CN101239041B - 一种高分子脂质体及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的高分子脂质体的制备和应用。其结构为含有双亲性壳聚糖长链烷基季铵盐和小分子磷脂的具有脂质双层膜结构的囊泡。壳聚糖长链烷基季铵盐的特征为重均分子量大于2000,可溶于氯仿等有机溶剂,含有羧基、或氨基或季铵盐基团,具体为中国发明专利200710056993.4公开的一类双亲性壳聚糖长链烷基季铵盐。该类高分子脂质体表面可连接多种靶向制剂,可同时和分别包载水溶性、油溶性或双亲性物质,包括药物、蛋白、基因、营养物质、维生素、磁性颗粒和量子点等。该种高分子脂质体具有包封率高、操作简便、适用性强、成本低的优点,包衣后的高分子脂质体粒径分布均匀,最小粒径可在20nm以下,体系稳定,载药微球缓控释功能强。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的高分子脂质体的制备和应用。属于脂质体的制备及应用技术。
背景技术
脂质体(Liposome)是磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发形成的一种分子有序组合体,为多层囊泡结构,每层均为类脂双分子膜,层间和脂质体内核为水相,双分子膜间为油相。脂质体应用非常广泛,制备工艺简单、方法多样,其粒子大小处于纳米级的介观范围,有许多独特的物理、化学性质,粒径还可根据需要进行控制;可用于纳米粒子的制备、临床检验和诊断、催化反应的控制、模拟膜研究及在体内外将基因或其它物质向细胞内传递等。脂质体自20世纪70年代开始作为药物载体应用以来,由于具有制备简单,对人体无害,无免疫原性反应,易实现靶向性,可提高和延长药物疗效,缓和毒性,避免耐药性和改变给药途径等优点备受重视;它对所载药物有广泛的适应性,水溶性药物被包于水相中,油溶性药物溶于双分子膜内,两亲性药物插入双分子膜。1988年,第一个脂质体药物在美国进入临床试验,至今已有多种药物(如阿霉素脂质体)在几十个国家上市。
脂质体进入体内后迅速被单核吞噬细胞系统(MPS)清除,半衰期很短,而且只有小于300nm的脂质体粒子才能穿过窦状型毛细血管离开循环系统到相关组织(肝、脾、骨髓和实质性肿瘤等);且由于血中的白蛋白、调理素、抗体等各种物质的作用,脂质体可能发生破裂,致使包封药物快速渗漏,很快被网状内皮系统识别、吸收,从体循环中清除,不能很好发挥“导弹”功能。脂质体在储存期间,磷脂易氧化水解,双分子膜易相变,小粒径脂质体易相互聚集融合,包裹其中的药物因而也发生渗漏;严重影响其性能。因此,研制稳定的多功能脂质体是走向实用的前提,有重要的现实意义和应用价值。而且,各国学者也都试图用廉价的合成高分子材料替代合成磷脂,制备类脂泡囊,以降低成本,增加实用性,但经体外试验证明,这类高分子类脂小囊受到生物相容性和生物可降解性的限制。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型高分子脂质体,它具有脂质体的优点,同时具有高分子物质特有的多功能和稳定性,可满足上述应用对脂质体的要求。
本发明的一种高分子脂质体,其结构中含有双亲性壳聚糖长链烷基季铵盐和小分子磷脂的具有脂质双层膜结构的囊泡。
所述的双亲性壳聚糖长链烷基季铵盐的重均分子量大于2000,可溶于有机溶剂氯仿或二氯甲烷。
所述的双亲性壳聚糖长链烷基季铵盐的结构式如下:
其中X为I,Br或Cl;n为24~1242;
本发明中用于制备高分子脂质体的壳聚糖长链烷基季铵盐为中国发明专利200710056993.4公开的一类双亲性壳聚糖长链烷基季铵盐。
所述的小分子磷脂包括通常使用的用于制备脂质体的胆固醇、二油酰脂酰乙醇胺、葡萄糖苷、大豆甾醇、中性磷脂、负电荷磷脂和正电荷磷脂。
所述的高分子脂质体为正电性阳离子高分子脂质体;并具有脂质双层膜结构,壳聚糖长链烷基季铵盐为膜的主体,小分子磷脂胆固醇镶嵌其中起稳定作用。
所述的高分子脂质体用于分别或同时包载水溶性物质、油溶性物质和两亲性物质;其中水溶性物质被包于水相中,油溶性物质分布于双分子膜内,两亲性物质插入双分子膜内。
所述的高分子脂质体用于包载磁性物质制备磁性高分子脂质体,磁性高分子脂质体具有以下特征:水溶液中稳定、分散性好、粒径均匀、不易团聚、超顺磁、粒径可小于50nm。
所述的高分子脂质体用于包载量子点制备量子点标记的高分子脂质体,量子点标记的高分子脂质体具有以下特征:保持了量子点的荧光特性、水溶液中稳定、分散性好、粒径均匀、粒径可小于50nm。
本发明的一种高分子脂质体的制备方法可以采用通常使用的制备方法:如:
a)将壳聚糖长链烷基季铵盐和小分子磷脂及油溶性物质共溶于有机溶剂中,混匀;
b)将步骤a)中得到的混合溶液通入氮气并除去有机溶剂使成薄膜,然后加入含有水溶性物质的水溶液使脂质水化;或将含有水溶性物质的水溶液与步骤a)得到的混合溶液共混超声乳化,再除去有机溶剂。
所述的水溶性、油溶性或双亲性物质包括药物、蛋白、基因、营养物质、维生素、及磁性物质、量子点和SiO2等无机颗粒。
本发明的一种高分子脂质体为一种阳离子高分子脂质体。由本发明的高分子脂质体包被磁性纳米颗粒所制备的磁性高分子脂质体具有粒径均一、分散性好、不易团聚和超顺磁的特性。
本发明提供的高分子脂质体的制备方法为用于制备脂质体的所有方法,包括薄膜分散法、反向蒸发法、复乳法、离心法、pH梯度法、注入法和混溶法。其中薄膜分散法和反向蒸发法的基本步骤为:先将壳聚糖长链烷基季铵盐和小分子磷脂及油溶性物质共溶于氯仿或其他有机溶剂中,混匀得溶液I;然后配置含有水溶性物质的水溶液II。薄膜分散法为:将溶液I通入氮气并除去有机溶剂使成薄膜;用水溶液II超声使脂质薄膜水化;反向蒸发法为:将溶液I与水溶液II共混超声乳化,再除去有机溶剂。最后全部采用柱过滤法、离心法或透析法进行纯化。
本发明中制备的羧甲基壳聚糖十八烷基季铵盐高分子脂质体的粒径分布均匀,按结构分为单室高分子脂质体、多室高分子脂质体和多囊高分子脂质体。高分子脂质体具有脂质双层膜结构,羧甲基壳聚糖十八烷基季铵盐为膜的主体,小分子磷脂胆固醇镶嵌其中起稳定作用,其中水溶性物质被包于水相中,油溶性物质分布于双分子膜内,两亲性物质插入双分子膜。且高分子脂质体在水溶液中具有很好的物理和化学稳定性,表现在高分子脂质体的水溶液经冷冻和80℃的高温后结构不会发生变化,DSC谱图上120℃以下没有热量的变化。高分子脂质体的Zeta电位可达+52.72mv;且可以根据所使用的羧甲基壳聚糖十八烷基季铵盐中季铵基团取代度进行调节,可以满足作为基因载体的需要。
本发明中制备的载有长春新碱的高分子脂质体对长春新碱的载药率可达15.0%,包封率在90.0%以上,在Tris-HCl(pH=7.4)缓冲溶液中具有良好的缓控释功能,缓释时间在两周以上,突释现象不明显。
本发明中制备的磁性高分子脂质体在水溶液中具有很好的分散性,几乎不发生团聚现象,粒径可达到100nm以下,且分布均匀,高聚物脂质体中的磁性粒子保持原Fe3O4的晶型结构,比饱和磁化强度可达27.9emu/g,具有超顺磁性,可满足磁靶向性的需要;磁性长春新碱高分子脂质体的包封率可达93.1%,在Tris-HCl(pH=7.4)缓冲溶液中具有良好的缓控释功能。
本发明中制备的量子点标记的高分子脂质体在水溶液中分散性好,粒径可达到100nm以下,分布均匀,被包裹的量子点依然保持很高的荧光特性,不会发生荧光淬灭现象,且体系稳定,4℃下可保存6个月以上。
本发明中制备的高分子脂质体表面含有羧基和氨基,可以连接多种靶向物质,所制备的跨膜肽Tat介导的高分子脂质体在PBS缓冲溶液中可稳定存在,并可保持小分子多肽Tat的活性,具有跨细胞膜和跨血脑屏障的功能。
与现有产品和技术相比,本发明的特点在于:
1.整个制备过程简单易行,条件要求不高,适合于工业化大生产要求。
2.使用羧甲基壳聚糖十八烷基季铵盐为一种多功能的壳聚糖衍生物。其分子量在2000以上,可根据需要选择不同的分子量;壳聚糖长链烷基季铵盐中长链烷基季铵盐的取代度可以进行调节,从而对高分子脂质体的亲水亲油性和Zeta电位进行控制,满足不同的需要。
3.高分子脂质体表面含有羧基和氨基等官能团,不用进行表面改性就可以连接多种靶向物质,省去了传统脂质体必须用含羧基或氨基等制剂进行修饰才能连接靶向物质的过程。
4.高分子脂质体的粒径可达100nm以下,并可根据需要通过不同的制备方法来控制粒径,整个体系的稳定性较高,耐酸碱和高温;载药高分子脂质体制备简单,包封率和载药率高,缓控释功能良好,药物渗漏较少。
5.高分子脂质体的实用性强,可包裹不同的水溶、油溶和双亲性物质,并可同时包载两种或两种以上的物质,包载后的高分子脂质体粒径分布均匀,稳定性高,且能发挥所包载物质的功能。
附图说明
图1为使用反向蒸发法所制备的高分子脂质体的透射电镜照片,由图可见其粒径基本在50nm左右。
图2为使用反向蒸发法所制备的高分子脂质体在水溶液中的粒径分布图,由图可见其平均粒径为74.1nm,粒径分布较窄,多分散指数为0.224。
图3为包载水溶性磁粒子的高分子脂质体的透射电镜照片,由图可见其粒径在20nm左右,分布均匀,分散性好。
图4为包载油溶性量子点的高分子脂质体的透射电镜照片,由图可见其粒径在50nm左右,且大小均匀。
具体实施方式
下面的实施例中将对本发明作进一步的阐述,但本发明不限于此。
实施例1:本实施例探讨采用反向蒸发法时羧甲基壳聚糖十八烷基季铵盐(QACMC)和胆固醇的不同配比对高分子脂质体粒径产生的影响。
将不同配比的羧甲基壳聚糖十八烷基季铵盐(重均分子量为2万,季铵盐取代度为20.0%)和胆固醇共溶于二氯甲烷中,混匀得溶液I;准备去离子水溶液II,其中溶液I和溶液II的比例为1∶2;将两种溶液混合后,充分超声乳化,在旋转蒸发仪上减压蒸馏除尽二氯甲烷得高分子脂质体溶液。该高分子脂质体为正电性的阳离子高分子脂质体,其表面Zeta电位可达+52.72mv。由表1可见,调整QACMC和胆固醇的质量配比可以得到不同粒径大小的高分子脂质体,所得的高分子脂质体在水溶液中的粒径大小分布也都比较均匀。
表1为不同的羧甲基壳聚糖十八烷基季铵盐(QACMC)和胆固醇配比下高分子脂质体粒径的大小。
表1
实施例2:本实施例为使用不同分子量的羧甲基壳聚糖长链烷基季铵盐制备高分子脂质体的探讨,采用反向蒸发法。
称取羧甲基壳聚糖十二烷基季铵盐(重均分子量为1万,季铵盐取代度为80.0%)20mg,大豆甾醇10mg,溶于3ml二氯甲烷中,振荡均匀得溶液I;称取3.0mg牛血清白蛋白(BSA)溶于5ml PBS(pH=7.4)缓冲溶液中,摇匀使BSA充分溶解得水溶液II;然后将上述两种溶液I和II共混乳化,超声10min,待形成稳定的乳液后放入茄形瓶中,在旋转蒸发仪上减压蒸馏至二氯甲烷挥发完全,过凝胶分离柱分离未包裹的BSA得载BSA的高分子脂质体,如图1所示,所制备的高分子脂质体羧甲基壳聚糖十八烷基季铵盐/胆固醇粒径在50nm左右,粒径较小,且对药物的包封率在90%以上。
其中可以使用重均分子量可以大于2000的羧甲基壳聚糖长链烷基季铵盐制备高分子脂质体。
实施例3:本实施例为使用除羧甲基壳聚糖十八烷基季铵盐外,使用其他种类壳聚糖长链烷基季铵盐来制备高分子脂质体的实例。
称取羧甲基壳聚糖辛烷基季铵盐(重均分子量为2000,季铵盐取代度为40.0%)15mg,葡萄糖苷12mg,溶于3ml二氯甲烷中,振荡均匀得溶液I,然后放入茄形瓶中,在旋转蒸发仪上减压蒸馏,并不时的通入氮气,直至二氯甲烷挥发完全,然后室温真空干燥24h;称取3.0mg长春新碱溶于5ml PBS(pH=7.4)缓冲溶液中,摇匀使长春新碱充分溶解得水溶液II;然后将上述5.0ml长春新碱溶液II加入茄形瓶中,在超声的条件让脂质薄膜充分水化,超声10min后,过凝胶分离柱分离游离的药物得载长春新碱的高分子脂质体,其粒径分布图如图2所示,载药高分子脂质体平均粒径约为74.1nm,多分散指数为0.224,粒径分布较窄。使用此方法制备的长春新碱高分子脂质体包封率可达90.0%以上,且在Tris-HCl(pH=7.4)缓冲溶液中具有良好的缓控释功能。
用类似方法也可使用中国发明专利200710056993.4公开的一类双亲性壳聚糖长链烷基季铵盐来制备高分子脂质体。
实施例4:本实施例提供使用其他小分子磷脂的实例。
称取壳聚糖十八烷基季铵盐(重均分子量为1万)15.0mg,二油酰脂酰乙醇胺(DOPE)12.0mg共溶于3.0ml二氯甲烷中,振荡均匀得溶液I,放入茄形瓶中,在旋转蒸发仪上减压蒸馏,并不时的通入氮气,直至二氯甲烷挥发完全,然后室温真空干燥24h后再用溶有3.0mg水溶性磁粒子的5.0mlPBS(pH=7.4)缓冲溶液II超声水化10min;或将溶液I溶液II共混乳化,超声10min,待形成稳定的乳液后放入茄形瓶中,在旋转蒸发仪上减压蒸馏至二氯甲烷挥发完全;过凝胶分离柱分离游离的药物得磁性高分子脂质体(壳聚糖十八烷基季铵盐/DOPE)。该类脂质体的Zeta电位可达+40.0mv,表面可吸附基因,可作为一种高效的基因转染试剂。
类似的可用其他小分子磷脂脂质代替DOPE制备其他高分子脂质体。
实施例5:本实施例为利用高分子脂质体包载水溶性物质的探讨。
称取羧甲基壳聚糖双十二烷基季铵盐(重均分子量为5000)15mg,卵磷脂12mg,溶于3ml二氯甲烷中,振荡均匀得溶液I,然后放入茄形瓶中,在旋转蒸发仪上减压蒸馏,并不时的通入氮气,直至二氯甲烷挥发完全,然后室温真空干燥24h;称取3.0mg长春新碱溶于5ml PBS(pH=7.4)缓冲溶液中,摇匀使长春新碱充分溶解得水溶液II;然后将上述5.0ml长春新碱溶液II加入茄形瓶中,在超声的条件让脂质薄膜充分水化,超声10min后,过凝胶分离柱分离游离的药物得载长春新碱的高分子脂质体。使用此方法制备的长春新碱高分子脂质体包封率可达90.0%以上,且在Tris-HCl(pH=7.4)缓冲溶液中具有良好的缓控释功能。
用类似方法也可分别制得包载其它水溶性物质的高分子脂质体,只须将需要的水溶性物质溶于相应的水溶液II既可。
实施例6:本实施例为使用高分子脂质体包载油溶性物质的探讨。
称取赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(重均分子量为5000,季铵盐取代度为50.0%)15mg,磷脂酸5mg和3.0mg脂溶性维生素E共溶于3ml二氯甲烷中,振荡均匀,放入茄形瓶中,在旋转蒸发仪上减压蒸馏,并不时的通入氮气,直至二氯甲烷挥发干净,然后室温真空干燥24h后再用5.0mlPBS(pH=7.4)缓冲溶液超声水化;或将二氯甲烷溶液与5.0mlPBS(pH=7.4)缓冲溶液共混乳化,超声10min,待形成稳定的乳液后放入茄形瓶中,在旋转蒸发仪上减压蒸馏至二氯甲烷挥发完全;过凝胶分离柱分离游离的药物得载维生素E的高分子脂质体。所得维生素E高分子脂质体包封率可在80%以上,粒径可控,并具有缓释效果。
用类似方法也可分别制得包载其它油溶性物质的高分子脂质体。
实施例7:本实施例为使用高分子脂质体包载两种或两种以上物质的探讨。
称取O-羟乙基壳聚糖十八烷基季铵盐(重均分子量为1万,季铵盐取代度为60.0%)15mg,硬脂酰胺5mg和3.0mg紫杉醇共溶于3ml二氯甲烷中,振荡均匀,放入茄形瓶中,在旋转蒸发仪上减压蒸馏,并不时的通入氮气,直至二氯甲烷挥发完全,然后室温真空干燥24h;称取3.0mg阿霉素溶于5ml PBS(pH=7.4)缓冲溶液中,摇匀使阿霉素充分溶解;然后将上述5.0ml阿霉素溶液加入茄形瓶中,在超声的条件让含紫杉醇的脂质薄膜充分水化,超声10min后,过凝胶分离柱分离游离的药物得同载紫杉醇和阿霉素的高分子脂质体。
用类似方法也可分别制得包载其它两种或两种以上药物的高分子脂质体,其中油溶性药物溶于油相中,水溶性药物溶于水相中。
实施例8:本实施例为制备磁性高分子脂质体的探讨。
称取羧甲基壳聚糖十八烷基季铵盐(重均分子量为2万,季铵盐取代度为60.0%)20mg,胆固醇5mg,2.5mg维生素E和2.5mg维生素C共溶于3.0ml二氯甲烷中,振荡均匀得溶液I,放入茄形瓶中,在旋转蒸发仪上减压蒸馏,并不时的通入氮气,直至二氯甲烷挥发完全,然后室温真空干燥24h后再用溶有3.0mg 5-氟尿嘧啶和5.0mg水溶性磁粒子的5.0mlPBS(pH=8.0)缓冲溶液II超声水化;或将溶液I与溶液II共混乳化,超声10min,待形成稳定的乳液后放入茄形瓶中,在旋转蒸发仪上减压蒸馏至二氯甲烷挥发完全;过凝胶分离柱分离游离的药物得同载维生素和5-氟尿嘧啶的磁性高分子脂质体,其透射电镜照片如图3所示,该磁性高分子脂质体水溶液中的粒径在20nm左右,可稳定存在、分散性好、粒径均匀、不易团聚、并有超顺磁性。
用类似方法也可制得包载油溶性磁颗粒的磁性高分子脂质体。
实施例9:本实施例为制备量子点标记的高分子脂质体的探讨。
称取羧甲基壳聚糖十八烷基季铵盐(重均分子量为2万,季铵盐取代度为60.0%)10mg,胆固醇10mg共溶于3ml二氯甲烷中,再加入含有0.5mg CdSe量子点的二氯甲烷溶液1ml,振荡均匀,放入茄形瓶中,在旋转蒸发仪上减压蒸馏,并不时的通入氮气,直至二氯甲烷挥发完全,然后室温真空干燥24h后再用5.0mlPBS(pH=7.4)缓冲溶液超声水化;或将二氯甲烷溶液与5.0mlPBS(pH=7.4)缓冲溶液共混乳化,超声10min,待形成稳定的乳液后放入茄形瓶中,在旋转蒸发仪上减压蒸馏至二氯甲烷挥发干净;过凝胶分离柱分离后得量子点标记的高分子脂质体,其透射电镜照片如图4所示,该量子点标记的高分子脂质体水溶液中粒径大多在50nm以下,分布均匀,分散性好,且保持了量子点的荧光特性。
本发明提出的一种高分子脂质体的制备及其应用,已通过实施例进行了描述,相关技术人员明显能在不脱离本发明的内容、精神和范围内对本文所述的内容进行改动或适当变更与组合,来实现本发明。特别需要指出的是,所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,他们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。
Claims (4)
2.如权利要求书1所述的一种高分子脂质体的应用,其特征在于所述的高分子脂质体用于分别或同时包载水溶性物质、油溶性物质和两亲性物质;其中水溶性物质被包于水相中,油溶性物质分布于双分子膜内,两亲性物质插入双分子膜内。
3.如权利要求书1所述的一种高分子脂质体的应用,其特征是所述的高分子脂质体用于包载磁性物质制备超顺磁性的磁性高分子脂质体,磁性高分子脂质体粒径小于50nm。
4.如权利要求书1所述的一种高分子脂质体的应用,其特征是所述的高分子脂质体用于包载量子点制备量子点标记的高分子脂质体,量子点标记的高分子脂质体粒径小于50nm。
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