,光致发光过程通常称为"磷光"。典型地,在去除发射 原因后,磷光发射由于仅通过上述自旋禁阻跃迀衰减的长寿命激发态的缘故而仍能持续长 时间。"发光标记物"可具有上述性质中的任一种。

[0138] 合适的化学发光源包括经化学反应而被电子激发然后发射光的化合物,发射的光 可以作为可检测的信号或赋予荧光受体以能量。已发现许多类型的化合物在多种条件下能 够提供化学发光。一类化合物是2,3_二氢-1,4-酞嗪二酮。常用的化合物是发光氨,一种5-氨基化合物。该类型中的其它成员包括5-氨基-6,7,8-三甲氧基-和二甲基氨基[ca]苯类似 物。这些化合物用碱性过氧化氢或次氯酸钙和碱处理可发光。另一类化合物是2,4,5-三苯 基咪唑,母体产品通用名是洛酚碱。化学发光类似物包括对-二甲基氨基和-甲氧基取代物。 化学发光也可在碱性条件下用草酸酯类和过氧化物如过氧化氢处理获得,所述草酸酯类通 常是草酰基活性酯,例如对硝基苯基。已知的其它有用的化学发光化合物包括-N-烷基吖啶 酯和双环氧丙烷(dioxetane)。或者,萤光素酶或硝酸双-N-甲基吖啶可与萤光素联用来提 供生物发光。

[0139] 在一些实施方式中,在流体装置上进行免疫分析。虽然在一些实施方式中可运行 本领域公知的竞争性结合试验,但在优选的实施方式中采用两步法,该两步法不需要混合 偶联物与样品以使所得混合物与抗体接触,当采用体积非常少的样品和偶联物时在本发明 的流体装置中采用这种两步法可能是有利的。当与本文所述流体装置联用时,两步法分析 具有超过竞争性结合分析的额外优点。它结合了夹心法(竞争性结合)免疫分析的容易使用 和高灵敏度以及分析小分子的能力。

[0M0] 在图10所示示例性两步法分析中,含分析物("Ag")的样品首先流过含抗体("Ab") 的反应位点。抗体与样品中存在的分析物结合。样品流过表面后,使含有偶联于标记物的分 析物("标记的Ag")的高浓度溶液通过表面。偶联物饱和尚未结合分析物的所有抗体。到达 平衡之前,预先结合的未标记分析物发生任意置换,洗去高浓度偶联物溶液。然后通过合适 的技术测定结合于表面的偶联物的量,检测到的偶联物与样品中存在的分析物的量成反 比。

[0141] 两步法分析的示例性测量技术是化学发光酶免疫分析,如图11所示。该领域周知, 标记物可以是市售标记物,例如双环氧丙烷(dioxitane)磷酸酯,它不发光但例如经碱性磷 酸酶水解后发光。诸如碱性磷酸酶等酶也通过底物以使标记物发光。在一些实施方式中,底 物溶液补充有增强剂,例如但不限于混合胶束中的荧光素、可溶性聚合物、或PVC,该增强剂 产生比单纯发光团要亮得多的信号。而且,采用转换数比市售分析中采用的碱性磷酸酶偶 联物的更高的碱性磷酸酶偶联物。这就使得信号产生更快速并且实现较高的总体信号。两 步法化学发光酶免疫分析(T0SCA)灵敏度的增加如图12所示。图12显示,对于皮摩尔浓度的 分析物,T0SCA能够比竞争性结合分析提供更强的信号(更高的灵敏度)。因此,采用两步法 结合分析有利于本发明较高的灵敏度。

[0142] 此外,T0SCA对基质作用的灵敏度比其它方法要低。这使人们能够处理尚未采用标 准实验室技术如固相提取和色谱法进行广泛预处理的样品。T0SCA分析少于理想样品而维 持所需灵敏度的能力如图13所示。与竞争性结合分析相比,对于所有样品制剂(和稀释品), TOSCA具有比竞争性结合更高的灵敏度。这也在图17中显示,图中比较了采用TOSCA实现的 灵敏度增强与两步法分析。

[0143] 本发明中的术语"分析物"包括但不限于药物、前药、药学试剂、药物代谢物、生物 标记物如表达蛋白和细胞标记物、抗体、血清蛋白、胆固醇、多糖、核酸、生物分析物、生物标 记物、基因、蛋白质、或激素或它们的任意组合。在分子水平,分析物是多肽、糖蛋白、多糖、 脂质、核酸及其组合。

[0144] 尤其感兴趣的是与特定疾病或与特定疾病阶段有关的生物标记物。这些分析物包 括但不限于与自身免疫疾病、肥胖、高血压、糖尿病、神经元和/或肌肉变性疾病、心脏病、内 分泌病症及其任意组合等有关的物质。

[0145] 还感兴趣的是在一种或多种身体组织中以各种量存在的生物标记物,所述身体组 织包括心脏、肝、前列腺、肺、肾、骨髓、血、皮肤、膀胱、脑、肌肉、神经以及受到各种疾病例如 不同类型的癌症(恶性或非转移性)、自身免疫疾病、炎症或变性疾病影响的选定组织。

[0146] 还感兴趣的是指示微生物的分析物。示例性的微生物包括但不限于细菌、病毒、真 菌和原生动物。本发明方法可检测的分析物还包括血生病原体,包括但不限于表皮葡萄球 菌(Staphyloccus epidermidis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、耐甲氧苯青霉素金黄色 葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MSRA)、金黄色酿胺葡萄球菌 (Staphy locossus aureus)、人葡萄球菌(Staphylococcus homin i s)、类肠球菌 (Enterococcus faecalis)、绿胺假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、头葡萄球菌 (Staphylococcus capitis)、瓦氏葡萄球菌(Staphylococcus warneri)、肺炎克雷白氏杆 菌(Klebsiella penumoniae)、嗜血杆菌(Haemophilus influnzae)、模仿葡萄球菌 (Staphylococcus simulans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和白色念珠菌 (Candida albicans)〇

[0147] 本发明方法可检测的分析物还包括多种性传播疾病,选自:淋病(淋球菌 (Neisseria gorrhoeae))、梅毒(梅毒螺旋体(Treponena pallidum))、衣原体(clamydia) (披衣菌(Clamyda tracomitis))、非淋菌性尿道炎(解脲支原体(Ureaplasm urealyticum))、酵母感染(白色念珠菌(Candida albicans))、软下相2 (软性下相2嗜血杆菌 (Haemophilus ducreyi))、滴虫病(阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis))、生殖器疱疹 (HSV I&II型)、HIV I、HIV II和肝炎A、B、C、G型以及TTV导致的肝炎。

[0148] 本发明方法可检测的分析物还包括多种呼吸道病原体,包括但不限于:绿脓假单 胞菌、甲氧西林耐受型金黄色葡萄球菌(MSRA)、肺炎克雷白氏杆菌、流感嗜血杆菌、金色葡 萄球菌、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、副流感嗜血杆菌 (Haemophilis parainfluenzae)、大肠杆菌、类肠球菌(Enterococcus faecalis)、粘质沙 雷菌(Serratia marcescens)、副溶血嗜血杆菌(Haemophilis parahaemolyticus)、阴沟肠 球菌(Enterococcus cloacae)、白色念珠菌、卡他莫拉菌(Moraxiella catarrhalis)、肺炎 链球菌、弗罗因德氏枸橡酸杆菌(Citrobacter freundii)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、产酸克雷伯氏菌(Klebsella oxytoca)、焚光假单胞菌(Pseudomonas fluorscens)、脑膜炎双球菌(Neiseria meningitidis)、酿胺链球菌(Streptococcus pyogenes)、卡氏肺囊虫(Pneumo cyst i s car inii)、克雷伯氏肺炎菌(Klebsella pneumoniae)、嗜肺性军团病杆菌(Legionella pneumophila)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)和结核分支杆菌(mycobacterium tuberculosis) 〇

[0149] 下面列出的是本发明其它示例性标记物:茶碱、CRP、CKMB、PSA、肌红蛋白、CA125、 黄体酮、TxB2、6-酮-PGF-1 -α、和茶碱、雌二醇、黄体生成素、高灵敏度CRP、甘油三酯、类胰蛋 白酶、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、胆固醇、IGFR。

[0150] 示例性的肝标记物包括但不限于:LDH、(LD5)、(ALT)、精氨酸酶1 (肝型)、甲胎蛋白 (AFP)、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶和胆红素。

[0151] 示例性的肾标记物包括但不限于:TNFa受体、血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C (cystatin C)、促脂(Lipocalin)型尿前列腺素 D合成酶(LPGDS)、肝细胞生长因子受体、多 囊蛋白_2(polycystin 2)、多囊蛋白1、大片段受体样蛋白(Fibrocystin)、条理素 (Uromodulin)、丙氨酸、氨肽酶、N-乙酰基-B-D-氨基葡糖苷酶、白蛋白和视黄醇结合蛋白 (RBP) 〇

[0152] 示例性的心脏标记物包括但不限于:肌钙蛋白I (Tnl)、肌钙蛋白T (TnT)、CK、CKMB、 肌红蛋白、脂肪酸结合蛋白(FABP)、CRP、D-二聚体、S-100蛋白、 过氧化酶(ΜΡ0)、糖原磷酸化酶同功酶BB (GPBB)、凝血酶可激活的纤维蛋白溶解抑制剂 (TAFI)、纤维蛋白原、局部缺血修饰白蛋白(ischemia modified albumin,IMA)、心脏营养 素-1 (cardiotrophin-l)和MLC-I (肌球蛋白轻链-I)。

[0153] 示例性的胰腺标记物包括但不限于:淀粉酶、胰腺炎相关蛋白(PAP-1)和再生蛋白 (REG) 〇

[0154] 示例性的肌肉组织标记物包括但不限于:肌抑素(myostatin)。

[0155] 示例性的血液标记物包括但不限于:红细胞生成素(ΕΡ0)。

[0156] 示例性的骨标记物包括但不限于:1型骨胶原(NTx)的交联N-端肽、骨胶原羧基端 交联端肽、赖氨酰-吡啶啉(脱氧吡啶)、吡啶啉、耐酒石酸盐的酸性磷酸酶、前胶原I型C前 肽、前胶原I型N前肽、骨钙素滑gla-蛋白)、碱性磷酸酶、组织蛋白酶K、C0MP(软骨寡聚基质 蛋白、骨蛋白(Osteocrin)、骨保护素(0PG)、RANKL、sRANK、TRAP 5(TRACP 5)、特异性成骨细 胞因子1 (0SF-1,多效蛋白(Pleiotrophin))、可溶性细胞粘附分子、sTfR、sCD4、sCD8、sCD44 和特异性成骨细胞因子2(0SF-2,骨膜蛋白(Periostin))。

[0157] 在一些实施方式中,本发明标记物是疾病特异性的。示例性的癌症标记物包括但 不限于:PSA(全前列腺特异性抗原)、肌酸酐、前列腺酸性磷酸酶、PSA复合物、前列腺素 (prostrate)特异性基因 -1、CA 12-5、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、hCG(人绒毛膜促性 腺激素)、抑制素、CAA卵巢C1824、CA 27.29、CA 15-3XAA乳腺C1924、Her-2、胰腺、CA 19-9、 癌胚抗原、CAA胰脏、神经元特异性烯醇酶、制管张素 DcR3(可溶性引诱受体3)、内皮他汀 (endostatin)、Ep-CAM(MK-l)、游离免疫球蛋白轻链κ、游离免疫球蛋白轻链λ、赫斯他汀 (Herstatin)、嗜络粒蛋白Α、肾上腺髓质素 (adrenomedullin)、整联蛋白、表皮生长因子受 体、表皮生长因子受体-酪氨酸激酶、肾上腺髓质素原N端20肽、血管内皮生长因子、血管内 皮生长因子受体、干细胞因子受体、c-kit/KDR、KDR和肝素结合细胞因子(Midkine)。

[0158] 示例性的感染疾病标记物包括但不限于:病毒血症、菌血症、败血病、PMN弹性蛋白 酶、PMN弹性蛋白酶/α 1-PI复合物、表面活性剂蛋白D (SP-D)、HBVc抗原、HBVs抗原、抗-HBVc、 抗-HIV、T-抑制细胞抗原、T-细胞抗原比、T-辅助细胞抗原、抗-HCV、热原、p24抗原、胞壁酰 二肽。

[0159] 示例性的糖尿病标记物包括但不限于:C-肽、血红蛋白Alc、糖化白蛋白、高级糖基 化终末产物(AGEs)、1,5_脱水葡萄糖醇、胃抑制性多肽、葡萄糖、血红蛋白、ANGPTL3和4。 [0160] 示例性的炎症标记物包括但不限于:类风湿因子(RF)、抗核抗体(ANA)、C-反应蛋 白(CRP)、克拉拉细胞蛋白(子宫珠蛋白)。

[0161] 示例性的变态反应标记物包括但不限于:全IgE和特异性IgE。

[0162] 示例性的自闭症标记物包括但不限于:血浆铜蓝蛋白、金属硫因 (Metalothioneine)、锌、铜、B6、B 12、谷胱甘肽、碱性磷酸酶和脱辅基-碱性磷酸酶的激活。

[0163] 示例性的凝血功能障碍标记物包括但不限于:b-血小板球蛋白、血小板因子4、 冯·维勒布兰得氏因子。

[0164] 在一些实施方式中,标记物是治疗特异性的。C0X抑制剂包括但不限于TxB2 (Cox-1)、6_酮-PGF-1-α (Cox 2)、11-脱氢-TxB-la (Cox-1)。

[0165] 本发明其它标记物包括但不限于:来普汀(Leptin)、来普汀受体、以及原降钙素、 脑S100蛋白、物质P、8-异-PGF-2a。

[0166] 示例性的老年医学标记物包括但不限于:神经元特异性烯醇化酶、GFAP和S100B。

[0167] 示例性的营养状况标记物包括但不限于:前白蛋白、白蛋白、视黄醇结合蛋白 (RBP)、转铁蛋白、酰化刺激蛋白(ASP)、脂联素(adiponectin)、刺豚鼠结合蛋白(AgRP)、血 管生成素(angiopoietin)样蛋白4 (ANGPTL4,FIAF)、C-肽、AFABP (脂肪细胞脂肪酸结合蛋 白,FABP4)、酰化刺激蛋白(ASP)、EFABP (表皮脂肪酸结合蛋白、FABP5)、肠高血糖素 (Glicentin)、胰高血糖素、高血糖素样肽-1、高血糖素样肽-2、饥饿激素(Ghrelin)、胰岛 素、来普汀、来普汀受体、PYY、RELMs、抵抗素和sTfR (可溶性转铁蛋白受体)。

[0168] 示例性的脂质代谢标记物包括但不限于:载脂蛋白(几种)、Ap〇-Al、Ap 〇-B、Ap〇-C-CII、Ap〇-D、Apo_E〇

[0169] 示例性的凝血状态标记物包括但不限于:因子I:纤维蛋白原、因子II:凝血酶原、 因子III:组织因子、因子IV:钙、因子V:促凝血球蛋白原、因子VI、因子VII:转变加速因子前 体、因子VIII:抗溶血因子、因子IX:抗血友病因子B、因子X:斯图亚特因子、因子XI:血浆促 凝血酶原激酶前体、因子XII:哈格曼因子、因子XIII:血纤稳定因子、前激肽释放酶、高分子 量激肽原、蛋白C、蛋白S、D-二聚体、组织血纤维蛋白溶酶原激活剂、血纤蛋白溶解酶原、a2-抗血纤维蛋白溶酶、血纤蛋白溶解酶原激活物抑制剂1 (PAI1)。

[0170] 示例性的单克隆抗体包括EGFR、ErbB2和IGF1R的单克隆抗体。

[0171] 示例性的酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于:4131、灯丨、?06?1?、3代4吐824吐8 4、 EGFR、EphB、VEGFR1-4、PDGFRb、FLt3、FGFR、PKC、Met、Ti e2、RAF和TrkA。

[0172] 示例性的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括但不限于:AKT、极光(Aurora) A/B/B、 CDK、CDK (pan)、CDKl-2、VEGFR2、PDGFRb、CDK4/6、MEKl-2、mTOI^PPKC-0。

[0173] GPCR靶点包括但不限于:组胺受体、5-羟色胺受体、血管紧张素受体、肾上腺素受 体、毒蕈碱乙酰胆碱受体、GnRH受体、多巴胺受体、前列腺素受体和ADP受体。

[0174] 在一独立的实施方式中,本发明提供了监测一种以上适用于评价治疗剂疗效和/ 或毒性的药理学参数的方法。该方法包括:将来自接受治疗剂的对象的体液样品递送至流 体装置,用于检测一种以上药理学参数,所述流体装置包括至少一个样品采集单元和包含 反应试剂的分析组件;启动所述流体装置在所述流体装置内引导所述免疫分析试剂;使所 述体液样品与免疫分析试剂反应,产生指示所述样品一种以上药理学参数的值的可检测的 信号;以及检测所述体液样品产生的所述可检测的信号。需要时,该方法还包括根据传输至 对象的无线信号以一定时间价格重复所述步骤。

[0175] 在本发明中,"治疗剂"旨在包括具有治疗用途和/或潜力的任何物质。这些物质包 括但不限于:生物或化学类化合物,例如简单或复杂的有机或无机分子、肽、蛋白质(例如抗 体)或多核苷酸(例如反义)。可合成许多化合物,例如聚合物,如多肽或多核苷酸,以及基于 各种核心结构的合成的有机化合物,这些物质也包括在术语"治疗剂"的范围内。此外,多种 天然来源提供了用于筛选的化合物,例如植物或动物提取物等。虽然明确指出指出,但应理 解,所述试剂可单独使用或与其它试剂联用,与本发明筛选鉴定的试剂具有相同或不同的 生物学活性。所述试剂和方法也可与其它疗法联合使用。

[0176] 本发明药效学(PD)参数包括但不限于:物理参数如温度、心率/脉搏、血压和呼吸 速率,以及生物标记物如蛋白质、细胞和细胞标记物。生物标记物可以指示疾病或者是药物 作用的结果。本发明药动学(PK)参数包括但不限于:药物和药物代谢物浓度。出于药物安全 性和药效的考虑,尤其需要实时鉴定和定量样品体积的PK参数。当药物和代谢物浓度超出 所需范围和/或由于不期望的药物反应而产生不期望的代谢物时,必需立即采取行动以确 保患者安全。类似地,当治疗方案期间任意药效学(PD)参数超出所需范围时,也应立即采取 行动。

[0177] 在优选的实施方式中,物理参数数据储存在生物信息系统中或与生物信息系统中 储存的物理参数数据进行比较,所述生物信息系统位于外部装置上,将药物遗传学和药物 代谢动力学数据结合到用于确定毒性和剂量的模型中。这不仅比目前的方法提前几年产生 临床试验数据,而且通过实时连续监测而消除了目前药物表观疗效与实际毒性之间的差 异。在临床研究要/不要做决定的过程中,可用储存在数据库中的数据进行大规模比较群体 研究。数据的汇编和实时监测使更多患者比目前所允许的更早地以安全方式进入临床研究 阶段。在另一实施方式中,装置可靶向人体组织研究中发现的生物标记物,从而可在癌症研 究中提高确定药物途径和疗效的准确性。

[0178] 在另一实施方式中,本发明提供了检测对象体液中至少两种不同浓度的不同分析 物的方法,该方法包括提供流体装置,该流体装置包括样品采集单元、分析组件以及与所述 样品采集单元和/或所述分析组件流体连通的多个通道;使体液样品与所述分析组件中包 含的多种反应物反应,产生指示所述至少两种分析物浓度的信号;以及检测所述指示所述 至少两种不同分析物的存在或不存在的信号,其中,所述信号可在3个数量级的范围内检 测 。

[0179]目前,需要检测一种以上的分析物,其中,所述分析物以广泛的浓度范围存在,例 如,一种分析物是pg/ml浓度,另一种是ng/ml浓度。本文所述的T0SCA具有同时分析同一样 品中存在的大浓度范围的分析物的能力。图18显示了一个实施方式,其中,鉴定和定量了两 种分析物前列环素代谢物和血栓烷代谢物,其浓度差异大于3个数量级。能够检测大浓度范 围内存在的不同分析物的浓度的另一个优点在于,能够使这些分析物的浓度比与给予患者 的多种药物的安全性和疗效相关联。例如,不期望的药物-药物相互作用是导致药物不良反 应的常见原因。测量不同分析物的实时、同时测定技术有助于避免药物不良相互作用的潜 在有害结果。

[0180] 能够在单一对象中一段时间内监测分析物浓度或ro或pk的变化速率,或者进行浓 度、ro或pk趋势分析,而不管药物或其代谢物的浓度,有助于防止潜在的有害情况。例如,如 果葡萄糖是感兴趣的分析物,给定时间样品中葡萄糖的浓度以及给定时间范围内葡萄糖浓 度的变化速率可高度适用于预测和避免例如低血糖症事件。这种趋势分析在药物剂量方案 中具有普遍的有益涵义。如果考虑多种药物及其代谢物,常常需要指出趋势和采取抢先措 施。

[0181] 因此,本发明提供了对对象中分析物浓度进行趋势分析的方法。该方法包括:a)提 供流体装置,流体装置包括至少一个样品采集单元、包含免疫分析试剂的免疫分析组件、与 所述样品采集单元和/或所述免疫分析组件流体连通的多个通道;b)启动所述流体装置并 在所述流体装置内引导所述免疫分析试剂;c)使小于约500μ1的体液样品与所述免疫分析 组件中包含的所述免疫分析试剂反应,产生指示所述样品中所述分析物的存在的可检测的 信号;d)检测所述体液样品中收集的所述分析物产生的所述可检测的信号;以及e)对单一 患者在一段时间内重复步骤a)到d),检测所述分析物的浓度,从而进行所述趋势分析。

[0182] 在一些实施方式中,提供了采用外部装置传输的分析来检测对象体液中分析物的 方法。该方法包括提供流体装置,流体装置包括至少一个样品采集单元和包含免疫分析试 剂的免疫分析组件;检测所述流体装置并将免疫分析协议无线传输至所述装置;采用所述 传输的免疫分析协议,使体液样品与免疫分析试剂反应,产生指示所述分析物的存在的可 检测的信号;以及检测所述可检测的信号。

[0183] 读数组件与外部储存装置之间的通信使本发明读数组件能够基于流体装置的身 份下载流体装置特异性协议以在流体装置上运行。这就使得读数组件可与本文所述任何合 适的流体装置互换使用。此外,外部装置可储存多种与给定流体装置相关的协议,并且根据 例如对象治疗方案或计划,不同的协议可从外部装置传输至读数组件,以在流体装置上运 行来检测多种分析物。外部装置还可储存多种不仅与流体装置有关,而且与特定对象有关 的协议,使协议与对象以及流体装置都有关联。

[0184] 在一些实施方式中,本发明提供了帮助临床医生提供个性化医学治疗的商业方 法,该方法包括:从接受治疗的个体收集至少一种药理学参数,所述收集步骤通过将体液样 品提供给流体装置中包含的反应物来实现,所述流体装置提供给所述个体以产生指示所述 至少一种药理学参数的可检测的信号;在计算机的帮助下,将所述个体的至少一种药理学 参数与所述个体的医疗记录进行交叉比较,从而帮助所述临床医生提供个性化医学治疗。

[0185] 本发明允许自动定量患者药理学参数以及自动将该参数与包括所监测的参数的 历史的患者医疗记录、或另一组对象的医疗记录进行比较。实时分析物监测与能够储存数 据以及进行各种类型的数据处理或算法的外部装置的联合提供了有助于典型患者护理的 装置,该装置能够例如比较患者当前的数据与患者过去的数据。因此,本发明提供了有效进 行至少一部分目前由医疗人员进行的监测患者的商业方法。

[0186] 在一些实施方式中,本发明提供了监测药物临床试验的商业方法,该方法包括:在 多个时间间隔点从所述临床试验的对象收集至少一种药理学参数,所述收集步骤通过在各 个时间间隔点将来自对象的体液样品提供给予流体装置中包含的反应物来实现,其中,向 所述对象提供所述流体装置以在多个时间间隔点产生指示所述至少一种药理学参数的值 的可检测的信号;将检测到的值与所述药理学参数的预定阈值进行比较;当检测值与阈值 间存在统计学显著性差异时,通知参与所述临床试验的临床医生和/或发起人。

[0187] 图19显示了监测药物临床试验的商业方法的示例性流程图。如本文所述,流体装 置收集与感兴趣对象有关的PK和/或ro参数。数据在蜂窝网络或因特网上安全传输,数据的 解释通过外部装置中与药效学、药动学、药物遗传学性质有关的一系列生物统计学算法中 的计算得到。此外,数据与数据库中储存的信息进行比较。储存的信息可以是患者在过去治 疗方案中的自身PK和PD数据、与安慰剂有关的数据、与特定患者有关的药物遗传学 (pharmacogenomic)数据、与对象组有关的数据。如果在步骤2中进行的分析提示,采用适当 的算法确定,患者数据与储存的数据之间不存在显著性差异,则不采取行动。然而,如果存 在显著性差异,则步骤4确定差异的大小。如果差异大,则立即采取行动。立即采取行动的例 子包括向患者护理人员发送紧急警告。另一种立即行动是向流体装置发送指令以改变药物 剂量。如果在步骤4中差异小,则算法可确定是否继续监测参数和/或改变药物剂量。该方法 至少能够自动通知健康护理提供者或可能需要采取额外医疗行动的对象。

[0188] 如果检测值与阈值间存在统计学显著性差异,医疗人员将采取进一步的行动。这 些行动包括诸如改变治疗剂剂量的医疗行动;也可涉及继续、改变或终止临床试验的商业 决定。

[0189] 图20显示了预想网络的显著性优点之一。由于所有信息通过因特网安全传播,这 就使得信息与感兴趣各方同时共享,同时满足了适当的临床、管理和商业需要。例如,流程 图显示了如何满足患者临床需要。发起药物研究,例如临床试验或上市后IV期监测的公司 实时监测药物性能的安全性和有效性的能力提供了非常有价值的管理和商业信息。类似 地,付款人监测治疗效力、可能的成本-效率的能力通过其实时获取数据的能力而大大增 强。

[0190] 在一些实施方式中,本发明提供了通过手持装置传输患者药理学参数的方法,所 述方法包括:提供流体装置,流体装置包括至少一个样品采集单元和分析组件;使体液样品 与所述分析组件中包含的反应物反应,产生指示所述分析物的存在的可检测的信号;检测 所述可检测的信号;将所述信号传输至外部装置;在所述外部装置中处理所述信号;和将所 述处理的信号通过手持装置传输。

[0191] 本发明的优点之一在于,分析结果基本上可立即传输至可能从获取结果受益的第 三方。例如,一旦外部装置确定了分析物浓度,该浓度即可传输至可能需要采取进一步行动 的患者或医疗人员。与第三方的传输步骤可如本文所述无线进行,通过向第三方手持装置 发送数据,第三方实际上可在任意时间任意地点被通报分析结果。因此,在时间敏感性情况 下,如果需要紧急医疗措施,可在任意地点立即联系上患者。

[0192] 在一些实施方式中,自动选择在流体装置上运行的协议的方法包括:提供流体装 置,流体装置包括标识符检测器和标识符;用所述标识符检测器检测所述标识符;将所述标 识符传送到外部装置;以及从所述外部装置中与所述标识符有关的多个协议中选择在将所 述流体装置上运行的协议。

[0193] 通过在流体装置插入读数组件后基于与流体装置有关的标识符检测各个流体装 置,本发明系统允许从外部装置下载流体装置特异性协议并在流体装置上运行。在一些实 施方式中,外部装置可储存与流体装置有关或者与特定患者或患者组有关的的多个协议。 例如,当标识符发送至外部装置时,外部装置上的软件可获取该标识符。一旦获取,外部装 置上的软件如数据库可利用该标识符来鉴别与标识符有关的储存在数据库中的协议。如果 例如只有一个协议与该标识符有关,则数据库选择该协议并且外部装置上的软件可将该协 议发送至读数组件上的通信组件。采用与流体装置特异性相关的协议的能力允许任何合适 的流体装置与单一读数组件联用,因而实际上可用单一读数组件检测任何感兴趣的分析 物。

[0194] 在一些实施方式中,多个协议与单一标识符有关。例如,如果每周检测同一患者的 分析物一次、每周检测另一分析物两次是有益的,则外部装置上与该标识符有关的协议也 可与该周不同天有关,这样,当检测到标识符时,外部装置上的软件可选择与该周该天有关 的特定协议。

[0195] 在一些实施方式中,向患者提供多个流体装置,用于检测多种分析物。例如,对象 可在一周的不同天采用不同的流体装置。在一些实施方式中,外部装置上使标识符与协议 相关联的软件可包括将当天与基于临床试验要使用流体装置的那一天进行比较的过程。例 如,如果该周两天不相同,外部装置可采用本文所述或本领域已知的任何方法向对象无线 发送通知,通知他们读数组件中的流体装置不正确以及该天应使用的正确流体装置。该例 子仅仅是示例性的,可容易地扩展到例如通知对象在正确的时间天没有使用流体装置。

[0196] 在一些实施方式中,本发明提供了制造用于检测对象生物液体中分析物的流体装 置的方法,该方法包括提供多个层材料。该方法包括:提供流体装置的多个层,和将所述层 超声焊接到一起,使样品采集单元、至少一个反应物室、至少一个反应位点和至少一个废液 室之间存在流体网络。需要时,该方法制造的流体装置包括在至少一个所述层中的样品采 集单元。至少一个所述层包括过滤位点,至少一个所述层包括反应物室,至少一个所述层包 括流体通道,至少一个所述包括反应位点,至少一个所述层包括废液室。

[0197] 在优选的实施方式中,根据本领域已知的方法将流体装置不同层超声焊接到一 起。各层也可采用其它方法连接在一起,包括但不限于印压、热粘结、粘合剂,或者在某些物 质如玻璃、半刚性或非刚性聚合物基材的情况下,利用两组件间的天然粘合力。

[0198] 在一些实施方式中,本发明提供了获取用于评价药物在试验动物中的效力和/或 毒性的药理学数据的方法。该方法包括以下步骤:a)提供流体装置,流体装置包括至少一个 样品采集单元、分析组件;以及与所述样品采集单元和/或所述分析组件流体连通的多个通 道;b)使小于约50μ 1的生物液体样品与所述分析组件中包含的反应物反应,产生最初从所 述样品收集的分析物的指示药理学参数的可检测的信号;和c)检测所述可检测的信号;和 d)对来自同一试验动物的第二生物液体样品重复反应和检测步骤。在一相关的实施方式 中,本发明提供一种方法,该方法包括:a)提供流体装置,流体装置包括至少一个样品采集 单元,分析组件;以及与所述样品采集单元和/或所述分析组件流体连通的多个通道;b)使 生物液体样品与所述分析组件中包含的反应物反应,产生指示药理学参数的来自最初在所 述样品中收集的分析物的可检测的信号;和c)检测所述可检测的信号;和d)对来自同一试 验动物的第二生物液体样品重复所述反应和检测步骤,其中,所述动物未经麻醉。

[0199] 在药物的临床前研究中采用实验室动物时,常常必需杀死试验对象以提取足够的 血来进行分析,以检测感兴趣的分析物。这牵涉到经济和伦理因素,因此,宜从试验动物取 一定量的血而不需要杀死动物。此外,这还使同一试验动物能够在不同的时间测试多种药 物,从而实现更有效的临床前研究。平均来说,小鼠全部血容量为6-8毫升血/100克体重。本 发明的优点在于,仅需要非常少量的血液来对小鼠或其它小型实验室动物进行临床前试 验。在一些实施例中,取血约1微升到约50微升。在优选的实施方式中,取血约1微升到10微 升。在优选的实施方式中,取血约5微升。

[0200] 使试验动物保持存活的另一个优点在临床前时间过程研究中是明显的。例如,当 采用多只小鼠来监测试验对象体液中的分析物水平随时间的变化时,试验中引入了使用多 个对象的附加变量。然而,当可采用单一试验动物作为随时间变化的自身对照时,可进行更 精确和有益的临床前试验。

[0201] 在一些实施方式中,提供了采用流体装置自动监测患者对医学治疗的顺应性的方 法,该方法包括:使体液样品与流体装置中的分析试剂反应,产生指示所述样品中分析物的 存在的可检测的信号;用所述流体装置检测所述信号;将所述信号与所述医学治疗相关的 已知曲线进行比较,以确定所述患者对所述医学治疗是顺应还是不顺应;以及告知患者所 述顺应性或不顺应性。

[0202] 对医学治疗(包括临床试验)不顺应将严重损害治疗或试验的效力。因此,在一些 实施方式中,可采用本发明系统来监测患者顺应性并告知患者或其它医疗人员这种不顺应 性。例如,服用药物作为医学治疗计划一部分的患者可以如本文所述取体液样品进行分析, 但读数组件检测的例如代谢物浓度可能相对于已知曲线处于升高的水平,这表明已服用多 剂药物。患者或医疗人员可以通过任何方法或本文所述的无线方法获知非顺应性,包括但 不限于通过手持装置如PDA或手机获知。所述已知曲线可以设置或储存在本文所述的外部 装置中。

[0203] 在一些实施方式中,非顺应性包括摄取不恰当的药物剂量,包括但不限于多次给 药或不给药,或者可包括不恰当地混合药物。在优选的实施方式中,患者基本上在信号与已 知曲线比较后基本上立即被告知。

[0204] 临床试验患者或对象可能忘记如本文所述获取体液样品。在一些实施方式中,一 种提醒患者用本文所述流体装置测试体液样品的方法包括:提供在所述流体装置上运行的 协议,所述协议设置在外部装置上,与所述患者有关,包括测试所述体液样品的时间和日 期;以及在所述日期和时间如果所述样品尚未测试则通知患者测试所述体液。在一些实施 方式中,可以如本文所述无线通知患者。

[0205] 当患者通过任何常规方法(例如在药房)获得药物处方时,可向其提供流体装置。 类似地,当临床试验对象开始临床试验时也可向其提供该装置。患者或对象的联系信息,包 括但不限于手机、电子邮件地址、文本传送地址或其它无线通信方式可在当时输入外部装 置并与本文所述数据库中的患者或对象相关联。外部装置上的软件可包括脚本或其它程 序,所述脚本或程序能够在给定的时间检测到检测装置尚未向外部装置发送信号,然后外 部装置发送提醒,通知患者获取体液样品。

[0206] 在一些实施方式中,本发明提供了评价用流体装置分析样品中分析物的可靠性的 方法。该方法包括以下步骤:a)提供一种系统,所述系统包括流体装置和读数组件,所述流 体装置包括样品采集单元和分析组件,其中,所述样品采集单元允许体液样品与所述分析 组件中包含的反应物反应,用于检测对象体液中分析物的存在,所述读数组件用于检测所 述分析物的存在;和b)用传感器感应系统正常运行下操作参数的变化。

[0207] 在一些方面,传感器可位于流体装置中、读数组件中、或两者中都有,或者在一些 情况下,传感器宜包括在包装中,包装中包装有流体装置和/或读数组件。传感器能够(例如 但不限于)检测可能导致分析物浓度计算不准确的温度或压力变化。例如,当储存在所述流 体装置中的试剂温度落到可接受的范围之外时,指示采用现有的校准和处理算法进行检测 不准确。类似地,例如,读数组件中的栗压力也有可能落在可接受的范围之外。在一些实施 方式中,提供湿度传感器,以在分析开始之前检测药筒中的湿度。在一些实施方式中,流体 装置一层中存在硫氰酸酯(thiosyanate),另一层中存在铁盐,当这些物质混合时形成染 料,染料将视觉指示水分的存在。

[0208] 在一些一次性系统中,尤其是由患者或终端使用者进行样品获取的系统中,测量 误差普遍存在。由于患者处置样品导致的显著误差可能是由于样品收集方法产生的。患者 可能没有收集正确的样品体积,收集可能没有在适当的时间进行,或者样品可能没有以合 适的方式处置,因而损害了样品完整性。当采用由患者控制最初的样品采集的一次性系统、 并采用使误差结果最小的方法时(例如通过提醒患者重复试验或使用校准步骤来补偿误 差),这可能是有益的。

[0209] 因此,非常需要能够改善手持式或一次性分析单元的校准的方法,尤其是在具有 以下情况的单元中:其中样品和试剂体积为微升或纳升范围,不可能维持控制的温度,样品 不"干净"而由干扰物质导致误差,例如血细胞比容计,或者难以维持所需的条件如温度或 试剂品质,包括合适的样品体积和使用者的处置。

[0210] 免疫分析具有类似于公知的Scatchard结合等温线〔结合/最大结合Φ/Β0)=配基 浓度/(K+配基浓度)〕的特征性反应,其中,B是分析物存在时结合于固相的标记分析物的 量,B0是分析物不存在时的结合量,K是解离常数。该分析反应的数学形式是双曲线形。

[0211] 上述类型的免疫分析的结果典型地采用已知的(ln-logit)或(log-logit)函数进 行分析,其中,将分析中存在分析物时结合于固相的分析标记物(例如在两步法中是碱性磷 酸酶-标记的分析物)("B")与不存在分析物时的结合量("B0")进行比较得到Β/Β0比值。然 后,用"logit"函数(logit = Log [ (B/BO) / (1-B/B0)])对Log (分析物浓度)进行作图,得到一 直线。(也可采用自然对数代替以10为底的对数)。图的斜率和截距可用于得到能够计算以 下数值的简单方程:(a)作为分析物浓度的函数的分析信号,或(b)作为分析信号的函数的 分析物浓度。这种分析的一个例子如图21所示,图中采用血栓烷作为感兴趣分析物。由方程 1:信号=(A-D) / (1+(分析物浓度/C)~B)+D [方程1]得到数据最佳拟合,其中,A是分析物浓 度为〇时的信号,D是分析物浓度无穷大时的信号,C是信号水平达到A和D之间一半时的分析 物浓度,B是形状参数。分析物浓度与信号间的关系为:分析物浓度= C*((((A-D)A信号-D)-l)~(l/B))[方程2],其中,A、B、C和D具有与方程1中相同的定义。

[0212] 可以计算采用上述方程错误校准导致的误差。(方程2的分析物浓度函数相对于各 个可能变量A、B、C、D和信号而变化)。变量理论值与系统中的实际值之间的差值估计在计算 中用作A值(△(浓度)=(d (浓度)/d (参数))* △参数)。校准误差反映在A、B、C和D的错误值 上。这些参数各自受到不同因素的影响。例如,温度对免疫分析校准的影响对ln-logit校准 中的参数A、C和D影响最大,而对形状参数B影响最小。可用于确定分析物浓度的检测信号由 于以下读数组件和流体装置特征中的一个或多个而偏差:信号测量装置所采用的光;温度 控制;大多数化学反应是高度温度敏感的,包括酶反应以及抗原抗体间的平衡;分析步骤的 时间选择;相对于"理想"装置的校准;使用时患者不能手动再校准流体装置;流体装置的尺 寸;分析组件的容积及其形状;装置内的液体运动;液体运动的时间选择和均一性;混合效 率(大多数一次性和采用微流体的分析方法涉及一些混合)。以下试剂变量也可导致检测信 号偏差:试剂数量;试剂溶解(如果是干燥形式);制造后试剂活性变化(不稳定)(这对于"分 布系统"尤其重要,其中,可处理物的使用寿命典型地由试剂决定,试剂可能丧失20%的活 性。如果他们可被使用而不显著损害分析性能,许多昂贵的可处理物的货架期可延长几倍, 并且对处理储存的严格限制(冰箱等)得到缓解)。此外,如果在工厂中进行校准,校准参数 估计中的微小误差可能导致分析物浓度计算值的误差。

[0213] 这些校准误差以及引入分析物浓度估计的后续误差的程度将非常明显。图21显示 了两步法测定血栓烷的剂量反应数据。图22的顶部曲线(Logit.试验)显示典型的(ln-logit)分析反应。当我们调节最高信号〇V)和最低信号⑶的水平时(分别表示为"0位移信 号"和"100%位移信号"),曲线位移如图22所示。从方程2计算的浓度的相应的计算误差值 较大(在整个分析范围内>20%),如图23所示。在图22中,从信号减去D值并除以(A-D)之差 来归一化信号:(信号-D)/(A-D)。这就产生通常称为Β/Β〇(给定分析物浓度下的结合标记与 零分析物水平时的比值)的值。该(ln-logit)函数在重新计算归一化信号之前做了如下修 改:把D加上10%的(A-D)或者把A减去10%的(A-D)(对应于两种类型的典型校准误差(分别 改变了A或者D的值))。在信号水平介于A到D之间,所产生的变化被调整了 10%* (原始信号_ D) / (A-D)。图23显示,当仅进行1 % * (A-D)的调节时,计算分析物浓度,浓度误差在分析物浓 度范围的某些部分仍然显著。

[0214] 在实验室情况下,由于校准误差而在测量血液和其他体液生化参数中产生的误差 可用一些已知的补偿方法来处理。最简单的一种技术是加入已知量的痕量放射性标记的分 析物,并且根据读数构造出一条校准曲线。其他一些方法包括加入已知量的标准品到需要 分析的溶液中去。然而,由于无法将这些技术特别改成适用于处理少量样品,以及不具有使 用大量其他溶液(如缓冲液)和精确控制样品体积及其稀释液的能力,所以这些技术在一次 性手持分析系统中并不适用。

[0215] 通常来说,校准检验需要与分析样品同时进行。但是这种做法在需要满足小巧及 廉价要求的自持的且一次性的分析系统中并不适用。为了解决在使用本发明流体装置化验 分析物时可能出现的校准问题,在一些实施方式中上述方程1的参数A (或者在优选的实施 方式中A和D)是在流体装置内测量的,而非使用制造商提供的数值或者用外部设备测量。这 些值与流体装置在制造商校准时所得出的估计参数值进行比较。然后使用以下公式调整信 号结果:信号_=信号* 。然后使用原始的校准公式(方程1)计算分析物的 浓度。一种可供选择的做法是,用在分析过程中测量得到的A和D的值取代工厂校准时得到 的A和D。通常来说,如果每次分析都对类似的改变校准参数的各种因素相应,那么优选对于 每种分析物(在多个分析物分析装置中),或者仅仅一种分析物,在缓冲样品中进行(A/D)校 准测量。

[0216] 在本发明的一些实施方式中,方程1的校准参数用差分校准进行更正。下面是使用 血栓烷B2作为分析物阐述该方法的例子。将血栓烷B2 (TxB2) (1.25mg)溶解在342微升二甲 亚砜和342微升水的混合液中。然后再加入5微升1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基-碳二亚胺 盐酸盐的水溶液(0. lg/ml)和10微升η-羟基-琥珀酰亚胺的水溶液(0. lg/ml)。在室温下放 置一小时后,不需要进一步的纯化,使用所产生的TxB2的NHS酯来制备用碱性磷酸酶标记的 TxB2 (如下所述)。将碱性磷酸酶(牛小肠碱性磷酸酶,西格玛公司(Sigma-Aldrich))以lmg/ ml的浓度溶解在磷酸盐缓冲液中。在lml该溶液中加入120微升TxB2的NHS酯,室温下使混合 物反应1小时。然后通过与含有MgC12的tris-缓冲盐过夜透析来纯化酶-TxB2偶联物。

[0217]下面是两步法酶免疫测定分析分析物TxB2的一个例子。将样品和小鼠单克隆抗-TxB2 (15微升鳄鱼化学试剂盒产品编号(Cayman Chemical Kit Catalog number) 10005065,被适当稀释在分析设计缓冲液中)加入到固定有抗小鼠 IgG的384孔板((贝克曼 公司(Becton Dickenson) 356177))。样品为30微升按照1:4用分析缓冲液(分析设计相关 (Assay Design Correlate) -CLIA™试剂盒910-002)稀释的血浆,补充有已知浓度的TxB2。 可用其他类型的样品(例如溶解在分析缓冲液中的TxB2)代替。

[0218] 盖住培养板以防蒸发,在lOOrpm的轨道振动器上轻轻晃动,室温下孵育12小时。然 后把孔内物质抽吸出来。加入用碱性磷酸酶(25微升,用分析缓冲液以1:1500稀释)标记的 血栓烷,室温下孵育2分钟。抽吸孔内物质,用100微升洗涤缓冲液(来自分析设计试剂盒 (Assay Designs Kit) 910-002)洗涤各孔三次。

[0219] 然后,加入40微升包含(4-甲氧基-4- (3-磷酸酯-苯基-螺-[1,2-双环氧丙烷-3,2-金刚烧]))的Lumiphos™ 530底物溶液,测量各孔结合的酶。在轨道混合下继续孵育1小时, 在分子设备(Molecular Devices)MD5分光光度计上(0.5秒积分时间)测量发光产物。

[0220]图21显示了一个两步法分析TxB2的典型的分析剂量-反应数据。使用方程1,参数 A、B、C和D被拟合到图21所示曲线中。如上所述,即使A和D参数值上很小的变化也能对浓度 的测量结果造成显著影响。因此,在计算A和D时的任何误差都会在估计被分析物(TxB2)浓 度时被放大。图22和23描述了这一概念,可以看出(A-D)甚至1%的变化都会导致样品中 TxB2的估计浓度值产生显著偏差。在图22中,通过减去D值并除以(A-D)之差标准化信号: (信号-D) / (A-D)。这就计算了通常被称为Β/Β0的值(给定分析物浓度下结合的标记物与零 分析物水平时的比率)。该(ln-logit)函数在重新计算规范值之前做了如下修改:把D加上 10%的(A-D)或者把A减去10%的(A-D)(符合两种类型的典型校准误差(分别调整了A或者D 的值))。在信号水平介于A到D之间,这个产生的变化被调整了 10%*(原始信号-D)/(A-D)。 图23显示了估计A和D时1%的误差可能导致的分析物浓度估计中的计算误差。如图所示,对 于低浓度分析物,校准参数A和D中即使很小的误差也可导致明显误差。

[0221]图24-27显示了本发明的一个实施方式,其中,含有未知分析物浓度的样品掺入了 已知浓度的分析物以使校准误差最小。掺入(spiking)可以用许多方法了来实现,例如在流 体装置制备期间将已知数量的分析物加到分析孔中。独立的掺入孔也适用于这里描述的流 体装置。图24显示了用有掺入样品和无掺入样品间信号反应的差值来校准的过程。有掺入 的分析物的量为x2,原始的(样品的内源性浓度)为原始浓度或者xl (pg/ml)。无掺入和有掺 入的样品间的信号差别与引入样品的各种含量的已知量的分析物的原始浓度的信号进行 作图。(In-logit)参数(图24顶部曲线)在表1中显示。

[0222] 表1:图24所示数据的原始校准参数

[0224] 图24顶部曲线显示的数据被用在一个用来校准每一个原始浓度水平和每一个掺 入200pg/ml分析物的水平之间的差别的再校准实验中。如下显示的方程3由经验得出,并且 有助于计算分析物的原始内源性浓度。表2中最佳拟合参数是通过最小化目标值和计算出 的分析物值之间的差别的平方的和计算出来的。浓度=C* ((A-D)八(信号-D)~ (1/B))+E [方 程3]。

[0225] 表2:1-点掺入校准的参数计算值

[0227] 这个校准被验证过,如图25 (对数标尺)和图26 (线性标尺)所示。注意到回归方程 是按照线性格式的数据计算的。公式产生近乎完美的结果。

[0228]图27显示了本发明的一个实施方式的结果,其中,掺入信号的回收程度被用于校 正未掺入样品的浓度值。这个方法的优点是考虑了(ln-logit)方程的参数C的变化,例如由 于试剂的不稳定性造成的。这个方法包括以下一些步骤:使用原始校准计算xl (内源性浓 度)和x2(掺入浓度);计算掺入回收,为(x2-xl)/掺入X% [方程4];根据回收因素修正xl: (xl*100/掺入回收)[方程5]。

[0229] 这个方法被检验过,其校准曲线显示在图24中,原始校准参数参见表1。如表3所 示,使用100_500pg/ml区间的掺入浓度值和从500到50变化的C值是可能的。在这种情况下, 对应于修正后的C值的实际信号相对于原始C值和掺入回收(分别根据范围为42-420%的原 始C值计算出来)的信号产生明显的变化,然而未掺入样品的回收(曾根据未掺入回收更正) 则在整个校准范围内都是100%。图28图形化地解释了这一影响,其中参数C变化从50到500 (十倍范围),但是分析物浓度(xl)校正值精确地反应了所期望的分析物浓度。

[0230] 表3:在两个原始浓度水平下参数C的变化对掺入和原始分析物回收的影响:

[0232] 在表3中,xl是内源性浓度,x2是掺入浓度;S是对应于指定分析物浓度的信号水 平;x2回收是x2的表观回收,xl回收是在补偿x2回收(使用方程4)后的计算出的(使用方程 5)值。

[0233] 掺入程度必须小心选择。最佳程度将是分析的操作范围与样品浓度的可能范围之 间的折中。如果太低,掺入所导致的信号变化将变得太小以至于不能可靠测量。如果太高, 分析反应就会太微弱以至于不能可靠测量掺入。理想的掺入水平应该改变测量后的信号并 且远远超过信号标准偏差。在上面的例子中,分析范围已经被调整,以可在样品浓度约为0 至Ij500pg/ml,掺入约为200到约1000pg/ml的范围内进行测量。

[0234] 在一些实施方式中,可以遵循下述多种选择掺入水平的规则:掺入应该改变观察 的信号偏离所需的范围至少10%;掺入应该在和样品浓度预期中值范围相同的范围内;掺 入应该小于原始C值的三倍。注意剂量反应的有用部分是从约0.2*C到约5*C。

[0235] 下述例子显示了用掺入回收估计内源性TxB2浓度。用两步分析法测定两个柠檬酸 化的人血浆样品。在分析之前,样品等分试样还补充(掺入)有已知浓度的TxB2。一些样品还 补充有吲哚美辛(〇. ImM)和/或EDTA (5mM)。样品在分析前以快速冷冻然后解冻的方式或者 非冷冻冷却的方式保存。这些过程产生了一系列多种原始内源性浓度的样品(存储和冷却 然后解冻有利于血小板活化和TxB2的产生;吲哚美辛抑制TxB2的产生)。

[0236] 以上试验的结果显示在图27中。样品5A已知含有非常低的TxB2浓度(估计<10pg/ ml)。采用样品5分析的剂量反应校准分析时,假设浓度为零。然后用其他样品4A、4N、5N的剂 量反应作图,观察到其反应对应于较高的TxB2浓度,且通过各自向左(沿较低浓度的方向) 移动对应于从各自已知掺入水平去除某一固定TxB2浓度的量而拟合至5N反应。所有样品具 有与5N样品曲线形状几乎相同的反应。当曲线尽可能接近A5曲线拟合时,表观去除的TxB2 浓度对应于样品中TxB2浓度的估计值。

[0237] 图27的原始数据在图29中通过最佳拟合(ln-logit)近似表现出来。微软Exce 1中 的Solver公式被用来计算导致A5反应近似样品N5的TxB2的值。正如能看到的,这产生了良 好拟合并且计算出的值(471pg/ml)是两个样品中TxB2水平的浓度差别的估计值。

[0238] 在本发明另一个实施方式中,采用单点而不是前图24-27所述的多点掺入(所有的 点都紧密拟合校准曲线,所以可以使用任何一个单点)。下述实验解释了这一概念。将两个 血浆样品掺入到许多水平的TxB2中并用两步法进行分析。用缓冲液校准仪而不是基于血浆 的物质来校准分析过程。结果在图30中显示。如前述分析血浆。将图30的数据以对数形式作 图。未掺入样品的浓度由校准和被认为"内源性+掺入"的掺入样品的浓度中计算。只有掺入 样品的结果被标示出来。由图可见,在约50到约10,000pg/ml的范围内计算值和已知值之间 存在所需相关性。当掺入回收估计在约40到约2,500pg/ml之间时,相关性为99.7%。

[0239] 校正校准参数的掺入回收法适用于补偿温度对自持的一次性分析仪器中免疫测 定的影响,该系统有时也称为手持式分析系统。众所周知,分析期间温度的不稳定会对估计 的分析物浓度造成显著误差。免疫测定的校准中温度对(ln-logit)校准的A、C和D参数的影 响最大。温度变化对B (形状)参数的影响最小。如上所述,掺入回收法能校正引入C参数的误 差,因此成为一种用于在计算(ln-logit)方程的校准参数中校正温度诱导的误差的极好方 法。类似地,将信号水平标准化到零分析物校准器水平(如上所述)能够补偿A和D参数中的 误差,所述参数同样受到温度变化的不良影响。

[0240]内部校准和/或掺入回收校准法具有超过常规厂家校准方法的显著优点。一个明 显的优点是采用两份而不是一份分析相关信息来计算分析结果,这提高了分析的可靠性。 第二个优点是,该方法在很大程度上补偿了试剂的不稳定性。另外一个优点是,分析结果中 考虑了几种装置、分析环境和过程变量等因素。

[0241]除了温度变化外,系统反应中其它不受控制的变化也对计算出的参数A和D造成不 良影响。例如,图31显示了分析过程中信号产生的时间过程。为了校正这些误差,一个本发 明实施方式是比较在流体装置里的分析信号B与B0信号,以消除由于系统反应中不受控制 的变化而产生的分析信号绝对值的差异而导致的误差。这个概念被以下的实验所验证。 [0 242] 采用分析设计产品文献(Assay Design Product Literature)对其相应的关联-CLEIA试剂盒(编号910-002)所述的方法建立了TxB2的竞争性免疫测定。如上所述制备碱磷 酸酶偶联物,并被稀释成1:112,000,用于取代试剂盒中的偶联物。参数A和D是在分析反应 (log-logit)拟合中使用的校准参数。可获得每个时间点的最佳拟合值。注意未测定零时间 的参数A和D,但是所有的信号值都可以是(已经知道)是零。D/A的比率被乘上le6以便可以 在同一量表上显示。随着时间变化标示出来的A和D的值变化明显,尤其是A值(零分析物)。 从实际上零斜度的直线来看,量表化的D/A随时间变化保持恒定。

[0243] 通过将分析信号(B)归一化为零分析物浓度时的信号(B0)分析上述实验数据。使 用该归一化信号(Β/Β0)获得每个时间点的(log-logit)最佳拟合并取均值。使用这些校准 参数计算每个时间点的分析物浓度。图32显示了在每个独立的时间点得到的参数A作图得 到的浓度。每条线对应于不同的分析物水平(pg/ml),范围约为39到约10,000pg/ml。如图32 所示,尽管信号值在实验期间有大约两倍的变化,所得到的分析物浓度基本上恒定在约39 到10,000pg/ml的分析物浓度范围。计算出计算浓度的变化量,发现在39-625pg/ml (跨越了 大部分的范围)的校准范围上平均仅为2.7%。

[0244] 校准掺入可以这样实现:在生产过程中将分析物加入到抗体(或其他固态捕获试 剂)中,然后干燥,接着在生产中将分析物加入到合适的孔内(并干燥),或者将分析物加入 到一部分分析缓冲液中,然后将其被递送到合适的孔内。方法1和2有一个风险,即掺入的分 析物可能会在样品或者缓冲液进入孔内的时候被冲掉。这或许能用几种方法来解决,例如 依赖于短暂时间内抗原:抗体相互作用的紧密程度,孔被用来使样品或缓冲液流动(它们从 孔中流出),或者小心控制液体的流动并且把掺入孔放在流入液体的最末端的位置(最后一 个孔有最少的液体通过)。

[0245] 预分析阶段的变异也能导致分析物浓度测量误差。该误差类型的主要原因是患者 收集了不正确的样品体积或样品完整性受到了损害。由错误的采样量产生的误差可以通过 一系列的手段来弥补。一种方法是在预处理阶段测量样品的量。如果测出来的量与所期望 的量存在显著性差异,患者将被指示重新采样。这可以通过例如本文所述的与外部设备的 无线通讯方法来实现。或者,外部设备上的分析方法或算法能被重新校准并补偿这样品量 的变化。重新校准能用任何一种标准的校准技术,或者如这里所描述的改变校准方法来实 现。

[0246] 下面描述了确定向本文所述流体装置样品采集单元提供的样品体积准确性的方 法的一个实施方式。样品采集单元平行于传导元件并离开已知间隔一一类似于测量圆柱体 或罐的刻度。每个导体的位置可对应于特定样品体积。当流体与导体接触时,测定的导体传 导性将显著增加。通过鉴定发生传导率变化的最高位置的导体,可计算样品采集单元中的 样品体积。

[0247] 或者,如果样品体积必须符合最小值,传导元件可位于孔中适当高度。当手持装置 中引入卡带(或者分析系统中引入试样架),患者指示她已完成采样过程,且如果传感器的 传导率仍然处于基线水平,那么容易得出患者没能提供所需样品体积的结论。可给予患者 适当的反馈,例如更换样品或补充样品。或者,网络总部的后端服务器或计算机将得悉该问 题并采取适当的矫正措施。电感应正确体积的另一种方式是采用已知的光感应方法。

[0248] 样品完整性受到许多因素的影响,一些是患者固有的,一些是外在的。下面是一些 样品完整性的误差来源:(i)混合组织间液与血液;(ii)血细胞比容浓度的变异;(iii)溶 血;和(iv)血小板和样品凝固的激活。

[0249] 有时,组织间液可能从手指刺穿伤口渗漏而与血液混合。或者,如果患者获取血液 样品之前因为洗手而在手上沾有液体,这些液体也可能与血浆混合。上述两种液体,组织间 液和洗涤液,都不含红细胞并且可能与血浆混合。当组织间液的量太大而导致有效红细胞 比容非常低时,测定的外标浓度(荧光素)较低。该信号可用于得出以下结论:样品不适于分 析并且可能导致错误结果。当血液受到水(传导性非常低)污染时,可通过测量样品流动部 分的传导性来检测(血浆具有特征性高传导性而不受时间或者个体间差异的影响)。如果测 定的样品传导性低于血浆传导性,可能样品已被污染。

[0250] 误差也可能是仪器操作不正确导致的,这种误差的检测和补偿如下所述。一种误 差来源是,可处理装置没能正确容纳在手持系统中。传感器检测和报告手持系统中可处理 装置的正确匹配是避免该问题的一种方式。另一种误差来源来自流体系统,当样品施加到 样品孔中以及所施加样品的体积可能存在问题。这同样可以通过使用适当的传感器来检测 样品的施加和报告已施加足够量的体积来避免。其他流体装置相关问题是通道阻塞、试剂 不足、气泡等,所有这些问题都也可通过使用适当传感器来检测和报告。

[0251] 在一些实施方式中,可使用设置在流体装置或读数组件上的传感器测量所有上述 误差。在一些实施方式中,误差信息可利用手持系统微芯片的处理能力而显示在读数组件 的LCD屏幕上。或者,传感器信号可传输至外部装置,然后将误差信息传送至读数组件或第 三装置如PDA或手机。这种活动可以患者可接受的音频、视频或纯文本信息的方式传输至患 者。在一些实施方式中,外部服务器可将正确的校准参数发送至读数组件以弥补本文所述 的任何误差。

[0252] 在又一个实施方式中,如本文所述,在标识符检测器检测到标识符以确定协议之 后,如果传感器发送的信号与传感器信号的预期值不匹配,则外部装置可基于每个药筒条 形码和感应的信号将预先编程的提醒发送到读数组件或手持装置的LCD屏幕上,从而采取 指定的行动。误差提醒非限制性的例子,它们提示的问题以及所需采取的行动包括:

[0253]

[0255] 标识符检测器检测了标识符以确定协议,检测了任何感应的信号,完成患者通知 过程或者更新了校准参数之后,进行流体装置校准,然后进行适当的分析。

[0256] 虽然如本文所述采取了正确行动,产生的分析物浓度值可能仍然存在误差。例如, 分析物实际浓度可能超出预期范围,因而采用的校准参数可能是错误的。对于特定患者,标 记不太可能、不可能或者与现有数据不一致的值并进行软件复查。怀疑准确的值则可传输 至适当的决策者,如患者的医生。

[0257] 参比治疗指数(TI)的概念及其计算方法如图33和34所示。TI通过许多测量参数的 回顾分析来计算,包括感兴趣药物、其代谢物、由于患者给药而改变浓度的血中其他分析物 或生物标记物的血浓、生理学参数(例如血压、呼吸频率、体温、心率等)、指示疾病进程(例 如,绞痛、中风、梗死等)的临床参数。通常,对于许多治疗患者以及相应的对照(未给药或给 予安慰剂)可进行许多一系列的测量。临床参数可以是"结局参数"(0P)。其他测量的参数可 以是"输入参数"(IP)。

[0258] 对于回顾分析和TI计算,来自许多对象的数据及其各自的输出和输入参数,包括 对象相关细节如身高、体重、种族、性别、家族史等可输入数据库中。每个候选结局参数(中 风、梗死、绞痛、死亡等)可相对于输入参数进行多重回归分析。

[0259] 对每个候选0P相对于所有可获得的IP进行多重回归分析。用每个IP、每个IP~2和 所有的交叉项(IPi*IPj)构建数据库的列。用以下方程进行分析:

[0260] 〇Pi= (a*IPl+b*IP2+. · .n*IPn) + (aa*IPl~2+bb*IP2~2+. · .+nn*IPrT2) + (aaa* IPl*IP2+bbb*IPl*IP3+. · ·+ηηη*ΙΡη_1*ΙΡη),其中,a. · .n,aa. · .nn,aaa. · ·ηηη是任意常 数。

[0261] 多重回归分析建立了方程最佳拟合,指出哪个IP是最佳纳入候选。剔除弱相关的 IP,重复分析直到每个候选0P与剩余IP最佳相关。因此,治疗指数具有以下形式:

[0262] TI=a*IP+cc*IP3~2+nnn*IP3*IP5+. · ·(方程6)。

[0263] 图34显示了TI的计算和使用TI概念来确定治疗效力(治疗指数也可由术语疗效指 数表示)。图34所示实施例显示参数A、B和C表示的三种生物化学分析物指示的疾病状态(例 如动脉粥样硬化)的成功药物治疗的时间过程。疾病从第〇天开始治疗(例如用他汀类药 物)。

[0264] 用本文所述的走动系统每天测定参数A、B和C。开始时,相对于"理想水平",参数A (例如LDL-胆固醇)升高,参数B (例如HDL-胆固醇)低而参数C (例如丙氨酸氨基转移酶,肝损 失的指标)正常。所有参数(A、B、C)相对于其各自的理想水平标准化。随着治疗的继续,药物 导致A和B的水平以不同的速率接近正常值。分析物C保持正常,表明药物不会导致肝损失。 患者结局的相对风险通过初始未知TI表示。如上所述,TI是反映患者生理学功能(血压等) 的结局参数或患者记录中其它预先鉴定的因素的替代品,可指示患者状态的改善。我们进 一步假设,参数TI受到参数A和B的影响。在某些情况下,研究开始时仍未确定这种关系。

[0265] 如上所述,通过TI多重回归及A、B和C测定值分析来自监测系统(装置输入)和患者 输入的数据。在所示实施例中,这些数据用多重回归分析进行分析,该分析将参数TI拟合为 参数A、B、C及其平方和配对交叉项(A*B等)的函数。如图35所示,对于图34所示的模拟值,纳 入所有参数时得到优良拟合(R~2 = 0.99)。由拟合观察可知,可去除所有参数仅留下A和A* B。如果这样,拟合仍然很好(IT2 = 0.95)。

[0266] 多重回归衍生函数与产生第一候选TI数据的基本函数不相同,但同样可在需要 时,在临床验证之前,从(通常较少的)测量值计算TI估计值。TI的适当阈值水平,或最佳TI 称为TI参t(或"作用阈值")。然后专家复查来确定该特定患者或患者类型的最佳治疗指数。 如果计算的TI超出预设TI敎 t,则采取适当的行动。适当的行动可以是提醒医生,停止给药 等。应理解,患者适当的TI参t可基于该个体患者的健康护理提供者的判断来确定。使用来自 临床研究和/或现有临床信息的数据集合的专家分析得到一次实践(one time exercise) 形式的ΤΙ。

[0267] 一旦鉴定了 ΤΙ敎t,则该参数的应用如图36所示。这里将详细描述利用流体装置和 读数组件测定药物、分析物和生物标记物浓度以及与数据库进行双向通信的方法。各种测 定和计算的参数的时间过程如图36所示。指示CBX剂量的曲线显示了有规律摄取药物的时 间过程。绘制的值相对于该测量的"理想水平"归一化。例如,如果CBX的预期理想血浓为 100ng/ml并且测定血浓为100 ng/ml,则CBX的参数值为1.0 (无偏移)。类似地,响应药物浓 度和疾病状态而变化的CXB、CBX代谢物、生物标记物Tx-M和PGI-M的浓度也相对于其理想值 归一化并作图。所有药物、分析物和生物标记物浓度可采用本文所述的系统测定。如上所 述,特定患者的TI#tt在图36以平坦的线绘制。采用方程6的参数值(a. . . .n,aa. . . .nn, aaa. . .nnn)和测定的输入参数(IP),计算该患者当前的ΤΙ。如果计算的ΤΙ超出TI#tt值,贝1J产 生警告。警告可指向患者的健康护理提供者,由其采取适当行动。适当的行动可以是密切观 察患者的其它临床征兆和/或改变患者摄取的剂量和药物。

[0268] 图36和37显示了当计算的TI超出TI敎t时前瞻性行动如何逆转ADR的的概念。在图 36中,大约第15天患者TI超出TI参u密切监测患者,如果第30天后TI值继续升高,则由医生 干涉和降低剂量。该行动开始降低患者TI并且大约在第60天最终重新回到可接受的水平。

[0269] 当计算的TI超出TI参t时,可提醒参与患者护理的一方或多方个体或实体(护士、医 生、药剂师等)采取适当行动。此外,也可在TI到达特定值之前看出趋势并采取适当行动。

[0270] 在一些实施方式中,计算TI的同时,可测定许多不同的分析物并解释为输入参数 IP。可使用的分析物如本文所述。此外,也可根据疾病区域扩展或修改它们。关于某些疾病 和药物治疗(例如,癌症、感染疾病和患者非留体抗炎药(NSAIDS)治疗)的适当的参数列表 如本文所述。

[0271] 在本发明另一方面,采用来自患者生物样品的信息和不与药物相关的患者信息、 装置输入计算TI。例如,在走动情况下,关于药物、代谢物和其它生物标记物浓度的信息可 在血中测定,如本文所述。患者也可输入许多非药物相关个体参数。这种"患者输入"涉及患 者个人信息,例如,身高、体重、性别、日常运动情况、饮食摄取等。患者输入也可由患者的健 康护理提供者来提供。患者输入参数和输入方式的一个例子如图38所示。

[0272] 在一些实施方式中,使用装置输入和患者输入来计算TI。采用数据库中包含的数 据进行回顾分析已知患者的参比TI。在采用多重回归分析计算TI的过程中,采用诸如方程6 所示的参数。然后,装置输入和患者输入采用相同的参数来计算TI。比较TI和TI敎 t,可确定 治疗效力。如果TI落在TI参t的预定范围内,则认为治疗是有效的。低于该范围的值表示治疗 无效,高出范围的值是不希望的并且可能导致副作用。

[0273]另一个例子显示了本发明在研究难以进行频繁测定并且治疗效力难以定量的疾 病治疗的效力中的实现。一个例子是确定药物治疗在自闭症儿童中的效力。频繁采样和并 行实验室分析对于儿童是不实际的。自闭症中某些金属血浓的异常。因此,根据自闭症儿童 中某些金属如锌的血浓,有助于阐明干预效力。然而,已报道由于治疗产生的降低的锌浓度 并不表示治疗在起作用。这是一种指标而不是确定治疗效力的决定性替代品。计算TI以及 将其与参比水平进行比较能更好地指示效力。这在图39中显示,在自闭症儿童中刺激了各 种相关标记物的浓度以及由于药物干预导致的变化。

[0274] 程序可包括监测对象和匹配的对照个体中毒性金属、金属的替代标记物(金属硫 蛋白等)以及其它生物化学标记物随时间的变化。对象是易于、或患有自闭症的个体;对照 是情况匹配的人群。并不一定要有情况匹配的对照。假定研究期间发生显著性"事件"。事件 可以是进入风险程度更高或更低的环境或是开始治疗。应采用本文所示的走动系统频繁监 测对象的几种参数(装置输入)。可采样实验室分析以较低的频率进行在走动系统中不可确 定的其它实验室分析。可记录其它数据如患者信息、局部环境、药物使用、饮食等(患者输 入)。该情况下尤其感兴趣的是诸如铅、汞暴露的信息。

[0275] 图39所示的时间过程设想在第33天的事件(开始治疗)。显示CP和MT异常水平的对 象逐渐回到正常标记物水平。TI基于所有信息得到对象风险或安全水平。研究将限定确定 TI的最佳输入。

[0276] 如上所述,TI可用于确定药物治疗的效力。类似的方法也适用于确定临床试验期 间的药物效力。此外,该方法还可有益地用于鉴定很好响应或较差响应给定治疗方案的患 者亚组。从非响应者分离出响应者的能力是尤其有益的工具。使用TI的概念不仅可用于治 疗方案期间,而且可用于进行诊断试验以确定例如患者在完全检查前列腺特异的标记物之 后是否需要活组织检查。

[0277] 表4:示例性分析物

Claims (81)

1. 一种用于检测对象体液中的分析物的系统,所述系统包括: a) 流体装置,所述流体装置包括样品采集单元和分析组件,其中,所述样品采集单元允 许体液样品基于从外部装置发送的协议与所述分析组件中包含的反应物反应,产生指示所 述分析物的存在的可检测的信号;并且 所述流体装置还包括用于提供所述流体装置的身份的标识符,所述身份适于启动选择 自多个协议的所述协议的发送,且其中,所述外部装置包含使用所述标识符鉴别与标识符 有关的储存在数据库中的协议的软件; b) 读数组件,包括用于检测所述可检测信号的检测组件,其中,至少部分所述流体装置 可被插入所述读数组件;和 c) 用于将所述检测信号发送到所述外部装置的通信组件。
2. -种用于检测对象体液中的分析物的系统,所述系统包括: a) 流体装置,所述流体装置包括样品采集单元和分析组件,其中,所述样品采集单元允 许体液样品基于从外部装置发送的协议与所述分析组件中包含的反应物反应,产生指示所 述分析物的存在的可检测的信号;并且, 所述流体装置还包括用于提供所述流体装置的身份的标识符,所述身份适于启动选择 自多个协议的所述协议的发送,且其中,所述外部装置包含使用所述标识符鉴别与标识符 有关的储存在数据库中的协议的软件; 从所述外部装置发送的所述协议包括⑴待运行的具体分析和⑵待实施的检测方法; b) 读数组件,包括用于检测所述可检测信号的检测组件,其中,至少部分所述流体装置 可被插入所述读数组件;和 c) 用于将所述检测信号发送到外部装置的通信组件。
3. 如权利要求1或2所述的系统,其特征在于,所述协议从外部装置无线发送。
4. 如权利要求1或2所述的系统,其特征在于,所述协议根据标识符检测器所识别的所 述流体装置的身份而变化。
5. 如权利要求1或2所述的系统,其特征在于,所述体液样品为500微升到1微升。
6. 如权利要求1或2所述的系统,其特征在于,所述反应物包括免疫分析试剂。
7. 如权利要求6所述的系统,其特征在于,所述免疫分析试剂检测选自下组的微生物: 细菌、病毒、真菌和原生动物。
8. 如权利要求6所述的系统,其特征在于,所述免疫分析试剂检测多肽、糖蛋白、多糖、 脂质、核酸及其组合。
9. 如权利要求6所述的系统,其特征在于,所述免疫分析试剂检测选自下组的物质:药 物、药物代谢物、指示疾病的生物标记物、组织特异性标记物以及细胞或细胞型特异性生物 标记物。
10. 如权利要求1或2所述的系统,其特征在于,所述流体装置检测多种分析物,所述流 体装置包括所述多种分析物的免疫分析试剂。
11. 如权利要求10所述的系统,其特征在于,所述多种分析物通过可在3个数量级范围 内检测到的不同信号来鉴定。
12. 如权利要求6所述的系统,其特征在于,所述可检测的信号是发光信号。
13. 如权利要求1或2所述的系统,其特征在于,所述流体装置还包括用于获取体液样品 的微针。
14. 如权利要求1或2所述的系统,所述系统能够定量所述体液中存在的所述分析物含 量。
15. 如权利要求14所述的系统,所述系统能够将所述体液中存在的所述分析物含量与 所述分析物预定量进行比较。
16. 如权利要求15所述的系统,所述系统能够在所述体液中存在的所述分析物含量与 所述预定量存在统计学差异时通知药房需要改变该对象的处方。
17. 如权利要求16所述的系统,其特征在于,所述通知是电子发送的。
18. 如权利要求16所述的系统,其特征在于,所述通知是无线发送的。
19. 如权利要求15所述的系统,所述系统能够在所述体液中存在的所述分析物含量与 所述预定量存在统计学差异时发送指令以改变对象治疗剂的剂量。
20. 如权利要求1或2所述的系统,其中分析包括免疫分析,且流体装置包括至少一个样 品采集单元、免疫分析组件以及与所述样品采集单元和/或所述免疫分析组件流体连通的 多个通道,所述免疫分析组件包含免疫分析试剂; 启动所述流体装置,引导所述流体装置内的免疫分析试剂; 使500微升到1微升的体液样品基于从外部装置发送的协议与所述检测免疫分析组件 中包含的免疫分析试剂反应,产生指示所述体液样品中所述分析物的存在的可检测的信 号;和 检测所述体液样品中收集的所述分析物产生的所述可检测的信号。
21. 如权利要求20所述的系统,其特征在于,所述引导通过选自下组的机制实现:毛细 管作用、真空抽吸、牵引及其组合。
22. 如权利要求20所述的系统,其特征在于,所述流体装置检测多种分析物,并且所述 流体装置包括所述多种分析物的免疫分析试剂。
23. 如权利要求20所述的系统,其特征在于,所述体液样品和所述免疫分析试剂在所述 检测步骤后仍保留在所述流体装置中。
24. 如权利要求20所述的系统,其特征在于,所述免疫分析指示药动学参数。
25. 如权利要求20所述的系统,其特征在于,所述免疫分析指示药效学参数。
26. 如权利要求20所述的系统,其特征在于,所述流体装置通过无线发送器传输关于所 述信号的数据。
27. 如权利要求26所述的系统,其特征在于,所述无线发送器传送将在所述流体装置上 运行的所述免疫分析协议。
28. 如权利要求20所述的系统,其特征在于,所述免疫分析协议根据所述流体装置的身 份而变化。
29. 如权利要求20所述的系统,其特征在于,鉴定所述流体装置并注册所述流体装置的 有效期。
30. 如权利要求20所述的系统,其特征在于,所述免疫分析是分析疾病标记物、药物代 谢物和疾病试剂。
31. 如权利要求20所述的系统,其特征在于,所述可检测的信号的化学发光信号。
32. 如权利要求20所述的系统,其特征在于,所述免疫分析试剂包括碱性磷酸酶或辣根 过氧化物酶。
33. 如权利要求20所述的系统,其特征在于,采用CCD来检测所述可检测的信号。
34. 如权利要求20所述的系统,其特征在于,所述流体装置还包括至少一个废液处理单 J L· 〇
35. 如权利要求20所述的系统,其特征在于,采用连接放大器的针孔二极管来检测所述 可检测的信号。
36. 如权利要求20所述的系统,其特征在于,所述免疫分析组件包括多种免疫分析。
37. 如权利要求20所述的系统,其特征在于,所述流体装置还包括用于获取体液样品的 微针。
38. -种用于监测一种以上适用于评价治疗剂的效力和/或毒性的药理学参数的系统, 所述系统包括: a) 包括药筒的流体装置,所述药筒包括至少一个样品采集单元和一分析组件;其中,所 述样品采集单元允许包含多种分析物的体液样品基于从外部装置发送的协议与所述分析 组件中包含的反应物反应,所述分析物指示所述一种以上药理学参数,所述反应产生指示 所述体液样品中一种以上药理学参数的值的可检测的信号,并且 所述流体装置还包括用于提供所述流体装置的身份的标识符,所述身份适于启动选择 自多个协议的所述协议的发送,且其中,所述外部装置包含使用所述标识符鉴别与标识符 有关的储存在数据库中的协议的软件; b) 读数组件,包括用于检测所述可检测信号的检测组件,其中,至少部分所述流体装置 可被插入所述读数组件;和 c) 用于将所述检测信号发送到外部装置的通信组件。
39. -种用于监测一种以上适用于评价治疗剂的效力和/或毒性的药理学参数的系统, 所述系统包括: a) 包括药筒的流体装置,所述药筒包括至少一个样品采集单元和一分析组件;其中,所 述样品采集单元允许包含多种分析物的体液样品基于从外部装置发送的协议与所述分析 组件中包含的反应物反应,所述分析物指示所述一种以上药理学参数,所述反应产生指示 所述体液样品中一种以上药理学参数的值的可检测的信号,并且 所述流体装置还包括用于提供所述流体装置的身份的标识符,所述身份适于启动选择 自多个协议的所述协议的发送,且其中,所述外部装置包含使用所述标识符鉴别与标识符 有关的储存在数据库中的协议的软件; 从所述外部装置发送的所述协议包括⑴待运行的具体分析和⑵待实施的检测方法; b) 读数组件,包括用于检测所述可检测信号的检测组件,其中,至少部分所述流体装置 可被插入所述读数组件;和 c) 用于将所述检测信号发送到外部装置的通信组件。
40. 如权利要求38或39所述的系统,其特征在于,所述协议是无线发送的。
41. 如权利要求38或39所述的系统,其特征在于,所述协议根据标识符检测器所识别的 所述流体装置的身份而变化。
42. 如权利要求38或39所述的系统,其特征在于,所述体液样品为500微升到1微升。
43. 如权利要求38或39所述的系统,其特征在于,所述体液样品为50微升到1微升。
44. 如权利要求38或39所述的系统,其特征在于,所述反应物包括免疫分析试剂。
45. 如权利要求44所述的系统,其特征在于,所述免疫分析试剂检测多肽、糖蛋白、多 糖、脂质、核酸及其组合。
46. 如权利要求44所述的系统,其特征在于,所述免疫分析试剂检测选自下组的物质: 药物、药物代谢物、指示疾病的生物标记物、组织特异性标记物以及细胞或细胞型特异性生 物标记物。
47. 如权利要求38或39所述的系统,其特征在于,所述多种分析物通过可在3个数量级 范围内检测到的不同信号来鉴定。
48. 如权利要求38或39所述的系统,其特征在于,所述可检测的信号是发光信号。
49. 如权利要求38或39所述的系统,其特征在于,所述可检测的信号是化学发光信号。
50. 如权利要求38或39所述的系统,其特征在于,所述流体装置还包括用于获取体液样 品的微针。
51. 如权利要求38或39所述的系统,其特征在于,所述一种以上药理学参数是药动学参 数。
52. 如权利要求38或39所述的系统,其特征在于,所述一种以上药理学参数是药效学参 数。
53. 如权利要求38或39所述的系统,其特征在于,所述多种分析物中至少一种是指示药 效学参数的生物标记物。
54. 如权利要求38或39所述的系统,其特征在于,所述多种分析物中至少一种是指示药 动学参数的治疗剂或治疗剂的代谢物。
55. 如权利要求38或39所述的系统,其特征在于,所述流体装置通过无线发送器传输关 于所述信号的数据。
56. 如权利要求55所述的系统,其特征在于,所述无线发送器包括手机。
57. 如权利要求38或39所述的系统,其特征在于,所述一种以上药理学参数包括适用于 评价治疗剂的效力和/或毒性的药动学指标和药效学指标。
58. 如权利要求38或39所述的系统,其特征在于,所述一种以上药理学参数是药动学指 标。
59. 如权利要求38或39所述的系统,其特征在于,所述一种以上药理学参数是药效学指 标。
60. 如权利要求38或39所述的系统,其特征在于,所述一种以上药理学参数通过治疗剂 的浓度来反映。
61. 如权利要求38或39所述的系统,其特征在于,所述一种以上药理学参数通过治疗剂 代谢物的浓度来反映。
62. 如权利要求38或39所述的系统,其特征在于,所述一种以上药理学参数通过治疗剂 直接或间接影响的生物标记物来反映。
63. 如权利要求38或39所述的系统,其特征在于,所述一种以上药理学参数通过指示治 疗剂副反应的生物标记物来反映。
64. -种使用权利要求1、2、38或39所述的系统自动监测涉及治疗剂的医学治疗的患者 顺应性的方法,所述方法包括: a) 提供来自所述患者的体液样品; b) 使体液样品与流体装置中的分析试剂反应,以检测指示医学治疗顺应性或非顺应性 的分析物,其中,所述流体装置包括样品采集单元和分析组件,其中,所述样品采集单元允 许体液样品基于从外部装置发送的协议与所述分析组件中包含的反应物反应,产生指示所 述分析物的存在的可检测的信号;读数组件,包括用于检测所述可检测信号的检测组件;以 及用于将所述可检测信号发送到外部装置的通信组件; c) 检测分析物的存在或不存在;和 d) 通知所述患者或医疗人员所述顺应性或非顺应性。
65. 如权利要求64所述的方法,其特征在于,所述方法还包括将所述可检测信号与与所 述医学治疗相关的已知曲线进行自动比较的步骤,以确定所述患者对所述医学治疗顺应还 是不顺应。
66. 如权利要求64所述的方法,其特征在于,所述通知是电子发送的。
67. 如权利要求64所述的方法,其特征在于,所述通知是无线发送的。
68. 如权利要求64所述的方法,其特征在于,所述通知是通过手持装置发送的。
69. 如权利要求64所述的方法,其特征在于,所述体液样品为500微升到1微升。
70. 如权利要求64所述的方法,其特征在于,所述反应物包括免疫分析试剂。
71. 如权利要求64所述的方法,其特征在于,所述可检测的信号是发光信号。
72. 如权利要求64所述的方法,其特征在于,所述可检测的信号是化学发光信号。
73. -种使用权利要求1、2、38或39所述的系统提醒患者使用流体装置来测试体液样品 的方法,所述方法包括: a) 提供设置在外部装置上的将要在所述流体装置中运行的协议,所述协议与所述患者 有关,包括测试所述体液样品的时间和/或日期,其中,所述流体装置包括样品采集单元和 分析组件,其中,所述样品采集单元允许体液样品基于从外部装置发送的协议与所述分析 组件中包含的反应物反应,产生指示所述分析物的存在的可检测的信号;读数组件,包括用 于检测所述可检测信号的检测组件;和用于将所述可检测信号发送到外部装置的通信组 件;和 b) 如果在所述时间和/或日期所述体液样品尚未测试则通知所述患者测试所述体液。
74. 如权利要求73所述的方法,其特征在于,所述通知是电子发送的。
75. 如权利要求73所述的方法,其特征在于,所述通知是无线发送的。
76. 如权利要求73所述的方法,其特征在于,所述通知是通过手持装置发送的。
77. 如权利要求73所述的方法,其特征在于,所述体液样品为500微升到1微升。
78. 如权利要求73所述的方法,其特征在于,所述反应物包括免疫分析试剂。
79. 如权利要求73所述的方法,其特征在于,所述可检测的信号是发光信号。
80. 如权利要求9、46所述的系统,其特征在于,所述生物标记物选自:LDH、LD5、ALTjf 型精氨酸酶1、甲胎蛋白AFP、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、胆红素、TNFa受 体、血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、促脂型尿前列腺素 D合成酶LPGDS、肝细胞生长因子受体、 多囊蛋白-2、多囊蛋白1、大片段受体样蛋白、条理素、丙氨酸、氨肽酶、N-乙酰基-B-D-氨基 葡糖苷酶、白蛋白、视黄醇结合蛋白RBP、Tnl肌钙蛋白I、TnT肌钙蛋白T、CK、CKMB、肌红蛋白、 脂肪酸结合蛋白FABP、CRP、D-二聚体、S-100蛋白、8陬、犯'-?仰8陬、?厶卩?-厶、髓过氧化酶10 30、 GPBB糖原磷酸化酶同功酶BB、凝血酶可激活的纤维蛋白溶解抑制剂TAFI、纤维蛋白原、局部 缺血修饰白蛋白IMA、心脏营养素-1、MLC-I肌球蛋白轻链-I、淀粉酶、胰腺炎相关蛋白PAP-1 和再生蛋白REG。
81.-种使用权利要求1、2、38或39的系统评价用流体装置分析体液中分析物的可靠性 的方法,所述方法包括: a) 提供所述系统,所述系统包括流体装置和读数组件,所述流体装置包括样品采集单 元和分析组件,其中,所述样品采集单元允许体液样品基于从外部装置发送的协议与所述 分析组件中包含的反应物反应,用于检测对象体液中分析物的存在,所述读数组件用于检 测所述分析物的存在; b) 用传感器感应系统正常运行下操作参数的变化。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0402131D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Isis Innovation Delivery method
US7635594B2 (en) 2005-05-09 2009-12-22 Theranos, Inc. Point-of-care fluidic systems and uses thereof
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US20080193919A1 (en) * 2005-11-30 2008-08-14 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems and methods for receiving pathogen related information and responding
US20070112796A1 (en) * 2005-11-17 2007-05-17 Jung Edward K Research in providing assistance related to health
US8340944B2 (en) 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US20070112589A1 (en) * 2005-11-17 2007-05-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware User interface for providing assistance related to health
US20070119928A1 (en) * 2005-11-17 2007-05-31 Jung Edward K Generating a nutraceutical request from an inventory
US20070112587A1 (en) * 2005-11-17 2007-05-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Providing assistance related to health
US20080046395A1 (en) * 2005-11-30 2008-02-21 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational systems and methods related to nutraceuticals
US7827042B2 (en) 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US20080004909A1 (en) * 2005-11-30 2008-01-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational systems related to nutraceuticals
US20070112592A1 (en) 2005-11-17 2007-05-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Payments in providing assistance related to health
US20070124218A1 (en) * 2005-11-30 2007-05-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems related to individualized nutraceutical selection and packaging
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US8068991B2 (en) 2005-11-30 2011-11-29 The Invention Science Fund I, Llc Systems and methods for transmitting pathogen related information and responding
US8532938B2 (en) 2005-11-17 2013-09-10 The Invention Science Fund I, Llc Testing-dependent administration of a nutraceutical
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US20080082272A1 (en) * 2005-11-30 2008-04-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational systems and methods related to nutraceuticals
US20080033763A1 (en) * 2005-11-30 2008-02-07 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US20070124175A1 (en) * 2005-11-30 2007-05-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware. Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US20080245740A1 (en) * 2007-01-29 2008-10-09 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Fluidic methods
US7927787B2 (en) 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US20090050569A1 (en) * 2007-01-29 2009-02-26 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Fluidic methods
US7697967B2 (en) 2005-12-28 2010-04-13 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing analyte sensor insertion
US7736310B2 (en) 2006-01-30 2010-06-15 Abbott Diabetes Care Inc. On-body medical device securement
WO2007106579A3 (en) * 2006-03-15 2008-02-28 Micronics Inc Integrated nucleic acid assays
US8007999B2 (en) 2006-05-10 2011-08-30 Theranos, Inc. Real-time detection of influenza virus
US8137626B2 (en) 2006-05-19 2012-03-20 California Institute Of Technology Fluorescence detector, filter device and related methods
US20080057590A1 (en) * 2006-06-07 2008-03-06 Mickey Urdea Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US20080177149A1 (en) * 2006-06-16 2008-07-24 Stefan Weinert System and method for collecting patient information from which diabetes therapy may be determined
US20070299695A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Customized visual marking for medication labeling
US20080086338A1 (en) * 2006-06-23 2008-04-10 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Customized visual marking for medication labeling
US20070299693A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Customized visual marking for medication labeling
US8252160B2 (en) * 2006-07-28 2012-08-28 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Prevention of fluid delivered to reservoir from wicking into channels within microfluidic device
US7846110B2 (en) * 2006-08-03 2010-12-07 Advanced Medical Products Gmbh Self-contained test unit for testing body fluids
US7653425B2 (en) 2006-08-09 2010-01-26 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for providing calibration of an analyte sensor in an analyte monitoring system
US20080154530A1 (en) * 2006-09-01 2008-06-26 Murray David W Method for normalized test line limits with measurement uncertainty
WO2008036614A1 (en) * 2006-09-18 2008-03-27 California Institute Of Technology Apparatus for detecting target molecules and related methods
US7618369B2 (en) 2006-10-02 2009-11-17 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for dynamically updating calibration parameters for an analyte sensor
US20080085507A1 (en) * 2006-10-05 2008-04-10 Affinex, Llc System for rapid analysis of glycated proteinaceous species in biological samples
EP2089535A4 (en) 2006-10-13 2015-03-18 Calmark Sweden Aktiebolag Method of determining hypoxia in scalp blood during labour
US8008034B2 (en) * 2006-10-13 2011-08-30 Theranos, Inc. Reducing optical interference in a fluidic device
US8012744B2 (en) 2006-10-13 2011-09-06 Theranos, Inc. Reducing optical interference in a fluidic device
WO2008046213A1 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 Axela Inc. Measuring multiple analytes over a broad range of concentrations using optical diffraction
US7630748B2 (en) 2006-10-25 2009-12-08 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for providing analyte monitoring
US20080113391A1 (en) 2006-11-14 2008-05-15 Ian Gibbons Detection and quantification of analytes in bodily fluids
CA2671565A1 (en) * 2006-12-01 2008-06-12 Ameritox, Ltd. Method and apparatus for generating toxicology reports
US20110190604A1 (en) * 2006-12-22 2011-08-04 Hyde Roderick A Nitric oxide sensors and systems
US20100285490A1 (en) * 2006-12-29 2010-11-11 Invitrogen Corporation Detection apparatus
US20080178692A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Fluidic methods
US20080179255A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Fluidic devices
US20080241935A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods for pathogen detection
US20080241909A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Microfluidic chips for pathogen detection
US20080241000A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems for pathogen detection
US20090215157A1 (en) * 2007-03-27 2009-08-27 Searete Llc Methods for pathogen detection
CA2683959C (en) 2007-04-14 2017-08-29 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing data processing and control in medical communication system
US9008743B2 (en) 2007-04-14 2015-04-14 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing data processing and control in medical communication system
US9204827B2 (en) 2007-04-14 2015-12-08 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing data processing and control in medical communication system
US8560038B2 (en) 2007-05-14 2013-10-15 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system
US9125548B2 (en) 2007-05-14 2015-09-08 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system
US8103471B2 (en) 2007-05-14 2012-01-24 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system
US8239166B2 (en) 2007-05-14 2012-08-07 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system
US8140312B2 (en) 2007-05-14 2012-03-20 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for determining analyte levels
US8260558B2 (en) 2007-05-14 2012-09-04 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system
US8444560B2 (en) 2007-05-14 2013-05-21 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing data processing and control in a medical communication system
EP2384432B1 (en) 2007-06-21 2016-12-28 Gen-Probe Incorporated Instrument and receptacles for performing processes
US8834366B2 (en) 2007-07-31 2014-09-16 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing analyte sensor calibration
US8158430B1 (en) 2007-08-06 2012-04-17 Theranos, Inc. Systems and methods of fluidic sample processing
JP5044334B2 (ja) * 2007-09-06 2012-10-10 株式会社ニコン 採液収容装置
CA2699315A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 Red Ivory Llc Self-actuating signal producing detection devices and methods
DK2205968T3 (en) 2007-10-02 2014-02-17 Theranos Inc Modular POC (point of care) Devices and uses thereof
EP2207893B1 (en) 2007-10-19 2011-12-28 Becton, Dickinson and Company Methods for the detection of beta-lactamases
US8409093B2 (en) 2007-10-23 2013-04-02 Abbott Diabetes Care Inc. Assessing measures of glycemic variability
US8374668B1 (en) 2007-10-23 2013-02-12 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensor with lag compensation
US8642093B2 (en) * 2007-10-30 2014-02-04 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US20090112055A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Sleeves configured to facilitate release of nitric oxide
US20110182970A1 (en) * 2007-10-30 2011-07-28 Hyde Roderick A Nitric oxide sensors and systems
US20110166536A1 (en) * 2007-10-30 2011-07-07 Hyde Roderick A Substrates for nitric oxide releasing devices
US8349262B2 (en) * 2007-10-30 2013-01-08 The Invention Science Fund I, Llc Nitric oxide permeable housings
US8980332B2 (en) 2007-10-30 2015-03-17 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US8877508B2 (en) 2007-10-30 2014-11-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US20090110933A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems and devices related to nitric oxide releasing materials
US20090112197A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc Devices configured to facilitate release of nitric oxide
JP5461427B2 (ja) * 2007-12-17 2014-04-02 ニューワールド ファーマシューティカルズ,エルエルシー 統合的な皮内送達、診断、及び、情報伝達システム
US9220678B2 (en) 2007-12-24 2015-12-29 The University Of Queensland Coating method
US7766846B2 (en) 2008-01-28 2010-08-03 Roche Diagnostics Operations, Inc. Rapid blood expression and sampling
US8473022B2 (en) 2008-01-31 2013-06-25 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensor with time lag compensation
CN102007066B (zh) 2008-02-07 2013-06-26 昆士兰大学 贴片制造
CN101978267B (zh) * 2008-03-17 2017-04-26 皇家飞利浦电子股份有限公司 用于利用磁性粒子的测定的药筒
US8346335B2 (en) 2008-03-28 2013-01-01 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensor calibration management
CA2760680A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 The University Of Queensland Analyte detection by microneedle patch with analyte selective reagents
US8591410B2 (en) 2008-05-30 2013-11-26 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing glycemic control
US8306594B2 (en) 2008-06-12 2012-11-06 Paseman Sabrina K Transmission fluorometer
CN102105227B (zh) * 2008-06-19 2013-11-06 贝林格尔英格海姆米克罗帕茨有限责任公司 定量供应流体的容器
US20100017092A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Steven Wayne Butler Hybrid fault isolation system utilizing both model-based and empirical components
US9392969B2 (en) 2008-08-31 2016-07-19 Abbott Diabetes Care Inc. Closed loop control and signal attenuation detection
US20100057040A1 (en) 2008-08-31 2010-03-04 Abbott Diabetes Care, Inc. Robust Closed Loop Control And Methods
US8734422B2 (en) 2008-08-31 2014-05-27 Abbott Diabetes Care Inc. Closed loop control with improved alarm functions
US8219173B2 (en) 2008-09-30 2012-07-10 Abbott Diabetes Care Inc. Optimizing analyte sensor calibration
GB2486842B (en) * 2008-09-30 2013-06-12 Menai Medical Technologies Ltd Sample measurement system
US8986208B2 (en) 2008-09-30 2015-03-24 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensor sensitivity attenuation mitigation
WO2010047778A1 (en) * 2008-10-20 2010-04-29 Becton Dickinson And Company Compositions for the detection of intracellular bacterial targets and other intracellular microorganism targets
US9326707B2 (en) 2008-11-10 2016-05-03 Abbott Diabetes Care Inc. Alarm characterization for analyte monitoring devices and systems
US8643837B2 (en) * 2009-01-14 2014-02-04 Alverix, Inc. Methods and materials for calibration of a reader
US8103456B2 (en) 2009-01-29 2012-01-24 Abbott Diabetes Care Inc. Method and device for early signal attenuation detection using blood glucose measurements
CA2751654A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-12 Northwestern University Burstable liquid packaging and uses thereof
CN104434136A (zh) 2009-03-02 2015-03-25 第七感生物系统有限公司 用于抽出血液的装置
US8790916B2 (en) 2009-05-14 2014-07-29 Genestream, Inc. Microfluidic method and system for isolating particles from biological fluid
GB0911007D0 (en) 2009-06-25 2009-08-12 Univ Hospital Of North Staffordshire Analyzer apparatus and methods for lung disease
CN104799866A (zh) 2009-07-23 2015-07-29 雅培糖尿病护理公司 分析物监测装置
EP2456351B1 (en) 2009-07-23 2016-10-12 Abbott Diabetes Care, Inc. Real time management of data relating to physiological control of glucose levels
WO2011017082A3 (en) * 2009-07-27 2011-05-19 Clinton Charles M Assay information management methods and devices
US8514086B2 (en) 2009-08-31 2013-08-20 Abbott Diabetes Care Inc. Displays for a medical device
EP2482720A4 (en) 2009-09-29 2014-04-23 Abbott Diabetes Care Inc Method and apparatus for providing notification function in analyte monitoring systems
WO2011045937A1 (ja) * 2009-10-14 2011-04-21 国立大学法人浜松医科大学 高機能自閉症の発症危険度を判定する方法およびマーカー
CN102713914B (zh) 2009-10-19 2016-03-30 提拉诺斯公司 集成的健康数据采集和分析系统
JP5975220B2 (ja) * 2009-11-16 2016-08-23 シリコン バイオディバイスイズ,インク. 生物学的流体標本を分析することを目的とするデバイスおよび分析するための方法
WO2011094573A1 (en) * 2010-01-28 2011-08-04 Seventh Sense Biosystems, Inc. Monitoring or feedback systems and methods
US8790592B2 (en) * 2010-02-04 2014-07-29 Bio-Rad Laboratories, Inc. Measuring multi-analyte samples using an in-line flow cell
WO2011100708A3 (en) * 2010-02-12 2012-01-05 Northwestern University Assay card for sample acquisition, treatment and reaction
CN102947706A (zh) 2010-04-19 2013-02-27 生物标志物策略公司 预测药物敏感性、抗性和疾病进展的组合物和方法
US20130143806A1 (en) * 2010-04-21 2013-06-06 Regents Of The University Of Minnesota Method for early prognosis of kidney disease
WO2011163347A3 (en) 2010-06-23 2012-03-29 Seventh Sense Biosystems, Inc. Sampling devices involving relatively little pain
JP2013538069A (ja) 2010-07-16 2013-10-10 セブンス センス バイオシステムズ,インコーポレーテッド 流体移動デバイスのための低圧環境
ES2550668T3 (es) * 2010-08-13 2015-11-11 Seventh Sense Biosystems, Inc. Técnicas y dispositivos clínicos y/o del consumidor
US20120208202A1 (en) * 2010-09-17 2012-08-16 Alere Scarborough, Inc. Method for the Reduction of Biological Sampling Errors by Means of Image Processing
EP2992827B1 (en) 2010-11-09 2017-04-19 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and interfaces for blood sampling
CN106290159A (zh) 2011-01-21 2017-01-04 提拉诺斯公司 样品使用最大化的系统和方法
US8506803B2 (en) * 2011-03-01 2013-08-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Integrated electrospray ionization emitter and detection cell for parallel measurements by fluorescence and mass spectrometry
US9580742B2 (en) 2011-03-10 2017-02-28 Shana O. Kelley Diagnostic and sample preparation devices and methods
US20120229808A1 (en) * 2011-03-11 2012-09-13 Electronics And Telecommunications Research Institute Biochip identification apparatus, biochip and method of identifying biochip using the same
EP2527814A1 (en) * 2011-04-27 2012-11-28 Koninklijke Philips Electronics N.V. Sensor system with an exchangeable cartridge and a reader
JP2014516644A (ja) 2011-04-29 2014-07-17 セブンス センス バイオシステムズ,インコーポレーテッド 血斑または他の体液の収集および/または操作のためのデバイスおよび方法
EP3106092A3 (en) 2011-04-29 2017-03-08 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and methods for collecting fluid from a subject
ES2597081T3 (es) 2011-04-29 2017-01-13 Seventh Sense Biosystems, Inc. Entrega y/o recepción de fluidos
EP2715359A4 (en) * 2011-05-30 2015-01-21 String Therapeutics Inc Methods and compositions for therapeutic drug monitoring and dosing by point-of-care pharmacokinetic profiling
US8655796B2 (en) 2011-06-17 2014-02-18 Sanjay Udani Methods and systems for recording verifiable documentation
US8606595B2 (en) 2011-06-17 2013-12-10 Sanjay Udani Methods and systems for assuring compliance
US8653715B1 (en) 2011-06-30 2014-02-18 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Radioisotope-powered energy source
US9632102B2 (en) 2011-09-25 2017-04-25 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-purpose analysis
US9268915B2 (en) 2011-09-25 2016-02-23 Theranos, Inc. Systems and methods for diagnosis or treatment
US8435738B2 (en) 2011-09-25 2013-05-07 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-analysis
US9250229B2 (en) 2011-09-25 2016-02-02 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-analysis
US8475739B2 (en) 2011-09-25 2013-07-02 Theranos, Inc. Systems and methods for fluid handling
US9619627B2 (en) 2011-09-25 2017-04-11 Theranos, Inc. Systems and methods for collecting and transmitting assay results
US9664702B2 (en) 2011-09-25 2017-05-30 Theranos, Inc. Fluid handling apparatus and configurations
RU2627927C2 (ru) * 2011-09-25 2017-08-14 Теранос, Инк. Системы и способы многостороннего анализа
US8840838B2 (en) 2011-09-25 2014-09-23 Theranos, Inc. Centrifuge configurations
WO2013066849A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Abbott Diabetes Care Inc. Model based variable risk false glucose threshold alarm prevention mechanism
CN103134754A (zh) 2011-11-22 2013-06-05 纬创资通股份有限公司 生物芯片检测装置及生物芯片检测方法
US9317656B2 (en) 2011-11-23 2016-04-19 Abbott Diabetes Care Inc. Compatibility mechanisms for devices in a continuous analyte monitoring system and methods thereof
US8710993B2 (en) 2011-11-23 2014-04-29 Abbott Diabetes Care Inc. Mitigating single point failure of devices in an analyte monitoring system and methods thereof
US9339217B2 (en) 2011-11-25 2016-05-17 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte monitoring system and methods of use
US9081001B2 (en) 2012-05-15 2015-07-14 Wellstat Diagnostics, Llc Diagnostic systems and instruments
US9213043B2 (en) 2012-05-15 2015-12-15 Wellstat Diagnostics, Llc Clinical diagnostic system including instrument and cartridge
US9625465B2 (en) 2012-05-15 2017-04-18 Defined Diagnostics, Llc Clinical diagnostic systems
US20150055132A1 (en) * 2012-04-05 2015-02-26 Renishaw Diagnostics Limited Method for calibrating spectroscopy apparatus and equipment for use in the method
US9500639B2 (en) 2012-07-18 2016-11-22 Theranos, Inc. Low-volume coagulation assay
CN104620113B (zh) * 2012-08-31 2017-02-22 国立大学法人东京大学 检测装置及检测方法
US20150216456A1 (en) * 2012-09-26 2015-08-06 Abbott Diabetes Care Inc. Method and Apparatus for Improving Lag Correction During In Vivo Measurement of Analyte Concentration with Analyte Concentration Variability and Range Data
US20140114676A1 (en) * 2012-10-23 2014-04-24 Theranos, Inc. Drug Monitoring and Regulation Systems and Methods
US9675290B2 (en) 2012-10-30 2017-06-13 Abbott Diabetes Care Inc. Sensitivity calibration of in vivo sensors used to measure analyte concentration
WO2014083667A1 (ja) * 2012-11-29 2014-06-05 ミライアル株式会社 サンドイッチ法による抗原抗体反応測定方法
US20140165711A1 (en) * 2012-12-13 2014-06-19 Julia Z. Sharpe Capillary Manipulation of Clinical Samples
US9810704B2 (en) 2013-02-18 2017-11-07 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-analysis
US9623409B2 (en) 2013-03-11 2017-04-18 Cue Inc. Cartridges, kits, and methods for enhanced mixing for detection and quantification of analytes
CA2904135A1 (en) 2013-03-11 2014-10-09 Cue Inc. Systems and methods for detection and quantification of analytes
US9458488B2 (en) * 2013-03-15 2016-10-04 Nanomix, Inc. Point of care sensor systems
US9474475B1 (en) 2013-03-15 2016-10-25 Abbott Diabetes Care Inc. Multi-rate analyte sensor data collection with sample rate configurable signal processing
JP6034238B2 (ja) * 2013-05-17 2016-11-30 日本電信電話株式会社 血液凝固検査方法
WO2014204893A1 (en) * 2013-06-17 2014-12-24 Waters Technologies Corporation Compensation for chromatography column volume variations
US20160153973A1 (en) * 2013-07-09 2016-06-02 Lucas David Smith Device and method of rapid linker mediated label-based immunoassays
WO2015019195A3 (en) * 2013-08-07 2015-07-02 Xagenic Inc. Systems, devices, and methods for deploying onboard reagents in a diagnostic device
WO2016134217A1 (en) * 2015-02-19 2016-08-25 Surface Sensing Technologies Llc Device and method for detecting a target analyte
WO2015035256A3 (en) 2013-09-06 2015-07-16 Theranos, Inc. Devices, systems, methods and kits for receiving a swab
WO2015035260A1 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Theranos, Inc. Systems and methods for detecting infectious diseases
GB201401426D0 (en) * 2014-01-28 2014-03-12 Univ Strathclyde Automated Assay
CA2945063A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 Z-Integrated Digital Technologies, Inc. Electronic test device data communication
USD745423S1 (en) 2014-05-12 2015-12-15 Cue Inc. Automated analyzer test cartridge and sample collection device for analyte detection
EP3161483A4 (en) * 2014-06-25 2017-12-20 Immunoprofile Llc Point of care immunization testing system - detection methods
EP3182874A2 (en) 2014-08-22 2017-06-28 Parmar, Jaywant P. Advanced electromagnetic motion and tracking peripherally inserted central venous catheter system with extended endovascular applications
EP2995937A1 (en) * 2014-09-15 2016-03-16 Sensirion AG Integrated chemical sensor chip
EP3197602A1 (en) * 2014-09-26 2017-08-02 Abbott Point Of Care, Inc. Microfabricated device with micro-environment sensors for assaying coagulation in fluid samples
US9506908B2 (en) 2014-10-06 2016-11-29 Alveo Technologies, Inc. System for detection of analytes
WO2016087957A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Diasys Diagnostics India Private Limited Multiplexed microfluidic device
WO2016175229A1 (ja) * 2015-04-30 2016-11-03 シスメックス株式会社 液体封止カートリッジ、検体分析装置、および、検体分析方法
WO2017015172A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Cue Inc. Systems and methods for enhanced detection and quantification of analytes
US20170212017A1 (en) * 2016-01-25 2017-07-27 Perkinelmer Health Sciences, Inc. Method And System For Microfluidic Sample Analysis
WO2017164982A1 (en) * 2016-03-21 2017-09-28 The Regents Of The University Of California Real-time and continuous measurement in vivo using aptamer-based biosensors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5961451A (en) * 1997-04-07 1999-10-05 Motorola, Inc. Noninvasive apparatus having a retaining member to retain a removable biosensor
US20020120183A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-29 Klaus Abraham-Fuchs Network for evaluating data obtained in a biochip measurement device

Family Cites Families (265)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2842787A (en) * 1955-10-24 1958-07-15 Maglin Inc Loading ramp
US4146029A (en) 1974-04-23 1979-03-27 Ellinwood Jr Everett H Self-powered implanted programmable medication system and method
US4003379A (en) * 1974-04-23 1977-01-18 Ellinwood Jr Everett H Apparatus and method for implanted self-powered medication dispensing
US4347176A (en) * 1980-04-14 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. Compounds and methods of making same
GB8422876D0 (en) 1984-09-11 1984-10-17 Secr Defence Silicon implant devices
US4920213A (en) * 1985-06-20 1990-04-24 Biotechnology Research Partners, Ltd. Method and compositions useful in preventing equine influenza
US5204525A (en) * 1985-08-05 1993-04-20 Biotrack Capillary flow device
JPS6247555A (en) 1985-08-23 1987-03-02 Hoffmann La Roche Scintillation proximity determination method
US4731726A (en) * 1986-05-19 1988-03-15 Healthware Corporation Patient-operated glucose monitor and diabetes management system
US4935346A (en) * 1986-08-13 1990-06-19 Lifescan, Inc. Minimum procedure system for the determination of analytes
US5310652A (en) 1986-08-22 1994-05-10 Hoffman-La Roche Inc. Reverse transcription with thermostable DNA polymerase-high temperature reverse transcription
US4946795A (en) * 1987-08-27 1990-08-07 Biotrack, Inc. Apparatus and method for dilution and mixing of liquid samples
US4910131A (en) * 1987-12-23 1990-03-20 Mellman Ira S Idiotype and anti-idiotype antibodies useful in virus detection
US5130238A (en) 1988-06-24 1992-07-14 Cangene Corporation Enhanced nucleic acid amplification process
US5162237A (en) 1988-04-11 1992-11-10 Miles Inc. Reaction cassette for preforming sequential analytical assays by noncentrifugal and noncapillary manipulations
US5104813A (en) * 1989-04-13 1992-04-14 Biotrack, Inc. Dilution and mixing cartridge
US5039617A (en) * 1989-04-20 1991-08-13 Biotrack, Inc. Capillary flow device and method for measuring activated partial thromboplastin time
WO1990013668A1 (en) 1989-05-05 1990-11-15 Lifecodes Corporation Method for genetic analysis of a nucleic acid sample
DE69034177T2 (de) 1989-07-11 2005-10-27 Gen-Probe Inc., San Diego Verfahren zur Amplifikation von Nukleinsäuresequenzen
CA2020958C (en) 1989-07-11 2005-01-11 Daniel L. Kacian Nucleic acid sequence amplification methods
US5089229A (en) * 1989-11-22 1992-02-18 Vettest S.A. Chemical analyzer
US5322770A (en) 1989-12-22 1994-06-21 Hoffman-Laroche Inc. Reverse transcription with thermostable DNA polymerases - high temperature reverse transcription
US6176962B1 (en) 1990-02-28 2001-01-23 Aclara Biosciences, Inc. Methods for fabricating enclosed microchannel structures
US5527670A (en) 1990-09-12 1996-06-18 Scientific Generics Limited Electrochemical denaturation of double-stranded nucleic acid
US5848991A (en) 1990-12-13 1998-12-15 Elan Medical Technologies Limited Athlone, Co. Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
DE4041905A1 (de) * 1990-12-27 1992-07-02 Boehringer Mannheim Gmbh Testtraeger-analysesystem
US5455166A (en) 1991-01-31 1995-10-03 Becton, Dickinson And Company Strand displacement amplification
US5273905A (en) 1991-02-22 1993-12-28 Amoco Corporation Processing of slide mounted material
US5279607A (en) * 1991-05-30 1994-01-18 The State University Of New York Telemetry capsule and process
FR2679661B1 (fr) * 1991-07-26 1994-10-14 Sfri Appareil d'analyse automatique d'echantillons.
US5270184A (en) 1991-11-19 1993-12-14 Becton, Dickinson And Company Nucleic acid target generation
WO1993019827A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Abaxis, Inc. Analytical rotor with dye mixing chamber
US5744366A (en) * 1992-05-01 1998-04-28 Trustees Of The University Of Pennsylvania Mesoscale devices and methods for analysis of motile cells
US5380487A (en) * 1992-05-05 1995-01-10 Pasteur Sanofi Diagnostics Device for automatic chemical analysis
US5318557A (en) 1992-07-13 1994-06-07 Elan Medical Technologies Limited Medication administering device
US5674698A (en) * 1992-09-14 1997-10-07 Sri International Up-converting reporters for biological and other assays using laser excitation techniques
US7590549B2 (en) * 1996-12-23 2009-09-15 Health Hero Network, Inc. Network media access control system for encouraging patient compliance with a treatment plan
JPH08511425A (ja) 1993-06-09 1996-12-03 ガメラ バイオサイエンス コーポレイション 磁気サイクル反応
US5578269A (en) 1993-06-11 1996-11-26 Ortho Diagnostic Systems Inc. Automated blood analysis system with an integral centrifuge
JP3504750B2 (ja) 1993-12-22 2004-03-08 オルソ−クリニカル ダイアグノスティクス,インコーポレイティド 検量関係式の再校正法及び定量試験キット
DE69507289T2 (de) 1994-03-15 1999-07-08 Scient Generics Ltd Elektrochemische denatusierung von doppelsträngiger nukleinsäure
US5648211A (en) 1994-04-18 1997-07-15 Becton, Dickinson And Company Strand displacement amplification using thermophilic enzymes
JP3584990B2 (ja) 1994-05-09 2004-11-04 タカラバイオ株式会社 抗ヒトインフルエンザウイルス抗体
US5624850A (en) * 1994-06-06 1997-04-29 Idetek, Inc. Immunoassays in capillaries
US5976896A (en) 1994-06-06 1999-11-02 Idexx Laboratories, Inc. Immunoassays in capillary tubes
JPH10508518A (ja) * 1994-11-04 1998-08-25 イーラン・メディカル・テクノロジーズ・リミテッド 分析物によって調節される液体投与デバイス及び分析物モニター
FI101829B1 (fi) * 1995-03-07 1998-08-31 Erkki Juhani Soini Biospesifinen määritysmenetelmä
US6319668B1 (en) * 1995-04-25 2001-11-20 Discovery Partners International Method for tagging and screening molecules
US5961923A (en) * 1995-04-25 1999-10-05 Irori Matrices with memories and uses thereof
US6352854B1 (en) * 1995-04-25 2002-03-05 Discovery Partners International, Inc. Remotely programmable matrices with memories
US6340588B1 (en) * 1995-04-25 2002-01-22 Discovery Partners International, Inc. Matrices with memories
US5874214A (en) * 1995-04-25 1999-02-23 Irori Remotely programmable matrices with memories
US5832296A (en) 1995-04-26 1998-11-03 Interval Research Corp. Wearable context sensitive user interface for interacting with plurality of electronic devices of interest to the user
US6299839B1 (en) 1995-08-31 2001-10-09 First Medical, Inc. System and methods for performing rotor assays
US5854033A (en) 1995-11-21 1998-12-29 Yale University Rolling circle replication reporter systems
DE19601487C2 (de) 1996-01-17 2001-09-13 Micronas Gmbh Vorrichtung zum Behandeln von malignen Gewebsveränderungen
US5670375A (en) 1996-02-21 1997-09-23 Biomerieux Vitek, Inc. Sample card transport method for biological sample testing machine
DE69721242D1 (de) * 1996-03-01 2003-05-28 Biota Scient Management Verfahren zum nachweis von influenza-virus und dazu verwendbare verbindungen
JP2988362B2 (ja) * 1996-03-11 1999-12-13 株式会社日立製作所 多検体分析システム
US5801057A (en) 1996-03-22 1998-09-01 Smart; Wilson H. Microsampling device and method of construction
US5716852A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 University Of Washington Microfabricated diffusion-based chemical sensor
US5980830A (en) 1996-05-20 1999-11-09 Sendx Medical, Inc. Portable modular blood analyzer with simplified fluid handling sequence
US5939291A (en) 1996-06-14 1999-08-17 Sarnoff Corporation Microfluidic method for nucleic acid amplification
US5942443A (en) * 1996-06-28 1999-08-24 Caliper Technologies Corporation High throughput screening assay systems in microscale fluidic devices
US6267858B1 (en) * 1996-06-28 2001-07-31 Caliper Technologies Corp. High throughput screening assay systems in microscale fluidic devices
US5797898A (en) * 1996-07-02 1998-08-25 Massachusetts Institute Of Technology Microchip drug delivery devices
JP3394262B2 (ja) * 1997-02-06 2003-04-07 イー.ヘラー アンド カンパニー 小体積インビトロ被検体センサー
US5951300A (en) * 1997-03-10 1999-09-14 Health Hero Network Online system and method for providing composite entertainment and health information
GB9706654D0 (en) 1997-04-02 1997-05-21 Scient Generics Ltd Disassociation of interacting molecules
US6391622B1 (en) * 1997-04-04 2002-05-21 Caliper Technologies Corp. Closed-loop biochemical analyzers
EP0917590A1 (en) 1997-04-04 1999-05-26 Innogenetics N.V. Isothermal polymerase chain reaction by cycling the concentration of divalent metal ions
US5885470A (en) 1997-04-14 1999-03-23 Caliper Technologies Corporation Controlled fluid transport in microfabricated polymeric substrates
DE19717023C2 (de) * 1997-04-23 2003-02-06 Micronas Gmbh Vorrichtung zum Behandeln von malignen, tumorösen Gewebebereichen
US6406845B1 (en) 1997-05-05 2002-06-18 Trustees Of Tuft College Fiber optic biosensor for selectively detecting oligonucleotide species in a mixed fluid sample
CA2291854A1 (en) * 1997-06-09 1998-12-17 Steven A. Sundberg Apparatus and methods for correcting for variable velocity in microfluidic systems
WO1999004043A1 (en) 1997-07-14 1999-01-28 Abbott Laboratories Telemedicine
US6174675B1 (en) * 1997-11-25 2001-01-16 Caliper Technologies Corp. Electrical current for controlling fluid parameters in microchannels
JP2001518624A (ja) * 1997-09-26 2001-10-16 ユニバーシティ・オブ・ワシントン 同時の粒子分離および化学反応
US5842787A (en) 1997-10-09 1998-12-01 Caliper Technologies Corporation Microfluidic systems incorporating varied channel dimensions
CA2312102C (en) * 1997-12-24 2007-09-04 Cepheid Integrated fluid manipulation cartridge
US6074616A (en) * 1998-01-05 2000-06-13 Biosite Diagnostics, Inc. Media carrier for an assay device
US6200814B1 (en) * 1998-01-20 2001-03-13 Biacore Ab Method and device for laminar flow on a sensing surface
US7635588B2 (en) * 2001-11-29 2009-12-22 Applied Biosystems, Llc Apparatus and method for differentiating multiple fluorescence signals by excitation wavelength
US6287765B1 (en) * 1998-05-20 2001-09-11 Molecular Machines, Inc. Methods for detecting and identifying single molecules
US6503231B1 (en) * 1998-06-10 2003-01-07 Georgia Tech Research Corporation Microneedle device for transport of molecules across tissue
US7799521B2 (en) * 1998-06-24 2010-09-21 Chen & Chen, Llc Thermal cycling
US6344333B2 (en) * 1998-09-08 2002-02-05 Synectig Corporation Reagent-free immunoassay monitoring electrode assembly
US6602469B1 (en) 1998-11-09 2003-08-05 Lifestream Technologies, Inc. Health monitoring and diagnostic device and network-based health assessment and medical records maintenance system
DE69937223D1 (de) 1998-11-09 2007-11-15 Eiken Chemical Verfahren zur synthese von nukleinsäuren
US6542717B1 (en) 1999-01-20 2003-04-01 International Business Machines Corporation System and method for optimizing personal area network (PAN) electrostatic communication
GB9903906D0 (en) 1999-02-19 1999-04-14 Microbiological Res Authority Method and apparatus for nucleic acid strand separation
US6360888B1 (en) * 1999-02-25 2002-03-26 Minimed Inc. Glucose sensor package system
US6215894B1 (en) * 1999-02-26 2001-04-10 General Scanning, Incorporated Automatic imaging and analysis of microarray biochips
US8636648B2 (en) 1999-03-01 2014-01-28 West View Research, Llc Endoscopic smart probe
US6464687B1 (en) * 1999-03-09 2002-10-15 Ball Semiconductor, Inc. Implantable drug delivery system
US6305804B1 (en) 1999-03-25 2001-10-23 Fovioptics, Inc. Non-invasive measurement of blood component using retinal imaging
US6942771B1 (en) * 1999-04-21 2005-09-13 Clinical Micro Sensors, Inc. Microfluidic systems in the electrochemical detection of target analytes
US7001725B2 (en) 1999-04-30 2006-02-21 Aclara Biosciences, Inc. Kits employing generalized target-binding e-tag probes
US6582964B1 (en) * 1999-05-12 2003-06-24 Cme Telemetrix Inc. Method and apparatus for rapid measurement of HbA1c
US6544732B1 (en) * 1999-05-20 2003-04-08 Illumina, Inc. Encoding and decoding of array sensors utilizing nanocrystals
US6649358B1 (en) 1999-06-01 2003-11-18 Caliper Technologies Corp. Microscale assays and microfluidic devices for transporter, gradient induced, and binding activities
US6256533B1 (en) * 1999-06-09 2001-07-03 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array
US7195670B2 (en) * 2000-06-27 2007-03-27 California Institute Of Technology High throughput screening of crystallization of materials
US20040053290A1 (en) * 2000-01-11 2004-03-18 Terbrueggen Robert Henry Devices and methods for biochip multiplexing
US20020177135A1 (en) * 1999-07-27 2002-11-28 Doung Hau H. Devices and methods for biochip multiplexing
US6514769B2 (en) * 1999-07-29 2003-02-04 Jin Po Lee Multiple analyte assay device with sample integrity monitoring system
DE60018582T2 (de) 1999-08-18 2006-01-19 Microchips, Inc., Bedford Thermisch aktivierbarer microchip als abgabevorrichtung für chemikalien
US6858185B1 (en) * 1999-08-25 2005-02-22 Caliper Life Sciences, Inc. Dilutions in high throughput systems with a single vacuum source
CN1373812B (zh) 1999-09-13 2012-04-11 纽亘技术公司 用于多核苷酸序列线性等温扩增的方法及组合物
KR100737620B1 (ko) * 1999-09-24 2007-07-10 내셔날 리서치 카운실 오브 캐나다 외과 수술 중의 혈관조영술을 수행하는 방법 및 장치
US6368275B1 (en) * 1999-10-07 2002-04-09 Acuson Corporation Method and apparatus for diagnostic medical information gathering, hyperthermia treatment, or directed gene therapy
WO2001026813A3 (en) * 1999-10-08 2001-11-22 Micronics Inc Microfluidics without electrically of mechanically operated pumps
US6471916B1 (en) * 1999-11-09 2002-10-29 Packard Instrument Company Apparatus and method for calibration of a microarray scanning system
US6361958B1 (en) * 1999-11-12 2002-03-26 Motorola, Inc. Biochannel assay for hybridization with biomaterial
US20050009101A1 (en) * 2001-05-17 2005-01-13 Motorola, Inc. Microfluidic devices comprising biochannels
ES2332869T3 (es) 1999-11-17 2010-02-15 Boston Scientific Limited Dispositivos microfabricados para la entrega de moleculas en fluidos portadores.
GB9930000D0 (en) 1999-12-21 2000-02-09 Phaeton Research Ltd An ingestible device
DE60125713T2 (de) 2000-01-11 2007-11-08 Clinical Micro Sensors, Inc., Pasadena Patrone, die einen Biochip enthält
EP1350103B1 (en) * 2000-01-19 2010-01-06 Given Imaging Ltd. A system for detecting substances
EP1255980B1 (en) * 2000-01-31 2008-07-30 Board Of Regents The University Of Texas System Portable sensor array system
US7039453B2 (en) * 2000-02-08 2006-05-02 Tarun Mullick Miniature ingestible capsule
KR100542386B1 (ko) * 2000-02-15 2006-01-10 주식회사 신한은행 기업간 대금결제 관리 시스템 및 이를 이용한 기업간대금결제 관리 방법
US20030017467A1 (en) * 2000-02-18 2003-01-23 Aclara Biosciences, Inc. Multiple-site sample-handling apparatus and method
JP2003524183A (ja) * 2000-02-23 2003-08-12 カリパー・テクノロジーズ・コープ. マルチリザーバ圧力コントロールシステム
US20020052761A1 (en) 2000-05-11 2002-05-02 Fey Christopher T. Method and system for genetic screening data collection, analysis, report generation and access
CA2399842C (en) * 2000-03-02 2006-11-14 Microchips, Inc. Microfabricated devices for the storage and selective exposure of chemicals and devices
US6927851B2 (en) * 2000-03-31 2005-08-09 Neogen Corporation Methods and apparatus to improve the sensitivity and reproducibility of bioluminescent analytical methods
US6716620B2 (en) 2000-04-17 2004-04-06 Purdue Research Foundation Biosensor and related method
US20030211618A1 (en) 2001-05-07 2003-11-13 Patel Gordhandhai Nathalal Color changing steam sterilization indicator
CA2409826C (en) * 2000-06-01 2010-02-02 Science Applications International Corporation Systems and methods for monitoring health and delivering drugs transdermally
EP1289417A4 (en) * 2000-06-07 2005-06-15 Healthetech Inc Breath ketone analyzer
US6540675B2 (en) * 2000-06-27 2003-04-01 Rosedale Medical, Inc. Analyte monitor
WO2002007064A3 (en) 2000-07-17 2002-05-10 Labnetics Inc Method and apparatus for the processing of remotely collected electronic information characterizing properties of biological entities
US20030208113A1 (en) 2001-07-18 2003-11-06 Mault James R Closed loop glycemic index system
EP1304959A1 (en) * 2000-07-24 2003-05-02 Motorola, Inc. Ingestible electronic capsule
US20040005582A1 (en) * 2000-08-10 2004-01-08 Nanobiodynamics, Incorporated Biospecific desorption microflow systems and methods for studying biospecific interactions and their modulators
US20020026111A1 (en) * 2000-08-28 2002-02-28 Neil Ackerman Methods of monitoring glucose levels in a subject and uses thereof
CN1471413A (zh) 2000-09-08 2004-01-28 茵斯莱特有限公司 用于患者注射的装置、系统和方法
US7052831B2 (en) * 2000-09-29 2006-05-30 Becton Dickinson And Company Detection of multiple analytes from a single sample using a multi-well, multi-analyte flow-through diagnostic test device
US6929636B1 (en) * 2000-11-08 2005-08-16 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Internal drug dispenser capsule medical device
WO2002044703A3 (en) * 2000-12-01 2003-04-03 Cetek Corp High throughput capillary electrophoresis system
WO2002046766A3 (de) * 2000-12-06 2002-11-07 Ecole Polytech Bioanalytisches reagens verfahren zu dessen herstellung und sensorplattformen sowie nachweisverfahren beruhend auf der verwendung des bioanalytischen reagens
GB0030929D0 (en) * 2000-12-19 2001-01-31 Inverness Medical Ltd Analyte measurement
US20020114739A1 (en) * 2000-12-26 2002-08-22 Weigl Bernard H. Microfluidic cartridge with integrated electronics
US6870797B2 (en) 2001-01-04 2005-03-22 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Media storage system using a transponder for transmitting data signal
US7435384B2 (en) * 2001-01-08 2008-10-14 Leonard Fish Diagnostic instrument with movable electrode mounting member and methods for detecting analytes
CA2435205A1 (en) 2001-01-22 2002-08-01 V-Target Technologies Ltd. Ingestible device
US6878755B2 (en) * 2001-01-22 2005-04-12 Microgen Systems, Inc. Automated microfabrication-based biodetector
US20040109793A1 (en) * 2002-02-07 2004-06-10 Mcneely Michael R Three-dimensional microfluidics incorporating passive fluid control structures
US6484104B2 (en) 2001-02-15 2002-11-19 Klaus Abraham-Fuchs Network for evaluating data obtained in a biochip measurement device
US7567913B2 (en) 2001-02-16 2009-07-28 Quest Diagnostics Inc. Method and system for ordering a laboratory test for a patient and obtaining results thereof
US6612985B2 (en) 2001-02-26 2003-09-02 University Of Rochester Method and system for monitoring and treating a patient
US6949377B2 (en) 2001-03-05 2005-09-27 Ho Winston Z Chemiluminescence-based microfluidic biochip
DE60220025D1 (de) 2001-03-09 2007-06-21 Nugen Technologies Inc Methoden und zusammensetzungen zur vervielfältigung von rna sequenzen
US6748337B2 (en) 2001-03-14 2004-06-08 Wardlaw Partners, Lp Method and apparatus for providing quality control in an instrument for medical analysis
US7010391B2 (en) 2001-03-28 2006-03-07 Handylab, Inc. Methods and systems for control of microfluidic devices
DE50106580D1 (de) * 2001-04-12 2005-07-28 Siemens Ag Verfahren zum Abrechnen von Leistungen in einem Kommunikationsnetz
US7901873B2 (en) * 2001-04-23 2011-03-08 Tcp Innovations Limited Methods for the diagnosis and treatment of bone disorders
US7563255B2 (en) * 2001-05-03 2009-07-21 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Implantable drug delivery device and use thereof
US6591124B2 (en) * 2001-05-11 2003-07-08 The Procter & Gamble Company Portable interstitial fluid monitoring system
DE60214375T2 (de) 2001-05-18 2007-08-30 Polymer Technology Systems, Inc., Indianapolis Gerät zur untersuchung von körperflüssigkeiten mit lösbar befestigtem, tragbarem testgerät
US6767341B2 (en) * 2001-06-13 2004-07-27 Abbott Laboratories Microneedles for minimally invasive drug delivery
US20030117491A1 (en) * 2001-07-26 2003-06-26 Dov Avni Apparatus and method for controlling illumination in an in-vivo imaging device
US20040260478A1 (en) * 2001-08-03 2004-12-23 Schwamm Lee H. System, process and diagnostic arrangement establishing and monitoring medication doses for patients
US6751491B2 (en) 2001-09-01 2004-06-15 M Biotech Inc Analyte measuring biosensor chip using image scanning system
US20030139886A1 (en) * 2001-09-05 2003-07-24 Bodzin Leon J. Method and apparatus for normalization and deconvolution of assay data
US7807197B2 (en) 2002-09-28 2010-10-05 Mcneil-Ppc, Inc. Composite dosage forms having an inlaid portion
US6966880B2 (en) 2001-10-16 2005-11-22 Agilent Technologies, Inc. Universal diagnostic platform
JP2003167960A (ja) 2001-12-04 2003-06-13 Hoju Planning:Kk 健康管理システム
GB0129816D0 (en) * 2001-12-13 2002-01-30 The Technology Partnership Plc Testing device for chemical or biochemical analysis
EP1468281A1 (en) * 2001-12-17 2004-10-20 Powderject Research Limited Diagnostic sensing apparatus
KR100491144B1 (ko) * 2001-12-26 2005-05-24 삼성에스디아이 주식회사 평판표시장치 및 그의 제조방법
US20050027182A1 (en) 2001-12-27 2005-02-03 Uzair Siddiqui System for monitoring physiological characteristics
FI112093B (fi) 2002-01-30 2003-10-31 Boreal Plant Breeding Ltd Menetelmä ja testipakkaus geneettisen identiteetin osoittamiseksi
US20030143551A1 (en) * 2002-01-30 2003-07-31 Cattell Herbert F. Reading multiple chemical arrays
CA2474530A1 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Eastern Virginia Medical School Of The Medical College Of Hampton Roads Diagnostic microarray and method of use thereof
US7004928B2 (en) 2002-02-08 2006-02-28 Rosedale Medical, Inc. Autonomous, ambulatory analyte monitor or drug delivery device
US20030212379A1 (en) * 2002-02-26 2003-11-13 Bylund Adam David Systems and methods for remotely controlling medication infusion and analyte monitoring
US6787108B2 (en) 2002-04-02 2004-09-07 Cmc Daymark Corporation Plural intrinsic expiration initiation application indicators
US7797033B2 (en) * 2002-04-08 2010-09-14 Smart Pill Corporation Method of using, and determining location of, an ingestible capsule
US6832296B2 (en) 2002-04-09 2004-12-14 Ip-First, Llc Microprocessor with repeat prefetch instruction
US7112444B2 (en) * 2002-04-24 2006-09-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of performing gradient-based assays in a microfluidic device
EP1498067A1 (en) 2002-04-25 2005-01-19 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Dosage determination supporting device, injector, and health management supporting system
CN1650171B (zh) * 2002-04-30 2012-10-03 爱科来株式会社 分析用具
US6883957B2 (en) * 2002-05-08 2005-04-26 Cytonome, Inc. On chip dilution system
EP2278337A3 (en) * 2002-05-09 2012-09-26 The University of Chicago Device and method for pressure-driven plug transport and reaction
US7125510B2 (en) 2002-05-15 2006-10-24 Zhili Huang Microstructure fabrication and microsystem integration
US7303921B2 (en) * 2002-05-23 2007-12-04 Gian Paolo Littarru Method to assay coenzyme Q10 in blood plasma or blood serum
EP1376131A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-02 Inverness Medical Switzerland GmbH Assay device for liquid sample
US20040005247A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Nanostream, Inc. Microfluidic closed-end metering systems and methods
US7470533B2 (en) * 2002-12-20 2008-12-30 Acea Biosciences Impedance based devices and methods for use in assays
DE60332944D1 (de) * 2002-08-13 2010-07-22 Given Imaging Ltd System für die probenahme und analyse in vivo
CN2559986Y (zh) 2002-08-23 2003-07-09 上海博昇微晶科技有限公司 集成微流体和微阵列探针的微芯片
US20040047767A1 (en) * 2002-09-11 2004-03-11 Richard Bergman Microfluidic channel for band broadening compensation
CA2498764C (en) 2002-09-20 2015-11-10 New England Biolabs, Inc. Helicase dependent amplification of nucleic acids
US7241421B2 (en) * 2002-09-27 2007-07-10 Ast Management Inc. Miniaturized fluid delivery and analysis system
US7186383B2 (en) * 2002-09-27 2007-03-06 Ast Management Inc. Miniaturized fluid delivery and analysis system
US20040064528A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-01 Microsoft Corporation Safe interoperability among web services
US20040086872A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-06 Childers Winthrop D. Microfluidic system for analysis of nucleic acids
US20040157336A1 (en) * 2002-11-14 2004-08-12 Affymetrix, Inc. Automated fluid control system and process
US20040122486A1 (en) * 2002-12-18 2004-06-24 Stahmann Jeffrey E. Advanced patient management for acquiring, trending and displaying health-related parameters
US20040121305A1 (en) * 2002-12-18 2004-06-24 Wiegand Roger Charles Generation of efficacy, toxicity and disease signatures and methods of use thereof
US20060094108A1 (en) * 2002-12-20 2006-05-04 Karl Yoder Thermal cycler for microfluidic array assays
CA2941139A1 (en) 2002-12-26 2004-07-22 Meso Scale Technologies, Llc. Assay cartridges and methods of using the same
US7122153B2 (en) 2003-01-08 2006-10-17 Ho Winston Z Self-contained microfluidic biochip and apparatus
US20050221281A1 (en) * 2003-01-08 2005-10-06 Ho Winston Z Self-contained microfluidic biochip and apparatus
US7419638B2 (en) * 2003-01-14 2008-09-02 Micronics, Inc. Microfluidic devices for fluid manipulation and analysis
JP4464172B2 (ja) 2003-03-31 2010-05-19 キヤノン株式会社 生化学反応カートリッジ及びその使用方法
US7178386B1 (en) * 2003-04-10 2007-02-20 Nanostream, Inc. Parallel fluid processing systems and methods
US7415299B2 (en) * 2003-04-18 2008-08-19 The Regents Of The University Of California Monitoring method and/or apparatus
US7611480B2 (en) 2003-04-24 2009-11-03 Levy Mark M Gastrointestinal bioreactor
US20040228766A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Witty Thomas R. Point of care diagnostic platform
US20040228765A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Witty Thomas R. Point of care diagnostic platform
JP2007516446A (ja) 2003-12-23 2007-06-21 ファストラック インコーポレイテッド ポイントオブケア診断プラットフォーム
US6789510B1 (en) * 2003-05-30 2004-09-14 Ru-Ping Lee Animal restraining apparatus and animal experiment for using the same
US7860727B2 (en) 2003-07-17 2010-12-28 Ventana Medical Systems, Inc. Laboratory instrumentation information management and control network
US8886272B2 (en) * 2004-07-13 2014-11-11 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US9133024B2 (en) * 2003-09-03 2015-09-15 Brigitte Chau Phan Personal diagnostic devices including related methods and systems
JPWO2005024437A1 (ja) * 2003-09-05 2007-11-08 日本電気株式会社 測定システム
US7682833B2 (en) * 2003-09-10 2010-03-23 Abbott Point Of Care Inc. Immunoassay device with improved sample closure
CA2852974C (en) * 2003-09-11 2017-06-27 Theranos, Inc. Medical device for analyte monitoring and drug delivery
JP4933258B2 (ja) 2003-09-22 2012-05-16 クイデル コーポレーション 試料中の複数分析物の検出装置
US7524464B2 (en) 2003-09-26 2009-04-28 Ahn Chong H Smart disposable plastic lab-on-a-chip for point-of-care testing
JP4441618B2 (ja) 2003-10-06 2010-03-31 独立行政法人産業技術総合研究所 インフルエンザウイルスの検出方法
KR20050049656A (ko) * 2003-11-22 2005-05-27 엘지.필립스 엘시디 주식회사 액정표시패널 및 그 제조방법
GB0329288D0 (en) * 2003-12-18 2004-01-21 Inverness Medical Switzerland Monitoring method and apparatus
US7105183B2 (en) 2004-02-03 2006-09-12 The Regents Of The University Of California Chlorite in the treatment of neurodegenerative disease
US20060257941A1 (en) 2004-02-27 2006-11-16 Mcdevitt John T Integration of fluids and reagents into self-contained cartridges containing particle and membrane sensor elements
US7887750B2 (en) 2004-05-05 2011-02-15 Bayer Healthcare Llc Analytical systems, devices, and cartridges therefor
EP3121601A1 (en) * 2005-12-22 2017-01-25 Honeywell International Inc. Portable sample analyzer system
JP5175213B2 (ja) * 2005-12-22 2013-04-03 ハネウェル・インターナショナル・インコーポレーテッド 携帯用サンプル分析システム
US7641856B2 (en) 2004-05-14 2010-01-05 Honeywell International Inc. Portable sample analyzer with removable cartridge
US8071051B2 (en) 2004-05-14 2011-12-06 Honeywell International Inc. Portable sample analyzer cartridge
DK1766400T3 (da) * 2004-06-03 2009-07-20 Meso Scale Technologies Llc Fremgangsmåde til at udföre fuldblodsanalyser
WO2005121367A8 (en) 2004-06-10 2006-12-28 Agency Science Tech & Res Diagnostic primers and method for detecting avian influenza virus subtype h5 and h5n1
WO2006036182A3 (en) * 2004-09-28 2007-01-18 Peter David System and method for spectroscopic analysis of single particles
US7396689B2 (en) * 2005-02-04 2008-07-08 Decision Biomarkers Incorporated Method of adjusting the working range of a multi-analyte assay
EP1866434B1 (en) 2005-02-19 2013-06-05 Avacta Group plc Isothermal nucleic acid amplification
CN101287411B (zh) 2005-04-28 2013-03-06 普罗秋斯生物医学公司 药物信息系统及其用途
US7635594B2 (en) * 2005-05-09 2009-12-22 Theranos, Inc. Point-of-care fluidic systems and uses thereof
US8741230B2 (en) 2006-03-24 2014-06-03 Theranos, Inc. Systems and methods of sample processing and fluid control in a fluidic system
US20070118399A1 (en) 2005-11-22 2007-05-24 Avinash Gopal B System and method for integrated learning and understanding of healthcare informatics
US8109732B2 (en) * 2006-01-12 2012-02-07 Nheolis (Sarl) Horizontal-axis wind generator
WO2007105198A3 (en) 2006-03-10 2008-01-17 Hadas Lewy Automated sampling and analysis using a pesonal sampler device
WO2007120904A3 (en) 2006-04-14 2008-12-04 Fuzzmed Inc System, method, and device for personal medical care, intelligent analysis, and diagnosis
US8007999B2 (en) * 2006-05-10 2011-08-30 Theranos, Inc. Real-time detection of influenza virus
EP2041524A4 (en) 2006-07-13 2011-11-23 I Stat Corp Medical data acquisition and patient management system and method
US20080113391A1 (en) 2006-11-14 2008-05-15 Ian Gibbons Detection and quantification of analytes in bodily fluids
US20090137047A1 (en) 2007-03-02 2009-05-28 John Frederick Regan Automated Diagnostic Kiosk for Diagnosing Diseases
US8202492B2 (en) * 2007-05-04 2012-06-19 Opko Diagnostics, Llc Fluidic connectors and microfluidic systems
US8158430B1 (en) 2007-08-06 2012-04-17 Theranos, Inc. Systems and methods of fluidic sample processing
DK2205968T3 (en) 2007-10-02 2014-02-17 Theranos Inc Modular POC (point of care) Devices and uses thereof
CN102027367B (zh) 2008-02-29 2016-03-23 西北大学 促进生物反应的屏障
KR101766473B1 (ko) 2008-03-26 2017-08-23 테라노스, 인코포레이티드 임상 결과를 평가하기 위한 방법 및 시스템
US9779213B2 (en) 2008-07-25 2017-10-03 Fundacao D. Anna Sommer Champalimaud E Dr. Carlos Montez Champalimaud System for evaluating a pathological stage of prostate cancer
US8263006B2 (en) * 2009-05-31 2012-09-11 Corning Incorporated Reactor with upper and lower manifold structures
US20110213564A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Henke Tom L Method and apparatus for code verified testing
US20110213579A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Henke Tom L Method and apparatus for verifying test results
WO2011106512A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Quickcheck Health, Inc. Method and apparatus for code verified testing
US20110213619A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Henke Tom L Method and system for online medical diagnosis
WO2012040641A3 (en) 2010-09-24 2012-06-07 Array Biopharma Inc. Compounds for treating neurodegenerative diseases
WO2013043204A1 (en) 2011-09-25 2013-03-28 Theranos, Inc. Systems and methods for collecting and transmitting assay results
US8380541B1 (en) 2011-09-25 2013-02-19 Theranos, Inc. Systems and methods for collecting and transmitting assay results
US9619627B2 (en) 2011-09-25 2017-04-11 Theranos, Inc. Systems and methods for collecting and transmitting assay results
US20130080071A1 (en) 2011-09-25 2013-03-28 Theranos, Inc., a Delaware Corporation Systems and methods for sample processing and analysis

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5961451A (en) * 1997-04-07 1999-10-05 Motorola, Inc. Noninvasive apparatus having a retaining member to retain a removable biosensor
US20020120183A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-29 Klaus Abraham-Fuchs Network for evaluating data obtained in a biochip measurement device

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