CN101531679A - 制备膦酰基甲氧基核苷酸类似物的方法 - Google Patents

制备膦酰基甲氧基核苷酸类似物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备膦酰基甲氧基核苷酸类似物的方法，包括如下步骤：将(R)－9－[2－(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]－腺嘌呤在溶剂中，在催化量的催化剂存在下，与三甲基氯硅烷回流反应，然后从反应产物中收集目标产物：(R)－9－[2－(膦酰基甲氧基)丙基]－腺嘌呤；所说的催化剂为卤化钠。使用本发明的方法，使用的试剂便宜易得，试剂安全，成本低，工艺操作易控制，且产品纯度可达到99％以上。

Description

制备膦酰基甲氧基核苷酸类似物的方法
技术领域
本发明涉及合成膦酰基甲氧基核苷酸类似物的方法。
背景技术
泰诺福韦(简称PMPA，下同)是第一个被美国FDA批准的用于治疗HIV-1感染的核苷酸类似物，批准的适应症为与其他抗逆转录病毒药物联合应用治疗HIV—1感染。其化学名为(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤，结构式如下：
Figure A200810034578D00031
目前，PMPA的合成方法主要如EP206459，US5733788，US5935946等文献报道的合成方法，所述方法以腺嘌呤为原料，与(R)-碳酸丙二酯缩合生成(R)-羟丙基腺嘌呤，再在氢化锂(钠)或叔丁醇锂的催化下与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯缩合，生成(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤(简称PMPA二乙酯，下同)，后者在三甲基碘(溴)硅烷作用下生成PMPA。其合成路线如下所示：
Figure A200810034578D00041
上述合成路线中，第三步反应中上述方法使用的去乙基试剂是三甲基碘硅烷或三甲基溴硅烷，这两种试剂的市售价格都比较高，因此目前PMPA的生产成本比较高。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备膦酰基甲氧基核苷酸类似物的方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括如下步骤：
将(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤在溶剂中，在催化量的催化剂存在下，与三甲基氯硅烷回流反应4～8小时反应，然后从反应产物中收集目标产物：(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤；
所说的催化剂为卤化钠，优选溴化钠或碘化钠；
所说的溶剂优选乙腈；
优选的，反应原料的摩尔比为：
(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤∶催化剂：三甲基氯硅烷＝1∶1～5∶1～10，优选的为1∶1～3∶2～5；
反应通式如下：
Figure A200810034578D00051
所说的(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤，可以参照US5935946的方法进行制备，也可以用以下方法进行制备：以腺嘌呤为原料，和(R)-碳酸丙二酯缩合生成得到(R)-羟丙基腺嘌呤，后者再在二正丁基镁的催化下与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯进行缩合得到。
使用本发明的方法生产(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤，使用的试剂便宜易得，试剂安全，成本低，工艺操作易控制，且产品纯度可达到99％以上。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤(PMPA)
将38.0g PMPA二乙酯溶解在38ml的乙腈中，加入12.0g溴化钠，再将体系控制在45℃，滴加29.0g三甲基氯硅烷，加完后升温至回流，回流4小时，TLC跟踪反应。3小时后结束反应，70℃以下减压蒸干。将残余物冷却到20℃后，加入70ml水，控制内温不超过50℃。再冷至20℃，加入60ml二氯甲烷分两次萃取除去极性小的杂质。分离出的水层再加入50ml水稀释，加热到40℃。pH计测得约1.1左右，用0.1N NaOH调pH值至2.8；再将体系温度降到20℃，0.5小时后开始有固体析出，待有大量固体析出后，再用0.1N NaOH调pH值至3.2，再将温度降到0℃，析晶4小时。过滤，用水和丙酮的混合溶剂洗涤，得到PMPA湿品22.0g。
将PMPA粗品加入到10倍重量的纯净水中，加热到110℃至溶解，趁热过滤除去不溶物。自然降温8小时，再用冰降到0℃，析晶3小时。过滤，用水和丙酮的混合溶剂洗涤，得到PMPA精品15.9g，采用HPLC面积归一化法分析，纯度为99.0％。
实施例2
(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤(PMPA)
将35.0g PMPA二乙酯溶解在38ml的乙腈中，加入16.0g溴化钠，再将体系控制在45℃，滴加25.0g三甲基氯硅烷，加完后升温至回流，回流4小时，TLC跟踪反应。4小时后结束反应，反应后处理基本同上，只是在用0.1N NaOH调pH值至2.8后加入0.2g实施例1得到的PMPA作为晶种，这样5分钟后即刻有大量固体析出，其它工序同上。得到的PMPA精品13.6g。采用HPLC面积归一化法分析，纯度为99.2％。

Claims (6)

1.制备膦酰基甲氧基核苷酸类似物的方法，其特征在于，包括如下步骤：将(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤在溶剂中，在催化量的催化剂存在下，与三甲基氯硅烷回流反应，然后从反应产物中收集目标产物：(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤，所说的催化剂为卤化钠。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，回流反应时间为4～8小时反应。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的溶剂为乙腈。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应原料的摩尔比为：
(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤∶催化剂∶三甲基氯硅烷＝1∶1～5∶1～10。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，反应原料的摩尔比为：
(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤∶催化剂∶三甲基氯硅烷＝1∶1～3∶2～5。
6.根据权利要求1～5任一项所述的方法，其特征在于所说的催化剂为溴化钠或碘化钠。
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