CN101203549A - 铂络合物的聚合配位化合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种使用双(硝酸根基)铂络合物(以及根据情形，在二卤铂络合物的共存下)和聚(乙二醇)－嵌段－聚(谷氨酸)分别以特定的比例进行反应的制造方法。从而有效地得到抗肿瘤性铂络合物与侧链具有羧基的嵌段共聚物的配位化合物。

Description

铂络合物的聚合配位化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及一种作为抗肿瘤药有用的铂络合物与嵌段共聚物的共扼物，尤其是配位化合物的制造方法。
背景技术
某些铂络合物作为抗肿瘤药有用，其中的一些已经在临床上应用。其中，二氯(1，2-环己烷二胺)铂(II)[有时简称为Dach-Pt(chlorato)]的特定的立体异构体，自古以来就开发成顺氯氨铂的类似物在临床上用作抗肿瘤药，由于其显示出超越顺氯氨铂的抗肿瘤活性因而备受关注。Dach-Pt(chlorato)主要由于水溶性低等理由而未能在临床上应用。但是，Dach-Pt(chlorato)的经修饰的多种化合物之一，其分子中的离脱性配体即两个氯酸根基(クロラト基)被草酸根基(oxalato)取代的cis-[(1R2R)-1，2-环己烷二胺-N，N’]草酸根基(2-)-O，O-铂(II)[也称为奥沙利铂(oxaliplatin)]，由于显示出良好的水溶性和较强的抗肿瘤性等，因而目前在临床上被广泛应用。
另外，例如提供一种氧化葡聚糖或羧甲氧基葡聚糖与Dach-Pt的共扼物(参照非专利文献1，文献名如下述记载。以下相同。)以及聚(乙二醇)-嵌段-聚(谷氨酸)与Dach-Pt的共扼物(参照非专利文献2)，它们通过用可赋予进一步改良的特性的侧链上具有羧基的聚合物取代Dach-Pt(chlorato)的氯酸根基而得到。特别是非专利文献2中还记载了以下内容，所述的共扼物，在水性介质中形成高分子胶束而变得可溶，显示出与奥沙利铂相当的抗肿瘤活性，而且显示出高药物稳定性和长期的高肿瘤内蓄积性。
非专利文献1中，用聚合物取代Dach-Pt(chlorato)的氯酸根基时，用硝酸银处理后，过滤除去所生成的氯化银，然后在阴离子交换树脂变成提高了水溶性的相应的二水络合物[有时简称为Dach-Pt(hydroxo)]之后，在水中与聚合物进行反应(参照非专利文献1第1088页)。非专利文献2中，除了用离心处理除去所生成的氯化银以外，其它基本进行了相同的处理(参照非专利文献2第226页右栏)。
非专利文献1：Y.OHYA et al.J.Biomater.Sci.Polymer Edn，Vol.7pp.1085-1096(1996)
非专利文献2：H.Cabral et al.J.Controlled Release 101(2005)223-232
发明内容
由上述非专利文献2所述的方法得到的聚(乙二醇)-嵌段-聚(谷氨酸)与Dach-Pt的共扼物，在水性介质中形成高分子胶束，该高分子胶束具体的是通过[DACHPt]/[Glu]＝0.75而制得的高分子胶束，将其进行动态光散射(DLS)测定，则累积(cumulant)直径为40nm，累积多分散性相当低(μ2/T2＝0.03)。本发明人在重现本发明时，发现在Dach-Pt的共扼物中混合存在银离子，用常法不可能或者很难从生成的共扼物中除去银离子。认为这是由于上述离心处理中未能除去的银离子进入高分子胶束中而导致的。作为施于生物体的药物，应当尽可能地避免这种银离子的存在。
因此，本发明的目的是提供一种实质上不含银离子的嵌段共聚物与铂络合物的共扼物，特别是嵌段共聚物与Dach-Pt的共扼物(或者配位化合物)。为了达到该目的，其中一种方法为：在形成嵌段共聚物与铂络合物的共扼物之前彻底除去银离子。可以采用如非专利文献1中所述的在二水铂络合物的阶段除去该银离子，但是本发明人还发现，将在相当于二水铂络合物前体的双(硝酸根基(ニトロラト))铂络合物的阶段彻底除去银离子所得的物质用作铂络合物的起始原料，可以达到本发明的目的。
另外，发现可以提供一种含高分子胶束的溶液，其特征为，如果将双(硝酸根基)铂络合物与嵌段共聚物的使用比例设定为特定的数值，则对所得聚合物与铂络合物的共扼物在水性介质中形成的高分子胶束进行凝胶渗透色谱(GPC)分析时，可使多分散或凝聚的胶束产生的峰减少或消失，而显示出单峰。
进一步，完全意想不到地发现还可以提供一种含高分子胶束的溶液，其特征为，作为铂络合物的起始原料，以混合二水铂络合物或双(硝酸根基)铂络合物与二卤铂络合物(二氯、二碘或二溴铂络合物)的状态使用，则显示出相同的单峰，而且粒径分布更窄。
因此，本发明提供一种通过铂络合物与侧链上具有羧基的聚合物反应制造配位化合物的方法，作为铂络合物，以混合二水铂络合物或双(硝酸根基)铂络合物(特别是后者)与二卤铂络合物(二氯、二碘或二溴铂络合物)的状态使用；作为该聚合物，使用下述通式(1)或(2)表示的嵌段共聚物：
Figure S2006800196152D00031
上式中，R1表示氢原子、未取代或取代的直链或支链的C1～12烷基；L1和L2相互独立地表示连结基；R2表示亚甲基或亚乙基；R3表示氢原子、氨基的保护基、疏水性基团或聚合性基团；R4表示羟基、与末端的-CO一起构成被保护的羧基或疏水性基团；各个R5分别独立地表示氢原子、碱金属离子或羧基的保护基；m为5～20,000的整数；n为2～5,000的整数；而且，x为0～5,000的整数，但是x不大于n，因此n-x以及x个R5中，氢原子或碱金属离子占50％以上，优选占80％以上，更优选占100％。该方法包括在水性介质中该铂络合物(包含混合物状态的铂络合物)与该嵌段共聚物在相互形成配位化合物的条件下进行反应的步骤，以及回收所得配位化合物的步骤。
本发明的该优选方式中，作为二水铂络合物，使用二水(1，2-环己烷二胺)铂(II)；作为双(硝酸根基)铂络合物，使用双(硝酸根基)(1，2-环己烷二胺)铂(II)；作为二卤铂络合物，使用二氯(1，2-环己烷二胺)铂(II)。
另外，根据本发明的另一实施方式，提供一种通过铂络合物与侧链上具有羧基的聚合物反应制造配位化合物的方法，作为铂络合物，使用实质上不含银离子的双(硝酸根基)(1，2-环己烷二胺)铂(II)、二水(1，2-环己烷二胺)铂(II)、或者双(硝酸根基)(1，2-环己烷二胺)铂(II)与二水(1，2-环己烷二胺)铂(II)的混合物作为起始原料；作为该聚合物，使用上述通式(1)或(2)表示的嵌段共聚物。该方法包括在水性介质中该铂络合物(包含混合物状态的铂络合物)与该嵌段共聚物在相互形成配位化合物的条件下进行反应的步骤，以及回收所得配位化合物的步骤。该方式优选的本发明中，相对于嵌段共聚物中的羧酸酯基的铂络合物总量，优选双(硝酸根基)(1，2-环己烷二胺)铂(II)[以下，有时简称为Dach-Pt(nitrato)]中的铂原子的比例(当量基准，以下相同)设定为大于0.4，优选设定为0.45以上0.7以下，更优选设定为0.475以上0.6以下，特别优选设定为0.5以上0.55以下。另外，总铂络合物的最终浓度，设定为水性介质的反应液中的2mg/mL(约4.6mM)以下，优选为1mg/mL(约2.3mM)以下。这样设定的两个条件，可以分别选择，但同时选择两者能带来更理想的结果。
以将以上的本发明得到的嵌段共聚物与铂络合物的共扼物用作抗肿瘤药为前提，通过药物的高透过性和保持效果(enhancedpermeability and retention(EPR)effect)而在肿瘤处蓄积，高分子胶束的粒径如何分布成为重要的因素。根据本发明可提供具有以下特征的含高分子胶束的溶液，所述特征为，由GPC测定显示出单峰，但是作为粒径的一个指标的累积直径分布为窄峰，即粒径分布显示出窄峰。因此，根据本发明可提供一种有效地制备共扼物或配位化合物的方法，所述共扼物或配位化合物可较好地用作抗肿瘤药，例如可形成能带来稳定且优异的EPR效果的理想的高分子胶束。
以下更详细地说明本发明。
在本说明书中使用时，对于认为需要作一定的解释的主要用语，如下述进行理解，但并不受限定。
配位化合物是当作含配位键的化合物，其是指在铂络合物的铂与嵌段共聚物的羧基之间存在当作配位键的键的化合物。另外，本说明书中，嵌段共聚物与铂络合物的共扼物中，所说的共扼物可以与配位化合物互换地使用。
所用的铂络合物即二水铂络合物、双(硝酸根基)铂络合物、或者二卤铂络合物(二氯、二碘或二溴铂络合物)，在本发明的目的范围内，除二水、双(硝酸根基)或二卤素配体以外，还可以是具有其它任何配体的铂络合物。但是，可示例但不限于以下物质。作为二水铂络合物，可列举：二水(1，2-环己烷二胺)铂(II)、顺-二胺-二水铂(II)、氨基-二水-环己胺铂(II)、顺-胺-二水(2-甲基吡啶)铂(II)等，特别优选二水(1，2-环己烷二胺)铂(II)。作为双(硝酸根基)铂络合物，可列举：双(硝酸根基)(1，2-环己烷二胺)铂(II)、顺-二胺-二硝基铂(II)、氨基-二硝基-环己胺铂(II)、顺-胺-二硝基(2-甲基吡啶)铂(II)等，特别优选双(硝酸根基)(1，2-环己烷二胺)铂(II)。另外，二卤铂络合物(二氯-、二碘-或二溴铂络合物)，优选使用二氯铂络合物，具体而言，可列举：二氯(1，2-环己烷二胺)铂(II)、顺-二胺-二氯铂(II)、氨基-二氯-环己胺铂(II)、顺-胺-二氯(2-甲基吡啶)铂(II)等，特别优选二氯(1，2-环己烷二胺)铂(II)。
实质上不含银离子是指，银含量最大不超过20ppm，优选用常法(例如原子吸光法)不能检出银或者完全不含银。作为铂络合物的起始原料使用实质上不含银离子的二水铂络合物或双(硝酸根基)铂络合物，可通过下述方法得到，但不限于该方法：用硝酸银处理对应的二氯铂络合物，然后除去生成的氯化银沉淀之后，例如日本专利特开平5-301884号公报中记载的内容，进一步使用反渗透膜除去残存的银离子。另外，属于这种范畴的双(硝酸根基)铂络合物，例如由W.C.Heraeus GmbH&Co.KG出品的市售Dach-Pt(nitrato)。该Dach-Pt(nitrato)为，双(硝酸根基)(1，2-环己烷二胺)铂(II)[也可称为二水(1，2-环己烷二胺)铂(II)二硝酸盐]。这些铂络合物，可以是任何可存在的立体异构体，但是优选使用顺-二氯(反-L-1，2-环己烷二胺)以及具有与此相当的立体构型的其它铂络合物。
本发明中，只要是上述通式(1)或(2)表示的嵌段共聚物，则都可用以实现本发明的目的。但是，作为优选的嵌段共聚物，可列举下述通式(1-a)或(2-a)表示的嵌段共聚物或其盐：
Figure S2006800196152D00061
上式中，R1、L1、L2、R3、R4以及R5分别与通式(1)或(2)中所定义的意义相同，m为5～20,000的整数，n为10～60的整数，但是，n个R5中，氢原子或碱金属离子占50％以上，优选占80％以上，更优选占100％。
上述通式(1)、(2)、(1-a)以及(2-a)中的各基团或部分的定义，必须解释为具有本领域的技术人员通常理解的意思或内容的意义。以下列举具体例，但不限于这些具体例。
对于R1，作为未取代或取代的直链或支链的C1-12烷基，可列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、癸基、十一烷基等。另外作为被取代时的取代基，可列举：缩醛化甲酰基、氰基、甲酰基、羧基、氨基、C1-6烷氧羰基、C2-7酰胺基、相同或不同的三-C1-6烷基甲硅烷氧基、甲硅烷氧基或甲硅烷氨基。在一末端具有这样的官能基的聚(乙二醇)(以下有时简称为PEG)链段，例如可通过WO96/32434、WO96/33233、WO97/06202中记载的嵌段共聚物PEG链段部的制造方法良好地形成。
这样形成的通式(1)、(2)、(1-a)或(2-a)表示的嵌段共聚物，根据该制造方法，任何连结方式均有可取之处，因而只要符合本发明的目的，则可以用任意连结基进行键合。例如可列举如下方法，使用末端具有氨基的PEG衍生物，从该氨基末端，例如使β-苄基-L-天冬氨酸和/或γ-苄基-L-谷氨酸的N-羧酸酐(NCA)聚合合成嵌段共聚物，然后通过将侧链苄基变换成其它的酯基，或者通过部分或完全水解从而得到目标嵌段共聚物。这时共聚物的结构为通式(1)或(1-a)，连结基L1为来自所用的PEG链段的末端结构的结构，优选可列举-(CH2)b-NH-(这里，b为1～5的整数。)。
另外，合成聚(羧酸)或聚(氨基酸或其衍生物)链段部分之后，与预备的PEG链段部分键合的方法，也可制造本发明的共聚物，这时的结果有时与用上述的方法制造的共聚物的结构相同，但是有时也会是对应于通式(2)或(2-a)的结构，连结基L2并没有特别的限定，优选表示-(CH2)c-CO-(这里，c为1～5的整数。)。
R5可以分别独立为氢原子或羧基的保护基。作为羧基的保护基，没有特别的限定，可列举：苄基、二苯甲基或C1-6烷基，作为烷基的具体例，可列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
R3可以分别独立为氢原子或氨基的保护基，例如可以是：苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基或三氟乙酰基等；另外，可以是：苄基羰基或二苯甲基羰基等疏水性基团；还可以是：丙烯酰基或甲基丙烯酰基等聚合性基团。
R4可以分别独立为羟基或与末端的-CO一起形成被保护的羧基，例如可以是苄氧基羰基、叔丁氧基羰基或甲氧基羰基等；另外可以是苄氧基或二苯甲氧基等疏水性基团；还可以是烯丙氧基或乙烯基苯基甲氧基等聚合性的疏水性基团。m为5～20,000的整数，优选为10～5,000，特别优选为40～500；n为2～5,000，优选为5～1,000，特别地，n优选为10～60，更优选为15～40。因此，本说明书中为了方便称为聚(乙二醇)等，但是术语“聚”还包含属于“低聚物”的范畴的物质。
另外，聚(氨基酸或其衍生物)链段，特别是聚(天冬酰胺酸)的情形，规定存在的2种重复单元的构成比例，x可以是0～5,000的整数(但是不超过n)。这时，各重复单元可以随机分布，也可以嵌段状分布。
作为形成由上述铂络合物和嵌段共聚物构成的配位化合物的反应条件，可列举但不限于以下条件，在水性溶剂中，特别是水中(根据需要，可以是含有甲醇、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺等水混溶性有机溶剂的水溶液。)，在5℃～90℃的温度下，在二水铂络合物(特别是Dach-Pt(hydroxo))或双(硝酸根基)铂络合物(特别是Dach-Pt(nitrato))溶解在水性溶剂中的范围内使该铂络合物存在，为了形成使其与嵌段共聚物共存的配位化合物，缓慢搅拌或静置足够的时间。所述足够的时间，根据反应温度而变动并不能限定，但可以是37℃的温度下10～96小时。
作为铂络合物的起始原料，仅使用二水铂络合物(特别是Dach-Pt(hydroxo))或双(硝酸根基)铂络合物(特别是Dach-Pt(nitrato))时，铂络合物中的铂原子相对于嵌段共聚物中的羧酸根(carboxylate)基团的使用比例(当量基准，以下同样)优选设定为，大于0.4，优选0.45以上0.7以下，更优选0.475以上0.6以下，特别优选0.5以上0.55以下。在这样的条件下，所得配位化合物在水性溶剂中不会形成几乎或完全凝聚的高分子胶束，用GPC测定时，可形成具有大体上单峰的高分子胶束，但是反应中所用的铂络合物的量(加入量)的约80％以上可进入到胶束内。
本发明的另一优选的实施方式为，作为铂络合物的起始原料，将二水铂络合物或双(硝酸根基)铂络合物(优选Dach-Pt(hydroxo)或Dach-Pt(nitrato)，特别是Dach-Pt(nitrato))，和二卤铂络合物(优选Dach-Pt(halogeno)，特别是二氯铂络合物，优选Dach-Pt(chlorato))以混合的状态存在于水性溶剂中，然后与嵌段共聚物进行反应的方法。
根据理论推定但并非限定本发明的范围，该方法中，通过使二卤铂络合物共存，从而可以使与嵌段共聚物反应的双(硝酸根基)铂络合物在反应溶液中保持较低的初期浓度，因此以适当的反应速度生成配位化合物，从而形成高分子胶束。所以，即使铂络合物与聚合物以广范围的使用比例，也不会形成几乎或完全凝聚的高分子胶束，用GPC测定时，可形成具有大体上单峰的高分子胶束，而且可提供含有粒径分布窄的高分子胶束的反应混合溶液。
另外，日本特表2000-506855号公报(或WO 97/33894)的实施例10中记载了以下内容，如果将等摩尔量的Dach-Pt(chlorato)和Dach-Pt(nitrato)在蒸馏水中煮沸，则生成双核铂络合物(即，一分子中具有2个铂原子的铂络合物)。
因此，在本发明的嵌段共聚物的存在下，可以预测经过形成该双核络合物后生成本发明的配位化合物，但是本发明中所生成的、形成高分子胶束的配位化合物中，如果考虑反应溶液的形状，则可以理解主要载持的是单核铂络合物。
本发明中，在水性溶剂中，双(硝酸根基)铂络合物(优选Dach-Pt(nitrato))和二卤铂络合物(特别是二氯铂络合物，优选Dach-Pt(halogeno)，特别优选Dach-Pt(chlorato))可以以下述摩尔比混合或共存：1∶9～9∶1，优选1∶4～4∶1，更优选1∶1。这种混合状态或共存状态，优选双(硝酸根基)铂络合物和二卤铂络合物在水性溶剂，特别是水中混合。但是，也可以在Dach-Pt(halogeno)(特别是二氯铂络合物，优选Dach-Pt(chlorato))中共存除盐酸外的强酸，即：硫酸、高氯酸、三氟甲磺酸、硝酸，特别是硝酸；或者在双(硝酸根基)铂络合物的水溶液中共存选自氯根离子(chlorideion)、碘根离子(iodide ion)以及溴根离子(bromide ion)的卤素根离子(halide ion)，在原位(in situ)生成所定量的二卤铂络合物，形成上述混合的状态或共存状态。作为这样的卤化物源，并没有限定，对于氯根离子，可列举：盐酸、氯化钠、氯化钾等；对于碘根离子，可列举：碘化钠、碘化钾等；对于溴根离子，可列举：溴化钾、溴化钠、溴化氢酸。这两种类的铂络合物共存时的铂络合物与嵌段共聚物的使用比例，以铂络合物中铂原子与嵌段共聚物中羧酸根基团的比例(当量比)计，为4∶10～4∶1，优选4.5∶10～2∶1，更优选5∶10～3∶2。
这样，生成目标配位化合物，但这样的配位化合物在反应溶液中自动地会合，形成内包铂络合物的稳定的高分子胶束，因此通过使用分离高分子胶束的常规法(例如，透析或超滤或者它们的组合)可以有效地回收或精制。
附图说明
图1是实施例1中所得的含高分子胶束的溶液的GPC图。横轴为保留时间(分钟)，纵轴为紫外吸光光度计的输出(mV)。
图2是用动态光散射测定实施例1中所得的含高分子胶束的溶液的胶束所得的粒径分布图。横轴表示直径(nm)，纵轴表示相对强度。
图3是实施例2中所得的含高分子胶束的溶液的GPC图。横轴、纵轴与图1意义相同。
图4是用动态光散射测定实施例2中所得的含高分子胶束的溶液的胶束所得的粒径分布图。横轴、纵轴与图2意义相同。
图5是使用实施例3的各比例的铂络合物中的铂原子和嵌段共聚物中的羧酸根基团所得的各反应液的GPC图。横轴、纵轴与图1意义相同。
图6是表示根据图5的GPC图中所示的各种形成的高分子胶束量在该图中的面积变动的图。横轴表示铂络合物中铂原子与嵌段共聚物中羧酸根基团的各使用比例，纵轴表示胶束的峰面积[mV·秒]。
图7是以实施例4的各比例使用2种铂络合物所得的各反应液的GPC图。横轴、纵轴与图1意义相同。
图8是表示根据图7的GPC图中所示的各种形成的高分子胶束量在该图中的面积变动的图。横轴表示{[顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐]/([顺-二氯(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)]+[顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)])}，纵轴表示胶束的峰面积[mV·秒]。
图9是表示改变实施例5的2种铂络合物的等摩尔量的混合物中铂原子和嵌段共聚物中的羧酸根基团的使用比例所得的各反应液的高分子胶束量的面积变动的图。横轴表示铂络合物中铂原子和嵌段共聚物中的羧酸根基团的使用比例，纵轴与图8意义相同。
图10是在原位形成实施例6的2种铂络合物时所得的反应液的GPC图。横轴、纵轴与图1意义相同。
图11是改变顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐的反应液中的浓度，以及顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐中的铂原子和嵌段共聚物的羧酸根基团的比例时的GPC图。横轴、纵轴与图1意义相同。
具体实施方式
以下，列举实施例更具体地说明本发明，但本发明并不受这些例子的限定。另外，以下的例中所使用的铂络合物的银离子含量不足5ppm。
实施例1
在该例中说明作为起始原料Dach-Pt(nitrato)和Dach-Pt(chlorato)共存时的具体例。
往217mg双(硝酸根基)(反-L-1，2-二氨基环己烷)铂(II)[也称为顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐，以下使用该名称]和189mg二氯(反-L-1，2-二氨基环己烷)铂(II)[也称为顺-二氯(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)，以下使用该名称]中加入220mL水，通过加热至70℃使之溶解。将该溶液冷却至约37℃，溶解750mg聚(乙二醇)-嵌段-聚(谷氨酸)(以下简称为PEG-P(Glu)；PEG的分子量为12×103、P(Glu)的聚合度为20时，简称为PEG-P(Glu)12-20)  以使{[顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐+顺-二氯(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)]/[Glu]＝1}，在37℃的温度下暗处反应72小时。然后对所得溶液，用超滤装置(日本ミリポア制：Labscale·TFF系统：分子量划分100,000)重复进行超滤，基本除去低分子的副产物(NaNO3、NaCl)以及没有形成胶束的未反应的铂络合物和嵌段共聚物，通过浓缩得到胶束溶液55mL。进入到胶束中的铂络合物的量为投入量的38％。然后对该溶液，使用以下的GPC条件下的液相色谱法(東ソ一(株)AS-8020シリ一ズ)进行GPC分析。GPC图如图1所示。另外，根据附录说明书进行动态光散射测定(NICOMP·380ZLS)。结果如图2所示。
GPC条件
柱：Waters Ultrahydrogel 500
10μm   7.8×300mm
检测器：紫外吸光光度计(测定波长240nm)
柱温：约40℃
流动相：10mmol/L磷酸缓冲液(pH7.4)
流量：0.6mL/min
样品注入量：10μL
由图1可知，在高分子量侧(保留时间短的一方)未观察到任何峰，因此可知没有形成凝聚的或者具有明显的大直径的高分子胶束。另外，由图2可知，所形成的高分子胶束的平均粒径为33.3nm，标准偏差为7.9nm(23.7％)。
实施例2
在该例中说明作为起始原料仅使用Dach-Pt(nitrato)，与嵌段共聚物的羧酸根基团(Glu)以特定比例形成配位化合物的具体例。
往227mg顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐中加入120mL水，通过加热至70℃使之溶解。将该溶液冷却至约37℃，溶解750mg的PEG-P(Glu)12-20以使{[顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐]/[Glu]＝0.525}，在37℃的温度下暗处反应72小时。然后对所得溶液重复进行超滤(分子量划分100,000)，基本除去低分子的副产物NaNO3以及没有形成胶束的未反应的铂络合物和嵌段共聚物。将该溶液与实施例1同样进行GPC分析。GPC图如图3所示。另外，进行动态光散射测定(NICOMP 380ZLS)的结果如图4所示。
由图3可知，在高分子量侧未观察到任何峰，因此可知没有形成凝聚的或者具有明显的大直径的高分子胶束。另外，由图4可知，所形成的高分子胶束的平均粒径为29.9nm，标准偏差为20.7nm(69.0％)。与用实施例1的方法得到的物质相比，观察到的高分子胶束的粒径分布更广，但仍未观察到凝聚的高分子胶束。
实施例3
在该例中研究，作为起始原料仅使用Dach-Pt(nitrato)，铂络合物的铂原子与嵌段共聚物的羧酸根基团(Glu)的使用比例对生成的配位化合物所形成的高分子胶束的形态的影响。
在70℃的温度下使顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐溶于水中(9.238mmol/L)。将该溶液冷却至约37℃，添加PEG-P(Glu)12-40水溶液以使{[顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐]/[Glu]＝7/10、6.5/10、6/10、5.5/10、5/10}，分别使顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)的最终浓度为2mg/mL(4.620mmol/mL)，在37℃的温度下暗处反应96小时。取一部分所得溶液在与实施例1同样条件下进行GPC分析。所得GPC图如图5所示；胶束面积与[顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐]/[Glu]的关系如图6所示。当[顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐]/[Glu]＝5.5/10时，胶束面积显示出最大值。由图5可知，当铂络合物与羧酸根基团的比例为7/10～6/10时，在高分子量侧观察到肩峰，推测形成了凝聚的高分子胶束。
实施例4
在该例中研究2种铂络合物的混合比对生成的配位化合物所形成的高分子胶束的形态的影响。
在70℃的温度下使顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐和顺-二氯(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)分别以摩尔比9∶1、4∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶4、1∶9的比例溶于水中(合计2.5mmol/L)。将该溶液冷却至约3 7℃，溶解PEG-P(Glu)12-20以使{[顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐+顺-二氯(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)]/[Glu]＝1}，在37℃的温度下暗处反应72小时。取一部分所得溶液在与实施例1同样条件下进行GPC分析。GPC图如图7所示；胶束面积与顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐：顺-二氯(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)的关系如图8所示。当顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐：顺-二氯(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)＝1∶1时，胶束面积显示出最大值。
实施例5
在该例中研究使用2种铂络合物时的铂络合物中铂原子相对于嵌段共聚物的羧酸根基团(Glu)的使用比例对生成的配位化合物所形成的高分子胶束的形态的影响。
在70℃的温度下使顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐和顺-二氯(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)以摩尔比1∶1的比例分别溶于水中(合计2.5mmol/L)。将该溶液冷却至约37℃，溶解PEG-P(Glu)12-20以使[顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐+顺-二氯(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)]/[Glu]＝1/4、1/2、1/1、1/0.5，在37℃的温度下暗处反应24小时。取一部分所得溶液在与实施例1同样条件下进行GPC分析。胶束面积与[顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐+顺-二氯(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)]/[Glu]的关系如图9所示。当顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐+顺-二氯(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)]/[Glu]＝1∶1时，胶束面积显示出最大值。
实施例6
在该例中具体地说明在原位形成2种铂络合物的共存状态的例。
在70℃的温度下使顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐溶于10mL水中。将该溶液冷却至约3 7℃，加入1N盐酸10μL，溶解44mg的PEG-P(Glu)1 2-4 0以使{[顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐]/[Glu]＝0.5/1}，在37℃的温度下反应24小时。取一部分所得溶液在与实施例1同样条件下进行GPC分析。GPC图如图10所示。高分子胶束的面积为8085(mV/秒)。
实施例7
在该例中研究，作为起始原料仅使用Dach-Pt(nitrato)，在形成配位化合物时的反应液中的浓度以及铂络合物中的铂原子相对于嵌段共聚物的羧酸根基团(Glu)的使用比例，对生成的配位化合物所形成的高分子胶束的形态的影响。
在70℃的温度下使顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐分别以4.620mmol/L、2.309mmol/L、1.155mmol/L的浓度溶解后，冷却至约37℃。往冷却后的各浓度的溶液30mL中，溶解PEG-P(Glu)12-40以使{[顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐]/[Glu]＝7/10、6/10、5.5/10、5/10、4/10、3/10}，在37℃的温度下暗处反应72小时。取一部分所得溶液在与实施例1同样条件下进行GPC分析。所得GPC图如图11所示。
在约12分钟的位置检出高分子胶束的峰，但是在顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐水溶液的所有浓度的反应液中，铂络合物中的铂原子与羧酸根基团的比例为4/10以下时，不能确认高分子胶束的峰。
在顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐浓度为4.620mmol/L的反应液中，铂络合物中的铂原子与羧酸根基团的比例为7/10～5/10时，在高分子胶束峰的高分子量侧观察到肩峰，推测形成了凝聚的或多分散的高分子胶束。
同样，2.309mmol/L的顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐反应液中，铂络合物与羧酸根基团的比例为7/10时，在高分子侧观察到微弱的肩峰，但在6/10以下的比例时肩峰消失，形成单分散的高分子胶束。
另外，1.155mmol/L的顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐反应液中，任何铂络合物与羧酸根基团的比例都形成单分散的高分子胶束。
由上述可知，顺-二水(反-L-1，2-环己烷二胺)铂(II)硝酸盐浓度为4.620mmol/L以下时，可容易地得到单分散的高分子胶束。

Claims (20)

1.一种通过铂络合物与侧链上具有羧基的聚合物反应制造配位化合物的方法，其中，
作为该铂络合物，以混合二水铂络合物或双(硝酸根基)铂络合物和选自二氯、二碘或二溴铂络合物的二卤铂络合物的状态使用，
作为该聚合物，使用下述通式(1)或(2)表示的嵌段共聚物：
Figure S2006800196152C00011
上式中，R1表示氢原子、未取代或取代的直链或支链的C1～12烷基；L1和L2相互独立地表示连结基团；R2表示亚甲基或亚乙基；R3表示氢原子、氨基的保护基、疏水性基团或聚合性基团；R4表示羟基、与末端的-CO一起构成被保护的羧基或疏水性基团；各个R5分别独立地表示氢原子、碱金属离子或羧基的保护基；m为5～20,000的整数；n为2～5,000的整数；而且，x为0～5,000的整数，但是x不大于n，因此n-x以及x个R5中，氢原子或碱金属离子占50％以上，
上述方法包括在水性介质中该铂络合物与该嵌段共聚物在相互形成配位化合物的条件下进行上述反应的步骤，以及从反应混合物中回收所得配位化合物的步骤。
2.权利要求1所述的方法，其中，二水铂络合物为二水(1，2-环己烷二胺)铂(II)；双(硝酸根基)铂络合物为双(硝酸根基)(1，2-环己烷二胺)铂(II)；二卤铂络合物选自二氯(1，2-环己烷二胺)铂(II)、二碘(1，2-环己烷二胺)铂(II)和二溴(1，2-环己烷二胺)铂(II)。
3.权利要求1所述的方法，其中，通过将双(硝酸根基)铂络合物与选自二氯、二碘或二溴铂络合物的二卤铂络合物混合而形成混合的状态。
4.权利要求1所述的方法，其中，通过往双(硝酸根基)铂络合物的水溶液中加入选自氯根离子、碘根离子和溴根离子中的卤根离子而形成混合的状态。
5.权利要求1所述的方法，其中，通过将双(硝酸根基)(1，2-环己烷二胺)铂(II)与选自二氯(1，2-环己烷二胺)铂(II)、二碘(1，2-环己烷二胺)铂(II)及二溴(1，2-环己烷二胺)铂(II)中的二卤铂络合物混合而形成混合的状态。
6.权利要求1所述的方法，其中，通过往双(硝酸根基)(1，2-环己烷二胺)铂(II)的水溶液中加入选自氯根离子、碘根离子和溴根离子中的卤根离子而形成混合的状态。
7.权利要求1所述的方法，其中，通过往双(硝酸根基)(1，2-环己烷二胺)铂(II)的水溶液中混合二氯(1，2-环己烷二胺)铂(II)而形成混合的状态。
8.权利要求1所述的方法，其中，作为双(硝酸根基)铂络合物的双(硝酸根基)(1，2-环己烷二胺)铂(II)与作为二卤铂络合物的二氯(1，2-环己烷二胺)铂(II)的摩尔比为1∶9～9∶1。
9.权利要求1所述的方法，其中，作为双(硝酸根基)铂络合物的双(硝酸根基)(1，2-环己烷二胺)铂(II)与作为二卤铂络合物的二氯(1，2-环己烷二胺)铂(II)的摩尔比为1∶4～4∶1。
10.权利要求1所述的方法，其中，作为双(硝酸根基)铂络合物的双(硝酸根基)(1，2-环己烷二胺)铂(II)与作为二卤铂络合物的二氯(1，2-环己烷二胺)铂(II)的摩尔比为1∶1。
11.权利要求1所述的方法，其中，使用两种反应体，以使总铂络合物中铂原子相对于嵌段共聚物中的羧酸根基团的比例为4∶10～4∶1。
12.权利要求1所述的方法，其中，使用两种反应体，以使总铂络合物中铂原子相对于嵌段共聚物中的羧酸根基团的比例为4.5∶10～2∶1。
13.权利要求1所述的方法，其中，使用两种反应体，以使总铂络合物中铂原子相对于嵌段共聚物中的羧酸根基团的比例为5∶10～3∶2。
14.一种通过铂络合物与侧链上具有羧基的聚合物反应制造配位化合物的方法，其中，
作为该铂络合物，使用实质上不含银离子的双(硝酸根基)(1，2-环己烷二胺)铂(II)、二水(1，2-环己烷二胺)铂(II)、或者双(硝酸根基)(1，2-环己烷二胺)铂(II)与二水(1，2-环己烷二胺)铂(II)的混合物作为起始原料；
作为该聚合物，使用下述通式(1)或(2)表示的嵌段共聚物：
上式中，R1表示氢原子、未取代或取代的直链或支链的C1～12烷基；L1和L2相互独立地表示连结基团；R2表示亚甲基或亚乙基；R3表示氢原子、氨基的保护基、疏水性基团或聚合性基团；R4表示羟基、与末端的-CO一起构成被保护的羧基或疏水性基团；各个R5分别独立地表示氢原子、碱金属离子或羧基的保护基；m为5～20,000的整数；n为2～5,000的整数；而且，x为0～5,000的整数，但是x不大于n，因此n-x以及x个R5中，氢原子或碱金属离子占50％以上，
所述方法包括在水性介质中该铂络合物与该嵌段共聚物在相互形成配位化合物的条件下进行反应的步骤，以及从反应混合物中回收所得配位化合物的步骤。
15.权利要求14所述的方法，其中，铂络合物为双(硝酸根基)(1，2-环己烷二胺)铂(II)。
16.权利要求14所述的方法，其中，在反应中，铂络合物中铂原子相对于嵌段共聚物中的羧酸根基团的比例设定为大于0.4。
17.权利要求14所述的方法，其中，在反应中，铂络合物中铂原子相对于嵌段共聚物中的羧酸根基团的比例设定为0.45以上0.7以下。
18.权利要求14所述的方法，其中，在反应中，铂络合物中铂原子相对于嵌段共聚物中的羧酸根基团的比例设定为0.475以上0.6以下。
19.权利要求14所述的方法，其中，在反应中，铂络合物中铂原子相对于嵌段共聚物中的羧酸根基团的比例设定为0.5以上0.55以下。
20.权利要求14所述的方法，其中，在反应中，水性溶剂中铂络合物浓度设定为4.62mM以下。
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