CN101518513A - 一种马来酸桂哌齐特脂微球制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种马来酸桂哌齐特脂微球制剂及其制备方法。所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其以马来酸桂哌齐特为活性成分，以蛋黄磷脂为乳化剂，以注射用花生油作为油相，加上药学上常规的助乳化剂、抗氧剂，以及注射用水制备而成的脂微球注射制剂。其不仅可以很好地解决了马来酸桂哌齐特溶解性问题，而且产品具有良好稳定性，生产工艺简单，还降低了成本，取得令人惊喜发明效果。

Description

一种马来酸桂哌齐特脂微球制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种脂微球制剂，具体涉及一种马来酸桂哌齐特脂微球制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

马来酸桂哌齐特，化学名为(E)-1-{4-[(3，4，5’-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二盐酸，分子式：C₂₂H₃₁N₃O₅·C₄H₄O₄，分子量：533.58，化学结构式为：

马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca²⁺跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。本品能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗，能抑制CAMP磷酸二酯酶，使CAMP数量增加，还能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环。本品通过提高脑血管的血流量，改善脑的代谢，临床上适用于脑血管疾病、心血管疾病、外周血管疾病的治疗。

目前，马来酸桂哌齐特的上市制剂为水针剂，由北京四环制药有限公司生产，为国内独家品种。马来酸桂哌齐特溶解性差，制备的水针剂长期放置，有关物质中顺式异构体含量明显升高，而顺式异构体具有较大的毒性，对药物安全性影响较大，给临床应用带来一定的风险。

中国专利CN101204372A中公开了一种马来酸桂哌齐特注射液及其制备方法，每1000ml注射液中含有马来酸桂哌齐特35-45g，D-山梨醇20-30g，磷酸氢二钠2-3.5g，注射用水适量。先将D-山梨醇加水溶解，再将马来酸桂哌齐特加入D-山梨醇溶液中搅拌部分溶解，加入部分磷酸氢二钠使马来酸桂哌齐特全部溶解，再加入剩余磷酸氢二钠调pH值，过滤制成注射液。该专利中采用D-山梨醇作为稳定剂，通过磷酸氢二钠调节pH值使马来酸桂哌齐特溶解，但通过调节pH值增加其溶解性大大破坏了制剂的稳定性，而且D-山梨醇的作用效果很差，并不能改变长期放置有关物质增大的趋势。中国专利CN1903178A中一种马来酸桂哌齐特粉针剂的制备方法，以吐温80、泊洛沙姆188或羟丙基-β-环糊精作为增溶剂，增溶效果明显，但冻干后复溶性很差，不能得到合格的澄明溶液。

发明内容

针对目前的马来酸桂哌齐特注射剂存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种新的马来酸桂哌齐特注射制剂，以解决其溶解性和稳定性问题。

为实现上述发明目的，本发明解决的技术方案如下：

本发明提供了一种马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其以马来酸桂哌齐特为活性成分，加上药学上常用的乳化剂、助乳化剂、抗氧剂、注射用油、注射用水制备而成的脂微球注射制剂，其特征在于各组分按重量百分比为：马来酸桂哌齐特0.1％-10％，乳化剂1％-20％，助乳化剂1％-15％，抗氧剂0.1％-3％，注射用油1％-50％，注射用水20％-80％，并且所述的乳化剂为蛋黄磷脂，所述的注射用油为注射用花生油。

作为优选地，上述所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其特征在于各组分按重量百分比为：马来酸桂哌齐特1％-5％，乳化剂5％-15％，助乳化剂2％-8％，抗氧剂0.5％-2％，注射用油5％-40％，注射用水25％-70％。

更优选地，上述所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其特征在于通过包含如下步骤的方法制备而成脂微球注射制剂：

(1)将马来酸桂哌齐特和抗氧剂溶于注射用花生油中，得油相；

(2)将乳化剂、助乳化剂溶于注射用水中，得水相；

(3)将油相和水相混合，搅拌乳匀成脂微球。

本发明上述所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其中所述的抗氧剂，没有特别的限制，可以选用本领域药物制剂中常用的抗氧剂，例如为甲醛合亚硫酸氢钠、维生素E、没食子酸丙酯、特丁基对苯二酚、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚的一种或一种以上。

本发明上述所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其中所述的助乳化剂，没有特别的限制，可以选用本领域药物制剂中常用的助乳化剂，例如可以为C₁₀-C₂₀的脂肪酸或其生理上可接受的盐中的一种或一种以上，优选C₁₀-C₂₀的脂肪酸为硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚油精酸或十四烷酸。其中所述的盐，例如可以为碱金属盐，如钠盐、钾盐等，或者为碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等。

作为本发明一个最优选实施方案，上述所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其特征在于按重量份各组分为：马来酸桂哌齐特80份，蛋黄磷脂250份，棕榈酸65份，叔丁基对羟基茴香醚40份，注射用花生油600份，注射用水1200份。

作为本发明另一个最优选实施方案，上述所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其特征在于按重量份各组分为：马来酸桂哌齐特320份，蛋黄磷脂400份，油酸450份，抗坏血酸棕榈酸酯150份，注射用花生油2000份，注射用水6000份。

作为本发明第三个最优选实施方案，上述所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其特征在于按重量份各组分为：马来酸桂哌齐特40份，蛋黄磷脂90份，亚油精酸50份，维生素E18份，注射用花生油300份，注射用水800份。

本发明还提供一种上述所述马来酸桂哌齐特脂微球制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将马来酸桂哌齐特和抗氧剂溶于注射用花生油中，得油相；

(2)将乳化剂、助乳化剂溶于注射用水中，得水相；

(3)将油相和水相混合，搅拌乳匀成脂微球，过滤，充氮，灌封，灭菌，即得马来酸桂哌齐特脂微球注射制剂。

本发明发现，马来酸桂哌齐特通过选用蛋黄磷脂作为乳化剂和注射用花生油作为油相制成的脂微球注射制剂，不仅可以很好地解决了马来酸桂哌齐特溶解性问题，而且制剂具有良好稳定性。制剂工艺简单，降低生产成本，取得令人惊喜发明效果。

本发明的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，进行稳定性试验考察，在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月，各项检测指标没有明显变化。

本发明的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，进行急性毒性试验、异常毒性试验和热源检查，结果表明均符合规定，安全性得到证明。

本发明提供的马来酸桂哌齐特脂微球制剂及其制备方法，其突出优点表现在：

(1)马来酸桂哌齐特被包裹于脂微球内，长期放置，有关物质中顺式异构体含量没有明显升高，大大提高了制剂的稳定性，保证了产品质量；

(2)马来酸桂哌齐特被包裹于脂微球内，解决了其溶解性的问题，简化了制备工艺。

(3)药物载体脂微球体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；

(4)采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。

实施例1 马来酸桂哌齐特脂微球制剂的制备

处方(1000瓶)：马来酸桂哌齐特        80g

              蛋黄磷脂              250g

              棕榈酸                65g

              叔丁基对羟基茴香醚    40g

              注射用花生油          600g

              注射用水              1200g

制备工艺

(1)将80g马来酸桂哌齐特和40g叔丁基对羟基茴香醚溶于600注射用花生油中，得油相；

(2)将250g蛋黄磷脂、65g棕榈酸溶于水中，得水相；

(3)将油相和水相混合，转移至组织捣碎机中，转速8000r/min，高速搅拌10分钟，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，即得。

实施例2 马来酸桂哌齐特脂微球制剂的制备

处方(1000瓶)：      马来酸桂哌齐特     320g

                 蛋黄磷脂          400g

                 油酸              450g

                 抗坏血酸棕榈酸酯  150g

                 注射用花生油      2000g

                 注射用水          6000g

制备工艺

(1)将320g马来酸桂哌齐特和150g抗坏血酸棕榈酸酯溶于2000g注射用花生油中，得油相；

(2)将400g蛋黄磷脂、450g油酸溶于水中，得水相；

(3)将油相和水相混合，转移至组织捣碎机中，转速12000r/min，高速搅拌20分钟，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，即得。

实施例3 马来酸桂哌齐特脂微球制剂的制备

处方(1000瓶)：马来酸桂哌齐特      40g

              蛋黄磷脂            90g

              亚油精酸            50g

              维生素E             18g

              注射用花生油        300g

              注射用水            800g

制备工艺

(1)将40g马来酸桂哌齐特和18g维生素E溶于300g注射用花生油中，得油相；

(2)将90g蛋黄磷脂、50g亚油精酸溶于水中，得水相；

(3)将油相和水相混合，转移至组织捣碎机中，转速10000r/min，高速搅拌10分钟，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，即得。

试验例1 粒径的测定

对实施例1—3制备的脂微球制剂的粒径进行检测，具体方法为：取本发明制备的脂微球注射液5ml，加入至300ml水中，用H3LA920激光散射粒度仪进行检测。结果，70％的粒径小于150nm，90％的粒径小于200nm，符合静脉注射用脂微球制剂的相关要求。

试验例2 包封率的测定

将实施例1—3制备的脂微球制剂高速离心，5000r/min，离心30min，取清液1ml，用乙醇溶解，以高效液相色谱法测定马来酸桂哌齐特含量，确定被包封的含量M₁，脂微球制剂中马来酸桂哌齐特总量为M₀，包封率N为：

N＝M₁/M₀×100％

结果，本实施例1—3制备的脂微球制剂包封率均大于98％。

试验例3 安全性试验

取实施例1—3制备的脂微球制剂，分别按中国药典2005版方法进行无菌和热源检查，结果均符合规定。

取实施例1—3制备的脂微球制剂，分别进行过敏性和溶血性试验，结果无过敏性，无溶血性，安全性得到保障。

试验例4 稳定性试验

将以上实施例1—3制备的样品与上市的马来酸桂哌齐特注射液(北京四环制药有限公司生产，批号20080706)在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表1；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表3。

表1 影响因素结果

表2 加速试验结果

表3 长期试验结果

由以上结果发现加速3月、6月，长期12月、18月时上市的马来酸桂哌齐特注射液澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明制备的样品外观性状没有明显变化，为乳白色澄明溶液，澄明度、pH值、含量和有关物质也没有明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。

对比例1 马来酸桂哌齐特脂微球制剂的制备

处方(1000瓶)：马来酸桂哌齐特        80g

              大豆磷脂              250g

              棕榈酸                65g

              叔丁基对羟基茴香醚    40g

              注射用花生油          600g

              注射用水              1200g

制备工艺同实施例1，结果制得的脂微球制剂包封率较低，按试验例2方法检测，仅为78％；脂微球粒径按试验例1方法进行检测，粒径为100-500nm，分布不均匀，不符合静脉注射的相关要求。

对比例2 马来酸桂哌齐特脂微球制剂的制备

处方(1000瓶)：马来酸桂哌齐特        320g

              氢化大豆卵磷脂        400g

              油酸                  450g

              抗坏血酸棕榈酸酯      150g

              注射用花生油          2000g

              注射用水              6000g

制备工艺同实施例2，结果制得的脂微球制剂包封率较低，按试验例2方法检测，仅为81％；进行试验例4稳定性试验，含量明显降低，有关物质升高，pH值变化较大。

对比例3 马来酸桂哌齐特脂微球制剂的制备

处方(1000瓶)：马来酸桂哌齐特        40g

              单硬脂酸甘油酯        90g

              亚油精酸              50g

              维生素E               18g

              注射用花生油          300g

              注射用水              800g

制备工艺同实施例3，结果制得的脂微球制剂包封率较低，按试验例2方法检测，仅为72％；进行试验例4稳定性试验，含量明显降低，有关物质升高，pH值变化较大，澄明度不符合规定；脂微球粒径按试验例1方法进行检测，粒径为200-800nm，分布不均匀，不符合静脉注射的相关要求。

已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1、一种马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其以马来酸桂哌齐特为活性成分，加上药学上常用的乳化剂、助乳化剂、抗氧剂、注射用油、注射用水制备而成的脂微球注射制剂，其特征在于各组分按重量百分比为：马来酸桂哌齐特0.1％-10％，乳化剂1％-20％，助乳化剂1％-15％，抗氧剂0.1％-3％，注射用油1％-50％，注射用水20％-80％，并且所述的乳化剂为蛋黄磷脂，所述的注射用油为注射用花生油。

2、根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其特征在于各组分按重量百分比为：马来酸桂哌齐特1％-5％，乳化剂5％-15％，助乳化剂2％-8％，抗氧剂0.5％-2％，注射用油5％-40％，注射用水25％-70％。

3、根据权利要求1—2所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其特征在于通过包含如下步骤的方法制备而成脂微球注射制剂：

(1)将马来酸桂哌齐特和抗氧剂溶于注射用花生油中，得油相；

(2)将乳化剂、助乳化剂溶于注射用水中，得水相；

(3)将油相和水相混合，搅拌乳匀成脂微球。

4、根据权利要求1-3所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其特征在于所述的抗氧剂为甲醛合亚硫酸氢钠、维生素E、没食子酸丙酯、特丁基对苯二酚、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚的一种或多种。

5、根据权利要求1-4所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其特征在于所述的助乳化剂可以为C₁₀-C₂₀的脂肪酸或其生理上可接受的盐中的一种或多种，优选C₁₀-C₂₀的脂肪酸为硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚油精酸或十四烷酸。

6、根据权利要求1-5所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其特征在于按重量份各组分为：马来酸桂哌齐特80份，蛋黄磷脂250份，棕榈酸65份，叔丁基对羟基茴香醚40份，注射用花生油600份，注射用水1200份。

7、根据权利要求1-5所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其特征在于按重量份各组分为：马来酸桂哌齐特320份，蛋黄磷脂400份，油酸450份，抗坏血酸棕榈酸酯150份，注射用花生油2000份，注射用水6000份。

8、根据权利要求1-5所述的马来酸桂哌齐特脂微球制剂，其特征在于按重量份各组分为：马来酸桂哌齐特40份，蛋黄磷脂90份，亚油精酸50份，维生素E18份，注射用花生油300份，注射用水800份。

9、一种权利要求1-7所述马来酸桂哌齐特脂微球制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将马来酸桂哌齐特和抗氧剂溶于注射用花生油中，得油相；

(2)将乳化剂、助乳化剂溶于注射用水中，得水相；

(3)将油相和水相混合，搅拌乳匀成脂微球，过滤，充氮，灌封，灭菌，即得马来酸桂哌齐特脂微球注射制剂。