CN101254175A - 一种富马酸尼唑苯酮冻干粉及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种注射用富马酸尼唑苯酮冻干粉及其制备方法。所述冻干粉含有富马酸尼唑苯酮和赋形剂、增溶剂、pH调节剂。赋形剂用量为富马酸尼唑苯酮的0.1～10倍，增溶剂用量为富马酸尼唑苯酮的0.1～10倍，pH调节剂用量为将冻干前富马酸尼唑苯酮溶液pH调节为3～11。其制备方法为：主、辅料加水溶解，调节pH后加入活性碳脱色，过滤除碳，分装，冷冻至－60～－30℃，保温冷冻1～6小时，抽真空至0.1～10mmHg，然后以2～5℃/小时速度升温至0～30℃，再按4～9℃/小时速度升温至30～50℃，然后恒温干燥3～7小时。本方法简单易于工业化生产，得到冻干粉质量好，外观饱满，易于贮运。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，本发明涉及一种冻干制剂，特别是涉及一种富马酸尼唑苯酮冻干粉及其制备方法。
背景技术
富马酸尼唑苯酮(Nizofenone fumarate)，CAS：54533-85-6，分子式：C25H25ClN4O7，分子量：528.88，结构式：
本品由日本Welfide公司研制开发，1988年在日本上市。1991年由Hanall公司在韩国上市。本品为新型咪唑类缺血性脑血管疾病改善药，可改善脑功能，抑制脑梗死形成；改善脑缺血后的脑电波及恢复锥体束功能。动物实验还表明，本品可显著地延长缺血或缺氧条件下脑细胞的生存时间，从而改善脑细胞在缺氧后引起的一系列症状。
经药理实验证明富马酸尼唑苯酮对缺血性脑功能障碍具有改善作用，在缺血和缺氧的动物模型中，可延长生存期，适用于蛛网膜下腔出血急性期(轻至中度)缺血所致脑障碍的改善。
富马酸尼唑苯酮用于治疗缺血所致的脑功能障碍，尤其是蜘蛛网膜下腔出血急性期时，以及其他类型的脑出血所致的急性脑缺血。
美国专利US3915981公开了一种尼唑苯酮及其盐的合成方法，并提到了其可制备为片剂、粉针剂和注射液。其中片剂组成为1份主料、66.3份乳糖、25份玉米淀粉、6份微晶纤维素、1份甲基纤维素和0.7份硬脂酸镁组成；粉针为1份主料、88份乳糖、10份微晶纤维素和1份甲基纤维素；注射液为将0.1mg或0.5mg主料溶解在5％的葡萄糖水中配制成1ml的溶液。其中片剂口服时需经胃肠道，受首过效应的影响药效较差。粉针剂所使用微晶纤维素水中溶解度较差，且富马酸尼唑苯酮自身水中溶解性也较差，使用时容易产生不溶物，作为注射剂来用是很危险的。而其注射液贮备起来比较麻烦，容易分解变质。
目前市面销售富马酸尼唑苯酮制剂多为水针剂，在使用过程中多有不便：1、在实际操作中需多次抽用液体，制剂极易被细菌污染，造成热原不合格。2、实际临床中，多种病症要求减少病人输液量，而用水针无法解决。3、在寒冷季节，特别是在北方及高寒地区的运输及贮藏均存在不便之处。4、液体制剂破损，对包装极易造成污染。5、应用范围较窄。而现有技术所公开的粉针剂有采用了不适合的辅料。有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种对光、热、氧、水等性能稳定，无污染，应用范围广，并便于操作、运输和贮藏的富马酸尼唑苯酮冻干粉。
本发明另一目的在于提供一种适合规模化生产的富马酸尼唑苯酮冻干粉制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种富马酸尼唑苯酮冻干粉，所述冻干粉含有富马酸尼唑苯酮和可药用辅料，所述药用辅料选自赋形剂、增溶剂、pH调节剂。
上述注射用富马酸尼唑苯酮冻干粉，所述赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、葡聚糖中任意一种，所述增溶剂为吐温80、羟丙基β环糊精、泊洛沙姆、聚乙二醇中任意一种，所述pH调节剂为无机酸或碱或二者组合。
上述注射用富马酸尼唑苯酮冻干粉，所述赋形剂为甘露醇；所述增溶剂为吐温80；所述pH调节剂为盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中一种或几种组合。
上述注射用富马酸尼唑苯酮冻干粉，所述赋形剂用量为富马酸尼唑苯酮的0.1～10倍，所述增溶剂用量为富马酸尼唑苯酮的0.1～10倍，所述pH调节剂用量为将冻干前富马酸尼唑苯酮溶液pH调节为3～11。
上述注射用富马酸尼唑苯酮冻干粉，所述赋形剂用量为富马酸尼唑苯酮的0.1～10倍，所述增溶剂用量为富马酸尼唑苯酮的0.1～10倍，所述pH调节剂用量为将冻干前富马酸尼唑苯酮溶液pH调节为3～11。
上述注射用富马酸尼唑苯酮冻干粉，所述赋形剂用量为富马酸尼唑苯酮的0.5～3倍，所述增溶剂用量为富马酸尼唑苯酮的0.2～1倍，所述pH调节剂用量为将冻干前富马酸尼唑苯酮溶液pH调节为3～4。
本发明为使得所述富马酸尼唑苯酮冻干粉更加稳定、外观饱满、溶解性好，经过摸索，在处方中加入赋形剂，以改善冻干粉外观，适于富马酸尼唑苯酮冻干粉制备的赋形剂有甘露醇、右旋糖酐、葡聚糖，而其中甘露醇又为最佳选择。
富马酸尼唑苯酮在不同的溶剂中溶解度不同，于25～27℃水浴中放置，每5分钟振摇30秒，在30分钟内观察，结果发现，本品在水、丙酮及醋酸乙酯中难溶，在氯仿、己烷及异丙醚中几乎不溶，在甲醇中易溶。由于其在水中溶解度很小，故需加入助溶剂。在进行增溶试验时发现，吐温80、羟丙基β环糊精、泊洛沙姆、聚乙二醇对富马酸尼唑苯酮有显著的增溶作用，进一步考察发现吐温80助溶性能最佳，再进一步考察不同用量吐温80的增溶能力，发现吐温80重量为富马酸尼唑苯酮0.1～10倍时增溶效果较好，优选的倍数为0.2～1倍。
前面所述富马酸尼唑苯酮冻干粉的制备方法，所述方法为：
(1)配液：将主、辅料投入配液罐，加入适量注射用水搅拌溶解，加入pH调节剂；
(2)脱色：将配好的溶液加入医用活性碳，室温下搅拌脱色，然后过滤除碳，测pH合格后再加入注射用水至规定量，用0.22μm微孔滤膜精滤，分装，半压塞；
(3)冻干：
a、预冻：将分装好的药物溶液冷冻至-60～-30℃，保温冷冻1～6小时，
b、升华：预冻后抽真空，至0.1～10mmHg，然后以2～5℃/小时速度匀速缓慢升温，至0～30℃，
c、干燥：升温至0～30℃后，按4～9℃/小时速度升温至30～50℃，然后恒温干燥3～7小时。
上述富马酸尼唑苯酮冻干粉制备方法，所述方法为：
步骤(1)所述适量注射用水为主料的240倍；
步骤(2)所述医用活性碳用量为步骤(1)配制溶液体积的0.05％，所述搅拌为搅拌10～30分钟，所述注射用水规定量为主料的400倍；
步骤(3)a预冻过程中所述冷冻温度为-50～-40℃，冷冻时间为2～4小时；
b升华过程中所述真空为0.5～5mmHg，升温速度为3℃/小时，升温至10～20℃；
c干燥过程中所述升温至40～50℃，干燥时间为5～7小时。
上述富马酸尼唑苯酮冻干粉制备方法，所述方法为：
步骤(2)所述搅拌为搅拌15～25分钟；
步骤(3)a预冻过程中所述冷冻温度为-45℃，冷冻时间为3小时；
b升华过程中所述真空为1mmHg，升温至15℃；
c干燥过程中所述升温至45℃，升温速度6℃/小时，干燥时间为5小时。
在富马酸尼唑苯酮冻干粉制备方法中，本发明进一步限定了注射用水的使用量，解决了由于用水量不合适造成的药品溶解性能差、冻干效率低的问题；本发明对活性碳用量的限定，保证了产品最终质量。
而后面冻干过程则是制备冻干粉的关键技术点：本发明将预冻温度限定为-60～-30℃，冷冻时间1～6小时，保证了溶液能够充分冻结，不会由于溶液没有冻实而使得产品塌陷，而后又进一步对预冻温度和时间进行限定，找出最佳范围；升华阶段对升温速度作出明确规定，2～5℃/小时，优选3℃/小时，并结合真空度解决了可能出现的产品外观差的问题；干燥温度和时间的确定，保证了水分能够充分蒸发。
上面所述富马酸尼唑苯酮冻干粉制备方法，所述方法具体为：将富马酸尼唑苯酮1份，甘露醇、右旋糖酐、葡聚糖中任意一种或几种任意组合0.5～3份，吐温80、羟丙基β环糊精、泊洛沙姆、聚乙二醇中任意一种0.2～1份加入配液缸，加主料240倍注射用水溶解，加入0.05％医用活性碳搅拌脱色10～30分钟，然后过滤除碳，滤液测pH合格后加入注射用水至溶液体积为主料的400倍，用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液分装，半压塞，将分装好的药物溶液冷冻至至-50～-40℃，保温冷冻2～4小时，然后抽真空至0.5～5mmHg，以3℃/小时速度匀速缓慢升温，至10～20℃，然后再按5～7℃/小时速度升温至40～50℃，再恒温干燥4～6小时，压盖、包装入库。
上面所述富马酸尼唑苯酮冻干粉制备方法，所述方法再具体为：将富马酸尼唑苯酮1份，甘露醇、右旋糖酐、葡聚糖中任意一种或几种任意组合0.6份，吐温80、羟丙基β环糊精、泊洛沙姆、聚乙二醇中任意一种0.4份加入配液缸，加主料240倍注射用水溶解，加入0.05％医用活性碳搅拌脱色10～30分钟，然后过滤除碳，滤液测pH合格后加入注射用水至溶液体积为主料的400倍，用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液分装，半压塞，将分装好的药物溶液冷冻至至-50～-40℃，保温冷冻2～4小时，然后抽真空至0.5～5mmHg，以3℃/小时速度匀速缓慢升温，至10～20℃，然后再按5～7℃/小时速度升温至40～50℃，再恒温干燥4～6小时，压盖、包装入库。
上面所述富马酸尼唑苯酮冻干粉制备方法，所述方法更具体为：将富马酸尼唑苯酮1份，甘露醇、右旋糖酐、葡聚糖中任意一种或几种任意组合0.6份，吐温80、羟丙基β环糊精、泊洛沙姆、聚乙二醇中任意一种0.4份加入配液缸，加主料240倍注射用水溶解，加入0.05％医用活性碳搅拌脱色15～25分钟，然后过滤除碳，滤液测pH合格后加入注射用水至溶液体积为主料的400倍，用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液分装，半压塞，将分装好的药物溶液冷冻至至-45℃，保温冷冻3小时，然后抽真空至1mmHg，以3℃/小时速度匀速缓慢升温，至15℃，然后再按6℃/小时速度升温至45℃，再恒温干燥5小时，压盖、包装入库。
本发明所提供注射用富马酸尼唑苯酮冻干粉及其制备方法具有下述优势：
(1)本发明所提供注射用富马酸尼唑苯酮冻干粉对光、热、氧、水等性能稳定，无污染，应用范围广，并便于操作、运输和贮藏。
(2)本发明所提供注射用富马酸尼唑苯酮冻干粉采用特定剂量赋形剂尤其采用特定剂量甘露醇，使得产品外观饱满，没有塌陷、空洞等不良现象；
采用特定剂量增溶剂尤其采用特定剂量吐温80，改善了富马酸尼唑苯酮在水中溶解度很小的问题。
(3)本发明所提供注射用富马酸尼唑苯酮冻干粉制备方法简单易行，易于大规模工业生产，将预冻温度、冻结时间、升温速度、真空度、干燥温度等要素合理搭配，得到了质量高，外观好的冻干产品。
附图说明
图1.富马酸尼唑苯酮冻干粉制备流程
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1
富马酸尼唑苯酮 5g
甘露醇 3g
吐温80 2g
将主辅料投入配液缸中，加入注射用水1200m溶解，用盐酸或氢氧化钠调节pH至3～4，然后加入0.05％医用活性碳搅拌脱色20分钟，然后过滤除碳，滤液测pH合格后加入注射用水至溶液体积为2000ml，用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液分装，半压塞，将分装好的药物溶液冷冻至至-45℃，保温冷冻3小时，然后抽真空至1mmHg，以3℃/小时速度匀速缓慢升温，至15℃，然后再按6℃/小时速度升温至45℃，再恒温干燥5小时，压盖、包装入库。
实施例2
富马酸尼唑苯酮 5g
右旋糖酐 2.5g
羟丙基β环糊精 2g
将主辅料投入配液缸中，加入注射用水1200ml溶解，用盐酸或氢氧化钠调节pH至3～11，然后加入0.05％医用活性碳搅拌脱色10分钟，然后过滤除碳，滤液测pH合格后加入注射用水至溶液体积为2000ml，用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液分装，半压塞，将分装好的药物溶液冷冻至至-60℃，保温冷冻1小时，然后抽真空至10mmHg，以5℃/小时速度匀速缓慢升温，至0℃，然后再按9℃/小时速度升温至50℃，再恒温干燥3小时，压盖、包装入库。
实施例3
富马酸尼唑苯酮 5g
葡聚糖 50g
泊洛沙姆 2g
将主辅料投入配液缸中，加入注射用水1200ml溶解，用盐酸或氢氧化钠调节pH至5～7，然后加入0.05％医用活性碳搅拌脱色30分钟，然后过滤除碳，滤液测pH合格后加入注射用水至溶液体积为2000ml，用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液分装，半压塞，将分装好的药物溶液冷冻至至-30℃，保温冷冻6小时，然后抽真空至0.5mmHg，以2℃/小时速度匀速缓慢升温，至0℃，然后再按7℃/小时速度升温至40℃，再恒温干燥7小时，压盖、包装入库。
实施例4
富马酸尼唑苯酮 5g
甘露醇 5g
聚乙二醇 5g
将主辅料投入配液缸中，加入注射用水1200ml溶解，用盐酸或氢氧化钠调节pH至7～9，然后加入0.05％医用活性碳搅拌脱色15分钟，然后过滤除碳，滤液测pH合格后加入注射用水至溶液体积为2000ml，用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液分装，半压塞，将分装好的药物溶液冷冻至至-50℃，保温冷冻2小时，然后抽真空至5mmHg，以5℃/小时速度匀速缓慢升温，至10℃，然后再按4℃/小时速度升温至30℃，再恒温干燥7小时，压盖、包装入库。
实施例5
富马酸尼唑苯酮 5g
右旋糖酐 10g
吐温80 10g
将主辅料投入配液缸中，加入注射用水1200ml溶解，用盐酸或氢氧化钠调节pH至9～11，然后加入0.05％医用活性碳搅拌脱色25分钟，然后过滤除碳，滤液测pH合格后加入注射用水至溶液体积为2000ml，用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液分装，半压塞，将分装好的药物溶液冷冻至至-40℃，保温冷冻4小时，然后抽真空至2mmHg，以4℃/小时速度匀速缓慢升温，至20℃，然后再按7℃/小时速度升温至45℃，再恒温干燥6小时，压盖、包装入库。
实施例6
富马酸尼唑苯酮 5g
葡聚糖 15g
羟丙基β环糊精 30g
将主辅料投入配液缸中，加入注射用水1200ml溶解，用盐酸或氢氧化钠调节pH至9～11，然后加入0.05％医用活性碳搅拌脱色20分钟，然后过滤除碳，滤液测pH合格后加入注射用水至溶液体积为2000ml，用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液分装，半压塞，将分装好的药物溶液冷冻至至-45℃，保温冷冻3小时，然后抽真空至8mmHg，以5℃/小时速度匀速缓慢升温，至15℃，然后再按5℃/小时速度升温至40℃，再恒温干燥4小时，压盖、包装入库。
实施例7
富马酸尼唑苯酮 5g
任意比葡聚糖+右旋糖酐 30g
泊洛沙姆 30g
将主辅料投入配液缸中，加入注射用水1200ml溶解，用盐酸或氢氧化钠调节pH至9～11，然后加入0.05％医用活性碳搅拌脱色25分钟，然后过滤除碳，滤液测pH合格后加入注射用水至溶液体积为2000ml，用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液分装，半压塞，将分装好的药物溶液冷冻至至-35℃，保温冷冻5小时，然后抽真空至3mmHg，以5℃/小时速度匀速缓慢升温，至30℃，然后再按4℃/小时速度升温至50℃，再恒温干燥3.5小时，压盖、包装入库。
实施例8
富马酸尼唑苯酮 5g
任意比葡聚糖+甘露醇 40g
泊洛沙姆 10g
将主辅料投入配液缸中，加入注射用水1200ml溶解，用盐酸或氢氧化钠调节pH至9～11，然后加入0.05％医用活性碳搅拌脱色30分钟，然后过滤除碳，滤液测pH合格后加入注射用水至溶液体积为2000ml，用0.22μm微孔滤膜精滤，滤液分装，半压塞，将分装好的药物溶液冷冻至至-50℃，保温冷冻2小时，然后抽真空至7mmHg，以4℃/小时速度匀速缓慢升温，至10℃，然后再按6℃/小时速度升温至35℃，再恒温干燥5小时，压盖、包装入库。
Claims (9)
1.一种注射用富马酸尼唑苯酮冻干粉，其特征在于含有富马酸尼唑苯酮和可药用辅料，所述药用辅料选自赋形剂、增溶剂、pH调节剂。
2.根据权利要求1所述注射用富马酸尼唑苯酮冻干粉，其特征在于所述赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、葡聚糖中任意一种或几种组合，所述增溶剂为吐温80、羟丙基β环糊精、泊洛沙姆、聚乙二醇中任意一种，所述pH调节剂为无机酸或碱或二者组合。
3.根据权利要求2所述注射用富马酸尼唑苯酮冻干粉，其特征在于所述赋形剂为甘露醇；所述增溶剂为吐温80；所述pH调节剂为盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中一种或几种组合。
4.根据权利要求1所述注射用富马酸尼唑苯酮冻干粉，其特征在于，所述赋形剂用量为富马酸尼唑苯酮的0.1～10倍，所述增溶剂用量为富马酸尼唑苯酮的0.1～10倍，所述pH调节剂用量为将冻干前富马酸尼唑苯酮溶液pH调节为3～11。
5.根据权利要求4所述注射用富马酸尼唑苯酮冻干粉，其特征在于，所述赋形剂用量为富马酸尼唑苯酮的0.5～3倍，所述增溶剂用量为富马酸尼唑苯酮的0.2～1倍，所述pH调节剂用量为将冻干前富马酸尼唑苯酮溶液pH调节为3～4。
6.根据权利要求4所述注射用富马酸尼唑苯酮冻干粉，其特征在于所述赋形剂用量为富马酸尼唑苯酮的0.6倍；所述增溶剂用量为富马酸尼唑苯酮的0.4倍；所述pH调节剂用量为将冻干前富马酸尼唑苯酮溶液pH调节为3～4。
7.一种制备权利要求1所述富马酸尼唑苯酮冻干粉的方法，其特征在于，所述方法为：
(1)配液：将主、辅料投入配液罐，加入适量注射用水搅拌溶解，加入pH调节剂；
(2)脱色：将配好的溶液加入医用活性碳，室温下搅拌脱色，然后过滤除碳，测pH合格后再加入注射用水至规定量，用0.22μm微孔滤膜精滤，分装，半压塞；
(3)冻干：
a、预冻：将分装好的药物溶液冷冻至-60～-30℃，保温冷冻1～6小时，
b、升华：预冻后抽真空，至0.1～10mmHg，然后以2～5℃/小时速度匀速缓慢升温，至0～30℃，
c、干燥：升温至0～30℃后，按4～9℃/小时速度升温至30～50℃，然后恒温干燥3～7小时。
8.根据权利要求7所述的富马酸尼唑苯酮冻干粉制备方法，其特征在于，所述方法为：
步骤(1)所述适量注射用水为主料的240倍；
步骤(2)所述医用活性碳用量为步骤(1)配制溶液体积的0.05％，所述搅拌为搅拌10～30分钟，所述注射用水规定量为主料的400倍；
步骤(3)a预冻过程中所述冷冻温度为-50～-40℃，冷冻时间为2～4小时；
b升华过程中所述真空为0.5～5mmHg，升温速度为3℃/小时，升温至10～20℃；
c干燥过程中所述升温至40～50℃，升温速度为5～7℃/小时，干燥时间为4～6小时。
9.根据权利要求8所述的富马酸尼唑苯酮冻干粉制备方法，其特征在于，所述方法为：
步骤(2)所述搅拌为搅拌15～25分钟；
步骤(3)a预冻过程中所述冷冻温度为-45℃，冷冻时间为3小时；
b升华过程中所述真空为1mmHg，升温至15℃；
c干燥过程中所述升温至45℃，升温速度6℃/小时，干燥时间为5小时。
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