CN101272795B - 胰岛素抵抗改善剂 - Google Patents

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Abstract

为了抑制脂肪细胞因子、特别是引发胰岛素抵抗的脂肪细胞因子的生成、预防或改善由于胰岛素抵抗引发的病态的发病，以3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇或含有该化合物的百合科植物的有机溶剂提取物、热水提取物或压榨液或它们的分级组分作为药物或饮料食品的有效成分。

Description

胰岛素抵抗改善剂
技术领域
本发明涉及含有3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇作为有效成分的胰岛素抵抗改善剂以及含有该改善剂的饮料食品。更具体地说，涉及具有调节胰岛素抵抗相关病态的发病和严重化有关的因子一游离脂肪酸、血纤蛋白溶酶原激活物抑制因子、肿瘤坏死因子、单核细胞趋化蛋白-1、抵抗素等的脂肪细胞因子生成的效果的胰岛素抵抗改善剂以及含有该改善剂的饮料食品。 
背景技术
胰岛素是由胰脏的胰岛(朗格氏岛)内的β细胞生成的激素的一种，经由存在于骨骼肌、肝脏、脂肪等胰岛素靶组织的胰岛素受体，不仅在糖代谢中，在脂肪代谢和蛋白质代谢中也发挥作用，在维持生物体的内环境稳定方面担负着重要的作用。各靶组织中的胰岛素的作用有：促进血液中的葡萄糖被肌肉细胞或脂肪细胞摄取、促进肝脏和肌肉组织中的糖原生成、抑制肝脏中的糖异生、促进脂肪细胞中葡萄糖消耗和脂肪酸合成、以及抑制脂质的分解等。 
胰岛素抵抗是指为了在细胞、器官、个体水平获得胰岛素的各种作用而需要的胰岛素为常规量以上的状态，即，对胰岛素的感受性降低的胰岛素作用不全的状态。目前的免疫学研究结果认为，高血压、糖尿病、高血脂(高甘油三酯血症、低HDL胆固醇血症)、肥胖等均是基于胰岛素抵抗的病态。如果发生胰岛素抵抗，则糖代谢中胰岛素的作用不足，为了保持血糖而发生代偿性的高胰岛素血症，引起高血糖或糖耐量减低，同时由于胰脏β细胞的疲劳而使糖尿病得以发展。另外，高胰岛素血症促进交感神经活性亢进或肾脏的钠吸收，引起高血 压发病，同时也诱导餐后高脂血症或高尿酸血症、血纤蛋白溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)的升高等。 
另一方面，胰岛素抵抗诱导由于胰岛素作用不足而出现的脂肪代谢异常，由脂肪细胞释放的游离脂肪酸(FFA)在肝脏中增加，促进肝脏中甘油三酯(TG)的合成，形成高TG血症。另外，通常胰岛素感受性高的脂蛋白脂肪酶(LPL)在胰岛素抵抗状态下活性降低，因此TG的分解减少，高TG血症进一步恶化。并且，伴随糖尿病的进展而并发血管障碍导致的视网膜病或肾病、坏疽等并发症，动脉硬化性疾病心肌梗塞、脑梗塞进一步进展，高血压也使循环系统疾病进展。以上可见，胰岛素抵抗对于复合性的病态恶化有很大关系(非专利文献1)。 
近年来，对器官特异性基因表达进行分析，结果了解到：脂肪组织可分泌各种生理活性物质，脂肪组织不只是单纯的能量储存组织，也作为生物体内最大的内分泌器官得到人们的认识。上述来自脂肪组织的内分泌因子总称脂肪细胞因子，在代谢中维持内环境稳定方面发挥重要作用，肥胖、即脂肪蓄积状态下，该生成、分泌过量或过小，平衡方面出现问题，由此引发胰岛素抵抗。 
脂肪细胞因子被分为两组：一组使胰岛素感受性亢进，一组引发胰岛素抵抗，前组的代表性例子已知有脂连蛋白、瘦蛋白、AMPK(依赖于AMP的蛋白激酶)等。特别是有报告称脂连蛋白具有胰岛素抵抗的解除作用、或肝脏中糖异生抑制作用(非专利文献2)。 
另一方面，引发胰岛素抵抗的脂肪细胞因子除上述的FFA或PAI-1之外，还有肿瘤坏死因子(TNF-α)、炎性趋化因子的一种-单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、抵抗素等。其中，有报道指出，TNF-α的作用机理是在胰岛素信号转导机制中抑制胰岛素受体和IRS1(胰岛素受体底物蛋白-1)的酪氨酸磷酸化，减弱胰岛素作用，由此引发胰岛素抵抗。有人报道，胰岛素抵抗状态中，MCP-1的体内水平升高，与此相伴，糖运载体GLUT4(葡萄糖转运蛋白-4)、核内受体PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体γ)、脂肪细胞的β型儿茶酚胺受体的一种β3AR(β3-肾上 腺素能受体)、脂肪酸结合蛋白aP2(脂肪细胞脂肪酸结合蛋白2)的mRNA降低，因此MCP-1被认为是使胰岛素感受性降低的原因物质(非专利文献3、4、5)。 
作为改善胰岛素抵抗的药物，人们开发了主要抑制肝脏中的糖异生的双胍剂和改善肌肉或脂肪组织的胰岛素感受性的噻唑烷衍生物。这些药物已经作为糖尿病治疗药得到认可，也可应用于动脉硬化的治疗。曲格列酮或吡格列酮为代表的噻唑烷衍生物发挥核内受体型转录因子-过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的配体的作用，通过促进脂肪细胞的分化来改善胰岛素抵抗。 
除此之外，还公开了：以脂连蛋白或它们的基因作为有效成分的胰岛素抵抗改善剂(专利文献1)、以与蛙皮素受体亚型3(BRS-3)具有亲和性的物质作为有效成分的、对起因于胰岛素抵抗的疾病的预防和/治疗剂(专利文献2)、以吡咯衍生物作为有效成分的游离脂肪酸(FFA)降低剂(专利文献3)等可分别用作胰岛素抵抗改善剂。并且，对于以来自食品的物质作为有效成分的物质，人们公开了以乙酸及其离子或盐作为有效成分的胰岛素抵抗改善用组合物(专利文献4)、由含有特定的甘油二酯和/或甘油单酯的油脂形成的胰岛素抵抗改善剂(专利文献5)等。 
已知β-谷甾醇或者菜油甾醇、豆甾醇等植物甾醇类通过抑制胆甾醇的吸收而具有降低血液中胆甾醇的效果，以油脂组合物的形式添加到食用油中等的实际应用正在进行。还公开了以β-谷甾醇或菜油甾醇等植物甾醇类为起始物质合成的胆甾烯酮化合物作为有效成分的抗肥胖剂和脂肪代谢改善剂(专利文献6～8、非专利文献6)。 
并且，还公开了含有从米糠、玉蕈、菊花、黑麦、白桦和艳山姜的至少一种中提取的提取物，以及环木菠萝烷型三萜烯或其衍生物-环木菠萝烯醇和/或(24S)-24，25-二羟基环木菠萝烷醇的脂连蛋白分泌促进剂(专利文献9)。 
百合科植物芦荟属是包含库拉索芦荟(Aloe barbadenisis Miller)或 者是木立芦荟(Aloe arborescen Miller var.natalensis Berger)等的植物群，以往的经验了解到其具有各种效能。例如已公开了其特征在于含有芦荟提取物的丁醇组分或芦荟素的免疫抑制改善剂(专利文献10)、血糖值改善相关物质(专利文献11～14)、以及肥胖预防改善剂(专利文献15)等，但对于芦荟属植物的胰岛素抵抗改善作用则均未有报道。 
专利文献1：国际公开第2003/63894号小册子 
专利文献2：日本特开平10-298100号公报 
专利文献3：日本特开平8-12573号公报 
专利文献4：日本特开2002-193797号公报 
专利文献5：日本特开2001-247473号公报 
专利文献6：日本特开平7-165587号公报 
专利文献7：日本特开平11-193296号公报 
专利文献8：日本特开2001-240544号公报 
专利文献9：日本特开2005-68132号公报 
专利文献10：日本特开平8-208495号公报 
专利文献11：日本特开昭59-214741号公报 
专利文献12：日本特开2003-286185号公报 
专利文献13：美国专利第4598069号说明书 
专利文献14：美国专利申请公开第2003/0207818号说明书 
专利文献15：日本特开2000-319190号公报 
非专利文献1：胰岛素抵抗和生活方式病，岛本和明编辑，诊断和治疗社、2003年、第1～5页 
非专利文献2：脂肪科学(Adiposcience)、第1卷、第3号、2004年、第247～257页 
非专利文献3：国家科学院院刊(Proceedings of the National Academy ofSciences)、第100卷、2003年、第7265～7270页 
非专利文献4：自然(Nature)、第389卷、1997年、第610～614页 
非专利文献5：荷兰医学杂志(The Netherlands Journal of Medicine)、第 6卷、第6号、2003年、第194～212页 
非专利文献6：激素代谢研究(Hormone Metabolism Research)、第37卷、2005年、第79～83页 
发明内容
但是，以往的改善胰岛素抵抗的药物双胍剂引起胃肠障碍或偶尔引起乳酸性酸中毒。另外，同类药物噻唑烷衍生物会引起体液贮留或体重增加、肝功能障碍等严重的副作用，因此在使用时必须慎重。并且对于非糖尿病或高血糖状态下的胰岛素抵抗，实际很难使用糖尿病药。基于上述状况，人们迫切希望开发安全性优异、可日常摄取、尽可能地不伴随痛苦、可高效地改善胰岛素抵抗的功能性材料。 
本发明人等针对上述课题，关于高血压、糖尿病、高血脂(高甘油三酯血症、低HDL胆固醇血症)、肥胖等生活方式病导致的胰岛素抵抗，在对该疾病的机理和预防、改善等相关的药物即胰岛素抵抗改善剂研究的过程中，着眼于胰岛素抵抗的发病和严重化相关的因子-脂肪细胞因子，对于通过控制这些因子可以改善胰岛素抵抗的新型功能性材料进行了深入的研究，结果发现：3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇具有调节游离脂肪酸、TNF-α、MCP-1等脂肪细胞因子生成的作用，特别是具有可有效地降低引发胰岛素抵抗的脂肪细胞因子生成的作用，了解到由此可改善胰岛素抵抗。 
对于上述本发明的作用效果，上述专利文献9中只显示上述植物提取物对于预防培养脂肪细胞分化的效果、以及麦角甾醇促进脂连蛋白的分泌，关于本发明的有效成分对胰岛素抵抗的改善作用完全未有记载。 
与以往的评价胰岛素抵抗的方法葡萄糖钳夹法、SSPG(稳定状态血浆葡萄糖)法、微小模型法不同，本发明是使用胰岛素耐量试验(胰岛素负荷试验)进行研究，发现了无需改善胰岛素分泌性能等，3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇可以更直接地改善胰岛素抵抗。
上述胰岛素耐量试验中发现了在上述专利文献1～5中未实施过、不受胰岛素分泌性能等的影响、可以改善胰岛素抵抗的与以往的胰岛素抵抗改善效果相比极为有利的效果，从而完成了本发明。 
本发明的目的在于提供含有上述3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇作为有效成分的胰岛素抵抗改善剂。本发明的另一目的在于提供含有上述胰岛素抵抗改善剂的特定保健用食品等功能性饮料食品。 
用于解决上述课题的本申请的第一发明是胰岛素抵抗改善剂，该改善剂含有下述化学式(1)所示的化合物作为有效成分。 
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用于解决上述课题的本申请的第二发明是胰岛素抵抗改善剂，该改善剂含有含下述化学式(1)所示化合物的植物的有机溶剂提取物、热水提取物或压榨液或者它们的分级组分，该胰岛素抵抗改善剂含有以干燥质量计至少含有0.001％质量下述化学式(1)所示的化合物的组合物作为有效成分，所述组合物是上述植物的有机溶剂提取物、热水提取物或压榨液或者它们的分级组分，其优选方案是上述植物为百合科植物。 
用于解决上述课题的本申请的第三发明是含有上述第一或第二发明的胰岛素抵抗改善剂的饮料食品，其优选方案是含有0.0001％质量以上上述化学式(1)所示的化合物。 
用于解决上述课题的本申请的第四发明是上述化学式(1)所示的化合物、或者以干燥质量计至少含有0.001％质量该化合物的植物的有机溶剂提取物、热水提取物、压榨液或它们的分级组分在胰岛素抵抗改善剂制备中的应用，其优选方案是上述植物为百合科植物。 
用于解决上述课题的本申请的第五发明是改善胰岛素抵抗的方法，其特征在于：将上述化学式(1)所示的化合物、或者以干燥质量计至少含有0.001％质量该化合物的植物的有机溶剂提取物、热水提取物、压榨液或它们的分级组分给予要改善胰岛素抵抗的对象，其优选方案是上述植物为百合科植物。 
本发明的胰岛素抵抗改善剂以及含有该胰岛素抵抗改善剂的饮料食品可以安全地给予或摄取，对于可能是起因于胰岛素抵抗的生活方式病的预防具有效果。本发明的胰岛素抵抗改善剂的有效成分在饮食经验上可安全摄取，可以由容易获得的百合科植物等例如库拉索芦荟简便地制备。 
附图简述 
图1是表示胰岛素耐量试验中血糖值变动的图。 
实施发明的最佳方式 
下面对本发明的优选实施方案进行详细说明。但本发明并不限于以下的优选实施方案，在本发明的范围内可自由变更。本说明书中，如无特别限定，百分比均由质量表示。 
本发明中，胰岛素抵抗改善作用(胰岛素感受性亢进作用)是指预防或改善由于胰岛素感受性低下导致的各种对健康的障碍、例如生活方式病等的作用。具体来说，有效地抑制对胰岛素抵抗相关病态的发病和严重化的预防具有改善效果的血清蛋白溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)或游离脂肪酸(FFA)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、MCP-1、抵抗素等引发胰岛素抵抗的脂肪细胞因子的升高或生成，对高胰岛素血症、高血脂、糖耐量异常、糖尿病、高血压、肥胖、动脉硬化等胰岛素抵抗相关病态的风险降低、预防、改善或治疗具有效果。因此，本发明的胰岛素抵抗改善剂可以定义为胰岛素感受性亢进剂、脂肪细胞因子生成调节剂，特别可定义为引发胰岛素抵抗的脂肪细胞因子生成抑制剂。 
评价胰岛素抵抗的方法有葡萄糖钳夹法、SSPG(稳定状态血浆葡萄糖)法、微小模型法、由空腹时的血糖值和血液胰岛素浓度计算HOMA-IR(稳态模型评价胰岛素抵抗)指数进行判定的方法、胰岛素耐量试验，其中任意方法均可以评价胰岛素抵抗，本发明中，优选采用不受胰岛素分泌性能等的影响、可以更直接地进行胰岛素感受性研究的、使用动物进行的胰岛素耐量试验。 
具备上述化学式(1)所示结构的化合物具有提高胰岛素感受性的作用，结果，可以进行由于胰岛素抵抗导致的病态的预防或改善。因此可用作胰岛素抵抗改善剂或者含有该改善剂的饮料食品的有效成分。胰岛素感受性可通过测定给予胰岛素后血糖值的降低反应来评价。 
用作本发明的胰岛素抵抗改善剂(以下称为“本发明的药物”)的有 效成分的化合物(以下称为“本发明的化合物)是具备上述化学式(1)所示结构的化合物，即3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇。本发明的化合物具有4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇的3-位羟基与D-葡萄糖的1-位羟基脱水缩合的结构。 
可用作本发明的胰岛素抵抗改善剂的有效成分的本发明化合物的纯度最优选100％，可以在具有改善胰岛素抵抗的作用的范围内适当设定。 
用作本发明的胰岛素抵抗改善剂的有效成分的组合物(以下称为“本发明的组合物”)是以干燥质量计至少含有0.001％质量、优选0.01％质量以上、更优选0.1％质量以上上述本发明化合物的百合科植物的提取物或其分级组分。对本发明化合物的含量的上限没有特别限定，优选10％质量，还可例举50％质量或70％质量，或90％质量。 
本发明中，干燥质量可如下规定：按照第十四改正日本药局方(2001年3月30日日本厚生劳动省告示第111号)的常规试验法“干燥减量试验法”中规定的干燥方法，将化合物干燥后测定的质量，例如取约1g本发明的化合物，将其在105℃下干燥4小时，在干燥器内放置冷却，通过称量测定其质量。 
本发明的化合物或含有该化合物的组合物例如可如下制备：从属于百合科植物、含有本发明化合物的植物或其部分或它们的破碎物中用有机溶剂或热水提取含有该化合物的组分并浓缩。 
上述属于百合科的植物有芦荟属或葱属的植物。芦荟属植物有库拉索芦荟、开普芦荟(Aloe.ferox Miller)、非洲芦荟(Aloe africanaMiller)、木立芦荟、穗花芦荟(Aloe spicata Baker)等。本发明的化合物或含有本发明化合物的组合物的制备中，可以使用上述植物的整体，优选使用叶肉(透明凝胶部分)。上述植物或其一部分优选用匀浆器等进行破碎并形成液状，用有机溶剂或热水提取。有机溶剂有：甲醇、乙醇、丁醇等醇；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等酯；丙酮、甲基异丁酮等酮；二乙醚、石油醚等醚；己烷、环己烷、甲苯、 苯等烃；四氯化碳、二氯甲烷、氯仿等卤代烃；吡啶等杂环化合物，乙二醇等二醇；聚乙二醇等多元醇；乙腈等腈溶剂和这些溶剂的混合液等。这些溶剂可以是无水的，也可以是含水状态。这些溶剂中，优选乙酸乙酯/丁醇混合液(3∶1)或氯仿/甲醇混合液(2∶1)。 
提取方法可以采用在通常的植物成分提取中使用的方法。通常，相对于1质量份新鲜的植物或干燥植物使用1～300质量份有机溶剂，搅拌或震荡，同时以溶剂沸点以下的温度进行加热回流，或者在常温下进行超声波提取的方法。提取液通过过滤或离心等适当的方法分离不溶物，可以获得粗提取物。粗提取物可通过各种色谱例如正相或反相硅胶柱层析纯化。正相硅胶柱层析中，洗脱溶剂使用氯仿/甲醇混合液的梯度时，以氯仿∶甲醇＝5∶1左右洗脱本发明的化合物。反相硅胶柱层析中，如果洗脱溶剂使用甲醇/水混合液的梯度，则用95％左右浓度的甲醇洗脱本发明的化合物。所得的组分可通过HPLC等进一步纯化。 
上述得到的化合物或含有该化合物的组合物中是否含有本发明的化合物，这例如可通过后述实施例所示的方法，以胰岛素抵抗改善作用或者引发胰岛素抵抗的脂肪细胞因子的生成抑制作用为指标进行确认。例如，在苷元部分结合葡萄糖得到的苷、以及苷元部分为4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇，这可通过13C-核磁共振波谱法(NMR)等确认。 
本发明的化合物可通过使D-葡萄糖与4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇缩合制备。4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇可通过从植物中提取和纯化来获得。D-葡萄糖与4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇的缩合例如可以将第4版实验化学讲座26、1992年(第272、297、342页分别记载)所示的方法组合进行。即，将D-葡萄糖完全乙酰化，然后将端基异构位变换为α-溴化物。在二乙醚中，使4-乙基麦角甾-7-烯-3-醇与α-溴化物反应，实现β-糖基化，然后在甲醇钠·甲醇中水解乙酰基，得到目标物质。 
本发明的化合物可以直接用作本发明的胰岛素抵抗改善剂或含有该改善剂的饮料食品的有效成分。含有本发明的化合物的植物有机 溶剂提取物、热水提取物或压榨液或者它们的分级组分(以下称为“提取物等”)也可以作为胰岛素抵抗改善剂或含有该改善剂的饮料食品的有效成分使用。 
本发明中，压榨液是将植物的粉碎物加入到压榨机中，回收植物压榨原液，用滤器或滤布等除去不溶性组分(杂质)所得。例如，植物使用属于百合科的库拉索芦荟时，可以将除去了库拉索芦荟叶外皮的叶肉凝胶部分用粉碎机破碎，将其加入到压榨机中，回收库拉索芦荟原液，将该库拉索芦荟原液用滤器或滤布等除去杂质，由此可制备库拉索芦荟压榨液。此时，在库拉索芦荟叶外皮中较多含有的芦荟素和芦荟大黄素的含量合计优选为5ppm以下。 
在胰岛素抵抗改善剂中含有的上述提取物等优选以干燥质量计至少含有0.001％质量、更优选含有0.01～1％质量、特别优选含有0.05～1％质量本发明的化合物。饮料食品中含有的上述提取物等优选以干燥质量计至少含有0.0001％质量、更优选含有0.001～1％质量、特别优选含有0.005～1％质量本发明的化合物。上述提取物等可以是溶液，也可以通过常规方法冷冻干燥或喷雾干燥，以粉末的形式保存以及使用。 
本发明的胰岛素抵抗改善剂可以将本发明的化合物或含有该化合物的提取物等的组合物直接或者将其与制剂学上可接受的制剂载体组合，口服或非口服给予包括人的哺乳动物。本发明的胰岛素抵抗改善剂中，本发明的化合物可以制成药物上可接受的盐。药物上可接受的盐包含金属盐(无机盐)和有机盐两者，它们的清单记载于“Remington’s Pharmaceutical Sciences、第17版、第1418页、1985年”中。具体来说非限定性地包含：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和氢溴酸盐等无机酸盐，苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、水杨酸盐和硬脂酸盐等有机酸盐。还可以制成与钠、钾、钙、镁、铝等金属的盐，与赖氨酸等氨基酸的盐。上述化 合物或药物上可接受的盐的水合物等溶剂合物也包含在本发明中。 
对本发明的胰岛素抵抗改善剂的制剂形式没有特别限定，可以根据治疗目的适当选择，具体可例举片剂、丸剂、散剂、溶液剂、混悬剂、乳液剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、栓剂、注射剂、软膏剂、贴剂、滴眼剂、滴鼻剂等。在制成制剂时，制剂载体可以使用通常的胰岛素抵抗改善用药物中常用的赋型剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味矫臭剂、稀释剂、表面活性剂、注射剂用溶剂等添加剂。在不损害本发明效果的范围内，可以将本发明的化合物或含有该化合物的提取物等与其它的具有胰岛素抵抗改善作用的药物结合使用。 
对本发明的胰岛素抵抗改善剂中所含的本发明的化合物或含有该化合物的提取物等的量没有特别限定，可以适当选择，例如本发明的化合物的量在制剂中至少为0.001％质量，优选0.01～1％质量，特别优选0.05～1％质量。 
本发明的胰岛素抵抗改善剂可以预防和改善或治疗胰岛素抵抗导致的各种疾病、并发症等，以及降低这些疾病、并发症等的风险。本发明的胰岛素抵抗改善剂可优选对胰岛素抵抗比正常人低的状态的患者应用。胰岛素抵抗是指通常空腹时血浆胰岛素值为10～15μU/ml以上，HOMA指数为1.73以上的状态。 
所述胰岛素抵抗导致的各种疾病可例举高血压、高血脂、糖尿病、动脉硬化等。这些疾病导致的并发症可分别例举：1)高血压导致的脑卒中、肾硬化、肾机能不全，2)高血脂导致的动脉硬化、胰腺炎，3)糖尿病导致的糖尿病性视网膜病、肾病、神经障碍、糖尿病性坏疽，4)动脉硬化导致的脑卒中、脑梗塞、心绞痛和心肌梗塞等心血管疾病、尿毒症、肾硬化和肾机能不全等肾病等。本发明人等发现：本发明的化合物具有使血红蛋白Alc值降低、改善高血糖的作用(国际公开2005/095436号)。本发明的胰岛素抵抗改善剂适合的疾病优选血红蛋白Alc值不处于比健康人高的状态。 
本发明中，作为胰岛素抵抗的改善效果的例子，由于有望获得抑 制TNF-α、MCP-1、FFA等引发胰岛素抵抗的脂肪细胞因子的生成、升高的效果，因此也兼具预防和/或改善由于上述脂肪细胞因子的升高导致的疾病-自身免疫疾病的类风湿性关节炎、克罗恩病、肾炎、胰腺炎、肝炎、肺炎等各种器官的炎症性疾病，血管障碍、败血病、恶性肿瘤的恶病质等的效果。因此，本发明的胰岛素抵抗改善剂也可优选用于上述脂肪细胞因子的生成亢进的状态、其中引发胰岛素抵抗的脂肪细胞因子的生成亢进的状态的患者。 
对本发明的药物的给药时期没有特别限定，可以根据对象疾病的治疗方法选择适当给药时期。给药形态优选根据制剂形态、患者的年龄、性别、其它条件、患者的症状程度等确定。本发明的药物的给药量可根据用法、患者的年龄、性别、疾病的程度、其它条件等适当选择。通常作为有效成分的本发明化合物的量大约为0.001～50mg/kg/天，优选0.01～1mg/kg/天的范围的量。使用含有本发明化合物的提取物等时，提取物等的干燥质量大约为0.1～1000mg/kg/天，优选1～100mg/kg/天的量。上述情况均可以每天一次或分多次给药。 
本发明的化合物或含有该化合物的组合物可以在饮料食品(饮料或食品)中含有，制成具有胰岛素抵抗改善效果的饮料食品。在不损害上述有效成分的效果的范围内，饮料食品只要是可口服摄取即可，对其形态或性状没有特别限定，除了含有上述有效成分之外，还可使用在通常饮料食品中使用的原料，按照常规方法制备。对本发明的饮料食品中含有的本发明的化合物或含有该化合物的提取物等的量没有特别限定，可以适当选择，例如，本发明的化合物的量在饮料食品中可以至少为0.0001％质量，优选0.001～1％质量，特别优选0.005～1％质量。 
本发明的饮料食品可以获得利用胰岛素抵抗改善效果的各种用途。例如有：对被认为是胰岛素抵抗导致的生活方式病的危险因素的降低、除去有效的饮料食品等的用途。本发明的饮料食品可以预防因胰岛素抵抗引发的疾病、例如高血压、高血脂、糖尿病等，以及降低 其风险。本发明的饮料食品还可以预防因胰岛素抵抗导致的各种并发症例如高血压导致的脑卒中、肾硬化、肾机能不全，高血脂导致的动脉硬化、胰腺炎等，糖尿病导致的糖尿病性视网膜病、肾病、神经障碍、糖尿病性坏疽，以及动脉硬化导致的脑卒中或脑梗塞、心绞痛或心肌梗塞等心血管疾病、尿毒症、肾硬化、肾机能不全等肾病等；以及降低其风险。 
本发明的饮料食品有望获得抑制TNF-α、MCP-1、FFA等引发胰岛素抵抗的脂肪细胞因子的生成、升高的效果，因此兼具上述脂肪细胞因子升高导致的疾病-自身免疫疾病的类风湿性关节炎、克罗恩病、肾炎、胰腺炎、肝炎、肺炎等各种器官的炎症性疾病，血管障碍，败血症，恶性肿瘤的恶病质等的预防和降低风险的效果。因此，本发明的饮料食品可以优选使处于上述脂肪细胞因子的生成亢进的状态、其中引发胰岛素抵抗的脂肪细胞因子的生成亢进状态的患者摄取。 
本发明的饮料食品优选以附有用于改善胰岛素抵抗的内容标示的饮料食品，例如优选以“标示用于胰岛素抵抗改善、含有具胰岛素抵抗改善效果的化合物的饮料食品”，或者“标示用于胰岛素抵抗改善、含有植物提取物的饮料食品”、“记载用于胰岛素抵抗改善、含有库拉索芦荟提取物的饮料食品”等的形式销售。本发明的化合物或含有本发明的化合物的组合物等具有胰岛素抵抗改善作用，因此胰岛素抵抗改善的标示可认为也具有使胰岛素感受性亢进的含义。因此，本发明的饮料食品可以标示“用于胰岛素感受性亢进”。即，上述用于胰岛素抵抗改善的标示也可以是上述“用于胰岛素感受性亢进”的标示。 
进行上述标示所使用的文字不只限于“用于胰岛素抵抗改善”、或“用于胰岛素感受性亢进”的文字，除此之外的文字只要是表示使胰岛素感受性亢进或预防、改善胰岛素抵抗的效果的文字均包含在本发明的范围内。上述文字也可以是基于各种用途的标示，例如使需求者识别胰岛素抵抗改善或胰岛素感受性亢进的效果。例如可以是“适合有胰岛素抵抗倾向的人群”、“对于生活方式病的危险因素(风险)的降低、 除去有效”等标示。 
上述“标示”是指使需求者了解上述用途而进行的所有的行为，只要是可以联想、类推到上述用途的标示即可，不管标示的目的、标示的内容、标示的对象物、介质等如何，所有都适合本发明的“标示”。但是，优选用需求者可以直接识别上述用途的表现方式来标示。具体来说，可例举在本发明的饮料食品所涉及的商品或商品的包装上记载上述用途的行为；将在商品或商品包装上记载了上述用途的物品进行转让、交付，为了转让或交付而进行的的展示、进口的行为；商品相关的广告、价格表或合同文件上记载上述用途并展示、或者颁布，或者在以这些为内容的信息上记载上述用途并通过电磁性(互联网等)的方法进行提供的行为等。另一方面，标示优选行政等认定的标示(例如根据行政所规定的各种制度接受认定，根据上述认定的方式进行的标示)，特别优选在包装、容器、产品目录、手册、POP等销售现场的宣传材料、其它文件等上的标示。 
例如，可例举健康食品、功能性食品、经肠道营养食品、特别用途食品、营养功能食品、准医药品等形式的标示，还有其它经日本厚生劳动省认定的标示，例如特定保健用食品、通过与其类似的制度认定的标示。后者的例子有：特定保健用食品的标示、附加条件的特定保健用食品的标示、表明对身体的结构或功能有影响的标示、降低疾病风险的标示等，更详细地说，典型的例子有健康增进法施行规则(2003年4月30日日本国厚生劳动省令第86号)所规定的特定保健用食品的标示(特别是保健用途的标示)以及与其类似的标示。 
下面给出实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不受以下实施例限定。 
首先给出本发明的化合物或组合物可由属于百合科的植物制备的制备例。 
[制备例1] 
以下，给出由库拉索芦荟制备3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基麦角甾 -7-烯-3-醇的制备例，作为百合科植物的制备例。 
按照如下所示，由库拉索芦荟提取3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇并纯化。 
将100kg库拉索芦荟的叶肉(透明凝胶部分)用匀浆器制成液状，向其中添加100L乙酸乙酯/丁醇混合液(3∶1)并搅拌。放置过夜后，将乙酸乙酯/丁醇混合液与水层分层，回收乙酸乙酯/丁醇混合液。将该乙酸乙酯/丁醇混合液减压浓缩，所得乙酸乙酯/丁醇混合液提取物的质量为13.5g。使用上述水层和乙酸乙酯/丁醇混合液提取物，通过后述实施例3所示的胰岛素耐量试验对胰岛素抵抗改善作用进行评价，在乙酸乙酯/丁醇混合液提取物中可确认该作用，因此尝试对该提取物的成分进行分离、纯化。 
首先，通过薄层层析(Merck公司制备，硅胶60F254和RP-18F2543)研究上述提取物，结果可认为使用氯仿/甲醇混合液的正相硅胶柱层析的分离方法是适当的。因此，填充400g硅胶60(Merck公司制备)，将13g该提取物溶解于1ml氯仿/甲醇混合液(1∶1)中，向柱中通入所得溶液，吸附在柱上，然后使用氯仿/甲醇混合液，通过使甲醇浓度分阶段升高的阶式梯度法(氯仿∶甲醇＝100∶1、25∶1、10∶1、5∶1和1∶1的各混合比)进行洗脱，按照上述混合液的每种混合比将洗脱液进行分级。除去各组分的溶剂后，粗纯化物的收量分别为1.44g、3.0g、1.17g、1.28g、2.27g。这些组分中，用氯仿∶甲醇＝5∶1洗脱的组分(粗纯化物A)中存在活性成分，通过上述对胰岛素抵抗改善作用的评价来确认。 
为了进一步由上述粗纯化物A进行活性成分的分离纯化，使用薄层层析(Merck公司制备，硅胶60F254和RP-18F2543)对该粗纯化物A进行研究，结果使用甲醇的反相凝胶柱层析进行的分离方法是适当的。因此，将上述粗纯化物A溶解于1ml氯仿/甲醇混合液(1∶1)中，填充180g COSMOSIL140(Nacalai Tesque公司制备)，使其吸附于柱上，然后用600ml85％甲醇溶液、600ml95％甲醇溶液、100ml100％甲醇依次洗脱。3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇在95％甲 醇的洗脱组分中浓缩分离，除去其溶剂后的质量为370mg。以下将其称为化合物1。 
通过薄层层析对化合物1进行研究，结果显示与β-谷甾醇葡糖苷极为接近的Rf值，因此预测是苷元部分结合有一个分子的糖形成糖苷。为了进一步对化合物1的糖组成进行研究，将化合物1进行甲醇分解后，作为TMS衍生物，进行使用GC-MS的测定。结果，在测定化合物1的糖部分的TMS衍生物时，可见主峰保留时间为14.28分钟、14.61分钟、16.34分钟，与标准品葡萄糖(Nacalai Tesque公司制备)的主峰14.27分钟、14.60分钟、16.33分钟几乎一致。而且未见与标准品半乳糖(Kishida化学制剂公司制备)和标准品木糖(Kishida化学制剂公司制备)的主峰对应的峰。因此，化合物1所含的糖的种类确认为葡萄糖。 
由以上结果推定：化合物1是在苷元部分结合有一个分子的葡萄糖的糖苷。但将化合物1用13C-NMR(125MHz、CDCl3)进行测定，结果确认有杂质的存在，因此为了确定结构必须进一步纯化。因此，将化合物1进行甲醇分解，然后乙酰化，然后进行苷元部分的结构、以及苷元部分与糖的结合部位的确认。以下给出该方法。 
将50mg的化合物1溶解于50ml含有5％盐酸的甲醇中，然后加热回流6小时，进行甲醇分解，使其干燥，得到约30mg残余物。将该残余物用硅胶柱层析(己烷∶氯仿/9∶1)纯化，得到10mg化合物2。向5mg该化合物2中加入乙酸酐和吡啶各两滴，在70℃下加热30分钟，实施乙酰化，然后馏去反应液中的溶剂，得到化合物3。将该化合物3通过GC-MS和13C-NMR(125MHz，CDCl3)进行分析。 
GC-MS和13C-NMR(125MHz，CDCl3)的测定条件和结果如下。作为标准物质使用的3-乙酰氧基-4-甲基麦角甾-7-烯如下制备：由芦荟中提取纯化，然后通过13C-NMR确认结构，然后进行乙酰化。 
[13C-NMR波谱(δ值，在CDCl3中)] 
C-1：36.8，C-2：27.3，C-3：78.7，C-4：37.0，C-5：46.9，C-6：26.8，C-7：117.4，C-8：139.4，C-9：49.7，C-10：34.9，C-11：21.6，C-12：39.7，C-13：43.6，C-14：55.1，C-15：23.1，C-16：28.2，C-17：56.3，C-18：12.0，C-19：14.2，C-20：36.5，C-21：19.0，C-22：33.9， C-23：30.6，C-24：39.1，C-25：32.6，C-26：20.4，C-27：18.4，C-28：15.6，C-29：15.3 
[GC-MS] 
装置：GC-17A/GCMS5050A(岛津) 
GC柱：NEUTRA BOND-5(GL科学) 
柱温：100℃(2分钟)→(10℃/分钟)→300℃(28分钟) 
注入温度：250℃ 
载气：He(1.3ml/分钟) 
接口温度：300℃ 
MS模式：EI 
离子化能量：70eV 
[结果] 
标准物质：3-乙酰氧基-4-甲基麦角甾-7-烯：tR[min]＝39.4；m/z456[M]+，441[M-CH3]+，396[M-AcOH]+，381[M-CH3-AcOH]+
化合物3：tR[min]＝39.2；m/z456[M]+，441[M-CH3]+，396[M-AcOH]+，381[M-CH3-AcOH]+
NMR的测定结果显示：化合物3与3-乙酰氧基-4-甲基麦角甾-7-烯的文献值一致(油化学、第36卷、第5号、第301～319页、1987年)。该结果表明，化合物2是4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇。使用FAB-MS的测定结果，化合物1的分子量为576。化合物2(苷元部分)与葡萄糖脱水缩合时，所得化合物的分子量是414(化合物2)+180(葡萄糖)-18(水)＝576，与化合物1的分子量一致。以上结果表明：化合物1的结构为3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇。 
以下分别给出分子式、分子量、化学式。 
(化合物1) 
分子式：C35H60O6
分子量：576 
化学式：下述化学式(1) 
Figure S2006800355318D00191
(化合物2) 
分子式：C29H50O 
分子量：414 
化学式：下述化学式(2) 
Figure S2006800355318D00192
(化合物3) 
分子式：C31H52O2
分子量：456 
化学式：下述化学式(3) 
Figure S2006800355318D00201
[制备例2] 
将库拉索芦荟的叶肉(透明凝胶部分)加热干燥并粉碎，向0.3g干燥的库拉索芦荟粉末中加入60ml60％、80％或100％的乙醇，然后在60℃下加热回流1小时。将提取液以1500rpm离心20分钟，减压浓缩上清，完全除去乙醇，得到粗提取物。使用60％、80％和100％乙醇提取得到的粗提取物的干燥质量分别为65mg、42mg、18mg。通过薄层层析确认：这些粗提取物含有3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇。 
[制备例3] 
将库拉索芦荟的叶肉(透明凝胶部分)加热干燥并粉碎，向0.3g干燥的库拉索芦荟粉末中加入60ml水，然后在95℃下加热回流5小时。将提取液以1500rpm离心20分钟，冷冻干燥上清，得到75mg粗提取物。通过薄层层析确认：这些粗提取物含有3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇。 
[制备例4] 
将库拉索芦荟的叶肉(透明凝胶部分)加热干燥并粉碎，向21kg干燥的库拉索芦荟粉末中加入90L氯仿/甲醇混合液(2∶1)，然后在室温下浸泡过夜，然后过滤，向过滤残余物中再次加入90L氯仿/甲醇混合液(2∶1)，共进行4次同样的操作。将所得350L滤液在28℃下浓缩，最终得到784g粗提取物。向其中780g粗提取物中添加2L氯仿/甲醇混合液(2∶1)，搅拌1小时后过滤，回收氯仿/甲醇混合液层(A)。 向过滤的残余物中首先依次添加2.5L水和2L乙酸乙酯，搅拌1小时后回收乙酸乙酯层(B)，向残余的水层中再次添加5L氯仿，搅拌1小时后回收氯仿层(C)。 
将回收的A、B和C的有机溶剂提取液混合，在23℃下浓缩，然后添加到硅胶柱[玻璃柱：52mm×350mm，填充剂：IR-63/210-W(Daiso株式会社制备)]。接着通过薄层层析监控洗脱物，同时依次向柱中通入10L己烷/氯仿混合液(1∶1)、10L氯仿、20L氯仿/甲醇混合液(10∶1)、20L氯仿/甲醇混合液(5∶1)，按照各洗脱溶剂的顺序回收组分1(约1L、组分2(约1.5L)、组分3(约1.5L)、组分4(约1.5L)。 
其中，通过薄层层析确认组分3中含有目标糖苷，然后除去溶剂，得到131.6g粗提取物。将130g该粗提取物再次添加到硅胶柱[玻璃柱：70mm×500mm，填充剂：SP-60-40/60(Daiso株式会社制备)]中，分别以10L氯仿/甲醇混合液(30∶1)、50L氯仿/甲醇混合液(20∶1)、10L氯仿/甲醇混合液(10∶1)、10L氯仿/甲醇混合液(1∶1)作为洗脱溶剂，在压力：10kgfcm-2、流速：40ml/分钟的条件下依次洗脱。洗脱液通过组分收集器按各100ml分级，制成组分1-8。 
将回收的组分通过薄层层析确认，结果在组分7中存在目标糖苷和杂质，因此浓缩后再次添加到硅胶柱[玻璃柱：70mm×500mm，填充剂：SP-60-40/60(Daiso株式会社制备)]中，分别以10L氯仿/甲醇混合液(20∶1)、10L氯仿/甲醇混合液(10∶1)作为洗脱溶剂，在压力：10kgfcm-2、流速：40ml/分钟的条件下依次洗脱。结果制备了25.3g在氯仿/甲醇混合液(10∶1)的洗脱组分中所含的目标糖苷3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇。 
实施例1 
实施例1是使用显示胰岛素抵抗的肥胖糖尿病模型动物ZDF(Zucker Diabetic Fatty)大鼠，评价本发明的胰岛素抵抗改善剂对血清中游离脂肪酸(FFA)量的变化。 
(1)试样的制备 
将上述制备例1中制备的3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基麦角甾-7-烯-3-醇溶解于DMSO，然后用蒸馏水制备成浓度为15μg/ml，作为试验试样。此时DMSO的终浓度调节为0.2％。以不含有试验试样的溶液作为阴性试样。 
(2)试验方法 
用高脂肪饵料(Research Diet公司制备)对6周龄、雄性ZDF大鼠(购自美国Charles River Laboratories公司制备)进行一个月的预备饲养，然后分成每组6只。对各组大鼠每天使用一次饲管(sonde)，按照400g体重给予1ml(37.5μg/kg体重)，连续口服给予试验试样或阴性试样。给予试样开始后的第45天，绝食下采血，通过NEFA C-test wako(，和光纯药工业公司制备)测定血清中的游离脂肪酸量。 
(3)结果(血液游离脂肪酸浓度) 
表1表示给药开始的第45天的大鼠血清中的游离脂肪酸浓度。与阴性试样给药组相比，在试验试样给药组中，血清中的游离脂肪酸值约53％，可见显著降低。另外，在给药期间中，完全未见病理可见的副作用。表中的p值是表示Tukey-Kramer’s检测的显著概率。 
[表1] 
Figure S2006800355318D00221
表中，“*”表示统计学上可见显著的抑制游离脂肪酸生成的效果。 
实施例2 
实施例2是使用显示胰岛素抵抗的肥胖糖尿病模型动物ZDF(zucker Diabetic Fatty)大鼠，评价本发明的胰岛素抵抗改善剂对脂肪组织的各细胞中TNF-α和MCP-1的生成量的影响。 
(1)试样的制备 
本实施例2的试样使用与上述实施例1中制备的同样的试验试样和阴性试样。 
(2)试验方法 
用高脂肪饵料(Research Diet公司制备)对6周龄、雄性ZDF大鼠(购自美国Charles River Laboratories公司制备)进行一个月的预备饲养，然后分成每组6只。对各组大鼠每天使用一次饲管，按照400g体重给予1ml(37.5μg/kg体重)，连续口服给予试验试样或阴性试样。给予试样开始后第45天，向1g在绝食下采集的睾丸周围的脂肪中添加1.5ml含有0.5％牛血清白蛋白的D-MEM/F12培养基，在37℃下培养。培养1小时后回收培养上清，通过ELISA法(Biosource公司制造)测定上清中TNF-α和MCP-1的浓度。 
(3)结果(TNF-α、MCP-1生成量) 
表2表示由脂肪组织生成TNF-α的量。表3同样表示MCP-1的生成量。由以上结果均可知，与阴性试样给药组相比，给予试验试样的组可见显著的抑制TNF-α和MCP-1两者的生成的效果。本实施例的结果表明，通过给予本发明的胰岛素抵抗改善剂，胰岛素抵抗恶化的脂肪组织中，引发胰岛素抵抗的脂肪细胞因子生成降低，具有预防胰岛素抵抗恶化的效果。表中的p值是表示Tukey-Kramer’s检测的显著概率。 
[表2] 
Figure S2006800355318D00231
表中，“*”表示统计学上可见显著的抑制TNF-α生成的效果。 
[表3] 
Figure S2006800355318D00232
表中，“*”表示统计学上可见显著的抑制MCP-1生成的效果。 
实施例3 
本实施例是使用显示胰岛素抵抗的肥胖糖尿病模型动物ZDF(zucker Diabetic Fatty)进行胰岛素耐量试验，用以确认本发明的胰岛素 抵抗改善剂的胰岛素感受性亢进作用。 
(1)试样的制备 
本实施例3的试样使用与上述实施例1或2中制备的同样的试验试样和阴性试样。 
(2)试验方法 
用高脂肪饵料(Research Diet公司制备)对6周龄、雄性ZDF大鼠(购自美国Charles River Laboratories公司制备)进行一个月的预备饲养，然后分成每组6只。对各组大鼠每天使用一次饲管，按照400g体重给予1ml(37.5μg/kg体重)，连续口服给予试验试样或阴性试样。给予试样开始后第35天进行胰岛素耐量试验。本实施例中的胰岛素耐量试验是在将大鼠绝食4小时后，以10U/kg体重的用量腹腔内给予人胰岛素(EliLily公司制备)，测定从给予胰岛素开始至60分钟血糖值随时间的变化。 
(3)结果(胰岛素耐量试验) 
本实施例的结果如图1所示。图1表示胰岛素耐量试验的结果。由图1可知，与给予阴性试样的组相比，给予试验试样的组的血糖值在给予胰岛素开始后15分钟～60分钟的任何时间均显示低值。本实施例的结果表明，通过给予本发明的胰岛素抵抗改善剂，可以使胰岛素感受性亢进。 
产业实用性 
本发明可以提供没有副作用、可以使胰岛素感受性亢进的安全的胰岛素抵抗改善剂、以及含有上述胰岛素抵抗改善剂的特定保健用食品等功能性饮料食品，并兼具由于胰岛素感受性低下引发的疾病、并发症等例如高血压、糖尿病、高血脂、动脉硬化等生活方式病的改善或预防，以及降低这些疾病、并发症等的风险的效果。 

Claims (4)

1.下述化学式(1)所示的化合物在制备用于改善胰岛素抵抗的药物中的应用：
Figure FSB00000798239200011
2.库拉索芦荟叶肉的乙酸乙酯/丁醇3∶1混合液提取物或氯仿/甲醇2∶1混合液提取物、或者库拉索芦荟叶肉的乙酸乙酯/丁醇3∶1混合液提取物分级组分或氯仿/甲醇2∶1混合液提取物分级组分在制备用于改善胰岛素抵抗的药物中的应用，其中，所述药物含有干燥质量至少为0.001％质量的下述化学式(1)所示的化合物：
3.下述化学式(1)所示的化合物在制备用于改善胰岛素抵抗的饮料食品中的应用： 
Figure FSB00000798239200021
4.库拉索芦荟叶肉的乙酸乙酯/丁醇3∶1混合液提取物或氯仿/甲醇2∶1混合液提取物、或者库拉索芦荟叶肉的乙酸乙酯/丁醇3∶1混合液提取物分级组分或氯仿/甲醇2∶1混合液提取物分级组分在制备用于改善胰岛素抵抗的饮料食品中的应用，其中，所述饮料食品含有干燥质量至少为0.0001％质量的下述化学式(1)所示的化合物：
Figure FSB00000798239200022
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