Connect public, paid and private patent data with Google Patents Public Datasets

显示上升释放速度的控释制剂

Info

Publication number
CN101208076B
CN101208076B CN 200480034613 CN200480034613A CN101208076B CN 101208076 B CN101208076 B CN 101208076B CN 200480034613 CN200480034613 CN 200480034613 CN 200480034613 A CN200480034613 A CN 200480034613A CN 101208076 B CN101208076 B CN 101208076B
Authority
CN
Grant status
Grant
Patent type
Prior art keywords
dosage
release
active
form
pharmaceutically
Prior art date
Application number
CN 200480034613
Other languages
English (en)
Other versions
CN101208076A (zh )
Inventor
D·埃德格伦
E·克鲁兹
G·鲁尔曼
Original Assignee
阿尔扎公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Grant date

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Abstract

提供的缓释剂型包含药用活性物质及其药学上可接受的盐并适合以可溶蚀性固体在一段延长的时间内释放,其中所述剂型提供上升的药用活性物质释放速度至少4小时。本剂型能够释放高剂量的难溶或溶出缓慢的活性物质。当另外的药用活性物质存在时,该物质以与该剂型中各活性物质的各自重量成比例的速度从该剂型中释放。同时公开了用该剂型治疗人类疾病的方法。

Description

显示上升释放速度的控释制剂

[0001] 发明领域

[0002] 本发明总体上涉及用于给予药物的固体剂型、制备所述剂型的方法及向有需要的 患者提供治疗药物的方法等等。

[0003] 发明背景

[0004] 提供药用活性物质缓释的口服剂型是本领域已知的。这些剂型典型地是为了提供 从几小时到一天或更长时间的一段时间的活性物质的零级释放速度,目的是根据药物的最 小有效浓度维持患者体内治疗水平在一个窄的范围内。然而,某些药物必须以高剂量给药, 有时每天给药几次,以达到所需治疗效果。高剂量可能要求所述剂型的药物组合物内的载 药量差不多为所述组合物总重量的90 %或更多。这种高载药量要求的问题在于配制组合物 与制作适于口服给药并可无过度困难地吞咽的剂型。因为要求大单位剂量的剂型,在配制 计划每日给予有限次数如一日一次的剂型时,高载药量出现了更大的问题。虽然大日剂量 的药物可以通过在一整日内多次给药给予,但多次给药方案因为患者的顺应性问题、潜在 的副作用与服药过量的危险常常不是优选的。相应地,如可能药物制剂设计师试图制备适 合一日一次或一日两次给药方案的制剂,即使是大剂量药物被要求在一段延长的时间内释 放,例如12小时至24小时。

[0005] 另外,提供特定的在药物快速代谢或中和时,或如果发生耐受时足以在患者体内 提供必需药物浓度的释放曲线是有挑战的。以上升的释放速度释放活性物质的能力是一种 维持与控制患者血浆内药物浓度的方法。最近,已公开了以大约上升的释放速度释放特定 药物的剂型,如ALZA公司的Concerta®哌甲酯产品,并且这些剂型在Lam的同时待审的共 有美国专利申请公开第2001/00U847号,PCT公开的申请US 99/11920 (W0 9/62496), US 97/13816 (W0 98/06380)与US 97/16599 (W0 98/14168)中得到阐述。这些公开的剂型涉及 使用多层药物层,每层药物层中含有依次渐增的药物浓度,或在推动层中使用相对大浓度 (至少约35%)的在渗透压方面有效的溶质,以随时间产生渐增的药物释放速度。虽然这 些多层片结构代表显著的技术进步,但这些装置也限制了释放低溶解性药物的能力,特别 是那些伴有相对大剂量的这些药物,具患者吞咽可接受的大小的装置。所开发的用来提供 上升的释放速度的剂型利用双层或三层片芯,这些片芯提供产生上升释放速度的药物浓度 梯度。与速释方案相比,观察到恒速释放方案在给予第二次速释剂量后的评价间期临床效 力减小,这很可能是由于在日治疗过程内药物快速耐受的产生的效果。在另一方面,上升释 放方案在这些评价间期显示可与速释方案相比的临床效力。因而,使用药物浓度梯度提供 的上升释放方案避免了恒速释放方案中见到的由于耐受发生而致的治疗效力减小。

[0006] 美国专利第6,245, 357号描述了渗透型剂型,所述渗透型剂型包括包含在双层的 内壁与外壁内且有通道的药物隔室与药学上可接受的聚合物水凝胶(麦芽糊精、聚环氧 烷、聚环氧乙烷、羧烷基纤维素),其中聚合物显示跨越两层内壁与外壁的渗透压梯度,从而 吸收液体进入药物隔室形成含药溶液或混悬液,通过水动力作用与渗透压作用将药物通过 通道从所述剂型中释出。在某些实施方案中,所述剂型进一步包含膨胀以从剂型中排出药 物的推动移位层。本专利描述了这些剂型的内壁包含致孔剂,此致孔剂提供增加的剂型对水的渗透性以补偿在渗透剂与/或药物溶解并从剂型中释放时发生的渗透推动力的减小。 据报道所述剂型显示缓慢的药物释放直至渗透压敏感的致孔剂从内壁溶解或被洗提。被洗 提的致孔剂引起内壁渗透性增加,这相应地引起双层内壁-外壁的净渗透性随时间增加。 据报道这种渗透性的增加弥补了任何渗透活性的减小并产生线性的药物释放曲线。另外, 本专利描述了适合镇痛药给药剂型,所述剂型具有包含阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药及 聚合物水凝胶的药物隔室,此隔室用含有致孔剂的内壁与外壁包衣。

[0007] 关于在高载药量方面的应用,多种装置与方法被描述具有预期效用。例如,美国专 利第4,892,778与4,940,465号描述了一种释放有益物质(benificial agent)到使用环 境的给药器(dispenser),此给药器包括形成含有一层可膨胀材料的隔室的半透性的壁,这 种材料将药物层推出由半透性壁形成的隔室。所述装置出口孔具有与由所述半透性壁形成 的隔室的内径大体上相同的直径。

[0008] 美国专利第6,368,626号描述了提供活性物质控释的高载药量剂型。该专利描述 了活性物质在一段延长的时间内均勻地从剂型中释放,且如用USP 7型间隔释放仪所测, 所述活性物质从剂型中的释放在一段延长的时间内变化不超过活性物质平均释放速度的 正负30%。该专利也指出虽然为了得到所需的患者反应高载药量可能是必需的,但提供均 勻的活性化合物释放速度可允许每天每个剂型使用比按所建议的每天给予速释产品的次 数从简单增加速释产品中活性物质剂量计算出的量较小量的化合物。另外,本专利描述了 以药物层组合物重量40%至90%存在的高剂量水平,但优选地,本发明剂型中活性化合物 的重量百分比为75%或更少,以允许剂型可以被容易地吞咽,并且在给予超过药物层组合 物75%的量的药物所需的情况下,通常优选同时给予两片或更多片剂型以使总载药量与原 本要用于单片片剂中的较大量相等。

[0009] 然而,本领域仍需要能随时间以上升的释放速度释放药物以便提供充足的药物给 有需要的患者的剂型,以补偿耐受的产生,或补偿药物的快速代谢等等。对可以以上升的释 放速度释放高剂量药物的剂型有特别的需要,包括可溶性差与/或难以配制的药物。

[0010] 发明概述

[0011] 相应地,本发明的主要目的是通过提供在一段延长的时间内以上升的释放速度释 放药物的新方法与剂型来解决前面提到的本领域的需要。

[0012] 提供的缓释剂型包含药用活性物质及其药学上可接受的盐并适合以一种可溶蚀 性固体在一段延长的时间内释放,其中所述剂型提供上升的药用活性物质释放速度至少4 小时。在优选的实施方案中,所述缓释剂型提供上升的药用活性物质释放速度约5至8至 10小时,或在某些情况下为更长的一段时间。所述缓释剂型对释放活性物质有用,即使在 药用活性物质需要以高剂量给予患者时,或如果活性物质具有低溶解性与/或低溶出速度 时。

[0013] 优选地,以最大释放速度由所述剂型显示的释放速度比其最小释放速度大至少 20%,典型地为在给药或溶出试验开始后第一或二小时内观察到的释放速度。典型地最大 释放速度在约70%活性物质被释放时发生。在其它实施方案中,所述剂型显示的最大释放 速度比所述剂型显示的最小释放速度大至少40%。在另外的实施方案中,所述剂型显示的 最大释放速度比所述剂型显示的最小释放速度大至少60 %。

[0014] 在某些实施方案中,可溶蚀性固体进一步包含粘合剂与崩解剂,且它可包括表面活性剂与渗透剂。优选的粘合剂包括聚氧化烯、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素与聚乙烯 吡咯烷酮等等。优选的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、海藻酸钠、羧甲基淀 粉钠等等。

[0015] 优选地,所述缓释剂型提供上升的药用活性物质释放速度直至约70%活性物质被 释放,并且在上升的释放速度后释放速度迅速下降。优选地,所述剂型在约12小时内释放 至少90%活性物质。

[0016] 在特定的实施方案中,可溶蚀性固体进一步包含可以是非离子型或离子型的表面 活性剂。非离子型表面活性剂优选地包括泊洛沙姆、聚氧乙烯酯、糖酯类表面活性剂、失水 山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、高分子量脂肪醇的聚氧乙烯醚、聚氧乙烯40山梨醇羊毛 脂衍生物、聚氧乙烯75山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯20山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯 50山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯6山梨醇蜂蜡衍生物、聚氧乙烯20山梨醇蜂蜡衍生物、失 水山梨醇脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物及其混合物。优选的非离子型表面活性剂包括泊洛沙 姆、聚氧乙烯脂肪酸酯及糖酯类表面活性剂。

[0017] 所述缓释剂型可以在任何载药量下以上升的释放速度释放药用活性物质。优选 地,可溶蚀性固体内的载药量至少约20%重量且更优选地至少约40%重量。

[0018] 在特定的实施方案中,所述缓释剂型适合释放高剂量的活性物质并提供活性物质 的高载药量。在某些实施方案中,药用活性物质以重量百分比至少60%的百分组成存在于 可溶蚀性固体中,通常以重量百分比约60%至约95%的范围存在于可溶蚀性固体中。在特 定的实施方案中,活性物质以重量百分比约70%至约90%的百分组成存在于可溶蚀性固 体中,或甚至以重量百分比约75%至约85%的载药量存在。在某些实施方案中,可溶蚀性 固体包含约5%至约15%重量百分比的粘合剂与崩解剂。在另外的实施方案中,可溶蚀性 固体包含约至约15%重量百分比的表面活性剂并也可含有渗透剂,典型地小于10%至 15%的重量百分比。

[0019] 在某些实施方案中,所述缓释剂型进一步包含至少一种另外的药用活性物质在可 溶蚀性固体中。所述药用活性物质可具有相似或不同的溶解性,并以与所述剂型内每种活 性物质各自的重量成比例的速度从所述剂型中释放。

[0020] 所述缓释剂型对可溶性差的活性物质的释放有用。在优选的实施方案中,药用活 性物质典型地在25°C溶解度小于约50mg/ml,并可在25°C溶解度小于约10mg/ml。在另外 优选的实施方案中,所述缓释剂型含有至少一种另外的药用活性物质,且至少一种活性物 质在25°C溶解度小于约50mg/ml。

[0021] 在某些另外的实施方案中,所述缓释剂型可进一步包含速释药物包衣层,所述药 物包衣层包含有效剂量的至少一种药用活性物质。如有另外的活性物质存在于所述缓释剂 型中,速释药物包衣层也可包含另外的活性物质。速释药物包衣层起提供瞬时剂量的活性 物质给患者的作用,所述缓释剂型提供在整个给药间隔内活性物质的缓释,因而提供治疗 有效剂量的活性物质给有需要的患者。

[0022] 在另外的实施方案中,所述缓释剂型包含:(1)形成腔室并包括在其上已形成的 或可形成的出口孔的半透性壁;(¾包含在腔室内且毗连出口孔的含有治疗有效量的药用 活性物质及其药学上可接受的盐的药物层;C3)包含在腔室内且位于出口孔远侧端的推动 移位层;(4)在半透性壁内表面到至少和所述壁相对的药物层外表面间的流动促进层;且提供上升的药用活性物质释放速度至少4小时。所述药物层以可溶蚀性组合物暴露于使用 环境。更优选地,所述剂型提供上升的药用活性物质释放速度约5至约8小时、或10小时 或更长。在优选的实施方案中,在上升的释放速度后,所述剂型显示释放速度的快速减小。 优选地,所述剂型在12小时内释放至少90%活性物质。

[0023] 优选地,所述剂型提供上升的药用活性物质释放速度直至约70%活性物质被释 放。典型地最小释放速度在少于10至20%的活性物质被释放时由所述剂型显示。在特定的 实施方案中,由所述剂型显示的最大释放速度比最小释放速度大至少20%。在另外的实施 方案中,由所述剂型显示的最大释放速度比最小释放速度大至少40%。在另外又一些实施 方案中,由所述剂型显示的最大释放速度比由所述剂型显示的最小释放速度大至少60%。

[0024] 当所述药用活性物质需要以高剂量给予患者时,或如果所述活性物质具有低溶解 性与/或低溶出速度时,所述缓释剂型对释放活性物质有用。

[0025] 在特定的实施方案中,药物层进一步包含粘合剂、崩解剂或其混合物,且在某些其 它的实施方案中,药物层进一步包含表面活性剂与/或渗透剂。表面活性剂可以是非离子 型或离子型表面活性剂。

[0026] 非离子型表面活性剂优选地包括泊洛沙姆、聚氧乙烯酯、糖酯类表面活性剂、失水 山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、高分子量脂肪醇的聚氧乙烯醚、聚氧乙烯40山梨醇羊毛 脂衍生物、聚氧乙烯75山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯20山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯 50山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯6山梨醇蜂蜡衍生物、聚氧乙烯20山梨醇蜂蜡衍生物、失 水山梨醇脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物及其混合物。优选的非离子型表面活性剂包括泊洛沙 姆、聚氧乙烯脂肪酸酯及糖酯类表面活性剂。

[0027] 所述缓释剂型可在任何载药量以上升的释放速度释放药用活性物质。优选地,药 物层含有至少约20%重量的活性物质且更优选地至少约40%重量的活性物质。在特定的 实施方案中,所述缓释剂型适合释放高剂量的活性物质并提供活性物质的高载药量。在某 些实施方案中,药用活性物质以重量百分比至少60%的百分组成存在于药物层中,通常以 重量百分比约60%至约95%的范围存在于药物层中。在特定的实施方案中,活性物质以重 量百分比约70%至约90%的百分组成存在于药物层中,或甚至以重量百分比约75%至约 85%的载药量存在。

[0028] 在某些实施方案中,所述缓释剂型进一步包含至少一种另外的药用活性物质在药 物层中。所述药用活性物质具有相似或不同的溶解性。另外,所述药用活性物质可以以与 彼此成比例的速度从所述剂型中释放。

[0029] 在某些另外的实施方案中,所述缓释剂型可进一步包含速释药物包衣层,所述药 物包衣层包含有效剂量的至少一种药用活性物质,且如有另外的活性物质存在于所述缓释 剂型中,速释药物包衣层也可包含另外的活性物质。速释药物包衣层起提供瞬时剂量的活 性物质给患者的作用,所述缓释剂型提供在整个给药间隔内活性物质的缓释,因而提供治 疗有效剂量的活性物质给有需要的患者。

[0030] 所述药用活性物质可以具有任何的水溶解性。所述缓释剂型对释放可溶性差的药 用活性物质特别有用。一般而言,可溶性差的活性物质在25°C溶解度小于50mg/ml,并可在 25°C溶解度小于10mg/ml。药用活性物质可以是任何药用活性物质,且在优选的实施方案中 选自非阿片类镇痛药、抗生素、抗癫痫药或其组合。在特定的实施方案中,至少一种另外的药用活性物质包括于所述剂型中且可选自阿片类镇痛药、胃保护药、5-HT激动剂或其它活 性物质。

[0031] 所述缓释剂型可以用于提供渐增剂量的药用活性物质的缓释给有需要的患者的 方法。所述缓释剂型被口服给予需要治疗的患者,其中包含药用活性物质及其药学上可接 受的盐,并适合以一种可溶蚀性固体在一段延长的时间内释放,并提供上升的药用活性物 质释放速度至少4小时。

[0032] 在特定的实施方案中,提供治疗有效剂量药用活性物质的缓释的方法被提供,其 中所述活性物质以按高剂量给予患者、低溶解性与/或低溶出速度为特征。

[0033] 在另外的实施方案中,提供治疗有效剂量药用活性物质给有需要的患者的方法被 提供,所述方法包括口服给予一种组合物,所述组合物包含存在于药物层内的治疗有效量 的药用活性物质,此药物层包含在由至少部分半透性的壁形成的腔室内,并有一个释药孔 与其毗连;位于腔室内在释药孔远侧端的推动移位层,当置于水性使用环境时,推动移位层 提供所述组合物从腔室中的缓释;位于半透性壁内表面到至少和所述壁相对的药物层外表 面间的流动促进层;其中所述剂型提供上升的药用活性物质释放速度至少4小时。所述方 法可以进一步包括使用药物包衣层于所述缓释剂型上,所述药物包衣层包含位于至少部分 半透性的壁外表面上的治疗有效量的速释治疗组合物。所述治疗组合物优选地提供上升的 药用活性物质释放速度约5小时至约8小时或更长。在优选的实施方案中,药物层包含约 60到约95%重量的药用活性物质,且更优选地约75到约85%重量的药用活性物质。在特 定的实施方案中,药物层包含约5至约15%重量百分比的粘合剂与崩解剂,并任选地包含 约1至约15%重量百分比的表面活性剂。

[0034] 在另外的实施方案中,在患者血浆内提供被相对迅速代谢的药用活性物质的有效 浓度的方法被提供,所述方法包括口服给予一种治疗组合物,所述治疗组合物包含药用活 性物质及其药学上可接受的盐,并适合以一种可溶蚀性固体在一段延长的时间内释放,其 中可溶蚀性固体包含药用活性物质,且其中所述治疗组合物提供上升的药用活性物质释放 速度至少4小时。在优选的实施方案中,所述剂型提供上升的药用活性物质释放速度约4 小时至约8小时。

[0035] 所述治疗组合物可进一步包含药物包衣层,所述药物包衣层包含足以在有需要的 患者体内提供速释效果的治疗有效量的药用活性物质。在特定的实施方案中,所述治疗组 合物在患者体内提供大体上零级的药用活性物质血浆曲线。在另外的实施方案中,所述治 疗组合物在患者体内提供上升的药用活性物质血浆曲线。在某些其它实施方案中,所述治 疗组合物在患者体内提供下降的药用活性物质血浆曲线。在优选的实施方案中,所述剂型 包含速释药物包衣层,此包衣层在患者血浆内提供治疗有效量的药用活性物质,并且由治 疗组合物提供的上升释放速度维持患者血浆内药用活性物质浓度在一段延长的时间内在 治疗范围内。

[0036] 在其它又一些实施方案中,提供有效剂量药用活性物质的方法被提供,对此有效 剂量患者体内相对迅速地产生耐受,所述方法包括口服给予一种治疗组合物,所述治疗组 合物包括包含在药物层内的有效剂量的药用活性物质,对此有效剂量相对迅速地产生耐 受;渗透推动组合物;至少部分半透性的壁与用于从所述剂型中释放治疗组合物的在壁内 的释药孔;位于半透性壁内表面到至少和所述壁相对的药物层外表面间的流动促进层;其中所述药物层与推动组合物被至少部分半透性的壁包围,其中药物层以一种可溶蚀性组合 物暴露于使用环境,且其中所述剂型还提供上升的药用活性物质释放速度因此在患者血浆 内提供渐增的药用活性物质浓度。

[0037] 在一个优选的实施方案中,一种治疗有需要的人类患者的疼痛的方法被提供,所 述方法包括口服给予一种含有治疗组合物的剂型,所述组合物包含非阿片类镇痛药、阿片 类镇痛药及其药学上可接受的盐,并适合以一种可溶蚀性固体在一段延长的时间内释放, 其中非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药以与彼此成比例的速度释放,并且其中所述治疗组合 物提供上升的非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药释放速度至少4小时。

[0038] 本发明另外的目的、优势及新颖特征将在随后的描述中部分地被阐明,且通过对 以下内容的考查部分地将对本领域熟练技术人员变得显而易见,或可通过本发明的实践领 会到。

[0039] 附图简述

[0040] FIG. 1为本发明一个剂型实施方案的示意图。

[0041] FIG. 2举例说明上升的扑热息痛与重酒石酸氢可酮从一种代表性剂型中的体外释 放速度,显示两种药物的释放速度是成比例的。

[0042] FIG. 3A与B分别举例说明氢可酮与扑热息痛从几种代表性剂型中的体外累积释 放率,这几种剂型具有提供除缓释之外的速释的药物包衣层。

[0043] FIG. 4A-D举例说明扑热息痛与重酒石酸氢可酮从T9tl为约8小时的一种代表性剂 型中的体外释放速度与累积释放。

[0044] FIG. 5A-D举例说明扑热息痛与重酒石酸氢可酮从T9tl为约6小时的一种代表性剂 型中的体外释放速度与累积释放。

[0045] FIG. 6A-D举例说明扑热息痛与重酒石酸氢可酮从T9tl为约10小时的一种代表性 剂型中的体外释放速度与累积释放。

[0046] FIG. 7A与B举例说明扑热息痛与重酒石酸氢可酮从T9tl为约8小时的三种代表性 剂型中的体外累积释放。

[0047] FIG. 8A与B分别举例说明氢可酮与扑热息痛在单次给予一种代表性剂型后与在 0、4与8小时给予速释剂型后48小时内获得的平均体内血浆曲线间的比较。

[0048] FIG. 9A与B举例说明布洛芬从含有布洛芬与重酒石酸氢可酮的一种代表性剂型 中的体外释放速度与累积释放。

[0049] FIG. 10举例说明布洛芬从含有布洛芬与重酒石酸氢可酮的一种代表性剂型中的 体外释放速度。

[0050] 发明详述

[0051] 定义与综述

[0052] 在详述本发明前,需了解除非另外指明,否则本发明不限于特定的药物、赋形剂、 聚合物、盐等等,因为这些可以改变。还需了解本文中所用术语仅为描述个别实施方案的目 的并不用于限制本发明的范围。

[0053] 应注意如本文中与权利要求书所用,除非上下文清楚地另外规定,否则单数形式 “一”包括“一或多”。因而,例如,所述“载体/ 一种载体”包括两种或更多种载体;所述“药 物/ 一种药物”包括两种或更多种药物,等等。[0054] 如给出一个值的范围,认为除非上下文清楚地另外规定,否则在那个范围的上下 限间的每个介于其间的值、至下限单位的十分之一,以及任何其它规定的或在那个规定的 范围内的介于其间的值包括在本发明内。这些较小的范围的上下限可独立地包括于所述较 小的范围内,且也包括在本发明内,受所规定范围内的任何不包括端点的界限值(excluded limit)的制约。如所规定的范围包括一个或两个所述界限值,则排除一个或两个包括端点 的界限值(included limit)的范围也包括在本发明内。

[0055] 为了本文的清楚与方便,常规惯例被用来指定给药的时间或溶出试验的开始为零 小时(t = 0小时),并在合适的单位时间指定给药后的时间点,如t = 30分钟或t = 2小

时等等。

[0056] 本文中所用短语“活性物质”指药用活性物质或药物,这些术语可互换使用。

[0057] 本文中所用的短语“上升的血浆曲线”指相对于在紧接着的前一个时间间隔内患 者血浆中的药物量,在至少两个连续的时间间隔内患者血浆中特定药物的量的增加。一般 而言,在显示上升曲线的时间间隔内,上升的血浆曲线将增加至少约10%。

[0058] 本文中所用的短语“上升的释放速度”指随时间逐渐增加的溶出速度,这样药物以 随时间逐渐增加的速度溶解在使用环境的液体中,而不是保持定速或减小的速度,直到所 述剂型耗尽约70%的药物。

[0059] 本文中所用术语“AUC”指浓度时间曲线下面积,用梯形法与Clast/k计算,其中Clast 为最后观测到的浓度,k为计算得到的消除速度常数。

[0060] 本文中所用术语“AUCt”指用梯形法计算得到的至最后一个观测浓度的浓度时间 曲线下面积。

[0061] 本文中所用术语"Cmax”指Tmax处由本发明的组合物或每4小时给予的对照药物 (N0RC0®)的口服消化产生的氢可酮与/或扑热息痛的血浆浓度,分别表示为ng/mL与μ g/ mL。除非特别指明,Cmax指整个试验的最大观测浓度。

[0062] 术语动词“释放”与名词“释放”指将药物从所述剂型中分离,其中药物可溶于使 用环境的液体中。

[0063] “剂型”意指一种包含药用活性药物或其药学上可接受的酸加成盐的药用组合物 或装置,所述组合物或装置任选地包含药理上无活性的组分,即用于生产与释放活性药物 的药学上可接受的赋形剂如聚合物、助悬剂、表面活性剂、崩解剂、溶出调节成分、粘合剂、 稀释剂、润滑剂、稳定剂、抗氧剂、渗透剂、着色剂、增塑剂、包衣材料等等。

[0064] 本文中所用术语“高剂量”指以高剂量给药于患者的活性物质。典型地高剂量为 每天至少lOOmg,且可达到每天10,OOOmg或更多。

[0065] 本文中所用术语“速释”指在给药或溶出试验开始后的一段短时间内,即通常在几 分钟至1小时内,药物基本上完全释放。

[0066] 本文中所用短语“体内/体外相关性”指由测定药物从剂型中的体外释放速度的 试验表示的药物从剂型中的释放与由口服给药后剂型内残留药物测定表示的药物从剂型 中的体内释放之间的对应性。

[0067] 本文中所用短语“低溶解性与/或低溶出速度”指溶解度小于约50mg/ml且优选 地溶解度小于约10mg/ml的活性物质,相对于溶解度大于约50mg/ml的活性物质溶解缓慢 的活性物质。[0068] 除另外指明,否则本文中所用术语“患者”指需要治疗疾病或功能紊乱的个体患者

与/或一群患者。

[0069] 本文中可互换使用的“药学上可接受的酸加成盐”或“药学上可接受的盐”,意指 那些阴离子对所述盐的毒性或药理活性不起重要贡献的盐,且同样地,它们为所述活性物 质的碱形式的药理等价物。对成盐有用的药学上可接受的酸的实例包括但不限于盐酸、 氢溴酸、氢碘酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、富马酸、苹果酸、马来酸与扁桃酸。药学上 可接受的盐进一步包括粘酸盐、N-氧化物、硫酸盐、乙酸盐、二碱式磷酸盐、单碱式磷酸盐、 乙酸盐三水合物、二(七氟丁酸盐)、二(甲基氨基甲酸盐)、二(五氟丙酸盐)、二(吡 啶-3-甲酸盐)、二(三氟乙酸)、酒石酸氢盐、盐酸盐、与硫酸盐五水合物、苯磺酸盐、苯甲 酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠 檬酸盐、二盐酸化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸脂十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富 马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨苯基砷酸盐、己基间苯二酚盐、羟 钴胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖 酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘 酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/ 二磷酸盐、聚半乳糖醛酸 盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、三乙 基碘化物(triethiodide) ,N, N'-双苄基乙撑二胺盐(benzathine)、氯普鲁卡因盐、胆碱 盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、N-甲基葡萄糖胺盐与普鲁卡因盐、铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、 丙酸盐、钠盐(sodium propionate)、锌盐等等。

[0070] 本文中所用的术语“成比例的”(当指非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药从所述剂型 中的释放速度或释放时),指两种镇痛药相对于彼此的释放或释放速度,其中释放量被用所 述剂型中每种镇痛药的总量标准化,即释放量被表达为在所述剂型中存在的每种镇痛药总 量的百分比。一般而言,非阿片类镇痛药或阿片类镇痛药从所述剂型中的成比例的释放速 度意指每种药物的相对释放速度(表达为释放百分比)或释放量(表达为以所述剂型中存 在的总量的百分比表示的累积释放)在其它药物的释放速度或释放量的约20%以内,更优 选地在约10%以内,最优选地在约5%以内。换言之,在任何时间点,一种物质的释放速度 (表示为所述剂型中存在的该物质总量的百分比)不会偏离超过在相同时间点其它物质释 放速度的约20%,更优选地不超过约10%,最优选地不超过约5%。

[0071] 药物的“释放速度”指每个单位时间从剂型中释放的药物量,例如每小时释放的药 物毫克数(mg/hr)。药物剂型的药物释放速度典型地被测量为体外溶出速度,即在适当的条 件下与合适的液体内测量的每个单位时间内从所述剂型中释放的药物量。例如,溶出试验 可在置于金属螺管样品架内的剂型上进行,此样品架附在USP第VII型水浴指示器上并浸 在约50ml于37°C恒温水浴中平衡的酸化水中(pH = 3)。多份所述的释放速度溶液被测试 来测定从所述剂型中释放的药物量,例如,所述药物可被测定或进样于色谱系统来定量在 测试间隔中的释药量。

[0072] 除非另外指明,在给药后某一指定时间获得的药物释放速度指在适当的溶出试验 实施后某一指定时间获得的体外药物释放速度。释放剂型内指定百分比药物的时间可定义 为“Tx”值,其中“X”是释放的药物百分比。例如,常用的评价剂型中药物释放的参考测度 为剂型中90%的药物释放的时间。这一测量值定为所述剂型的"T9tl”。[0073] 本文中所用术语“缓释”指在一段许多小时的时间内药物从所述剂型中的释放。通 常缓释以被给药患者血液(例如血浆)浓度维持在治疗范围内的速度发生,即在一段约12 小时的时间内,血液浓度在最小有效镇痛浓度之上但低于中毒水平。

[0074] 本文中所用术语"Tmax”指在给予所述剂型后过去的时间,在此时间氢可酮与/或 扑热息痛的血浆浓度达到最大血浆浓度。

[0075] 本文中所用短语“零级血浆曲线”指在某个时间间隔内患者血浆中特定药物大体 上平的或不变的量。一般而言,从一个时间间隔到后继的时间间隔零级血浆曲线将变化不 超过约30%且优选从一个时间间隔到下一个时间间隔不超过约10%,且在整个释放间期, 将显示大体上恒定的释放速度与释放速度对时间的平坦曲线。

[0076] 本文中所用短语“零级释放速度”指大体上不变的释放速度,即是药物以大体上不 变的速度溶于使用环境的液体中。零级释放速度可变化偏离平均释放速度差不多约30%且 优选不超过约10%。

[0077] 本领域的熟练技术人员将了解到特定药物的治疗水平将依照许多因素,包括患者 个体差异、健康状况如肾与肝功能健全、体力活动、耐受的产生、细胞色素P450的抑制或可 选形式的存在、以及功能紊乱或疾病的性质来变化。

[0078] 令人惊讶地发现本发明的缓释剂型提供了以前未实现的新颖的优势。所述缓释制 剂令人惊讶地提供上升的药用活性物质从所述剂型中的释放速度至少4小时。所述缓释剂 型以上升的释放速度提供活性物质的释放,提供一种独特的能力使患者的血浆浓度为平行 的血浆浓度或不同的血浆浓度,如果一种物质以较其它活性物质慢的速度代谢这种情况将 会发生。所述活性物质可以以成比例的释放速度从所述剂型中释放。所述活性物质可以选 择以便它们失活或排泄的速度相似,从而提供平行的血浆曲线,或以便它们失活或排泄的 速度不同,从而提供不同的血浆曲线。

[0079] 另外,在对特定活性物质的耐受或脱敏作用发生的情况下,上升的释放速度提供 了一种克服在维持所述活性物质有效治疗水平方面的困难的方法。因而,对于任何由于产 生耐受而致的效力减小,渐增的血浆浓度提供了一种补偿所述活性物质任何减小的效力的 方法,即使在患者体内目标受体对所述活性物质的敏感性变小的情况下。

[0080] 此外,所公开的制剂可提供相对不溶的活性物质的高载药量,且进一步提供与另 外的有相似或完全不同溶解性的活性物质一起的可能的协同与治疗联合作用。所述剂型可 显示两种活性物质(例如氢可酮与扑热息痛或布洛芬)成比例的释放,即使所述活性物质 的物理性质(例如其溶解性)彼此显著不同。所述制剂可以以相对快速提供活性物质的有 效浓度且进一步提供缓释来维持足以治疗疾病或功能紊乱的活性物质水平达约12小时的 方式给予人类患者。

[0081] 因为1小时内的释放量接近地与预期在使用环境立即释放的量相似,而缓释曲线 内的释放量与预期在一段延长的时间内释放的量相似,所以所提供的释放曲线在药物包衣 层内(如有)及所述剂型缓释部分内的活性物质量与它们从所述剂型中的释放曲线间显示 接近的相似。例如,FIG. 5A显示一个优选的实施方案的溶出曲线,并显示重酒石酸氢可酮在 溶出试验的第1小时以大约5mg/hr的速度释放,这与速释药物包衣层内含有的且预期在给 药的第1小时内释放的量接近地相似。FIG. 5C显示扑热息痛在溶出试验的第1小时以大约 163mg/hr的速度释放,这与速释药物包衣层内含有的且预期在给药的第1小时内释放的量接近地相似。FIG. 5B与D显示所述活性物质的基本上完全的释放发生在溶出试验间期内。

[0082] 当有一种以上活性物质存在时,所述制剂也显示所述活性物质相对于彼此的成比 例释放。例如,如下文实施例4中的表3与4所示,扑热息痛在溶出试验开始后2、4与7小 时从8小时制剂中的累积释放分别为42%、57%与89%。重酒石酸氢可酮在相同的时间点 从相同的制剂中的累积释放分别为42%、61%与95%。因此,此制剂显示扑热息痛与氢可 酮在彼此的0%、4%与6%之内的成比例释放。然而,对于某些目的,即获得特定所需的体 外释放曲线或特定的血浆曲线,不成比例的释放曲线是预期的。

[0083] 在2003年8月22日提交的案卷号(docket number)为ALZ5054、美国序列号为 60/497,162的同时待审的共有专利申请中描述了在无表面活性剂存在的情况下显示逐步 增加的释放速度的控释剂型。这些剂型部分地以两个药物层组合物为特征,这两份药物层 组合物连续释放以产生逐步或上升的从所述剂型中的释放速度。“上升的”释放速度被定义 为第一段时间的第一个释放速度,随后是第二段时间的第二个释放速度,其中第一个释放 速度小于第二个释放速度,且每个释放速度在它的一段释放时间内大体上是一致的。

[0084] 相反地,令人惊讶地发现在一段延长的时间内显示上升的药物释放速度的口服渗 透型剂型可以用单个具恒定药物浓度的药物层与单个渗透推动组合物获得。在药物组合物 被释放给患者时不需要另外的组分如包含致孔剂的内壁或第二个药物层来增加药物释放 速度。还令人惊讶地发现用与美国专利第6,368,626号中大体上所述的相似的技术所制备 的制剂当用于在一段较短的时间内释放药物时,即当所述剂型在少于约12小时内提供活 性物质的释放时,提供上升的释放曲线。这一发现是在一段延长的时间内提供一致的活性 物质释放速度的高载药量剂型早期开发上的进步。

[0085] 所述剂型适合在一段延长的时间内,优选为4小时或更长,以上升的释放速度释 放活性物质。释放速度的测定典型地在体外于用来提供胃液条件模拟的酸化水中进行,且 试验在限定的增加的时间内进行以提供瞬时释放速度的近似。对于特定的剂型,这种体外 释放速度的信息可用来帮助选择将提供所需体内结果的剂型。这类结果可用被执业医师使 用来开已有的速释剂型处方的现有方法测定,如血浆试验与临床观察。

[0086] 已发现具有上升的释放速度曲线的剂型可于给药后在一段延长的时间内提供给 患者大体上恒定的活性物质血浆浓度与持续的活性物质治疗效果。当在12至M小时的 周期内给药,所述缓释剂型可显示比速释制剂小的药物血浆浓度变化,速释制剂作为特征 地在对患者给药后立刻或不久之后产生显著的药物浓度峰。根据活性物质的代谢或排泄速 度,或根据患者自身的体格状况(肾与肝功能健全),上升的释放速度可以提供给患者零级 上升的或下降的血浆曲线。

[0087] 提供的缓释剂型包含药用活性物质及其药学上可接受的盐并适合以一种可溶蚀 性固体在一段延长的时间内释放,其中所述剂型提供上升的药用活性物质释放速度至少4 小时。在优选的实施方案中,所述缓释剂型提供上升的药用活性物质释放速度约5至约8 到10小时,或在某些情况下为更长的一段时间。所述缓释剂型对释放活性物质有用,即使 在药用活性物质需要以高剂量给予患者时,或如果活性物质具有低溶解性与/或低溶出速 度时。

[0088] 优选地,以最大释放速度由所述剂型显示的释放速度比其最小释放速度大至少 20%,典型地为在给药或溶出试验开始后第一或二小时内观察到的释放速度。典型地最大释放速度在约70%活性物质被释放时发生。在其它实施方案中,所述剂型显示的最大释放 速度比所述剂型显示的最小释放速度大至少40%。在另外的实施方案中,所述剂型显示的 最大释放速度比所述剂型显示的最小释放速度大至少60 %。

[0089] 在某些实施方案中,可溶蚀性固体进一步包含粘合剂与崩解剂,且可包括表面活 性剂与渗透剂。优选的粘合剂包括聚氧化烯、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素与聚乙烯吡 咯烷酮等等。优选的崩解剂包括交联羧甲基纤维素、交联聚维酮、海藻酸钠、羧甲基淀粉钠寸寸。

[0090] 优选地,所述缓释剂型提供上升的药用活性物质释放速度直至约70%活性物质被 释放,且在上升的释放速度后释放速度迅速下降。优选地,所述剂型在约12小时内释放至 少90%活性物质。

[0091] 在特定的实施方案中,可溶蚀性固体进一步包含可以是非离子型或离子型的表面 活性剂。非离子型表面活性剂优选地包括泊洛沙姆、聚氧乙烯酯、糖酯类表面活性剂、失水 山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、高分子量脂肪醇的聚氧乙烯醚、聚氧乙烯40山梨醇羊毛 脂衍生物、聚氧乙烯75山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯20山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯 50山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯6山梨醇蜂蜡衍生物、聚氧乙烯20山梨醇蜂蜡衍生物、失 水山梨醇脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物及其混合物。优选的非离子型表面活性剂包括泊洛沙 姆、聚氧乙烯脂肪酸酯及糖酯类表面活性剂。

[0092] 所述缓释剂型可以提供任何载药量的上升的释放速度,如可溶蚀性固体内的约20 至约95%重量的载药量。在特定的实施方案中,所述缓释剂型适合释放高剂量的活性物质 并提供活性物质的高载药量。在某些实施方案中,药用活性物质以重量百分比至少60%的 百分组成存在于可溶蚀性固体中,通常以重量百分比约60%至约95%的范围存在于可溶 蚀性固体中。在特定的实施方案中,活性物质以重量百分比约70%至约90%的百分组成存 在于可溶蚀性固体中,或甚至以重量百分比约75%至约85%的载药量存在。在某些实施方 案中,可溶蚀性固体包含约5至约15%重量百分比的粘合剂与崩解剂。在另外的实施方案 中,可溶蚀性固体包含约1至约15%重量百分比的表面活性剂,并也可含有渗透剂,典型地 小于10-15%的重量百分比。

[0093] 在某些实施方案中,所述缓释剂型进一步包含至少一种另外的药用活性物质在可 溶蚀性固体中。所述药用活性物质可以是可溶性差,可具有相似或不同的溶解性,并以可 与彼此成比例的速度从所述剂型中释放。所述药用活性物质典型地在25°C溶解度小于约 50mg/ml,并可在25°C溶解度小于约10mg/ml。

[0094] 在某些另外的实施方案中,所述缓释剂型可进一步包含速释药物包衣层,所述药 物包衣层包含有效剂量的至少一种药用活性物质,且如有另外的活性物质存在于所述缓释 剂型中,速释药物包衣层也可包含另外的活性物质。速释药物包衣层起提供瞬时剂量的活 性物质给患者的作用,所述缓释剂型提供在整个给药间隔内活性物质的缓释,因而提供治 疗有效剂量的活性物质给有需要的患者。

[0095] 在另外的实施方案中,所述缓释剂型包含:(1)形成腔室并包括在其上已形成的 或可形成的出口孔的半透性壁;(¾包含在腔室内且毗连出口孔的含有治疗有效量的药用 活性物质及其药学上可接受的盐的药物层;C3)包含在腔室内且位于出口孔远侧端的推动 移位层;(4)在半透性壁内表面到至少和所述壁相对的药物层外表面间的流动促进层;且提供上升的药用活性物质释放速度至少4小时。所述药物层以可溶蚀性组合物暴露于使用 环境。更优选地,所述剂型提供上升的药用活性物质释放速度约5至约8小时、或10小时 或更长。在优选的实施方案中,在上升的释放速度后,所述剂型显示释放速度的快速减小。 优选地,所述剂型在12小时内释放至少90%活性物质。

[0096] 优选地,所述剂型提供上升的药用活性物质释放速度直至约70%活性物质被释 放。典型地最小释放速度在少于10至20%的活性物质被释放时由所述剂型显示。在特定的 实施方案中,由所述剂型显示的最大释放速度比最小释放速度大至少20%。在另外的实施 方案中,由所述剂型显示的最大释放速度比最小释放速度大至少40%。在另外又一些实施 方案中,由所述剂型显示的最大释放速度比由所述剂型显示的最小释放速度大至少60%。

[0097] 所述缓释剂型对释放活性物质有用,即使在药用活性物质需要以高剂量给予患者 时,或如果活性物质具有低溶解性与/或低溶出速度时。

[0098] 在特定的实施方案中,药物层进一步包含粘合剂、崩解剂或其混合物,且在某些其 它的实施方案中,药物层进一步包含表面活性剂与/或渗透剂。表面活性剂可以是非离子 型或离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂优选地包括泊洛沙姆、聚氧乙烯酯、糖酯类表 面活性剂、失水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、高分子量脂肪醇的聚氧乙烯醚、聚氧乙烯 40山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯75山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯20山梨醇羊毛脂衍生 物、聚氧乙烯50山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯6山梨醇蜂蜡衍生物、聚氧乙烯20山梨醇 蜂蜡衍生物、失水山梨醇脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物及其混合物。优选的非离子型表面活 性剂包括泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯及糖酯类表面活性剂。

[0099] 在特定的实施方案中,所述缓释剂型适合释放高剂量的活性物质并提供活性物质 的高载药量。在某些实施方案中,药用活性物质以重量百分比至少60%的百分组成存在于 药物层中,通常以重量百分比约60%至约95%的范围存在于药物层中。在特定的实施方案 中,活性物质以重量百分比约70%至约90%的百分组成存在于药物层中,或甚至以重量百 分比约75%至约85%的载药量存在。

[0100] 在某些实施方案中,所述缓释剂型进一步包含至少一种另外的药用活性物质在药 物层中。所述药用活性物质可具有相似或不同的溶解性,并以与所述剂型内每种活性物质 各自的重量成比例的速度从所述剂型中释放。如果不成比例的释放速度是所需的,药物层 可以以多层的形式形成以在每层内独立地改变每种活性物质的浓度。因此,即使整体释放 速度是上升的,但是上升的释放速度可导致一种活性物质增加的释放速度与另一种活性物 质减小的释放速度。

[0101] 在某些另外的实施方案中,所述缓释剂型可进一步包含速释药物包衣层,所述药 物包衣层包含有效剂量的至少一种药用活性物质,且如有另外的活性物质存在于所述缓释 剂型中,速释药物包衣层也可包含另外的活性物质。速释药物包衣层起提供瞬时剂量的活 性物质给患者的作用,所述缓释剂型提供在整个给药间隔内活性物质的缓释,因而提供治 疗有效剂量的活性物质给有需要的患者。

[0102] 所述药用活性物质可以具有任何溶解性。通常当活性物质可溶性差时,所述活性 物质在25°C溶解度小于约50mg/ml,并可在25°C溶解度小于约10mg/ml。药用活性物质可 以是任何药用活性物质,且在优选的实施方案中选自非阿片类镇痛药、抗生素、抗癫痫药或 其组合。在特定的实施方案中,至少一种另外的药用活性物质包括于所述剂型中且可选自阿片类镇痛药、胃保护药、5-HT激动剂或其它活性物质。

[0103] 所述缓释剂型可以用于提供渐增剂量的药用活性物质的缓释给有需要的患者的 方法。所述缓释剂型被口服给予需要治疗的患者,其中包含药用活性物质及其药学上可接 受的盐,并适合以一种可溶蚀性固体在一段延长的时间内释放,并提供上升的药用活性物 质释放速度至少4小时。

[0104] 在特定的实施方案中,提供治疗有效剂量药用活性物质的缓释的方法被提供,其 中所述活性物质以按高剂量给予患者、低溶解性与/或低溶出速度为特征。

[0105] 在另外的实施方案中,提供治疗有效剂量药用活性物质给有需要的患者的方法被 提供,所述方法包括口服给予一种组合物,所述组合物包含存在于药物层内的治疗有效量 的药用活性物质,此药物层包含在由至少部分半透性的壁形成的腔室内,并有一个释药孔 与其毗连;位于腔室内在释药孔远侧端的推动移位层,当置于水性使用环境时,推动移位层 提供所述组合物从腔室中的缓释;位于半透性壁内表面到至少和所述壁相对的药物层外表 面间的流动促进层;其中所述剂型提供上升的药用活性物质释放速度至少4小时。所述方 法可以进一步包括使用药物包衣层于所述缓释剂型上,所述药物包衣层包含位于至少部分 半透性的壁外表面上的治疗有效量的速释治疗组合物。所述治疗组合物优选地提供上升的 药用活性物质释放速度约5小时至约8小时或更长。在优选的实施方案中,药物层包含约 60到约95%重量的药用活性物质,且更优选地约75到约85%重量的药用活性物质。在特 定的实施方案中,药物层包含约5至约15%重量百分比的粘合剂与崩解剂,并任选地包含 约1至约15%重量百分比的表面活性剂。

[0106] 在另外的实施方案中,在患者血浆内提供被相对迅速代谢的药用活性物质的有效 浓度的方法被提供,所述方法包括口服给予一种治疗组合物,所述治疗组合物包含药用活 性物质及其药学上可接受的盐,并适合以一种可溶蚀性固体在一段延长的时间内释放,其 中可溶蚀性固体包含药用活性物质,且其中所述治疗组合物提供上升的药用活性物质释放 速度至少4小时。在优选的实施方案中,所述剂型提供上升的药用活性物质释放速度约4 小时至约8小时。

[0107] 所述治疗组合物可进一步包含药物包衣层(“速释药物包衣层”),所述药物包衣 层包含足以在有需要的患者体内提供速释效果的治疗有效量的药用活性物质。在特定的实 施方案中,所述治疗组合物在患者体内提供大体上零级的药用活性物质血浆曲线。在另外 的实施方案中,所述治疗组合物在患者体内提供上升的药用活性物质血浆曲线。在某些其 它实施方案中,所述治疗组合物在患者体内提供下降的药用活性物质血浆曲线。在优选的 实施方案中,所述剂型包含速释药物包衣层,此包衣层在患者血浆内提供治疗有效量的药 用活性物质,并且由治疗组合物提供的上升释放速度维持患者血浆内药用活性物质浓度在 一段延长的时间内在治疗范围内。

[0108] 在其它又一些实施方案中,提供有效剂量药用活性物质的方法被提供,对此有效 剂量患者体内相对迅速地产生耐受,所述方法包括口服给予一种治疗组合物,所述治疗组 合物包括包含在药物层内的有效剂量的药用活性物质,对此有效剂量相对迅速地产生耐 受;渗透推动组合物;至少部分半透性的壁与用于从所述剂型中释放治疗组合物的在壁内 的释药孔;位于半透性壁内表面到至少和所述壁相对的药物层外表面间的流动促进层;其 中所述药物层与推动组合物被至少部分半透性的壁包围,其中药物层以一种可溶蚀性组合物暴露于使用环境,且其中所述剂型还提供上升的药用活性物质释放速度因此在患者血浆 内提供渐增的药用活性物质浓度。

[0109] 在一个优选的实施方案中,一种治疗有需要的人类患者的疼痛的方法被提供,所 述方法包括口服给予一种含有治疗组合物的剂型,所述组合物包含非阿片类镇痛药、阿片 类镇痛药及其药学上可接受的盐,并适合以一种可溶蚀性固体在一段延长的时间内释放, 其中所述治疗组合物提供上升的非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药释放速度至少4小时。在 一个优选的实施方案中,非阿片类镇痛药与阿片类镇痛药以与各自成比例的速度释放,

[0110] 所述剂型的实施方案以及使用它们的方法在下文中被非常详细地阐述。

[0111] 为活件物质谏释的药物包衣

[0112] 药物包衣制剂可任选地包括于本文中所述的剂型中,并提供与由缓释组分提供的 活性物质缓释一起的活性物质速释。任何本领域已知的药物包衣制剂可与本文中所述的发 明的剂型结合使用,并可包括不论是可溶的还是不溶的、且在任何载药量下的任何药物,或 药物的组合。优选的药物包衣制剂在代理人案卷(Attorney Docket)号为ARC 3363 Pl的 于2003年9月26日提交的同时待审的共有专利申请第60/506,195号中得到描述,此专利 通过全文引用结合于本文。

[0113] 简言之,对于某些优选的药物包衣,药物包衣层可由水性包衣制剂形成并包括至 少一种不溶性药物与一种水溶性薄膜形成剂。

[0114] 两种或更多种不溶性药物、或一种或更多种与一种或更多种可溶性药物合并使用 的不溶性药物可包括于所述药物包衣层中。在一个优选的实施方案中,所述药物包衣层包 括一种不溶性药物与一种可溶性药物。在一个优选的实施方案中,包括于药物包衣层内的 不溶性药物为非阿片类镇痛药,扑热息痛为特别优选的不溶性药物。在另一个优选实施方 案中,包括于药物包衣层内的可溶性药物为阿片类镇痛药,氢可酮、羟考酮、氢吗啡酮、羟吗 啡酮、可待因与美沙酮为特别优选的可溶性药物。

[0115] 在优选的实施方案中,药物包衣层包括约85wt %至约97wt %的不溶性药物,不 溶性药物载药量为约90wt%至约93wt%的包衣层为特别优选的。包括于药物包衣层内 的可溶性药物总量优选在约0. 5wt%至约15wt%的可溶性药物范围内,且包括约1衬%至 约3wt%可溶性药物的药物包衣层为最优选的。包括于合并有可溶性与不溶性药物的药 物包衣层的不溶性药总量优选在约60wt%至约96. 5wt%的范围内,包括约75wt%至约 89. 5wt%不溶性药物的药物包衣层为更优选的,包括约89wt%至约90wt%不溶性药物的 药物包衣层为最优选的。包括于药物包衣层内的药物总量在约85wt%至约97wt%的范围 内,且在优选的实施方案中,包括于药物包衣层内的药物总量在约90wt %至约93wt %的范 围内。

[0116] 包括于药物包衣层内的薄膜形成剂为水溶的且占药物包衣层的约3wt%至约 15wt%,具有约7wt%至约10衬%薄膜形成剂的药物包衣层为优选的。包括于药物包衣层 内的薄膜形成剂为水溶的且优选地起溶解包括于药物包衣层内的不溶性药物的作用。另 外,包括于药物包衣层内的薄膜形成剂可被选择以使所述薄膜形成剂与一种或多种包括于 药物包衣层内的不溶性药物形成固态溶液。认为通过选择一种与包括于药物包衣层内的一 种或多种不溶性药物中的至少一种形成固态溶液的薄膜形成剂,药物包衣层的载药与薄膜 形成特性被提高。以分子水平溶于薄膜形成剂的药物(固态溶液)也被期望是更易于生物利用的,因为当药物包衣层分解或溶解时,药物释入胃肠道并以不连续的分子出现在胃肠 道粘膜组织上。

[0117] 在一个优选的实施方案中,包括于药物包衣层内的薄膜形成剂为薄膜形成聚合物 或包括至少一种薄膜形成聚合物的聚合物混合物。用作药物包衣层薄膜形成剂的聚合物材 料是水溶性的。可用作药物包衣层的薄膜形成聚合物的水溶性聚合物材料实例包括但不限 于羟丙基甲基纤维素(“朋1«:”)、低分子量朋1«:、羟丙基纤维素(“HPC”)(例如Klucel® )、羟乙基纤维素(“HEC”)(例如Natrasol®)、聚维酮共聚物(例如Kollidoe®VA 64)、 PVA-PEG接枝聚合物(例如K0lliC0at®IR)及其组合。为了获得具有使用单一薄膜形成聚 合物与包括在药物包衣层内的药物一起无法达到的特性的药物包衣层,聚合物的混合物可 用作薄膜形成剂。例如,HPMC与聚维酮共聚物的混合物提供了一种薄膜形成剂,这种薄膜形 成剂允许既有合意的载药特性又提供美观且具合意物理性质的衣层的药物包衣层的形成。

[0118] 药物包衣层也可包括增粘剂。因为药物包衣层是包括不溶性药物的水性包衣层, 所以药物包衣层典型地由水性混悬液制剂来包衣。然而,为了由混悬液制剂提供药物分布 大体上均勻的药物包衣层,所述混悬液制剂应提供包括于包衣层内的不溶性药物大体上均 勻的分散。依据包括于药物包衣层内的薄膜形成剂与药物的相对量及性质,增粘剂可包括 于药物包衣层内以促进包衣层制剂的生成,这一包衣层制剂具充足的粘度来提供大体上均 勻的药物分散且促进不溶性药物分布大体上均勻的药物包衣层的生成。包括于药物包衣层 内的增粘剂优选是水溶性的且可以是薄膜形成剂。可用于药物包衣层的增粘剂实例包括但 不限于HPC (例如klucel®·)、HEC (例如Natrasol ®)、Polyox®水溶性树脂产品及其组合。

[0119] 包括于药物包衣层内的粘度增加材料的精确量将依据用于药物包衣层的薄膜形 成聚合物及药物材料的量与类型变化。然而,如包括于药物包衣层,增粘剂将典型地占药物 包衣层的5衬%或更少。

[0120] 优选地,药物包衣层包括2衬%或更少增粘剂,且在特别优选的实施方案中,药物 包衣层包括Iwt %或更少增粘剂。

[0121] 药物包衣层也可包括增加给药后药物包衣层崩解速度的崩解剂。因为药物包衣 层典型地包括大量不溶性药物,药物包衣层在给药后可能不会如所需的那样快速地分解或 崩解。包括于包衣层内的崩解剂是水可膨胀性材料,这种材料在崩解剂吸水膨胀时起从结 构上分解包衣层的作用。可用于药物包衣层的崩解剂包括但不限于改性淀粉、改性纤维 素与交联聚乙烯吡咯烷酮材料。可用于药物包衣层且可购买得到的崩解剂具体实例包括 Ac-Di-Sol ®、Avicel ®与PVPXL-IO。如包括于药物包衣层内,崩解剂典型地占包衣层达约 6wt%,含约0. 5wt%至约3wt%崩解剂的包衣层为优选的,含约至约3衬%崩解剂的 包衣层为特别优选的。

[0122] 药物包衣层也可包括表面活性剂以增加给药后药物包衣层的溶解与溶蚀速度。表 面活性剂用作“润湿”剂,允许水性液体更容易地铺展穿过或渗透药物包衣层。适用于药物 包衣层的表面活性剂优选在25°C是固体。可用于药物包衣层的表面活性剂实例包括但不限 于表面活性聚合物如泊洛沙姆与普朗尼克®表面活性剂。如表面活性剂包括于药物包衣层 内,表面活性剂将典型地占药物包衣层达约6wt%,包括约0. 5wt%至约3wt%表面活性剂 的包衣层为优选的,含约1衬%至约3衬%表面活性剂的包衣层为特别优选的。

[0123] 在一个药物包衣层的实施方案中,薄膜形成剂包括聚维酮共聚物(copovidone)与HPMC形成的聚合物混合物。如这种聚合物混合物用作药物包衣层的薄膜形成剂,聚维酮 共聚物与HPMC的量可按需要变化,以获得具有所需物理与载药特性的药物包衣层。然而, 如包括于药物包衣层的薄膜形成剂是聚维酮共聚物与HPMC的混合物形成的,聚维酮共聚 物与HPMC优选地包括在聚维酮共聚物比HPMC的wt/wt比为约0. 6 : 1至约0. 7 : l,wt/ wt比1 : 1.5为最优选的。HPMC与聚维酮共聚物的混合物提供美观且被认为足够坚固经 得起进一步的工艺操作与长期的贮存期的药物包衣层。而且,认为聚维酮共聚物可起溶解 包括于药物包衣层内的不溶性药物的作用,提供一种包括不溶性药物固态溶液的药物包衣 层。

[0124] 在一个优选的实施方案中,药物包衣层包括作为薄膜形成剂的HPMC与聚维酮共 聚物的混合物及作为不溶性药物的非阿片类镇痛药,优选扑热息痛。

[0125] 在另一个实施方案中,药物包衣层包括作为薄膜形成剂的HPMC与聚维酮共聚物 的混合物、不溶性非阿片类镇痛药与可溶性阿片类镇痛药。在这种实施方案的一个具体实 施例中,药物包衣层包括阿片类镇痛药如氢可酮及其药学上可接受的盐。包括扑热息痛或 布洛芬与阿片类镇痛药组合的剂型提供提供镇痛、抗炎、退热与镇咳作用的组合。

[0126] 在又另一些实施方案中,药物包衣层包括作为薄膜形成剂的HPMC与聚维酮共聚 物的混合物、不溶性非阿片类镇痛药与可溶性阿片类镇痛药物、与粘度增加剂或崩解剂。在 这种实施方案的一个具体实施例中,药物包衣层包括在约1衬%与约2wt%之间的粘度增 加剂,如HPC。在这种实施方案的另一个实施例中,药物包衣层包括在约0. 5wt%与约3wt% 之间的崩解剂,且在这种实施方案的又另一个实施例中,药物包衣层包括在约0. 5wt%与约 3wt%之间的表面活性剂。

[0127] 药物包衣层不但能实现高载药量,而且如药物包衣层包括两种或更多种不同的药 物时,发现药物包衣层以与包括于药物包衣层内的所述药物量成正比例的量释放不同的药 物。成比例的释放被观察到,即使显示出显著不同的溶解特性的药物,如扑热息痛与氢可 酮,包括于药物包衣层内。另外,本发明的药物包衣层释放大体上全部的包括于其中的药 物。这种释药特性促进可靠的与可预测的药物释放性能,且允许在宽的不同比率范围释放 两种或更多种药物的药物包衣层制剂。

[0128] 在另一个方面,包衣制剂可用于提供药物包衣层。包衣混悬液包括用于形成药物 包衣层的材料,这些材料根据材料种类溶于或混悬于一种或多种溶剂或溶液中。包括于包 衣混悬液内的一种或多种溶剂不是有机溶剂,且优选是水性溶剂。可用于包衣混悬液的水 性溶剂包括但不限于纯水、PH调节了的水、酸化水、或水性缓冲液。在一个优选的实施方案 中,包括于包衣混悬液中的水性溶剂是纯水USP。包衣制剂优选是水性制剂且避免可由在配 制包衣组合物中使用有机溶剂造成的潜在问题与不利。

[0129] 因为所述药物包衣层包括至少一种不溶性药物,包衣制剂用任何合适的方法被典 型地制备为水性混悬液,且在优选的实施方案中,包衣制剂被配制通过一种已知的包衣方 法促进药物包衣层的制备,如锅包衣法、流化床包衣法、或任何其它适合提供药物包衣层的 标准包衣方法。尽管用于包衣混悬液的溶剂的精确量可根据例如包括于成品药物包衣层内 的材料、包衣混悬液所需的包衣操作与成品药物包衣层所需的物理特性来变化,但是包衣 混悬液典型地包括达约30衬%的固体成分,包衣混悬液的剩余部分由所需的溶剂组成。一 个优选的包衣混悬液的实施方案包括约80wt%的所需水性溶剂与约20wt%的固体成分。所述包衣混悬液被配制,其粘度足够低来促进药物包衣层的喷雾包衣,而又足够高来维持 在包衣过程中包括于包衣混悬液内的不溶性药物的大体上均勻的分散。

[0130] 在制备包衣制剂时,载于包衣制剂内的药物可以微粉化的形式提供。通过减小载 于包衣制剂内药物的粒度,可获得表面更光滑的药物包衣层。另外,通过减小载于包衣制 剂内药物的粒度,当从由所述包衣制剂制备的药物包衣层内释放时,药物的溶出速度可改 善,特别是如果药物为不溶性药物。在一个包衣制剂的实施方案中,所述包衣制剂包括平 均粒度小于100微米的微粉化药物材料。在另一个实施方案中,所述包衣制剂包括平均粒 度小于50微米的微粉化药物材料,且在又另一个实施方案中,所述包衣制剂包括平均粒度 小于10微米的微粉化药物材料。药物材料的微粉化可通过本领域中熟知的方法容易地实 现,例如已知的砂磨机粉碎、流能磨粉碎或微量沉淀法,粒度可用任何常规的粒度测定技术 测定,如沉降场流分级法(sedimentation field flow fractionation)、光子关联能谱法 (photoncorrelation spectroscopy)或圆盘离^已、法(disk centrifugation)。

[0131] 溶解或混悬于包衣制剂中的固体以与药物包衣层内所用的相同的相对量载于所 述包衣制剂中。例如,包括于包衣制剂内的药物占载于所述包衣制剂内的固体的约85wt% 至约97wt %。在优选的实施方案中,包括于包衣制剂内的药物占载于所述包衣制剂内的固 体的约90wt%至约93wt%。包括于包衣制剂内的薄膜形成剂占载于所述包衣制剂内的固 体的约3wt%至约15wt%,且在一个优选的实施方案中,包括于包衣制剂内的薄膜形成剂 占载于所述包衣制剂内的固体的约7wt%至约10wt%。如包括在内,增粘剂将典型地占包 括于包衣制剂内的固体的5衬%或更少。其中增粘剂占固体成分2wt%或更少的包衣制剂 是优选的,且在特别优选的实施方案中,包括于包衣制剂内的增粘剂占包括于所述包衣制 剂内的固体的或更少。如果由所述包衣制剂形成的包衣层包括崩解剂,所述崩解剂典 型地占包括于所述包衣制剂内的固体达约6wt %。在优选的实施方案中,崩解剂将占包括于 所述包衣制剂内的固体的约0. 5wt%至约3wt%,且在特别优选的包括崩解剂的包衣制剂 实施方案中,崩解剂占包括于所述包衣制剂内的固体的约至约3wt%。如果本发明的 药物包衣层包括表面活性剂,所述表面活性剂将典型地占包括于所述包衣制剂内的固体达 约6wt%。优选地,如果表面活性剂包括在包衣制剂内,所述表面活性剂将占包括于所述包 衣制剂内的固体的约0. 5wt%至约3wt%,且在特别优选的包括表面活性剂的包衣制剂实 施方案中,所述表面活性剂占包括于所述包衣制剂内的固体的约1衬%至约3wt%。

[0132] 含有活性物质的渗透型剂型的制备

[0133] 0R0S®技术提供可调的缓释剂型,所述缓释剂型在使用或不使用提供药物速释的 药物包衣层的情况下,可提供一种或多种活性物质的缓释。多种类型的渗透型给药器包括 基本的渗透泵,如那些在美国专利第3,845,770号中所述的,微型渗透泵如那些在美国专 利第3,995,631,4, 034,756与4,111,202号中所述的,与称为推动_挤出式(push-pull)、 推动-融化式(push-melt)与推动-突出式(push-stick)渗透泵的多室渗透系统,如那些 在美国专利第 4,320,759,4, 327,725,4, 449,983,4, 765,989 号与 Bhatt 的第 4,940,465、 6,368,626号中所述的,所有这些专利均通过引用结合于本文。可用的0R0S®的具体应用 优选地包括0R0S®Push-StiCkTM系统。渗透型系统的显著优势是操作基本上是不依赖于pH 的,因而即便当所述剂型转运通过胃肠道并遇到具显著不同PH值的不同微环境时,在整个 延长的时间内操作仍以渗透性决定的速度继续。缓释可被提供短达几小时或长达所述剂型在胃肠道贮留的时间。

[0134] 渗透型剂型利用渗透压产生推动力将液体吸收入至少部分由半透性的壁形成的 隔室内,允许水但不允许药物或渗透剂(如存在)的扩散。在这些渗透型剂型中,活性物质 贮库典型地用活性物质隔室形成,所述隔室根据具体情况含有固体、液体或混悬液形式的 药物,且将从胃中吸收液体的亲水性聚合物组成的可膨胀的“推动”隔室膨胀并推动活性物 质释出所述剂型进入使用环境。

[0135] 在Santus与Baker (1995),“渗透型药物载运:专利文献综述”,Journal of Controlled Release 35 : 1_21找到这类渗透型剂型的综述,此综述通过引用以全文结合于 本文。特别的是,以下属于本申请受让人ALZA公司且涉及渗透型剂型的美国专利各自以其 全文结合于本文:美国专利第 3,845,770,3, 916,899,3, 995,631,4, 008,719,4, 111,202、 4,160,020,4,327,725,4,519,801,4,578,075,4,681,583,5,019,397,5,156,850, 5,912,268,6,375,978,6,368,626,6,342,249,6,333,050,6,287,295,6,283,953, 6,270,787,6, 245,357 与 6,132,420 号。

[0136] 所述剂型的片芯典型地包含由干燥组合物或大体上干燥的组合物组成的药物层, 所述组合物通过压制粘合剂与镇痛药为一层,可膨胀的或推动层为第二层而形成。所用“干 燥组合物”或“大体上干燥的组合物”意指形成所述剂型药物层的组合物以塞状状态从所 述剂型中被排出,所述组合物足够干燥或具高粘度以便它在推动层施加的压力下不会轻易 地以液流状态流出所述剂型。相对于推动层,药物层自身具有很小的渗透活性(osmotic activity),因为药物、粘合剂与崩解剂不会很好地水化,且药物层不会以浆状或混悬液形 式流出所述剂型。相对于药物层以浆状或混悬液暴露于使用环境的可选择的渗透型剂型, 所述药物层以一种可溶蚀性组合物暴露于使用环境。因为药物层由于高载药量以及所载运 药物的差溶解性包括很少的渗透剂(如果有),所以所述药物层是可溶蚀性组合物。

[0137] 压制技术是本领域已知的并在实施例1中举例说明。当推动层从使用环境吸收液 体时,所述可膨胀层从出口孔推出药物层,暴露的药物层将溶蚀释放药物入使用环境。这可 从FIG. 1中看到。当从所述剂型中释出,药物层吸水使崩解剂膨胀且可溶性物质溶解,允许 可溶蚀性固体分散且镇痛药溶于使用环境的液体中。这种“推动-突出”式制剂是一种优 选的剂型并详述于下。

[0138] 一个特别的渗透型剂型的实施方案包含:形成腔室并包括在其上已形成的或可形 成的出口孔的半透性壁,包含在腔室内且毗连出口孔的含有至少一种药用活性物质的药物 层,包含在腔室内且位于出口孔远侧端的推动移位层,以及在半透性壁内表面到至少和所 述壁相对的药物层外表面间的流动促进层。所述剂型在使用环境与水接触后提供活性物质 的体外释放速度达约12小时或更长。

[0139] 渗透型剂型的组合物

[0140] 一个优选的具有“推动-突出”结构的本发明的剂型的实施方案图示于FIG. 1,图 中描述了在剂型给予患者前、释药过程中与活性物质释放后的情况。所述剂型包含形成腔 室与一个出口孔的壁。在腔室内且远离出口孔处是推动移位层,药物层位于腔室内毗连出 口孔。流动促进层延伸至少在药物层到所述壁的内表面之间,且可延伸在所述壁的内表面 到推动移位层之间。

[0141] 所述剂型可以具任何载药量,优选载活性物质至少约20%重量。在特定的实施方案中,所述剂型为高载药量,即按药物层的总重量在药物层中含有60%或更多、但更通常 70%或更多活性物质,并以一种可溶蚀性组合物暴露于使用环境。所述药物层包含由至少 一种活性物质与崩解剂、粘合剂、及任选地表面活性剂与渗透剂、或其混合物一起形成的组 合物。所述活性物质可以是不溶性药物如非阿片类镇痛药。

[0142] 粘合剂一般为对活性物质释放速度与控释模式有贡献的亲水性聚合物,如羟烷基 纤维素、羟丙基烷基纤维素、聚氧化烯(poly (alkylene)oxide)、或聚乙烯吡咯烷酮、或其混 合物。这些亲水性聚合物的代表性实例是数均分子量在100,000至750,000的聚氧化烯,包 括不限于聚环氧乙烷、聚氧甲烯(poly(methylene oxide))、聚环氧丁烷与聚环氧己烷;数 均分子量在40,000至400,000的聚羧甲基纤维素,以聚羧甲基纤维素碱金属盐代表,如聚 羧甲基纤维素钠、聚羧甲基纤维素钾与聚羧甲基纤维素锂;数均分子量在9,200至125,000 的羟烷基纤维素如羟丙基纤维素,羟丙基烷基纤维素如数均分子量在9,200至125,000的 羟丙基烷基纤维素,包括不限于羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基丁基纤维素 与羟丙基戊基纤维素;以及数均分子量在7,000至75,000的聚乙烯吡咯烷酮。在这些聚合 物中优选的是数均分子量在100,000-300, 000的聚环氧乙烷与羟烷基纤维素。在胃环境内 溶蚀的载体,即生物溶蚀性载体,是尤其优选的。

[0143] 表面活性剂与崩解剂也可用于载体中。崩解剂一般包括淀粉、粘土、纤维素、海藻 酸钠与树胶以及交联淀粉、纤维素与聚合物。有代表性的崩解剂包括玉米淀粉、土豆淀粉、 交联羧甲基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、硅酸镁铝HV(Veegum HV)、甲基纤维素、琼 脂、皂土、羧甲基纤维素、低取代羧甲基纤维素、海藻酸、瓜尔胶等等。优选的崩解剂为交联 羧甲基纤维素钠。

[0144] 示例性的表面活性剂是那些HLB值在约10-25之间的表面活性剂,如单硬脂酸 聚乙二醇400、聚氧乙烯-4-失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯-20-失水山梨醇单油酸 酯、聚氧乙烯-20-失水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯-20-单月桂酸酯、聚氧乙烯-40-硬 脂酸酯、油酸钠等等。有用的表面活性剂一般包括离子型表面活性剂,包括阴离子、阳离 子与两性离子型表面活性剂,与非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在某些实施 方案中是优选的,包括例如聚氧乙烯脂肪酸酯如聚氧乙烯留酯与聚氧乙烯硬脂酸酯,包括 但不限于聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙 烯12 二硬脂酸酯、聚氧乙烯32 二硬脂酸酯与聚氧乙烯150 二硬脂酸酯及其它Myr j™系 列的表面活性剂,或其混合物。又另一组在药物层内有用的表面活性剂是环氧乙烷/环 氧丙烷/环氧乙烷三嵌段共聚物(triblock co-polymers),也称为泊洛沙姆,具有通式 H0(C2H40)a(-C3H60)b(C2H40)a,可以以普朗尼克与泊洛沙姆的商品名购得。在这组表面活 性剂中,表面活性剂分子的亲水性环氧乙烷末端与疏水性中间片段环氧丙烷起溶解与混 悬药物的作用。这些表面活性剂在室温为固体。其它有用的表面活性剂包括糖酯类表面 活性剂、失水山梨醇脂肪酸酯如失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山 梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯与其它Span™系列的表面活性剂,甘油脂肪酸酯 如甘油单硬脂酸酯,聚氧乙烯衍生物如高分子量脂肪醇的聚氧乙烯醚(例如Brij30,35, 58,78及99),聚氧乙烯硬脂酸酯(自乳化),聚氧乙烯40山梨醇羊毛脂衍生物,聚氧乙 烯75山梨醇羊毛脂衍生物,聚氧乙烯6山梨醇蜂蜡衍生物,聚氧乙烯20山梨醇蜂蜡衍生 物,聚氧乙烯20山梨醇羊毛脂衍生物,聚氧乙烯50山梨醇羊毛脂衍生物,聚氧乙烯23月桂基醚,聚氧乙烯2鲸蜡基醚与丁羟基茴香醚,聚氧乙烯10鲸蜡基醚,聚氧乙烯20鲸蜡 基醚,聚氧乙烯2十八烷基醚,聚氧乙烯10十八烷基醚,聚氧乙烯20十八烷基醚,聚氧乙 烯21十八烷基醚,聚氧乙烯20十八烯基醚、失水山梨醇脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物如聚 氧乙烯4失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯20失水山梨醇三硬脂酸酯与其它Tween™系 列的表面活性剂,磷脂及磷脂脂肪酸衍生物如卵磷脂,脂肪胺氧化物,脂肪酸烷醇胺,丙二 醇单硬脂酸酯与单酸甘油酯,如氢化棕榈油单甘油酯、氢化豆油单甘油酯、氢化棕榈硬脂 酸单甘油酉旨(hydrogenated palm stearine monoglyceride)、氧化植物油单甘油酉旨、氧 化棉籽油单甘油酯、精制棕榈油单甘油酯、部分氢化豆油单甘油酯、棉籽油单甘油酯、葵花 籽油单甘油酯、葵花籽油单甘油酯、芥花籽油单甘油酯、琥珀酰单甘油酯、乙酰单甘油酯、 乙酰氢化植物油单甘油酯、乙酰氢化椰子油单甘油酯、乙酰氢化豆油单甘油酯、单硬脂酸 甘油酉旨、氧化豆油单甘油酉旨(monoglycerides with hydrogenatedsoybean oil)、氧化掠 榈油单甘油酯(monoglycerides with hydrogenatedpahn oil)、琥珀酰单甘油酯与单酸 甘油酉旨(succinylated monoglyceridesand monoglycerides)、单酸甘油酉旨与菜禾子油、单 酸甘油酯与棉籽油、单酸甘油酯与丙二醇单酯硬脂酰乳酰二氧化硅钠(monoglycerides withpropylene glycol monoester sodium stearoyl lactylate silicon dioxide),二 酸甘油酯,三酸甘油酯,由辛基酚与环氧乙烷聚合生成的Triton-X系列的表面活性剂,其 中商品名中的数字“100”间接与结构中环氧乙烷单元的数目相关,(例如TritonX-100™每 个分子中具有平均N = 9. 5个环氧乙烷单元,其平均分子量为625)且有或低或高分子加 成化合物以较小量存在于商品中,以及与Triton X-100™结构相似的化合物,包括Ig^al CA-630™ 与 Nonidet P-40M(NP-40™, N-月桂酰肌酸氨,Sigma 化学公司,St. Louis, Mo.)等 等。任何上述表面活性剂也可包括任选添加的防腐剂如丁羟基茴香醚与柠檬酸。另外,表 面活性剂分子中的任何烃链可以是饱和的或不饱和的,氢化的或非氢化的。

[0145] 一族特别优选的表面活性剂是泊洛沙姆表面活性剂,此类表面活性剂为a : b : a 的环氧乙烷:环氧丙烷:环氧乙烷三嵌段共聚物。“a”与“b”代表聚合物链每个片段的 单体单元的平均数目。这些表面活性剂能以各种不同分子量及不同的“a”与“b”片段值 从Mount Olive, New Jersey的BASF公司购得。例如,Lutrol ®F127的分子量在9,840至 14, 600的范围内,其中“a”大约为101、“b”大约为56 ;Lutrol F87代表6,840至8,830的 分子量,其中“a”为64、“b”为37 ;Lutrol F108代表12,700至17,400的平均分子量,其 中“a”为141、“b”为44 ;Lutrol F68代表7,680至9,510的平均分子量,其中“a”值约为 80、“b”值约为27。

[0146] 其它的表面活性剂为糖酯类表面活性剂,其为脂肪酸的糖酯。尽管单酯与二酯是 最优选的,这类糖酯类表面活性剂包括糖脂肪酸单酯、糖脂肪酸二酯、三酯、四酯或其混合 物。优选地,糖脂肪酸单酯包含具有6至24个碳原子的脂肪酸,此脂肪酸可以是直链或支链 的,或饱和或不饱和的C6至C24脂肪酸。C6至C24脂肪酸包括在任何次级范围内或任何组合 内的 C6、C7、C8、C9、 Cio、Cn、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21 λ C22、C23 及 的脂肪酸。 这些酯优选地选自硬脂酸酯、二十二碳烷酸酯、可可酸酯、花生四烯酸酯、棕榈酸酯、肉豆蔻 酸酯、月桂酸酯、癸酸酯、油酸酯、月桂酸酯及其混合物。

[0147] 优选地,糖脂肪酸单酯包含至少一个糖单元,如蔗糖、麦芽糖、葡萄糖、果糖、甘露 糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖、乳糖、山梨糖、海藻糖或甲基葡萄糖。双糖酯如蔗糖酯是最优选的,并包括蔗糖可可酸酯,蔗糖单辛酸酯,蔗糖单癸酸酯,蔗糖单或二月桂酸酯,蔗糖单肉豆 蔻酸酯,蔗糖单或二棕榈酸酯,蔗糖单及二硬脂酸酯,蔗糖单、二或三油酸酯,蔗糖单或二亚 油酸酯,蔗糖聚酯如蔗糖五油酸酯、六油酸酯、七油酸酯或八油酸酯,及混合酯如蔗糖棕榈 酸/硬脂酸酯。

[0148] 这些糖酯类表面活性剂特别优选的实例包括那些Parsippany,NJ的Croda Inc公 司销售的在Crodesta F10、F50、F160及FllO名下表示各种单酯、二酯及单/ 二酯混合物的 表面活性剂包含蔗糖硬脂酸酯,这些表面活性剂用如美国专利第3,480,616号中所述的控 制酯化程度的方法生产。这些优选的糖酯类表面活性剂提供将流动性好且无麻点的颗粒压 片的额外益处。

[0149] 也可使用那些Mitsubishi公司销售的在Ryoto糖酯名下的表面活性剂,例如在参 考品种B370下的表面活性剂,它相应于由20%单酯与80%二、三及聚酯组成的蔗糖二十二 碳烷酸酯。也可使用Goldschmidt公司销售的在“Tegosoft PSE”名下的蔗糖单-及二棕榈 酸酯/硬脂酸酯。也可使用这些多种产品的混合物。糖酯也可与另外的不由糖衍生来的化 合物一起存在于混合物中;一个优选的实例包括ICI公司销售的在“Arlatone 2121”名下 的失水山梨醇硬脂酸酯与蔗糖可可酸酯。其它糖酯包括,例如葡萄糖三油酸酯,半乳糖二、 三、四或五油酸酯,阿拉伯糖二、三或四亚油酸酯或木糖二、三或四亚油酸酯,或其混合物。 其它脂肪酸糖酯包括甲基葡萄糖酯包括Goldschmidt公司销售的在Tegocare 450名下的 甲基葡萄糖与聚甘油_3的二硬脂酸酯。葡萄糖与麦芽糖单酯也可包括其中,如甲基0-棕榈 酰-6-D-葡萄糖苷与0-棕榈酰-6-D-麦芽糖。某些其它的糖酯类表面活性剂包括脂肪酸与 糖的氧基亚乙基酯,包括氧基亚乙基衍生物如Amerchol公司销售的在“Glucamate SSE20” 名下的PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯。

[0150] 表面活性剂的资源包括固体表面活性剂,它们的性质可在McCutcheon’ s去污剂 与乳化剂,国际版1979与McCutcheon’ s去污剂与乳化剂,北美版1979中获得。固体表面活 性剂性质的其它信息来源包括BASF技术通报Pluronic & Tetronic类表面活性剂1999、来 自ICI美国通报0-1-10/80 5M的表面活性剂一般特性、与Eastman食品乳化剂通报ZM-IK 1993 年 10 月。

[0151] 列表于这些参考资料中的表面活性剂的一个特性是HLB值,或亲水亲油平衡值。 这个值代表一个表面活性剂分子的相对亲水性与相对疏水性。一般而言,HLB值越高表面 活性剂的亲水性越大,而HLB值越低疏水性越大。例如对于Lutrol ®分子,环氧乙烷片段代 表亲水性部分,环氧丙烷片段代表疏水部分。LutrolF127、F87、F108与F68的HLB值分别 为22. 0,24. 0,27. Og与29. O。优选的糖酯类表面活性剂提供在约3至约15范围内的HLB 值。最优选的糖酯类表面活性剂,Crodesta F160的特点是具有14. 5的HLB值。

[0152] 离子型表面活性剂包括胆酸与胆酸衍生物如去氧胆酸、熊去氧胆酸、牛磺胆酸、牛 磺去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸及其盐,以及阴离子表面活性剂,其最普通的例子是十二烷基 (或月桂基)硫酸钠。两性离子或两性表面活性剂一般包括作为阴离子的羧酸或磷酸基 与作为阳离子的氨基或季铵基部分。这些表面活性剂包括例如各种多肽、蛋白、烷基甜菜 碱、与天然磷脂如卵磷脂与脑磷脂、烷基- β -氨基丙酸盐与2-烷基-咪唑啉季铵盐,以及 CHAPS系列表面活性剂(例如从Aldrich可得到的3-[3_胆酰氨基丙基)二甲基铵]丙 磺酸盐水合物)等等。[0153] 表面活性剂典型地具有差的粘合性,因此不能压制成坚硬耐用的片剂。而且,表面 活性剂在标准温度与条件下为液体、糊状、或蜡状固体的物理形式,不适合压成片状的口服 药用剂型。前面提到的表面活性剂被令人惊讶地发现通过增加以高剂量载运的低溶解度药 物的溶解度与潜在生物利用度而起作用。

[0154] 表面活性剂可以以一种表面活性剂或表面活性剂的混合物包括其中。表面活性 剂被选择以便它们具有促进药物溶出与溶解性的值。如果一种具体的药物需要中间的HLB 值,高HLB值的表面活性剂可与低HLB值的表面活性剂混合得到介于两者之间的净HLB值。

[0155] 表面活性剂根据所载运的药物选择,以便利用合适的HLB级别。

[0156] 根据所要求的必须在释放期间,即在连续给药之间的时间,维持的剂量水平,药用 活性物质可以以每个剂型中约1毫克至约IOOOmg的量提供于药物层中,更典型地约10至 约600mg。在一个示例性实施方案中,所述药用活性物质为扑热息痛(例如500mg)。所用 非阿片类镇痛药为200mg至600士 IOOmg的布洛芬。一般而言,根据患者所需的用药水平, 所述剂型中活性物质的载药量将提供给患者范围达每日约3000mg的剂量,更通常达每日 约1000至2000mg。有时需要达每日约10,OOOmg的非常高的剂量。

[0157] 根据所要求的必须在释放期间,即在连续给药之间的时间,维持的剂量水平,另外 的药用活性物质可以以每个剂型中约1毫克至约500mg的量提供于药物层中,更典型地约 10至约lOOmg。在一个示例性实施方案中,另外的活性物质为阿片类镇痛药(例如氢可酮 或氢吗啡酮)并以较小的量包括其中(例如15mg)。一般而言,根据患者所需要的用药水 平,所述剂型中另外的药用活性物质的载药量将提供给患者所述活性物质的剂量范围达每 日约2000mg,更通常在每日约10至60或600mg间。

[0158] 推动层是具有与药物层直接或间接接触分层排列的推动_移位组合物的可膨胀 层。推动层一般包含一种聚合物,这种聚合物吸收水性或生物性液体并膨胀以推动药物组 合物通过所述装置的释药孔。液体-吸收移位聚合物的代表包含选自以下的成员:数均 分子量为1,000,000至15,000,000的以聚环氧乙烷为代表的聚氧化烯,与数均分子量为 500, 000至3,500, 000的其中碱金属为钠、钾或锂的聚羧甲基纤维素碱金属盐。推动-移 位组合物制剂的另外的聚合物实例包含渗透性聚合物(osmopolymers),这类聚合物包含 形成水凝胶的聚合物,如Carbopol ®酸性羧基聚合物,分子量为250,000至4,000, 000的 一种与聚烯丙基蔗糖(polyallyl sucrose)交联的丙烯酸聚合物,也称为羧基聚亚甲基 (carboxypolymethylene),与幾基乙 j;希基聚合物(carboxyvinyl polymer) ;Cyanamer ® 聚丙烯酰胺;交联水可膨胀性茚马来酸酐聚合物(cross-linked water swellable indenemaleic anhydridepolymers);分子量为 80,000 至 200,000 的 Good—rite ·®聚丙 烯酸;由缩合的葡萄糖单元组成的Aqua-Ke印s⑥丙烯酸酯聚合物多糖,如二酯交联葡聚 糖(diester cross-linked polygluran);等等。代表性的形成水凝胶的聚合物对签发 给Hartop的美国专利第3,865,108号、签发给Manning的美国专利第4,002, 173号、签发 给Michaels的美国专利第4,207, 893号、与常用聚合物手册,Scott and Roff, Chemical Rubber Co.,Cleveland, Ohio中的先有技术是已知的。

[0159] 渗透剂,也称为渗透性溶质与在渗透压方面有效的物质,显示跨越外壁与底衣的 渗透压梯度,所述渗透剂包含选自一组由以下物质组成的化合物的一个成员:氯化钠、氯化 钾、氯化锂、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂、磷酸氢钾、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸镁、酒石酸棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、无机盐、有机盐与糖类。

[0160] 流动促进层(也简称为底衣)与半透性壁内表面及至少和所述壁相对的药物层 外表面是接触关系,尽管流动促进层可,且优选地将,延伸至包围并接触推动移位层的外表 面。所述半透性壁典型地将包围至少那部分与所述壁内表面相对的药物层外表面。流动促 进层可以作为应用在包含药物层与推动层的压制片芯上的包衣层而被形成。半透性的外壁 包围并包住内部的流动促进层。流动促进层优选地作为至少药物层表面的底衣而被形成, 且任选地为被压制的药物层的整个外表面与推动移位层。当所述半透性壁作为由药物层、 推动层与流动促进层形成的组合物的包衣层而被形成时,所述半透性壁与流动促进层的接 触是确定的。

[0161] 流动促进层通过减小半透性壁2与药物层外表面之间的摩擦力促进药物从本发 明所述剂型中的释放,因而允许从所述装置中更完全的药物释放。尤其是在活性化合物成 本高的情况下,这样的改善呈现重大的经济优势,因为不必在药物层中载过量的药物来保 证所需要的最小药物量被释放。

[0162] 流动促进层典型地可以是0. 01至5mm厚,更典型地0. 5至5mm厚,且它包含选自以 下的成员:水凝胶,明胶,低分子量聚环氧乙烷(例如小于100,000丽),羟烷基纤维素(例 如羟乙基纤维素)、羟丙基纤维素、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素与羟苯基纤维素,羟烷 基烷基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素),及其混合物。羟烷基纤维素包含数均分子量为 9,500至1,250,000的聚合物。例如,数均分子量在80,000至850,000之间的羟丙基纤维 素是有用的。流动促进层可以由前述材料在水性溶剂或惰性有机溶剂中的常规溶液或混悬 液制备。优选的底衣或流动促进层材料包括羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维 素、聚维酮[聚乙烯吡咯烷酮]、聚乙二醇及其混合物。更优选的是在有机溶剂,特别是有机 极性溶剂如有1-8个碳原子的低级烷醇优选乙醇中制备的羟丙基纤维素与聚维酮的混合 物,在水性溶液中制备的羟乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的混合物,以及在水性溶液中 制备的羟乙基纤维素与聚乙二醇的混合物。最优选的是,流动促进层由在乙醇中制备的羟 丙基纤维素与聚维酮的混合物组成。方便的是,应用于双层片芯的流动促进层的重量可与 流动促进层的厚度及在如本文所述的释放速度试验中留在剂型中的剩余药物相关。在制造 过程中,流动促进层的厚度可以通过控制在包衣操作中所用的底衣重量来控制。当流动促 进层作为底衣被形成时,即通过在压成片的双层组合的(bilayer composite)药物层与推 动层上包衣,底衣可以填充由压片过程在双层片芯上形成的表面不规则。所得光滑外表面 促进在药物分配过程中包衣的双层组合物与半透性壁之间的滑动,这导致在给药间隔结束 时较少量的剩余药物组合物留在所述装置中。当流动促进层由凝胶形成材料构成时,与使 用环境的水接触促进凝胶或凝胶状内层衣层的形成,此内层衣层具有可促进与增加半透性 壁与药物层之间滑动的粘度。

[0163] 所述壁是一种半透性的组合物,对外部液体如水与生物性液体的通过是可透过 的,对活性物质、渗透剂、渗透性聚合物等等大体上不可透过。用于形成所述壁的选择性半 透性组合物在所述剂型寿命内本质上是不可溶蚀的且不溶于生物性液体中。所述壁不必全 部为半透性的,但至少壁的一部分是半透性的允许液体与推动移位层接触或相通,以使推 动层在使用过程中可以吸收液体并膨胀。所述壁优选地包含聚合物如单酰化纤维素、二酰 化纤维素、三酰化纤维素,包括不限于乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、或其混合物。壁形成材料也可选自乙烯乙酸乙烯共聚物、聚乙烯、乙烯共聚物、聚烯烃包括环氧乙烷 共聚物如Engage® (DuPont DowElastomers)、聚酰胺、纤维素类材料、聚氨基甲酸酯、聚醚 嵌段酷胺共聚物(polyether blocked amides copolymers)如 PEBAX®(Elf AtochemNorth America, Inc.)、乙酸丁酸纤维素与聚乙酸乙烯。典型地,所述壁包含60 %重量百分比 (wt % )至IOOwt %的纤维素类壁形成聚合物,或所述壁可包含0. Olwt %至IOwt %的环氧乙 烷_环氧丙烷嵌段共聚物,称为泊洛沙姆,或Iwt %至35wt %的选自一组由羟丙基纤维素与 羟丙基烷基纤维素组成的聚合物中的纤维素醚,以及5衬%至15wt%的聚乙二醇。组成所 述壁的所有组分的总重量百分比等于100wt%。

[0164] 具代表性的形成壁的聚合物包含半透性均聚物、半透性共聚物等等。这些材料包 含纤维素酯、纤维素醚与纤维素酯醚。纤维素类聚合物的脱水葡萄糖单元取代度(DS)从大 于0达3,并包括3。取代度(DS)意指原来存在于脱水葡萄糖单元上被取代基团取代或转 化成另外的基团的羟基平均数目。脱水葡萄糖单元可以是部分地或全部被基团如酰基、烷 酰基、烯酰基、芳酰基、烷基、烷氧基、卤素、羰基烷基(carboalkyl)、烷基氨基甲酸酯、烷基 碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基氨基磺酸酯、半透性聚合物形成基团等等取代,其中有机部分含 有从1至12个碳原子,且优选从1至8个碳原子。

[0165] 所述半透性组合物典型地包括纤维素酰化物,纤维素二酰化物,纤维素三酰化 物,乙酸纤维素,二乙酸纤维素,三乙酸纤维素,一、二与三烷酰基纤维素(mono-,di-and tri-cellulose alkanylates),一、二与三烯基纤维素,一、二与三芳酰基纤维素等等。示例 性的聚合物包括DS为1. 8至2. 3且乙酰基含量为32至39. 9%的乙酸纤维素;DS为1至2 且乙酰基含量为21至35%的二乙酸纤维素;DS为2至3且乙酰基含量为34至44. 8%的 三乙酸纤维素;等等。更具体的纤维素聚合物包括DS为1.8且丙酰基含量为38. 5%的丙 酸纤维素;乙酰基含量为1. 5至7%且乙酰基含量为39至42%的乙酸丙酸纤维素;乙酰基 含量为2. 5至3%、平均丙酰基含量为39. 2至45%、且羟基含量为2. 8至5. 4%的乙酸丙 酸纤维素;DS为1.8、乙酰基含量为13至15%、且丁酰基含量为34至39%的乙酸丁酸纤维 素;乙酰基含量为2至29%、丁酰基含量为17至53%、且羟基含量为0. 5至4. 7%的乙酸 丁酸纤维素;DS为2. 6至3的纤维素三酰基化物,如三戊酸纤维素、cellulose triIamate, 三棕榈酸纤维素、三辛酸纤维素与三丙酸纤维素;DS为2. 2至2. 6的纤维素二酯,如二琥 珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、二辛酸纤维素、二辛酸纤维素等等;以及混合纤维素酯,如乙 酸戊酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、丙酸琥珀酸纤维素、乙酸辛酸纤维素、戊酸棕榈酸纤维 素、乙酸庚酸纤维素等等。半透性聚合物在美国专利第4, 077, 407中已知,它们可用在聚合 夺勿禾斗学与技术百禾斗全书(Encyclopedia of Polymer Science and Technology),第 3 卷, pp. 325-354, Interscience Publishers Inc. , New York, N. Y. (1964)中描述的方法合成。

[0166] 另外的形成外壁的半透性聚合物包含乙醛二甲基乙酸纤维素(cellulose acetaldehyde dimethyl acetate);乙酸乙基氨基甲酸纤维素(cellulose acetate ethylcarbamate);乙酸甲基氨基甲酸纤维素(eelluloseacetate methyl carbamate); 二甲基氨基乙酸纤维素(cellulosedimethylaminoacetate);半透性聚酰胺;半透性聚 氨基甲酸酯;半透性磺化聚苯乙烯;如美国专利第3,173,876,3, 276,586,3, 541,005、 3,541,006与3,546,142号中公开的由阴离子与阳离子共沉淀形成的交联选择性半透性 聚合物;如Loeb等在美国专利第3,133,132中公开的半透性聚合物;半透性聚苯乙烯衍生物;半透性聚苯乙烯磺酸钠;半透性聚氯化乙烯基苯甲基三甲基铵;以及液体渗透性为 10_5至10_2 (cc.mil/cm hr. atm)的半透性聚合物,表达为跨越半透性壁的每个大气压的流 体静力压与渗透压差别。美国专利第3,845,770,3, 916,899与4,160,020号及常用聚合 物手册(Handbook of Common Polyners), Scott and Roff, Eds. , CRC Press, Cleveland, Ohio (1971)中的所述聚合物是本领域已知的。

[0167] 所述壁也可包含流量调节剂。流量调节剂是一种加入以帮助调节液体通过所述壁 的渗透性或流量的化合物。流量调节剂可以是流量增加剂或流量减小剂。所述流量调节剂 可以预先选择增加或减小液体流量。引起对液体如水的渗透性显著增加的流量调节剂常 常本质上是亲水的,而那些引起对液体如水的渗透性显著减小的流量调节剂本质上是疏水 的。如所述壁内含有调节剂,则壁内调节剂的量一般为约0.01至20%重量或更多。流量调 节剂可包括多羟基醇、聚(亚烷基)二醇、聚(亚烷基)二醇、亚烷基二醇的聚酯等等。典型 的流量增加剂包括聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000等等;低分子量二醇如聚丙二 醇,聚丁二醇与聚戊二醇;聚亚烷基二醇如聚(1,3_丙二醇)、聚(1,4_丁二醇)、聚(1,6_己 二醇)等等;脂肪族二醇如 1,3-丁二醇、1,4-环戊二醇(pentamethylene glycol)、1,4_环 己二醇(hexamethylene glycol)等等;亚烷基三醇如甘油、1,2,3_丁三醇、1,2,4_己三醇、 1,3,6-己三醇等等;酯如二丙酸乙二醇酯、丁酸乙二醇酯、二丙酸丁二醇酯、乙酸甘油酯等 等。目前优选的流量增加剂包括一组双官能嵌段共聚物,称为泊洛沙姆(BASF)的丙二醇的 聚氧化烯烃衍生物。具代表性的流量减小剂包括被烷基或烷氧基或烷基与烷氧基同时取代 的邻苯二甲酸酯如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二(甲氧基乙基)酯、邻苯二甲酸二甲酯 与邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯,邻苯二甲酸芳基酯如邻苯二甲酸三苯基酯、邻苯二甲酸 丁苄酯;不溶性盐如硫酸钙、硫酸钡、磷酸钙等等;不溶性氧化物如二氧化钛;粉末状、颗粒 状及类似形态的聚合物如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯与聚砜;酯如用长链烷基 酯化的柠檬酸酯;惰性且大体上水不渗透性填料;与以纤维素为基础的壁形成材料相容的 树脂,等等。

[0168] 可包括于半透性壁材料中给予所述壁柔韧性与延展性的其它材料,使所述壁脆性 较小至无脆性且致使其具有抗撕强度。合适的材料包括邻苯二甲酸酯增塑剂如邻苯二甲酸 二苄酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁辛酯、具有6至11个碳的直链邻苯二甲酸酯、邻 苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸二异癸酯等等。增塑剂包括非邻苯二甲酸酯类如甘油三乙 酸酯、壬二酸二辛酯、环氧化树脂酸盐、偏苯三酸三异辛酯、偏苯三酸三异壬酯、乙酸异丁酸 蔗糖、环氧化豆油等等。如壁内含有增塑剂,则壁内增塑剂的量为约0.01%至20%重量或 更高。

[0169] 剂型的制造

[0170] 简言之,所述剂型用以下基本步骤制造,这些步骤在下文中被非常详细地讨论。尽 管上升的释放速度可以只用单个药物层与单个推动移位层获得,但是所述片芯原则上可以 包括多个药物层与多个推动移位层。任选地,可以调节药物层与推动移位层的比率来提供 较大或较小的从所述片芯的药物层的释放速度。因而,增加较大量的推动移位层于所述剂 型中可以在甚至更长的释放间期提供上升的释放速度,大于约8-10小时。

[0171] 所述片芯首先被形成并用流动促进层包衣;所述包衣片芯接着干燥,虽然此步骤 是任选的;然后加上半透性壁。接着用一种合适的方法(例如激光钻孔)提供一个孔,虽然可以用提供一个在稍后时间形成的孔(一个可形成的孔)的可选方法。最后,成品剂型干 燥并现成可用或用速释药物包衣层包衣。

[0172] 所述药物层形成为含有非阿片类镇痛药、阿片类镇痛药、粘合剂与其它组分的混 合物。依照本发明的模式与方式,所述药物层可以通过粉碎由颗粒形成,典型地为含有所述 化合物的片芯,此粉碎过程产生用在药物层结构中的药物与共存的聚合物的大小。产生颗 粒的方法包括制粒、喷雾干燥、筛分、冷冻干燥、轧碎、研磨、流能磨研磨、微粉化与切碎来产 生预期的微米粒度。所述工艺过程可用粉碎设备进行,如微粉磨机、流能磨、研磨机、轧制 机、锤磨机、磨碎机、碾碎机、球磨机、振荡球磨机、撞击粉碎机、离心粉碎机、粗压碎机与细 碎机。颗粒的大小可通过筛分来确定,包括栅筛、平板筛、摆动筛、旋筒筛、摇动筛、振动筛与 往复筛。制备药物与粘合剂的所沭方法与设备在制药科学(Pharmaceutical Sciences),, Remington,17th Ed.,pp. 1585-1594(1985):化学工稈师手册(ChemicalEngineer Handbook),Perry, 6th Ed. ,pp. 21-13M21-29 (1984) ;JournalPharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61, pp. 813-829(1974);与化学工稈师(Chemical Engineer), Hixon, pp. 94-103(1990)中公开。

[0173] 分别适合于制造用于本发明所述剂型中的壁、层、包衣与底衣的示例性溶剂包含 水性与惰性有机溶剂,这些溶剂不会相反地损害用来构成所述剂型的材料。所述溶剂广泛 地包括选自一组由以下溶剂组成的溶剂的成员:水性溶剂、醇、酮、酯、醚、脂肪族烃、卤代溶 剂、脂环族、芳香族、杂环溶剂及其混合物。典型的溶剂包括丙酮、双丙酮醇、甲醇、乙醇、异 丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、甲基丙基酮、正 己烷、正庚烷、乙二醇单乙基醚、乙二醇单乙基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯化丙烯、四 氯化碳、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、乙醚、异丙醚、环己烷、环辛烷、苯、甲苯、石脑油、1, 4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、水、含有无机盐如氯化钠、氯化钙等等的水性溶 剂,及其混合物如丙酮与水、丙酮与甲醇、丙酮与乙醇、二氯甲烷与甲醇、以及二氯乙烷与甲

[0174] 锅包衣可方便地用于提供除了出口孔外完整的剂型。在锅包衣系统中,所述壁形 成组合物的底衣可以通过连续喷雾各自的组合物于包含药物层及推动层的双层片芯上并 在旋转包衣锅内转动来沉积得到。锅包衣机因其商业规模上的可用性可以被使用。其它技 术可以用于包衣药物片芯。被包衣的剂型可在强制通风的炉内或在温度与湿度可控的炉内 干燥以除去所述剂型中的溶剂。干燥条件将在可用的设备、环境条件、溶剂、衣料、包衣厚度 等等的基础上常规地被选择。

[0175] 其它包衣技术也可应用。例如,所述剂型的半透性壁与底衣可在一种使用空气悬 浮方法的技术中形成。这一方法包括在空气流中悬浮并转动双层片芯,内层底衣组合物及 外层半透性壁形成组合物直到在任一操作中底衣层与外层壁包衣被加于双层片芯上。空 气悬浮方法很适合于独立形成所述剂型的壁。空气悬浮方法在美国专利第2,799,241号; J. Am. Pharm. Assoc.,Vol. 48,pp. 451-459 (1959);及 ibid. Vol. 49,pp. 82-84 (1960)中被 描述。所述剂型也可以用Wurster®空气悬浮包衣机用例如二氯甲烷甲醇为潜溶剂包衣。 Aeromat i c ®空气悬浮包衣机可以通过应用潜溶剂使用。

[0176] 本发明的所述剂型可以通过标准技术制造。例如,所述剂型可通过湿法制粒技术 制造。在湿法制粒技术中,包含第一层或药物组合物的药物与组分用有机溶剂,如变性无水乙醇为制粒液体混合。形成第一层或药物组合物的组分各自通过预选的筛子并接着在混合 机内混合。接下来,其它包含第一层的组分可溶于部分制粒液体,如上述溶剂。然后,在混 合机内连续的混合下,后来制备的湿混合物缓慢地加入药物混合物中。加入制粒液体直至 得到湿混合物,所得湿物料混合物接着强制通过预先确定的筛子到炉盘上。所得混合物于 24°C至35°C在强制通风的炉中干燥18至24小时。干燥的颗粒接着整粒。接下来,将硬脂 酸镁加入药物颗粒中,然后放入粉碎罐中并在瓷制球磨罐中混合10分钟。所述组合物被压 成层状,例如,在Manesty ®压片机。压片机的速度设在20rpm且最大负荷设在2吨。第一 层靠着形成第二层的组合物压制,所得双层片投料于Kilian®干法包衣压片机,用无药包衣 层包围,之后是外壁溶剂包衣。

[0177] 在另外的制造过程中,组成面对释药孔的第一层的活性物质(例如非阿片类镇痛 药与阿片类镇痛药)与其它组分混合并压制成固体层状物。所得层状物具有与所述层状物 在剂型中所占面积的内部尺寸相应的尺寸,且也具有与和其形成接触排列的第二层相应的 尺寸。药物与其它组分也可通过常规方法,如球磨机粉碎、碾压、搅拌或轧制机粉碎,用溶剂 混合并混合成固体或半固体形式,接着压制成预先选择的形状。接下来,可膨胀层,例如一 层渗透性聚合物组合物,用同样的方式被放置与药物层接触。所述药物制剂层与渗透性聚 合物层的分层可用常规的双层压制技术制作。所述接触的两层首先用流动促进底衣包衣并 接着用外层半透性壁包衣。空气悬浮与空气翻动方法包括在含有延迟形成的组合物的空气 流中悬浮与翻动压制的接触的第一与第二层直至第一与第二层被所述壁组合物包围。

[0178] 另外的可用于提供隔室组成组合物的制造工艺包含在流化床制粒机中混合粉末 组分。粉末组分在制粒机中干燥混合后,制粒液体,例如聚乙烯吡咯烷酮水溶液,喷雾到粉 末上。接着被包衣的粉末在制粒机中干燥。此工艺在加入制粒液体时将所有存在其中的组 分制粒。颗粒干燥后,用tote或V型-混合机将润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁混合于颗粒中。 所得颗粒接着用上述方式压制。

[0179] 接着流动促进层被加于所压制的片芯上。半透性壁包衣于所压制的片芯与/或流 动促进层外表面。如美国专利第4,892,778与4,285,987号中所述,半透性壁材料溶于合 适的溶剂如丙酮或氯甲烷中,接着通过成模、空气喷雾、浸渍或涂刷溶于溶剂的壁材料溶液 于所述形状上将壁材料加于所压制的形状上。其它外加半透性壁的方法包括空气悬浮法, 其中如美国专利第2,799,241中所述所压制的形状在空气流与壁形成材料中悬浮与翻动, 以及锅包衣技术。

[0180] 在所压制的形状上外加半透性壁后,一般需要干燥步骤,接着合适的用于活性物 质的释药孔必须被形成通过半透性膜。根据腔室内活性物质与其它组分的性质以及所述剂 型所需的释放速度,用机械钻孔、激光钻孔或类似方法形成一个或多个用于活性物质释放 的孔通过半透性膜。

[0181] 出口孔可在剂型制造或药物在液体使用环境中被剂型释放过程中被提供。用于本 发明目的的用语“出口孔”包括通道、孔穴、孔、或孔。所述孔的大小在单个包括大体上整个 剂型表面的大孔到一或多个选择性位于半透性膜表面的小孔的范围内。出口孔可具有任何 形状,如圆形、三角形、正方形、椭圆形等等,来从剂型中释放药物。所述剂型可以构建具有 一个或多个以空间分离关系存在的或在所述剂型的一个或多个表面存在的出口。

[0182] 出口孔可以是由所述壁形成的隔室内直径的10 %至100 %,优选从30 %至100 %,最优选从50%至100%。在优选的实施方案中,药物层以一种可溶蚀性固体通过大小至少 是IOOmils至所述壁形成的隔室内直径的100%的相对较大的孔从剂型中释放,典型地约 125mils (千分之一英寸)至约185mils,或约3. 175至约4. 7mm。如需要提供进一步延迟的 药物层释放,可使用较小的孔。

[0183] 出口孔可用钻孔,包括机械与激光钻孔的方法通过外层包衣层、内层包衣层或两 者实施形成。出口与形成出口的设备在例如Theeuwes与Higuchi的美国专利第3,845,770 与3,916,899号、Saunders的美国专利第4,063, 064号、及Theeuwes等的美国专利第 4,088,864号中公开。

[0184] 如例如美国专利第4,200, 098与4,285,987号中所公开的,出口也可以是一个由 一种物质或聚合物形成的孔,这种物质或聚合物从外层包衣层或壁或内层包衣层溶蚀、溶 解或浸提去以形成一个出口孔。适合形成一个或多个孔的具代表性的材料包含可浸提化合 物,如可从所述壁浸提的流动性可除去的致孔剂,如无机与有机盐,无机或有机氧化物,糖 类,聚合物如可浸提的聚乙二醇酸或聚乳酸聚合物、凝胶状纤丝(gelatinous filaments), 聚乙烯醇、可浸提的多糖,糖如山梨醇。例如,一个出口或多个出口也可通过将山梨醇、乳 糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、塔罗糖、氯化钠、氯化钾、柠檬酸钠与甘露醇从所述壁中 浸提出来而形成。

[0185] 另外,在一些实施方案中,如Dong等的共有美国专利第6,491,683号中所述,渗透 型剂型可以是在一端或两端打开的挤压式管的形式。在挤压式管的实施方案中,不必提供 另外的释药孔。

[0186] 活性物质

[0187] 广泛种类的活性物质可以用在所述剂型中。本文中所述剂型对提供上升的活性物 质释放速度特别有用,当所述活性物质被快速代谢或中和,或如产生耐受时,这种上升的释 放速度可以是特别需要的。所述剂型对提供难于配制的或可溶性差的活性物质的缓释也有 用,尤其当需要在一段延长的时间内释放大剂量的这些活性物质时。所述剂型对提供合并 使用的活性物质的缓释与延长释放也有用,并且即使在活性物质间的溶解性有很大不同时 仍可提供不同活性物质的成比例释放。

[0188] 可由控释剂型释放的活性物质包含无机与有机的活性物质。所述活性物质包括不 限于作用于外周神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、中枢神经系统、骨骼肌、心血管系统、 平滑肌、血液循环系统、突触部位、神经效应器连接部位、内分泌系统、激素系统、免疫系统、 器官系统、机体腔道、生殖系统、骨骼系统、内分泌物系统、营养排泄系统、内分泌物与组胺 系统抑制剂的活性物质。可被释放作用于这些受体(recipients)的活性物质包括抗惊厥 剂、镇痛药、抗糖尿病药、抗震颤麻痹药、抗炎药、麻醉剂、抗菌剂、抗疟药、抗寄生虫药、抗高 血压药、血管紧张素转换酶抑制剂、抗组胺药、解热药、α-肾上腺素能受体激动剂、α-肾 上腺素能受体阻断剂、生物杀伤剂、杀菌剂、支气管扩张药、肾上腺素能激动药、肾 上腺素能阻断药、避孕药、心血管药物、钙通道阻滞剂、镇静剂、诊断用药、利尿剂、电解质、 安眠药、激素类药物、留体类药物、抗高血糖药、肌肉收缩药、肌肉松弛药、眼科用药、精神兴 奋剂、拟副交感神经药、镇静药、选择性雄激素受体调节剂、选择性雌激素受体抑制剂、拟交 感神经药、镇定剂、泌尿道用药、阴道用药与维生素。活性物质可以以游离碱、或盐、酸、酰 胺、酯、多晶型物、溶剂化物、水合物、脱水物、共结晶、无水物或其无定型形式包括于所述缓释剂型中。

[0189] 合适的活性药物可选自,例如蛋白、酶、酶抑制剂、激素、多聚核苷酸、核蛋白、多 糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、留类、安眠药与镇静药、精神兴奋剂、镇定剂、抗惊厥药、抗抑郁 药、肌肉松弛药、抗震颤麻痹药、镇痛药、抗炎药、抗组胺药、局麻药、肌肉收缩药、抗菌剂、抗 疟药、抗病毒药、抗生素、减肥药、激素类药物包括避孕药、拟交感神经药、可产生生理效应 的多肽与蛋白、利尿剂、脂质调节剂、抗雄激素药物、抗寄生虫药、抗肿瘤药(neoplastics)、 抗肿瘤药、抗高血糖药、降血糖药、营养药与补充剂、生长补充剂、脂肪、眼科用药、抗肠炎药 物、电解质与诊断用药。

[0190] 在本发明中有用的特定的活性物质的实例未被特别限制。在未试图列出每种可 用药物的名称的情况下,所述活性物质可以包括乙二磺酸甲哌氯丙嗪、硫酸亚铁、沙丁胺 醇、氨基己酸、盐酸美加明、盐酸普鲁卡因胺、硫酸苯丙胺、盐酸脱氧麻黄碱、盐酸苄非他明、 硫酸异丙肾上腺素、盐酸芬美曲嗪、氯贝胆碱、氯醋甲胆碱、盐酸毛果芸香碱、硫酸阿托品、 溴化东莨菪碱、碘化异丙酰胺、氯化三乙己苯铵、盐酸苯乙双胍、盐酸哌甲酯、茶碱胆碱盐、 头孢氨苄盐酸盐、地芬尼多、盐酸氯苯苄嗪、马来酸丙氯拉嗪、酚苄明、马来酸三乙基培拉 嗪(triethylperazine maleate)、茴茚二酮、二苯茚酮、丁四硝酯、地高辛、异氟磷、乙酰唑 胺、硝苯地平、醋甲唑胺、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列齐特、tobutamide, 氯丙嗪、妥拉磺脲、醋酸己脲、二甲双胍、曲格列酮、奥利司他、丁氨苯丙酮、萘法唑酮、妥拉 磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、别嘌醇、阿司匹林铝盐、甲氨喋呤、乙酰磺胺异唑、氢化可 的松、醋酸氢化可的松龙、醋酸可的松、地塞米松及其衍生物如倍他米松、氟羟泼尼松龙、 甲睾酮、17-β-雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇3-甲基醚、泼尼松龙、17-β-羟孕酮醋 酸盐、19-去甲黄体酮(19-nor-progesterone)、炔诺孕酮、炔诺酮(norethindrone)、炔诺 酮(norethisterone)、norethiederone、黄体酮、诺孕酮、异炔诺酮、特费定(terfandine)、 非索非那定、阿司匹林、扑热息痛、吲哚美辛、萘普生、非诺洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸 甘油、硝酸异山梨酯、普萘洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、阿普洛尔、西咪替丁、可乐定、丙米 嗪、左旋多巴、司来吉兰、氯丙嗪、甲基多巴、左旋多巴、葡萄糖酸钙、酮洛芬、布洛芬、头孢 氨苄、红霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亚铁、长春胺、酚苄明、地尔硫卓、米力农、卡托普利 (captropril)、头孢孟多酯钠、quanbenz、氢氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、芬布芬、氟洛芬、 托美丁、阿氯芬酸、甲灭酸、氟芬那酸、(二)氟苯水杨酸、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、 尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、戈洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、赖诺普利、依那普利、 卡托普利、雷米普利、依那普利拉、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖铝、依汀替丁、tetratolol、米 诺地尔、氯氮卓、地西泮、阿米替林与丙米嗪、及这些活性物质的药用盐。另外的实例为蛋 白与肽,包括但不限于胰岛素、秋水仙碱、高血糖素、促甲状腺激素、甲状旁腺与垂体激素、 降钙素、肾素、催乳素、促皮质素、促甲状腺激素、促卵胞激素、绒毛膜促性腺激素、促性腺激 素释放激素、牛生长激素、猪生长激素、缩宫素、加压素、去氨加压素、催乳素、生长抑素、赖 氨加压素、促胰酶素、促黄体生成激素、LHRH、干扰素、白介素、生长激素如人生长激素、牛生 长激素与猪生长激素、生育力抑制剂(fertility inhibitors)如前列腺素、生育力促进剂 (fertilitypromoters)、生长因子与人胰岛激素释放因子。

[0191] 抗抑郁剂领域的活性物质可以选自一组由以下药物组成的药物:叔胺类三环 抗抑郁药如阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、(+)_曲米帕明;仲胺类三环抗抑郁药如 amozapine、地昔中白明、马普替林、nortiriptyline、protryptilyline ;5-轻色胺重 吸收抑制剂如氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、venlafazine ;与非典型抗抑郁药如 brupropion、萘法唑酮、曲唑酮、苯乙胼、tranylcypromirne、司来吉兰;及其药学上可接受 的盐。所述剂型典型地可以在含有活性物质的组合物中包括载体,例如亲水聚合物。

[0192] 在制备具体的剂型时考虑的因素是药物在患者血浆中的半衰期,具体药物在胃肠 道上段与下段的相对生物利用度与吸收,是否对给定剂量的药物产生耐药,是否发生药物 不相容性、协同作用或相互作用,维持特定血浆曲线所需的剂量等等。

[0193] 例如,非甾体抗炎药或非阿片类镇痛药可用所述缓释剂型在一段延长的时间内 释放,使较低频率的给药方案成为可能,如对在血浆中有长半衰期的活性物质一天两次给 药,或一天一次给药。另外的活性物质可以与非留体抗炎药一起包括其中,例如用于胃保 护。胃保护药包括组胺H2-受体拮抗剂(例如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁或尼扎替丁), 细胞保护剂(例如胶体次枸橼酸铋、瑞巴派特、依卡倍特或甘珀酸),或质子泵抑制剂(例 如如 Lundberg 的欧洲专利 EP-A1-0005129、EP-A1-174726、EP-A1-166287,英国专利 GB 2163747,世界专利 W090/06925、W091/19711、W091/19712、W095/01977、W094/27988,与美国 专利第6,610,323中所公开的,例如,不限于α-吡啶基甲基亚磺酰苯并咪唑如兰索拉唑、 奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑或艾美拉唑)。

[0194] 例如,5-ΗΤ激动剂可包括在释放NSAIDS治疗偏头痛的剂型中。5_ΗΤ激动剂包括 不限于吲哚衍生物如曲坦类(triptans),包括但不限于舒马曲坦、依立曲坦(如欧洲专程 申请第379314号中所述)、Allelix ALX 1323、利扎曲普坦、夫罗曲普坦、阿莫曲坦、佐米曲 坦与那拉曲坦,如美国专利第4,816,470号中所述;麦角生物碱如麦角胺(例如酒石酸麦 角胺)、双氢麦角胺、溴麦角环肽、麦角新碱与甲基麦角新碱(例如马来酸麦角新碱)、二甲 麦角新碱、与甲磺酸二氢麦角新碱(ergoloid mesylates)包括二氢麦角柯宁碱、二氢麦角 汀、二氢麦角隐亭(α与β)、以及甲磺酸二氢麦角胺(DHE 45),如Plachetka的美国专利 第6,586,458号中所述。

[0195] 抗生素也可配制用本文中所述缓释剂型释放。任何可口服给药的抗生素可包括在 所述控释剂型中。抗生素包括抗原虫剂;抗蠕虫药;抗细菌种属有效的药物,包括革兰氏阳 性与阴性球菌、革兰氏阳性与阴性杆菌、耐酸性杆菌、螺旋菌、放线菌;抗真菌种属有效的药 物,如假丝酵母属、组织胞浆菌属、副球孢子菌属、孢子丝菌属、曲霉、毛霉菌、隐球菌属;抗 病毒有效的药物;以及抗多种生物体有效的药物如脲原体属、支原体、立克次体、衣原体属、 肺囊虫。示例性的抗生素包括红霉素、阿莫西林、克拉霉素、四环素或甲硝唑。可溶性差的、 不溶的或溶出差的抗生素用本文中所述剂型理想地释放。例如,红霉素典型地需要一天四 次服用一或多个250mg(或更多)的口服剂量来达到每日1-2克的总日剂量。已有处方开 出高达每日8克的剂量。

[0196] 所述剂型特别适合可溶性差的化合物的配制与释放,如托吡酯、布洛芬、扑热息 痛、吉非贝齐等等。由于这些药物所需的大剂量以及将配制与释放这些药物给需要治疗的 患者的困难,所述剂型可以有利地用于提供非阿片类镇痛药(特别是扑热息痛)或非甾体 抗炎药(例如布洛芬、酮洛芬)的缓释制剂。在这点上,合并使用阿片类镇痛药与非阿片类 镇痛药是本文中所述剂型的一个优选实施方案。

[0197] 非阿片类镇痛药包括一组称为非留体抗炎药的化合物。非阿片类镇痛药的实例包括可溶性差的以扑热息痛、氨苯甲酸钾、氨苯甲酸钠为例的对氨基酚衍生物,但也可包括水 杨酸衍生物如阿司匹林、柳氮磺吡啶、水杨酰胺、水杨酸钠与水杨酸钾;芳基丙酸包括苯噁 洛芬、decibuprofen、氟比洛芬、非诺洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普索或丙 嗪;杂芳基乙酸如双氯芬酸、痛力克、托美丁 ;吲哚与茚乙酸包括吲哚美辛、舒林酸;选择性 C0X-2抑制剂如塞来考普、罗非考普、伐地考普、依托度酸、异丁芬酸、尼美舒利,JTE-522、 L-745,337或NS398 ;烷酮类(alkanones)如萘丁美酮;昔康类(苯并噻嗪类)包括美洛昔 康、吡罗昔康、氯诺昔康、cinnoxicam、舒多昔康、替诺昔康;邻氨基苯甲酸类如甲芬那酸与 甲氯芬那酸。优选的非阿片类镇痛药包括扑热息痛与布洛芬。单个剂型中非阿片类镇痛药 的量典型地为0. 5mg至lOOOmg,更典型地在约200至约600mg之间。

[0198] 所述活性物质也可以是阿片类镇痛药。具代表性的阿片类镇痛药包括不限于 阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、anileridne、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯 尼他秦、可待因、环佐辛、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢可待因、双氢吗啡、 地美沙多、di印h印tano 1、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、印tazone、依索庚嗪、乙甲噻 丁、乙基吗啡、丙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛英、氢可酮、氢吗啡酮、hydroenitabas, hydrocypethidine、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替 啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、罂粟碱、尼可吗啡、去甲 左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、 喷他佐辛、苯吗庚酮、phenomorphone、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、氰苯双哌酰胺、 proph印tazine、普鲁米多、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、曲马多与替利定。阿片 类药物14的剂量是0. IygM 700mg。

[0199] 使用方法

[0200] 上述剂型可以以多种方法使用。例如,所述剂型可以以在人类患者血浆中提供有 效浓度的活性物质(例如阿片类镇痛药与非阿片类镇痛药)治疗功能紊乱或疾病的方法使 用。所述剂型也可以以提供活性物质的缓释与到人类患者胃肠道的释放的方法使用。在个 别实施方案中,所述剂型也可以以治疗人类患者疼痛的方法使用,例如,以提供有效量的镇 痛药组合物治疗疼痛等等。

[0201] 所述剂型对提供可溶性差或不溶性药用活性物质的缓释特别有用,尤其是当所述 活性物质与另外的活性物质合并使用时。所述剂型以上升的释放速度提供活性物质的释 放,且释放速度可以与彼此成比例,提供一种独特的能力使患者的血浆浓度为平行的血浆 浓度或不同的血浆浓度,如果一种活性物质以较另外的活性物质慢的速度代谢时这种情况 将会发生。所述活性物质可以选择以便它们失活与排泄的速度相似,从而提供平行的血浆 曲线,或以便它们失活与排泄的速度不同,从而提供不同的血浆曲线。

[0202] 另外,在对特定活性物质的耐受或脱敏作用发生的情况下,上升的释放速度提供 了一种克服在维持所述活性物质有效治疗水平方面的困难的方法。因而,对于任何由于耐 受的产生或抑制性受体的缓慢分解速度而致的效力减小,渐增的血浆浓度提供了一种补偿 所述活性物质任何减小的效力的方法,即使在患者体内目标受体对所述活性物质的敏感性 变小的情况下。

[0203] 如FIG. 8A与B所示,且如下文非常详细地讨论的,三种不同上升的氢可酮释放速 度产生人类患者体内变化的上升血浆曲线,而相同的上升的扑热息痛释放速度产生人类患者体内上升、零级或下降的血浆曲线。因而所述活性物质的血浆曲线对活性物质的释放速 度及代谢失活速度均显示敏锐的灵敏性。

[0204] 如实施例3中所详述的,临床试验被进行以测定本文中所述缓释剂型的生物利用 度,及其对每四小时给药的速释剂型(N0RC0®)的生物等效性。在人类患者体内产生的药 动学参数在与本专利同期提交的ALZ5130中被详细地给出,其说明书据此通过引用全文结 合于本文。

[0205] 在此临床研究中,几种代表性剂型的生物利用度及其与速释剂型(N0RC0®,每4小 时1片共3次)的生物等效性被考察。具多种释放速度,产生大约6、8与10小时的T9tl的 剂型被测试。FIG. 8A与B举例说明在给予T9tl大约为6、8、10小时的代表性剂型后与在每 4小时给予含有扑热息痛与重酒石酸氢可酮的速释剂型后所观察到的氢可酮与扑热息痛平 均体内血浆曲线间的比较。如这些图所示,接受2片按实施例1的步骤制备的三种剂型中 的每一种剂型的志愿者在零时间口服给药后显示氢可酮与扑热息痛血浆浓度的快速上升。 所述剂型产生氢可酮与扑热息痛血浆水平的快速上升,随后是足以在一段延长的时间内在 患者血浆中提供治疗有效水平的氢可酮与扑热息痛的缓释,适合于每日给药两次。

[0206] 方案A、B与C中所有三种剂型产生上升的氢可酮(见FIG.8A)血浆曲线,而只有 方案A产生上升的扑热息痛血浆曲线。由于药物的迅速代谢,方案B与C,随其较慢的药物 释放速度,以产生零级或甚至下降的扑热息痛血浆曲线的速度提供扑热息痛。因而根据药 物的药动学性质与个体患者的代谢,上升的药物体外释放速度可以表明体内上升、零级或 下降的血浆曲线。

[0207] 应了解当本发明与其优选的具体实施方案结合起来阐述时,以上的描述与下列实 施例是用来阐明而不是限制本发明的范围。除非另外指明,本发明的实践将使用有机化学、 聚合物化学、制药制剂等等的常规技术,这些技术在本领域技术之内。其它在本发明范围内 的方面、优势与改进将对本发明所属领域的熟练技术人员显而易见。这些技术在文献中被 充分解释。

[0208] 本文在上文与下文中所提到的所有专利、专利申请与公开均据此通过引用结合到 本文。

[0209] 在以下的实施例中,关于所用的数字(例如量、温度等)尽力确保精确,但一些实 验误差与偏差应被说明。除非另外指明,温度用度。C,压力为大气压力或接近大气压力。所 有溶剂均购买为HPLC级别。

[0210]缩写:

[0211] APAP :扑热息痛

[0212] AUC :血浆浓度_时间曲线下面积

[0213] ΗΒΗ:重酒石酸氢可酮

[0214] HC:氢可酮

[0215] HEC:羟乙基纤维素

[0216] HM:氢吗啡酮

[0217] HPMC :羟丙基甲基纤维素

[0218] HPC:羟丙基纤维素

[0219] ΡΕ0:聚环氧乙烷[0220] PVP:聚乙烯吡咯烷酮

[0221] 实施例1

[0222] 用以下步骤制备含有500mg扑热息痛与15mg氢可酮的剂型:

[0223] 药物层颗粒的制备

[0224] 用中型流化床制粒机(mFBG)将25公斤批量的药物层制粒。如在实验的按比例放 大操作中所确定的,加入5%生产过量的重酒石酸氢可酮(HBH)以维持压制片芯中的目标 药物量。将聚维酮溶于纯水中制成7. 5wt%的溶液来制备粘合剂溶液。

[0225] 将特定量的APAP、聚环氧乙烷200K (polyox N-80)、交联羧甲基纤维素钠 (Ac-di-sol)与泊洛沙姆188装入FBG滚筒中。启动流化床,此后立即喷雾粘合剂溶液。在 IOOOg粘合剂溶液被计量加入滚筒后,制粒过程停止,从制粒机的孔中将预先称重的HBH装 入滚筒盖上孔盖。使用此技术以使通过滤袋损失的药物量最小。将预先确定量的粘合剂溶 液喷雾后,关掉喷雾,颗粒干燥直至达到目标含水量。接着颗粒用装有10目筛的流动空气 研磨机以2250rpm的研磨速度粉碎。

[0226] 接着加入磨碎的BHT以替代在工艺过程中从颗粒的聚环氧乙烷与泊洛沙姆中损 失的BHT。BHT在聚环氧乙烷与泊洛沙姆中是维持粘度所必需的。手工筛分原料通过40目 筛。用Gemco混合机将适当量的BHT分散于混合机内的颗粒上,所得混合物混合10分钟, 随后用同一混合机将硬脂酸与硬脂酸镁混入颗粒中1分钟。在混入混合机中的物料前将硬 脂酸与硬脂酸镁筛分通过40目筛。加入硬脂酸与硬脂酸镁以促进在片芯压制过程中片芯 从冲模的推出。

[0227] 渗透推动层颗粒的制备

[0228] 通过装有21目筛的Quadro Comil将大块的氯化钠(NaCl)与三氧化二铁粉碎。将 特定量的聚环氧乙烷、磨碎的NaCl与磨碎的三氧化二铁分层放入tote混合机中。大约一 半的聚环氧乙烷在底部,其余的物料在中间。剩余的聚环氧乙烷在上面。这种夹层效应防 止NaCl再附聚。将聚维酮溶于纯水制成含13%固体的粘合剂溶液。制备适当量的粘合剂 溶液来制粒。

[0229] 将tote混合机中的干燥组分装入FBG滚筒中。启动流化床,一达到所需的进风口 空气温度就喷雾粘合剂溶液。流化气流量大约每3分钟喷雾增加500m3/h,直至达到最大气 流量4000m7h。将预先确定量的粘合剂溶液(48.077kg)喷雾后,关掉喷雾,颗粒干燥直至 达到目标含水量。接着颗粒在用装有7目筛的流动空气研磨机粉碎放入1530L的tote混 合机中。

[0230] 加入磨碎的BHT来防止聚环氧乙烷与泊洛沙姆颗粒的降解。将原料手工筛分通过 40目筛。接着将适量的BHT分散在tote混合机中的颗粒上面。所得混合物用tote混合 机于Srpm混合10分钟,随后用tote混合机于Srpm将硬脂酸混入颗粒中1分钟。在混入 tote混合机中的物料前硬脂酸被筛分通过40目筛。加入硬脂酸以促进在压制过程中片剂 的出片。

[0231] 双层片芯的压制

[0232] 用标准的压制方法将药物层颗粒与渗透推动层颗粒压制成双层片芯。使用Korsch 压片机生产双层纵向压制片剂(LCT)。压片机装有1/4英寸圆形深凹面的LCT冲头与冲模。 颗粒被装入进料斗中,导向压片机的适当部位或位置。适量的药物层颗粒被加入冲模中并在压片机的第一个压片位置轻轻地压实。接着加入推动层颗粒并在压片机的第二个位置上 在主压片转动下片剂被压制成最终的片剂厚度。

[0233] 进行压片参数的初始调节(药物层)以生产具均勻的目标药物层重量(413mg)的 片芯,每片中典型地含有330mg APAP与IOmg氢可酮。进行第二层(渗透推动层)的压片 参数调节,这使药物层粘合在渗透层上以生产具均勻的片芯终重量、厚度、硬度与脆碎度的 片芯。上述参数可通过改变填充空间与/或压力装置来调节。

[0234] 为控制片重,压片机有一个基于压片力的自动填料控制器,这个填料控制器通过 改变冲模中的填料深度调节颗粒填料量。按需要调节压片力与压片速度以生产具令人满意 的性质的片剂。药物层的目标重量为413mg,推动层的目标重量为138mg。预先压片力为 60N,按需要调节此压力以获得高品质片芯,终压片力为6000N,也按需要调节。压片速度为 13rpm,压片机有14冲。

[0235] 底衣溶液与包底衣系统的制备

[0236] 所压制的片芯被包衣达17mg/片芯的目标底衣重量。底衣溶液含有6wt%固体并 在不锈钢混合容器中制备。所述固体(95%羟乙基纤维素NF与5%聚乙二醇3350)溶于 100%水中。首先将适量的水转移入混合容器中。在搅拌水时,将适量的聚乙二醇加入混合 容器中,随后加入羟乙基纤维素。所述物料在容器中一起混合直至所有固体溶解。

[0237] 用Vector Hi-包衣机进行包衣步骤。开启包衣机,在达到目标出风温度后,将双 层片芯(名义上每批9kg)置于包衣机内。此后立即喷雾包衣溶液于旋转的片剂床上。在 整个包衣步骤的规则间隔,测定增重量。当达到所需的净增重量(每片芯17mg)时,停止包 衣步骤。

[0238] 速度控制膜与膜包衣系统的制备

[0239] 膜包衣溶液含有不同比例的乙酸纤维素398-10与泊洛沙姆188以获得所需的水 进入双层片芯的渗透速度,膜包衣溶液包衣于片芯上达到所需的如下文A、B与C中所述的 增重量。具不同厚度的膜的增重量可与其在释放速度试验中的T9tl相关。当充足量的溶液被 使用时,这一用量通过达到产生所需T9tl所需的膜增重量被方便地确定,停止膜包衣步骤。

[0240] 包衣溶液含有5wt%的固体,在20加仑密闭夹套不锈钢混合容器中制备。所述固 体(下文A与B中所述的75%乙酸纤维素398-10与15%泊洛沙姆188使剂型具有6或8 小时的T9tl ;或下文C中所述的80%乙酸纤维素398-10与20%泊洛沙姆188使剂型具有10 小时的T9tl ;两者均含有痕量的ΒΗΤ,0. 0003%)溶于含有99. 5%丙酮与0.5%水(w/w)的溶 剂中,将适量的丙酮与水转移至混合容器中。在混合时,所述容器加热至25°C到28°C,接着 关掉热水供给。将适量的泊洛沙姆188、乙酸纤维素398-10与BHT装入含有预热的丙酮/ 水溶液的混合容器中。所述物料在容器中一起混合直至所有固体溶解。

[0241] 包有底衣的双层片芯(大约每批9kg)被放入Vector Hi-包衣机中。开启包衣机, 在达到目标出风温度后,喷雾包衣溶液于旋转的片剂床上。在整个包衣步骤的规则间隔,测 定增重量。当达到所需的湿增重量时,停止包衣步骤。

[0242] 为了获得具有特定T9tl值的包衣片芯,如下文A、B与C中所述,将适当的包衣溶液 均勻地加在旋转的片剂床上直至获得所需的膜增重量。在整个包衣步骤的规则间隔,测定 增重量,并在如实施例4中所述的释放速度试验中测试样品膜包衣单元以测定包衣单元的 T[0243] 膜被包衣于双层片芯上达40mg的增重量并得到在释放速度试验中T9tl约为6小时 的剂型(即大约90%的药物在6小时内从所述剂型中释放)。

[0244] 膜被包衣于双层片芯上达59mg的增重量,得到在释放速度试验中测得T9tl约为8 小时的剂型。

[0245] 膜被包衣于双层片芯上达60mg的增重量并得到在释放速度试验中T9tl约为10小 时的剂型。

[0246] 膜包衣系统的钻孔

[0247] 将膜包衣系统钻一个进入药物层端的出口。

[0248] 在钻孔步骤中,在规则的间隔检测样品的孔大小、位置及出口数量。

[0249] 钻孔包衣系统的干燥

[0250] 干燥前,按需要从批产品中去除粘连与破损的系统。手动将片剂经过多孔盘以 选出并去除粘连的系统。用LCT激光将一个出口钻入包衣的片芯。出口直径的目标值为 4. 5mm,出口被钻在膜包衣片芯的药物层圆顶上。在钻孔步骤中,定时地取三片片剂进行孔 大小测定。还进行合格质量限度(AQL)的检查。

[0251] 将如上所制备的钻孔包衣系统放在多孔炉盘上,并放在45°C且相对湿度为45% 的相对湿度炉内的架上干燥72小时除去剩余溶剂。湿度干燥后在45°C与环境相对湿度下 进行至少4小时的干燥。

[0252] 药物包衣层的应用

[0253] 在上述钻孔的剂型上提供药物包衣层。此衣层包括6. 6wt%由HPMC2910 (由Dow 供应)与聚维酮共聚物(Kollidon®VA 64,由BASF供应)混合物形成的薄膜形成剂。HPMC 占药物包衣层的3. 95wt%, Kollidon®VA 64占药物包衣层的2. 65wt%。药物包衣层也包 括作为增粘剂的HPC(Klucel®MF)。HPC占药物包衣层的1. 0wt%。APAP与HBH包括于药 物包衣层内,两个药物占药物包衣层的92. 4wt%。APAP占药物包衣层的90wt%,HBH占药 物包衣层的2. 4wt%。

[0254] 为了形成药物包衣层,用纯水USP作为溶剂制造水性包衣制剂。所述包衣制剂包 括20wt %的固体含量与SOwt %的溶剂含量。载于包衣制剂内的固体是那些形成成品药物 包衣层的物质,且所述固体以与成品药物包衣层内所含的相对比例相同的比例载于包衣制 剂内。最初使用两个不锈钢容器混合两种单独的聚合物溶液,接着在加入HBH与APAP前将 聚合物溶液合并。聚维酮共聚物溶于第一个容器中,其中含有24kg水(2/3的总水量),随 后加入HPMC E-5。此容器装备有两个混合器,一个设在容器顶部,另一个位于容器底部侧 面。Klucel MF(HPC)溶于含有1200克水(1/3的所需水量)的第二个容器中。混合两种 聚合物溶液直至溶液澄清。接下来,将HPC/水溶液转移入含有聚维酮共聚物/HPMC/水的 容器中。之后,加入HBH并混合直至完全溶解。最后,将APAP(与任选地Ac-di-sol)加入 聚合物/HBH/水溶液中。连续搅拌混合物直至获得均一的混悬液。在喷雾过程中混合混悬 液。

[0255] 在形成包衣制剂后,用装备有两个Marsterflex蠕动泵头的24英寸High-包衣机 (CA#66711-1-1)在钻孔的剂型上形成药物包衣层。所有3批片剂被包衣达相同的195mg/ 片芯的目标增重量(平均包衣重量为199. 7mg)。

[0256] 有色的与透明的外层包衣[0257] 在关闭的不锈钢容器中制备任选颜色的或透明的包衣溶液。对于有色包衣,88份 纯水与12份Opadry II混合直至溶液均一。对于透明包衣,90份纯水与10份Opadry Clear 混合直至溶液均一。将如上所制备的干燥片芯放入旋转多孔的锅包衣设备中。开启包衣机, 在达到包衣温度(35-45°C )后,将有色包衣溶液均勻地加在旋转的片剂床上。当充足量的 溶液被使用时,这一用量在所需的有色外层包衣增重量达到时被方便地确定,停止有色包 衣步骤。接着,将透明包衣溶液均勻地加在旋转的片剂床上。当充足量的溶液被使用时,或 所需的透明包衣增重量达到时,停止透明包衣步骤。在透明包衣完成后,流动剂(例如巴西 棕榈蜡)可任选地加在片剂床上。

[0258] 组成上述剂型的组分以重量百分比组合物列于以下表1中。

[0259] 表1 :重酒石酸氢可酮/扑热息痛片制剂

[0260]

[0261]

[0262] 75/25 CA398-10/ 普朗尼克 F68 用于 6hr 与 8hr 系统

[0263] *80/20 CA398-10*80/20CA398-10/ 普朗尼克 F68 用于 IOh 系统

[0264] 如上述所制造的剂型在如实施例2中所述的释放速度试验中以及在下文实施例3 中所述的人体临床试验中测试。

[0265] 实施例2

[0266] 在以下标准化的试验中测定药物从上述剂型中的释放速度。所述方法使释放系统 于900ml酸化水(pH 3)中进行。将多份释放速度溶液样品进样于色谱系统以定量在特定 试验间隔内释放的药物量。药物在C18柱上分离并由UV吸收检测(扑热息痛254nm)。用 包含至少五个标准品点的标准曲线的峰面积线性回归分析进行定量。

[0267] 用USP 7型间隔释放仪制备样品。称量每个待测剂型,接着将其粘于有尖锐末端 的塑料棒,将每根棒附于一根释放速度浸渍臂。每根释放速度浸渍臂被附在一个上/下往 复的摇动器上(USP 7型间隔释放仪),在振幅为约3cm且每周期为2至4秒的条件下进行操 作。带有附着系统的棒末端连续地浸在装有50ml酸化水(用磷酸酸化至pH为3. 00士0. 05) 在控制为37°C 士0. 5°C的恒温水浴中平衡的50ml校准试管中。在每个90分钟的时间间隔 结束时,所述剂型转移至下一排装有新鲜酸化水的试管。按所需的间隔数重复此步骤直至 释放完全。接着移去含有释放药物的溶液管并在冷却至室温。冷却后,向每只管加入酸化 水至50ml刻度线,彻底混合每份溶液,接着转移至样品瓶用高压液相色谱法(HPLC)分析。 药物标准溶液以包括5 μ g至约400 μ g范围的浓度增量制备并用HPLC分析。用线性回归分析建立标准浓度曲线。从释放试验获得的药物样品用HPLC分析,并用线性回归分析测定 药物浓度。计算每个释放间隔释放的药物量。

[0268] 本发明多种剂型的释放速度试验结果图示于FIG. 2-7与以下的表2中。如FIG. 2A 与2B所示,具有59mg 75/25 CA398-10/普朗尼克F68膜包衣重量的剂型显示约8小时的 T90,累积释放速度图见FIG. 3与FIG. 5A-D。由FIG. 2与3可见,剂型以上升的释放速度释 放扑热息痛与氢可酮,其中药物释放百分数作为时间的函数未显示恒定的释放速度,而是 随时间轻微地增加直至约80%至90%的药物被释放。扑热息痛与氢可酮释放速度的增加 是由于药物层被排出时推动移位层增加的渗透活性,这种释放速度的增加在药物包衣层不 存在与存在的情况下均被观察到。如FIG. 2A、2B与5A所示,具有药物包衣层的剂型也显示 上升的释放速度,并显示从药物包衣层中约1/3总剂量的初始释放。在将所述剂型放入释 放试验的水性环境后,氢可酮最初的峰释放速度被观察到在1小时内发生,第二个峰释放 速度被观察到在约5至7小时内发生。FIG. 5C也显示扑热息痛从药物包衣层中的初始释 放,随后是轻微上升的释放速度直至约7小时。氢可酮与扑热息痛的累积药物释放分别见 FIG. 5B与5D,图中显示初始药物释放,随后是轻微上升的释放速度。

[0269]如 FIG. 2A、2B 与 FIG. 6A-D 所示,具有 40mg 75/25 CA398-10/普朗尼克 F68 膜包 衣重量的剂型显示约6小时的T9(l。如FIG. 6A所示,具有药物包衣层的剂型显示约1/3总 剂量的氢可酮从药物包衣层中的初始释放,随后是上升的氢可酮释放速度达在约4至6小 时内发生的第二个峰释放速度。FIG. 6C显示扑热息痛从药物包衣层中的初始释放,随后是 约5-6小时的轻微上升的释放速度。氢可酮与扑热息痛的累积药物释放分别见FIG. 6B与 6D,图中显示初始药物释放,随后是轻微上升的释放速度。

[0270]如 FIG. 2A、2B 与 FIG. 7A-D 所示,具有 60mg 80/20 CA398-10/普朗尼克 F68 膜包 衣重量的剂型显示约10小时的T9(l。这些剂型显示比以6与8小时的T9tl值为特征的前述 系统平坦的释放曲线。如FIG. 7A所示,具有药物包衣层的剂型显示约1/3总剂量的氢可酮 从药物包衣层中的初始释放,随后是轻微上升的氢可酮释放速度达在约7至8小时内发生 的第二个峰释放速度。FIG. 7C显示扑热息痛从药物包衣层中的初始释放,随后是约5-6小 时的轻微上升的释放速度。氢可酮与扑热息痛的累积药物释放分别见FIG. 7B与7D,图中显 示初始药物释放,随后是轻微上升的释放速度。

[0271] 在从实施例1得到的样品A、B与C上进行的释放速度试验结果列于以下表2中。 累积释放的结果列于表3与4。

[0272] 表2.扑热息痛与重酒石酸氢可酮对时间的平均释放速度(mg/hr)

[0273]

[0274]

[0275] 如这些数据所示,所述剂型随时间过去显示上升的释放速度。由于药物包衣层的 存在,不能测定在1小时时间点从缓释剂型中的初始释放。然而,所述剂型从2小时时间点 开始显示释放速度的增加至达在约T7tl的时间间隔时发生的最大释放速度,释放数据显示 对于T9tl为6小时的剂型在2与5小时之间发生的重酒石酸氢可酮与扑热息痛释放速度的 增加分别约69%与74% ;对于T9tl为8小时的剂型在2与7小时之间发生的重酒石酸氢可 酮与扑热息痛释放速度的增加分别约86%与96%;对于T9tl为10小时的剂型在2与5小时 之间发生的重酒石酸氢可酮与扑热息痛释放速度的增加分别约48%与20%。对于T9tl小于 10小时的剂型,释放速度的增加最显著。

[0276] 表3.扑热息痛的释放模式(%释放)

[0277]

时间间隔 6小时制剂 8小时制剂 10小时制剂0-20min 4 4 40-25min 6 7 70-30min 10 13 120-45min 26 34 32O-Ihr 33 36 34

[0278] 表4.氢可酮的释放模式(%释放)

[0279]

[0280] 实施例3

[0281] 实施例1中所制备的剂型的体内有效性与安全性测试如下:

[0282] 24名健康志愿者,12名男性12名女性,参加标签公开随机四周期交叉研究设计的 I期临床试验。等数量的男性受试者与女性受试者一起配对分在四组的一组中。每种性别 的受试者随机地分配于下述四种顺序的用药方案以避免顺序偏见及顺序与性别的混乱。

[0283] 四种治疗选项被依次测试,单个治疗方案在研究第1天给药。包括至少6天的洗 净期来分隔给药日。如以下表5所示除一例外,在研究过程中每个治疗组接受四种治疗的 每一种治疗。那一例外不包括在药动学参数的分析中。对于四个周期的每个周期,受试者 被口服给予四种治疗选项的一种,这四种治疗选项如下:

[0284] 由实施例1中所述方法制备的控释HBH/APAP产品(2片共含30mg HBH与IOOOmg APAP),具有大约6小时的目标T9tl值(方案A);

[0285] 由实施例1中所述方法制备的控释HBH/APAP产品(2片共含30mg HBH与IOOOmg APAP),具有大约8小时的目标T9tl值(方案B);

[0286] 由实施例1中所述方法制备的控释HBH/APAP产品(2片共含30mg HBH与IOOOmg APAP),具有大约10小时的目标T9tl值(方案C);或

[0287] 对照药物NORCO®,含有IOmg HBH与325mg APAP的HBH与APAP速释制剂,每4小 时给药在12小时的间期内共给3次药(方案D)。

[0288] 表5.用药方案顺序

[0289]

[0290] 方案A-C的控释产品与方案D的第一次剂量于研究第1天在严格禁食的条件下 给药。在给药后大约如下的时间从每个接受治疗方案A-C的受试者采集血样进行药动学 取样:0、0.25hr、0.5hr、0.75hr、lhr、2hr、3hr、4hr、6hr、8hr、10hr、12hr、16hr、20hr、24hr、 36hr、48hr。对于接受治疗方案D的受试者,在第一次剂量给药后大约如下的时间采集血 样:0、0.25hr、0.5hr、0.75hr、lhr、2hr、4hr、4. 25hr、4. 5hr、5hr、6hr、8hr、8. 25hr、8. 5hr、 9hr、1Ohr、12hr、16hr、20hr、24hr、36hr、48hr。

[0291] 处理血样分离血浆进行进一步的分析,氢可酮与扑热息痛血浆浓度用一种有效的 HPLC/MS/MS方法测定,氢可酮在0. 092与92ng/mL间定量,扑热息痛在5与10,000ng/mL间定量。

[0292] 用非隔室方法评估氢可酮与扑热息痛的药动学参数值。校正血浆浓度被以确定药 动学参数中的有效性。

[0293] 所观测到的最大血浆浓度(Cmax)与Cmax对应的时间(达峰时间,Tmax)从血浆浓 度-时间数据直接测得。末期消除速度常数(β)值从由血浆曲线末段对数线性相得到 的血浆浓度对数值与时间数据的最小二乘法线性回归的斜率获得。末段对数线性相用 WinNonlin-ProfessionalTM, 4. 0. 1 版(Pharsight 公司,Mountain View, CA)与目测来确 定。最小的三个浓度-时间数据点用于测定β。末期消除半衰期(t1/2)以1η(2)/β计算。

[0294] 从零时间到最后可测浓度的时间(AUCt)的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)用线 性梯形法计算。通过用β除最后的可测血浆浓度(Ct)将AUC外推至无穷大时间。用AUCext 表示AUC的外推部分,从零时间到无穷大时间(AUC00)的AUC计算如下:

[0295] AUC00= AUCt+AUCext

[0296] 外推AUC (AUCext)对总AUC m的贡献百分数通过用AUC0J:^ AUCext并用100乘这个商 来计算。表观口服清除率值(CL/F,其中F为生物利用度)通过用AUC00除给药剂量来计算。

[0297] 对每名受试者与每个方案,氢可酮和扑热息痛的血浆浓度及其药动学参数值一起 被列成表,且对每个取样时间与每个参数进行概要统计学分析计算。

[0298] 每个CR方案相对于IR方案的生物利用度通过从AUC自然对数的分析得到的90% 置信区间用双单侧检验法评价。这些置信区间通过将表示与对数平均值的差值的置信区间 端点指数化而获得。

[0299] 上述分析在经有效性校正药动学参数上进行。

[0300] MM

[0301] 氢可酮与扑热息痛的血浆浓度图示于FIG. 8A与8B。如这些图所说明的,接受两片 根据实施例1的步骤制备的三种剂型中的每一种剂型的志愿者显示在零时间口服给药后氢可酮与扑热息痛血浆浓度的迅速升高。由于氢可酮与扑热息痛从药物包衣层中的释放, 氢可酮与扑热息痛的血浆浓度达到最初的峰值。在氢可酮与扑热息痛的初始释放之后,所 述剂型的缓释提供氢可酮与扑热息痛的连续释放给患者。

[0302] 就氢可酮与扑热息痛两者的AUC而言,因为评价生物等效性的90%置信区间包括 在0. 8至1. 25的范围内,试验方案A(6小时释放原型)、B(8小时释放原型)及C(10小时 释放原型)与对照方案D (NORCO)等效。

[0303] 就氢可酮的Cmax而言,因为评价生物等效性的90%置信区间包括在0. 8至1. 25 的范围内,试验方案A(6小时释放原型)、B(8小时释放原型)及C(10小时释放原型)与对 照方案D(NORCO)等效。就氢可酮的Cmax而言,因为评价生物等效性的90%置信区间包括 在0.8至1.25的范围内,试验方案A与对照方案D (NORCO)等效。与方案D相比,方案B与 C的氢可酮Cmax中心值低16%与25%。与方案D相比,方案A、B与C的扑热息痛Cmax中 心值低9%与13%。

[0304] 实施例4

[0305] 制备制剂以考察特定制剂提供的体外/体内相关性。除药物包衣层与透明包衣被 从这些制剂中省略外,如实施例1所述用列于表6的组合物制备所述制剂。半透膜组合物为 75%乙酸纤维素/25%泊洛沙姆188。制剂#1也含有0. 75%硬脂酸与0. 25%硬脂酸镁作为 润滑剂,而制剂#2含有1. 0%硬脂酸为润滑剂。如以上实施例2所述进行体外释放测定。

[0306] 表6 :制剂组合物(wt % )

[0307]

[0308]

[0309] 以2小时间隔给予3个剂型的方案给药12小时,在狗体内测定体内过程。所有系 统在第13小时后回收并分析残留药物。系统的体内转运时间与坚固性也被测定。残留药 物量与转运时间相关。

[0310] 体内研究结果显示无表面活性剂的剂型在体外释放活性物质,但体内释放在某些 情况下由于未溶解的药物层在所述剂型上的粘附而被延迟。作为结论,为了扑热息痛从所 述剂型中的完全释放与得到好的体外/体内相关性,较高量表面活性剂的存在是需要的, 至少对于所测含高浓度扑热息痛的剂型。

[0311] 实施例5

[0312] 制备另外的制剂以考察可选的粘合剂、崩解剂、聚环氧乙烷N-80及表面活性剂来 提供含高载药量扑热息痛与较小量重酒石酸氢可酮剂型的控释。依照实施例1中阐明的通 用步骤,用以下组合物制备这些制剂,这些制剂缺少药物包衣层或透明包衣。半透膜组合物 为75%乙酸纤维素/25%泊洛沙姆188。所有制剂包含另外的润滑剂。

[0313] 表7 :代表性制剂中药物层的组合物)

[0314]

[0315] 制备这些制剂并在如实施例2中所述的体外释放试验中进行测试。所述剂型通常 以约20-60mg/hr的速度释放扑热息痛8_9小时,平均大约40mg/hr。使用表面活性剂卖泽 制备的制剂具有可与使用泊洛沙姆制备的制剂相比的释放速度与释放模式。

[0316] 制剂4-6使用微粉化的扑热息痛制备,其释放速度显示较大可变性。Tween 80与 Cremophor EL的使用导致可与泊洛沙姆或卖泽相比的释放速度。制剂7_9使用非微粉化的 扑热息痛制备,显示较一致的释放速度。制剂#8显示在其它制剂中未见到的约80mg/hr的 初始突释。

[0317] 制剂10与11使用可选的崩解剂羧甲基淀粉钠与海藻酸钠制备。这两种制剂不用 表面活性剂制备,显示更显著的上升释放速度。

[0318] 制备制剂12-15并如所述进行测试。在制剂13与14中还有0. 5%胶体二氧化硅, 在每种这些制剂中润滑剂硬脂酸与硬脂酸镁的量有微小变化。每种这些制剂上的半透膜包 衣为64mg,使用77%乙酸纤维素398-10与23%泊洛沙姆188的比率。扑热息痛与氢可酮 从制剂#12-14中的累积释放速度见FIG. 7A与B。

[0319] 实施例6

[0320] 用实施例1中大体上所述的步骤制备含有350mg布洛芬的剂型。药物层组合物 包括以下成分:80. 86wt%布洛芬(USP,25微米);4. 5衬%聚维酮,USP,Ph Eur (K29-32); 4. 5wt% HPC, JF ;4. Owt %交联羧甲基纤维素钠,NF ;3. Owt %月桂基硫酸钠,NF ;1. 74wt%M 酒石酸氢可酮;1. Owt %硬脂酸,NF ;0. 4wt%硬脂酸镁,NF。推动层包含以下成分:63. 7wt% 聚环氧乙烧(7000K, NF) ;30. 0wt% NaCl,5wt%聚维酮 USP,Ph Eur (K29-32) ;lwt%硬脂酸 镁,NF,Ph Eur, JP ;0. 25wt%三氧化二铁,NF ;0. 08wt% BHT, NF。半透膜由 75wt% 乙酸纤 维素,NF (398-10)与25«丨%泊洛沙姆188,NF组成。

[0321] 此剂型在第一小时产生14. 5mg/hr的布洛芬初始平均释放速度,随后是上升的释 放速度,在9小时达最大释放速度约50mg/hr,在迅速降至基线水平前总的缓释约9小时, T9tl为约9小时。大部分剂量以上升的释放速度释放。结果图示于FIG. 9,释放速度数据见 FIG. 9A,累积释放数据见FIG. 9B。这些数据显示含有聚维酮不含渗透剂的此制剂提供的无突释与主要为上升释放的释放图。

[0322] 实施例7

[0323] 用实施例1中大体上所述的步骤制备含有350mg布洛芬的剂型。药物层组合物包 括以下成分:81. 85wt%布洛芬(USP,25微米);8. Owt% HPC, NF ;3. 0衬%聚维酮,USP,Ph Eur (K29-32) ;4. 0衬%交联羧甲基纤维素钠,NF ;3. 0衬%月桂基硫酸钠,NF ;1. 75wt%重酒 石酸氢可酮;1. Owt %硬脂酸,NF ;0. 4wt%硬脂酸镁,NF。推动层包含以下成分:63. 聚 环氧乙烷(7000K,NF) ;30.(^1%妝(:1,5¥{%聚维酮旧卩,卩11 Eur(K29-32) ;lwt%硬脂酸镁, NF, Ph Eur, JP ;0. 25wt%三氧化二铁,NF ;0. 08wt% BHT,NF。半透膜由 75wt% 乙酸纤维素, NF (398-10)与 25wt%泊洛沙姆 188,NF 组成。

[0324] 此剂型在第一小时产生8. 2mg/hr的布洛芬初始平均释放速度,随后是上升的释 放速度,在8小时达最大释放速度约67mg/hr,在迅速降至基线水平前总的缓释约9小时, T9tl为约9小时。大部分剂量以上升的释放速度释放。结果图示于FIG. 10。这些数据显示 含有较大比例羟丙基纤维素与聚维酮不含渗透剂的此制剂提供的无突释与主要为上升释 放的释放图。

[0325] 上述示例性的实施例用来说明而不是限制本发明的所有方面。因而,本发明可由 本领域熟练技术人员在可从所述内容中衍生得到的许多变化与改进中执行。如以下权利要 求所定义的,所有这种变化与改进被考虑在本发明的范围与精神内。

Claims (21)

1. 一种用于药用活性物质口服给药的缓释剂型,所述剂型包含:(1)形成腔室并包括在其上已形成的或可形成的出口孔的半透性壁,其中所述半透性 壁包含半透性聚合物;(2)包含在腔室内且毗连出口孔的含有至少60%重量的治疗有效量的药用活性物质 及其药学上可接受的盐和5-15%重量的粘合剂和崩解剂的药物层;(3)包含在腔室内且位于出口孔远侧端的推动移位层,其中所述推动移位层包含吸收 水性或生物性液体并膨胀以推动药物层通过所述释药孔的聚合物和渗透剂;(4)在半透性壁内表面到至少和所述壁相对的药物层外表面间的流动促进层,其中所 述流动促进层是具有光滑外表面的底衣或可形成其粘度可促进并增加所述半透性壁和药 物层之间的滑动的凝胶或凝胶样内包衣;其中所述剂型提供上升的以可溶蚀固体形式释放的药用活性物质释放速度至少10小时。
2.权利要求1的缓释剂型,其中所述剂型提供上升的药用活性物质释放速度直至70% 活性物质被释放出。
3.权利要求1的缓释剂型,其中所述剂型显示的最大释放速度比该剂型显示的最小释 放速度至少大20%。
4.权利要求1的缓释剂型,其中所述药物层进一步包含表面活性剂。
5.权利要求4的缓释剂型,其中所述表面活性剂为非离子型或离子型表面活性剂。
6.权利要求5的缓释剂型,其中所述非离子型表面活性剂为泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪 酸酯、糖酯类表面活性剂、失水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、高分子量脂肪醇的聚氧乙 烯醚、聚氧乙烯40山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯75山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯20山 梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯50山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯6山梨醇蜂蜡衍生物、聚氧 乙烯20山梨醇蜂蜡衍生物、失水山梨醇脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物,及其混合物。
7.权利要求6的缓释剂型,其中所述非离子型表面活性剂为泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪 酸酯、糖酯类表面活性剂或其混合物。
8.权利要求1的缓释剂型,其中所述药用活性物质以重量百分比60%至95%的百分组 成存在于药物层中。
9.权利要求1的缓释剂型,其中所述药用活性物质以重量百分比70%至90%的百分组 成存在于药物层中。
10.权利要求1的缓释剂型,其中所述药用活性物质在25°C溶解度小于50mg/ml。
11.权利要求1的缓释剂型,其中所述药用活性物质在25°C溶解度小于10mg/ml。
12.权利要求1的缓释剂型,其中所述药物层进一步包含至少一种另外的药用活性物质。
13.权利要求12的缓释剂型,其中所述药用活性物质具相似的溶解性。
14.权利要求12的缓释剂型,其中所述药用活性物质具不同的溶解性。
15.权利要求12的缓释剂型,其中所述药用活性物质以相对于彼此成比例的速度从所 述剂型中释放。
16.权利要求1的缓释剂型,进一步包含含有有效剂量的至少一种药用活性物质的速 释药物包衣层。
17.权利要求1的缓释剂型,其中所述药用活性物质选自非阿片类镇痛药、抗生素、抗 癫痫药或其组合。
18.权利要求12的缓释剂型,其中所述至少一种另外的药用活性物质选自阿片类镇痛 药、胃保护药或5-HT激动剂。
19.权利要求1的缓释剂型,进一步包含药物包衣层,所述药物包衣层含有足以在有需 要的患者体内提供速释效果的治疗有效量的药用活性物质。
20.权利要求1-19中任一项的缓释剂型在制备给有需要的患者提供渐增剂量药用活 性物质的缓释的药物中的用途。
21.权利要求12的缓释剂型,其中所述药用活性物质以相对于所述剂型中每种活性物 质的各自重量成比例的速度从所述剂型中释放。
CN 200480034613 2003-09-26 2004-09-24 显示上升释放速度的控释制剂 CN101208076B (zh)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50619503 true 2003-09-26 2003-09-26
US60/506,195 2003-09-26
US57098104 true 2004-05-14 2004-05-14
US60/570,981 2004-05-14
PCT/US2004/031509 WO2005030182A1 (en) 2003-09-26 2004-09-24 Controlled release formulations exhibiting an ascending rate of release

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101208076A true CN101208076A (zh) 2008-06-25
CN101208076B true CN101208076B (zh) 2011-07-06

Family

ID=34825863

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 200480035105 CN1897924B (zh) 2003-09-26 2004-09-23 能提供高载药量的药物包衣和提供它的方法
CN 200480034630 CN1972666A (zh) 2003-09-26 2004-09-24 用于活性物质控释给药的oros推动-突出系统
CN 200480034611 CN1917863A (zh) 2003-09-26 2004-09-24 阿片类与非阿片类镇痛药的控释制剂
CN 200480034613 CN101208076B (zh) 2003-09-26 2004-09-24 显示上升释放速度的控释制剂

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 200480035105 CN1897924B (zh) 2003-09-26 2004-09-23 能提供高载药量的药物包衣和提供它的方法
CN 200480034630 CN1972666A (zh) 2003-09-26 2004-09-24 用于活性物质控释给药的oros推动-突出系统
CN 200480034611 CN1917863A (zh) 2003-09-26 2004-09-24 阿片类与非阿片类镇痛药的控释制剂

Country Status (8)

Country Link
US (3) US8246986B2 (zh)
JP (1) JP4919801B2 (zh)
KR (1) KR20060092255A (zh)
CN (4) CN1897924B (zh)
CA (1) CA2540308C (zh)
EP (2) EP2184058B1 (zh)
ES (1) ES2366721T3 (zh)
WO (1) WO2005072079A3 (zh)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060120049A (ko) * 2003-09-26 2006-11-24 알자 코포레이션 오피오이드 및 비오피오이드 진통제의 제어 방출 제제
CA2540047A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Alza Corporation Oros push-stick for controlled delivery of active agents
CN1897924B (zh) 2003-09-26 2011-09-21 阿尔扎公司 能提供高载药量的药物包衣和提供它的方法
JP2007506775A (ja) * 2003-09-26 2007-03-22 アルザ・コーポレーシヨン 漸増する放出速度を表す制御放出製剤
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
WO2006117803A3 (en) * 2005-03-14 2007-01-25 Devarajan Padma Venkitachalam Transmucosal drug delivery systems
CA2605185A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Mallinckrodt Inc. Matrix-based pulse release pharmaceutical formulation
US20100172989A1 (en) * 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090317355A1 (en) * 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US8765178B2 (en) 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods
WO2008097511A3 (en) 2007-02-07 2009-06-04 Cook Inc Medical device coatings for releasing a therapeutic agent at multiple rates
CA2687192C (en) 2007-06-04 2015-11-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20090022798A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
KR20100055431A (ko) * 2007-07-20 2010-05-26 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 비오피오이드 및 한정된 오피오이드 진통제의 제형
CA2678092C (en) * 2007-10-16 2013-07-30 Labopharm Inc. Bilayer composition for the sustained release of acetaminophen and tramadol
RU2010129907A (ru) 2007-12-17 2012-01-27 Лабофарм Инк. (CA) Лекарственная форма с контролируемым высвобождением, предотвращающая неправильное употребление
JP2011511782A (ja) 2008-02-12 2011-04-14 アボット・ラボラトリーズAbbott Laboratories 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途
US8372432B2 (en) * 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
WO2009114648A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US20100069821A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-18 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Ex vivo modifiable medicament release-sites final dosage form
US20100068233A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-18 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Modifiable dosage form
US20100068254A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-18 Mahalaxmi Gita Bangera Modifying a medicament availability state of a final dosage form
US20100068275A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-18 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Personalizable dosage form
US20100068278A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-18 Searete Llc, A Limited Liablity Corporation Of The State Of Delaware Ex vivo modifiable medicament release-associations
US20100069887A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-18 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Multiple chamber ex vivo adjustable-release final dosage form
CA2736899C (en) 2008-09-25 2016-08-30 Isp Investments Inc. Smooth, high solids tablet coating composition
EP2367541B1 (en) 2008-12-16 2014-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
CA2751667C (en) 2009-02-06 2016-12-13 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
WO2010149169A3 (en) 2009-06-24 2011-06-16 Egalet A/S Controlled release formulations
CN102596252A (zh) * 2009-08-31 2012-07-18 蒂宝制药公司 用于对乙酰氨基酚的立即和延长释放的胃滞留药物组合物
JP5758899B2 (ja) * 2009-09-17 2015-08-05 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアBasf Se 活性物質を含有するコーティングにより被覆されたペレット
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
CN102160855B (zh) * 2011-03-30 2013-01-23 吴家安 右旋布洛芬缓释片及制备方法
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
EP3170492A1 (en) 2012-03-02 2017-05-24 Rhodes Pharmaceuticals L.P. Tamper resistant immediate release formulations
CA2877774C (en) 2012-07-12 2017-07-18 Mallinckrodt Llc Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
US20170172950A1 (en) * 2013-11-13 2017-06-22 National Defense Education And Research Foundation New hepatotoxicity-free pharmaceutical composition containing acetaminophen drugs
CN104523644B (zh) * 2015-01-27 2017-06-20 江苏联环药业股份有限公司 一种快速溶出的氯雷他定片剂及其制备工艺

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5166145A (en) 1990-09-10 1992-11-24 Alza Corporation Antiemetic therapy
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US20010031279A1 (en) 1998-11-02 2001-10-18 Evangeline Cruz Controlled delivery of antidepressants

Family Cites Families (183)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2799241A (en) 1949-01-21 1957-07-16 Wisconsin Alumni Res Found Means for applying coatings to tablets or the like
US3173877A (en) 1957-09-09 1965-03-16 Wyandotte Chemicals Corp Detergent compositions comprising inorganic esters of epoxyhydrocarbon polymers
US3173876A (en) 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (zh) 1960-11-29
US3276586A (en) 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
NL145278B (nl) 1966-04-06 1975-03-17 Nebraska State Werkwijze ter uitvoering van een heresteringsreactie tussen een vloeibare polyhydrische alcohol en een hydrofobe ester van een vetzuur met lange keten.
US3546142A (en) 1967-01-19 1970-12-08 Amicon Corp Polyelectrolyte structures
US3541006A (en) 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US4034756A (en) 1971-01-13 1977-07-12 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US3995631A (en) 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
US3865108A (en) 1971-05-17 1975-02-11 Ortho Pharma Corp Expandable drug delivery device
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4002173A (en) 1974-07-23 1977-01-11 International Paper Company Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4111201A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for delivering selected beneficial agents having varying degrees of solubility
US4111202A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
US4207893A (en) 1977-08-29 1980-06-17 Alza Corporation Device using hydrophilic polymer for delivering drug to biological environment
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4235236A (en) 1979-02-12 1980-11-25 Alza Corporation Device for dispensing drug by combined diffusional and osmotic operations
US4320759A (en) 1980-04-28 1982-03-23 Alza Corporation Dispenser with diffuser
US4278087A (en) 1980-04-28 1981-07-14 Alza Corporation Device with integrated operations for controlling release of agent
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4449983A (en) 1982-03-22 1984-05-22 Alza Corporation Simultaneous delivery of two drugs from unit delivery device
DK260183D0 (da) 1982-06-07 1983-06-06 Glaxo Group Ltd Fremgangsmade til fremstilling af indolderivater
US4519801A (en) 1982-07-12 1985-05-28 Alza Corporation Osmotic device with wall comprising cellulose ether and permeability enhancer
US4578075A (en) 1982-12-20 1986-03-25 Alza Corporation Delivery system housing a plurality of delivery devices
US4681583A (en) 1982-12-20 1987-07-21 Alza Corporation System for dispersing drug in biological environment
US4576604A (en) 1983-03-04 1986-03-18 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4777049A (en) 1983-12-01 1988-10-11 Alza Corporation Constant release system with pulsed release
US4663149A (en) 1984-03-21 1987-05-05 Alza Corporation Dispenser comprising inner and outer walls functioning as cooperative unit
GB8414221D0 (en) 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Unit dosage form
US4847077A (en) 1984-07-18 1989-07-11 Pennwalt Corporation Controlled release pharmaceutical preparations
ES8703142A1 (es) 1984-08-31 1987-04-16 Nippon Chemiphar Co Proceso para preparar un derivado del bencimidazol.
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
US4763405A (en) 1986-08-21 1988-08-16 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Chip-placement machine with test function
US4801461A (en) 1987-01-28 1989-01-31 Alza Corporation Pseudoephedrine dosage form
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US4786503A (en) * 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
US4806359A (en) 1987-04-22 1989-02-21 Mcneilab, Inc. Iburprofen sustained release matrix and process
US5200193A (en) 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
US4946675A (en) 1987-05-27 1990-08-07 Xoma Corporation Hepatic blocking agents
US4892778A (en) 1987-05-27 1990-01-09 Alza Corporation Juxtaposed laminated arrangement
US4940465A (en) 1987-05-27 1990-07-10 Felix Theeuwes Dispenser comprising displaceable matrix with solid state properties
US5023088A (en) 1987-06-25 1991-06-11 Alza Corporation Multi-unit delivery system
US5340590A (en) 1987-06-25 1994-08-23 Alza Corporation Delivery system with bilayer osmotic engine
US4915949A (en) 1987-07-13 1990-04-10 Alza Corporation Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills
US4820522A (en) 1987-07-27 1989-04-11 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
US5004613A (en) 1987-07-27 1991-04-02 Mcneil-Ppc, Inc. Oral sustained release pharmaceutical formulation and process
US4968509A (en) 1987-07-27 1990-11-06 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
US4915954A (en) 1987-09-03 1990-04-10 Alza Corporation Dosage form for delivering a drug at two different rates
US5030456A (en) 1988-11-07 1991-07-09 Alza Corporation Dosage form for treating cardiovascular diseases
US4961932A (en) 1987-10-26 1990-10-09 Alza Corporation Plurality of tiny pills in liquid dosage form
US5019397A (en) 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
US5160743A (en) 1988-04-28 1992-11-03 Alza Corporation Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug
US5024842A (en) 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
US4931285A (en) 1988-04-28 1990-06-05 Alza Corporation Aqueous based pharmaceutical coating composition for dosage forms
US5006346A (en) 1988-04-28 1991-04-09 Alza Corporation Delivery system
US5023456A (en) * 1988-06-13 1991-06-11 Aktiebolaget Sefors Radiation detector system
US5245357A (en) 1988-09-07 1993-09-14 Seiko Epson Corporation Page printer
US4854470A (en) 1988-09-16 1989-08-08 Ireland Russ L Paint brush holder
US4996047A (en) 1988-11-02 1991-02-26 Richardson-Vicks, Inc. Sustained release drug-resin complexes
CA2005986C (en) 1988-12-22 1999-08-03 Arne E. Brandstrom Benzimidazole derivative with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
CA2007181C (en) 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
US4990535A (en) 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
US5021053A (en) 1989-07-14 1991-06-04 Alza Corporation Oral osmotic device with hydrogel driving member
US5126142A (en) 1989-07-18 1992-06-30 Alza Corporation Dispenser comprising ionophore
US5221536A (en) 1990-05-07 1993-06-22 Alza Corporation Dosage form indicated for the management of abnormal posture, tremor and involuntary movement
DE69131627T2 (de) 1990-06-20 2000-04-27 Astra Ab Soedertaelje Dialkoxypyridinylbenzimidazolderivate, verfahren zur herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
JPH05507713A (zh) 1990-06-20 1993-11-04
US5156850A (en) 1990-08-31 1992-10-20 Alza Corporation Dosage form for time-varying patterns of drug delivery
US5417682A (en) 1991-01-30 1995-05-23 Alza Corporation Device for administering active agent to biological environment
US5190765A (en) 1991-06-27 1993-03-02 Alza Corporation Therapy delayed
US5252338A (en) 1991-06-27 1993-10-12 Alza Corporation Therapy delayed
GB9121204D0 (en) 1991-10-04 1991-11-20 Euro Celtique Sa Medicament
US5407686A (en) 1991-11-27 1995-04-18 Sidmak Laboratories, Inc. Sustained release composition for oral administration of active ingredient
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5858407A (en) 1992-02-27 1999-01-12 Alza Corporation Method for administering tandospirone
US5512299A (en) 1992-03-30 1996-04-30 Alza Corporation Method of treating oral inflammatory disease
US5314697A (en) 1992-10-23 1994-05-24 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine
DE4313726A1 (de) 1993-04-27 1994-11-03 Byk Nederland Bv Feste Darreichungsform
ES2099047T3 (es) 1993-05-28 2001-03-01 Astrazeneca Ab Sal de magnesio opticamente pura de un compuesto de piridinilmetilsulfinil-1h-bencimidazol.
EP2263673A1 (en) 1993-07-01 2010-12-22 Euro-Celtique S.A. Opioid formulations having extended controlled release
JP3635432B2 (ja) 1993-07-09 2005-04-06 アストラゼネカ・アクチエボラーグ オメプラゾールマグネシウムの製法
EP0804174A4 (en) 1993-07-21 1998-09-09 Univ Kentucky Res Found A multicompartment hard capsule with control release properties
EP0640341A1 (en) 1993-08-27 1995-03-01 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Sustained release pharmaceutical composition and process for producing same
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
GB9407386D0 (en) 1994-04-14 1994-06-08 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
EP0758228A1 (en) 1994-04-28 1997-02-19 Alza Corporation Effective dosage form for antiepileptic drugs
DE69431533D1 (de) 1994-06-13 2002-11-14 Alza Corp Dosierungsform zur verabreichung von flüssige arzneimittel formulierung
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5914131A (en) 1994-07-07 1999-06-22 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US5529787A (en) 1994-07-07 1996-06-25 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US5633011A (en) 1994-08-04 1997-05-27 Alza Corporation Progesterone replacement therapy
US6491945B1 (en) 1994-09-16 2002-12-10 Alza Corporation Hydrocodone therapy
US5614578A (en) 1994-10-28 1997-03-25 Alza Corporation Injection-molded dosage form
DE19500644B4 (de) 1995-01-12 2010-09-09 Henkel Ag & Co. Kgaa Sprühgetrocknetes Waschmittel oder Komponente hierfür
US5534263A (en) 1995-02-24 1996-07-09 Alza Corporation Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands
CA2219777C (en) 1995-05-08 2007-06-12 Novartis Ag Nanoparticles for oral administration of pharmaceutical agents of low solubility
US5912268A (en) 1995-05-22 1999-06-15 Alza Corporation Dosage form and method for treating incontinence
US5780058A (en) 1995-07-21 1998-07-14 Alza Corporation Oral delivery of discrete units
US6132420A (en) 1996-02-02 2000-10-17 Alza Corporation Osmotic delivery system and method for enhancing start-up and performance of osmotic delivery systems
EP0914097B1 (en) 1996-03-12 2002-01-16 Alza Corporation Composition and dosage form comprising opioid antagonist
US5993858A (en) 1996-06-14 1999-11-30 Port Systems L.L.C. Method and formulation for increasing the bioavailability of poorly water-soluble drugs
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
EP0957899B1 (en) 1996-08-16 2003-03-19 ALZA Corporation Dosage form for providing ascending dose of drug
JPH10139659A (ja) * 1996-09-10 1998-05-26 Freunt Ind Co Ltd 球形粒子群、その製造方法及びそれを用いた球形粒子製剤
US6919373B1 (en) 1996-11-12 2005-07-19 Alza Corporation Methods and devices for providing prolonged drug therapy
KR20080083074A (ko) 1998-06-03 2008-09-12 알자 코포레이션 연장된 약물 치료를 제공하기 위한 방법 및 장치
US5998478A (en) 1997-01-15 1999-12-07 Platt; Chris E. Timed release tablet comprising naproxen and pseudoephedrine
US5859060A (en) 1997-01-15 1999-01-12 Platt; Chris Timed release tablet comprising naproxen and pseudoepherine
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
EP1107740A4 (en) * 1998-08-25 2002-03-06 Platt Chris Timed release tablet comprising naproxen and pseudoephedrine
CA2261787C (en) 1997-05-30 2006-11-14 Laboratorios Phoenix U.S.A., Inc. Multi-layered osmotic device
CA2297801C (en) 1997-07-25 2009-10-27 Alza Corporation Osmotic delivery system with semipermeable plug
US6153678A (en) 1997-10-06 2000-11-28 Alza Corporation Injection-moldable composition and article of manufacture comprising same
WO1999022738A1 (en) 1997-11-03 1999-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Compositions of lipid lowering agents
US6228863B1 (en) * 1997-12-22 2001-05-08 Euro-Celtique S.A. Method of preventing abuse of opioid dosage forms
ES2182379T3 (es) 1997-12-22 2003-03-01 Alza Corp Membrana de regulacion del regimen de liberacion para dispositivos de administracion controlada de farmacos.
DE69819205D1 (de) 1997-12-22 2003-11-27 Astrazeneca Ab Orale pharmazeutische dosierungsform beruhend auf stossweiser freisetzung
FR2772615B1 (fr) 1997-12-23 2002-06-14 Lipha Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives
EP1041968B1 (en) 1997-12-29 2004-03-03 Alza Corporation Osmotic delivery system with membrane plug retention mechanism
DK1051217T3 (da) 1997-12-31 2003-12-08 Eckenhoff Bonnie J System til kontrol af osmotisk medikamentlevering
CN1308523A (zh) 1998-04-27 2001-08-15 詹森药业有限公司 含有用降脂剂和聚合物包衣的丸芯的微丸
US6365183B1 (en) 1998-05-07 2002-04-02 Alza Corporation Method of fabricating a banded prolonged release active agent dosage form
US6183466B1 (en) 1998-08-21 2001-02-06 Alza Corporation Dosage form comprising a capsule
US6254891B1 (en) 1998-09-03 2001-07-03 Ascent Pediatrics, Inc. Extended release acetaminophen
US20020006438A1 (en) 1998-09-25 2002-01-17 Benjamin Oshlack Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics
CN1325301A (zh) 1998-11-02 2001-12-05 阿尔扎有限公司 活性物质的控制释放
DE69930952D1 (de) 1998-11-02 2006-05-24 Alza Corp Gesteuerte freisetzung von antidepressiva
EP1005863A1 (en) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
DE60042352D1 (de) 1999-02-10 2009-07-23 Pfizer Prod Inc Osmotisches System zur Verabreichung von Wirkstoffen, die feste amorphe Dispersionen enthalten
DE19915420A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Basf Ag Stabilisierte Polyvinylpyrrolidon-Zubereitungen
US6174547B1 (en) 1999-07-14 2001-01-16 Alza Corporation Dosage form comprising liquid formulation
US6458383B2 (en) * 1999-08-17 2002-10-01 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin
US6491683B1 (en) 1999-09-07 2002-12-10 Alza Corporation Osmotic dosage form composed of an extruded polymer tube form
US6387403B1 (en) 1999-09-15 2002-05-14 Alza Corporation Dosage forms and methods for providing effective reboxetine therapy with once-a-day dosing
DE60019334T2 (de) 1999-12-09 2005-09-08 Alza Corp., Mountain View Antivirale arznei
US6613357B2 (en) 2000-01-13 2003-09-02 Osmotica Corp. Osmotic device containing pseudoephedrine and an H1 antagonist
US6491949B2 (en) 2000-01-14 2002-12-10 Osmotica Corp. Osmotic device within an osmotic device
US6245657B1 (en) 2000-04-03 2001-06-12 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company Self-aligned, low contact resistance, via fabrication process
WO2002005647A1 (en) 2000-07-13 2002-01-24 Euro-Celtique, S.A. Salts and bases of 17-(cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-methylenemorphinan-3,14 diol for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
JP2004512298A (ja) 2000-10-26 2004-04-22 メータ,アテュル エム. 遅延及び持続放出製剤、及びそれを使用する方法
JP3895570B2 (ja) 2000-12-28 2007-03-22 株式会社ルネサステクノロジ 半導体装置
DK2281555T3 (da) 2001-05-02 2016-06-06 Euro-Celtique S A Oxycodonformuleringer til administration én gang dagligt
JP4426286B2 (ja) 2001-07-10 2010-03-03 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 0次、0次−二相性、上昇型又は下降型薬物放出のための薬物送達システム
US6605302B2 (en) 2001-07-17 2003-08-12 Osmotica Corp. Drug delivery device containing oseltamivir and an H1 antagonist
GB0117618D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Phoqus Ltd Pharmaceutical dosage form
US6669955B2 (en) 2001-08-28 2003-12-30 Longwood Pharmaceutical Research, Inc. Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US20030092724A1 (en) * 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
EP1458353A1 (en) 2001-12-19 2004-09-22 ALZA Corporation Formulation dosage form for the controlled delivery of ther apeutic agents
US20030198619A1 (en) 2001-12-19 2003-10-23 Dong Liang C. Formulation and dosage form for increasing oral bioavailability of hydrophilic macromolecules
JP4510467B2 (ja) 2002-02-19 2010-07-21 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 高エネルギー電気化学電池のための温度制御装置および方法
DE60323482D1 (de) * 2002-05-06 2008-10-23 Massachusetts Inst Technology Diffusionskontrollierte arzneiform sowie herstellungsmethode mittels dreidimensionalem drucken
CA2487786A1 (en) 2002-05-31 2003-12-11 Alza Corporation Dosage forms and compositions for osmotic delivery of variable dosages of oxycodone
EP1521570A1 (en) 2002-06-28 2005-04-13 Alza Corporation, c/o Johnson & Johnson Oral dosage form comprising a liquid active agent formulation and controlling release thereof by an expandable osmotic composition
CA2494233A1 (en) 2002-07-29 2004-02-05 Alza Corporation Formulations and dosage forms for controlled delivery of topiramate
JP4426449B2 (ja) 2002-09-12 2010-03-03 財団法人化学及血清療法研究所 ヒト抗ヒトmcp−1抗体及び該抗体フラグメント
US6893660B2 (en) 2002-11-21 2005-05-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical compositions without a stabilizer
FR2855756B1 (fr) * 2003-06-06 2005-08-26 Ethypharm Sa Comprime orodispersible multicouche
CN1859897A (zh) 2003-07-31 2006-11-08 阿尔扎公司 用于液态活性剂制剂控制释放的抗渗透的渗透装置和剂型
KR20060120049A (ko) 2003-09-26 2006-11-24 알자 코포레이션 오피오이드 및 비오피오이드 진통제의 제어 방출 제제
CN1897924B (zh) 2003-09-26 2011-09-21 阿尔扎公司 能提供高载药量的药物包衣和提供它的方法
CA2540047A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Alza Corporation Oros push-stick for controlled delivery of active agents
US20080031901A1 (en) 2004-09-24 2008-02-07 Abbott Laboratories Sustained release monoeximic formulations of opioid and nonopioid analgesics
JP2007506775A (ja) 2003-09-26 2007-03-22 アルザ・コーポレーシヨン 漸増する放出速度を表す制御放出製剤
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
US7457343B2 (en) 2004-11-01 2008-11-25 Avago Technologies Fiber Ip (Singapore) Pte. Ltd. Lens structure, optical transmitter, and method for producing same
RU2433817C2 (ru) 2006-01-21 2011-11-20 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Лекарственная форма и способ для доставки вызывающих зависимость лекарственных веществ
US8765178B2 (en) 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5166145A (en) 1990-09-10 1992-11-24 Alza Corporation Antiemetic therapy
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US20010031279A1 (en) 1998-11-02 2001-10-18 Evangeline Cruz Controlled delivery of antidepressants

Also Published As

Publication number Publication date Type
US20120165361A1 (en) 2012-06-28 application
EP2184058A1 (en) 2010-05-12 application
KR20060092255A (ko) 2006-08-22 application
EP1708684A2 (en) 2006-10-11 application
US20050112195A1 (en) 2005-05-26 application
CA2540308C (en) 2013-08-06 grant
ES2366721T3 (es) 2011-10-25 grant
US8246986B2 (en) 2012-08-21 grant
JP4919801B2 (ja) 2012-04-18 grant
CN1897924B (zh) 2011-09-21 grant
EP2184058B1 (en) 2012-02-08 grant
CA2540308A1 (en) 2005-08-11 application
US8226979B2 (en) 2012-07-24 grant
CN1897924A (zh) 2007-01-17 application
JP2007506786A (ja) 2007-03-22 application
US20110318392A1 (en) 2011-12-29 application
CN101208076A (zh) 2008-06-25 application
CN1972666A (zh) 2007-05-30 application
WO2005072079A2 (en) 2005-08-11 application
CN1917863A (zh) 2007-02-21 application
WO2005072079A3 (en) 2006-04-06 application

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6342249B1 (en) Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
US20040131671A1 (en) Sustained release formulations containing acetaminophen and tramadol
US20030044466A1 (en) Pharmacological inducement of the fed mode for enhanced drug administration to the stomach
US20080014228A1 (en) Solid form
US20040091529A1 (en) Methods and dosage forms for increasing solubility of drug compositions for controlled delivery
US20050169992A1 (en) Methods and dosage forms for increasing solubility of drug compositions for controlled delivery
US6419954B1 (en) Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
US20070048376A1 (en) Sustained release formulations of nalbuphine
US20040115262A1 (en) Formulations and dosage forms for controlled delivery of topiramate
US20060057202A1 (en) Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them
US20050136108A1 (en) Stepwise delivery of topiramate over prolonged period of time
US20100015222A1 (en) Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US20040052844A1 (en) Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins
US20050058707A1 (en) Uniform delivery of topiramate over prolonged period of time with enhanced dispersion formulation
WO2009099734A1 (en) Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2003035177A2 (en) Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
WO2000038655A1 (en) Dosage forms comprising porous particles
US20080031901A1 (en) Sustained release monoeximic formulations of opioid and nonopioid analgesics
US20030180359A1 (en) Hydrophilic/ lipophilic polymeric matrix dosage formulation
US20070281018A1 (en) Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
US20010044474A1 (en) Hydrogel-driven layered drug dosage form
US20060134206A1 (en) Oral compositions for treatment of diseases
WO2003053402A1 (en) Zero-order sustained released dosage forms and method of making the same
WO2006022996A2 (en) Dosage form containing multiple drugs
US20050158382A1 (en) Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
C10 Request of examination as to substance
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1122728

Country of ref document: HK

C14 Granted
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1122728

Country of ref document: HK