CN101096378B - 白花蛇舌草中环烯醚萜类化合物单体的提取、分离方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从白花蛇舌草中提取、分离纯度为90％以上的环烯醚萜类化合物单体的方法，所述的白花蛇舌草中环烯醚萜类化合物单体是E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯。该方法包含如下步骤：(1)将粉碎的白花蛇舌草放到第一醇水溶液中加热回流提取，滤过，浓缩得浸膏(I)，加水溶解，滤过，浓缩得浸膏(II)；(2)浸膏(II)用第二醇水溶液溶解，大孔树脂柱分离，用第三醇水溶液洗脱，洗脱液浓缩，得到初品；(3)初品用第四醇水溶液溶解后用Sephadex LH-20柱层析，用第五醇水溶液梯度洗脱，浓缩，结晶，即得产物E-6-0-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯。该方法所用柱材料及溶剂可反复利用，不污染环境，成本较低，得率较高，易于掌握，不仅适合于实验室小规模提取分离，也适合于工业化提取分离生产。
Description
技术领域
本发明涉及植物化学领域，具体地说涉及从白花蛇舌草中提取、分离纯度在90％以上的环烯醚萜类化合物单体，即E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯的方法。
背景技术
白花蛇舌草(Hedyotis diffusa Willd.)为茜草科耳草属植物白花蛇舌草的全草，主产分布于广东、广西、福建等地，其化学成分主要为E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯等环烯醚萜类、齐墩果酸等三萜类和芦丁等黄酮类。白花蛇舌草以全草入药，具有清热解毒、利尿消肿、活血止痛的功能，广泛用于治疗扁桃体炎、咽喉炎、尿路感染、盆腔炎、阑尾炎、肝炎、菌痢、毒蛇咬伤和肿瘤。但是白花蛇舌草及其制成的各种药品在质量控制方面研究较少；白花蛇舌草药材及其制剂多用定量齐墩果酸作为质量控制的指标；白花蛇舌草注射液用总黄酮(芦丁计)的含量作为质量控制的指标。到目前为止没有报道以白花蛇舌草中含量最高的环烯醚萜类化合物E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯作为白花蛇舌草中环烯醚萜类化合物的质量控制的指标。
关于E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯制备方法的报道有：0.5Kg白花蛇舌草用甲醇提取、提取液浓缩后加水溶解，先后用氯仿、正丁醇萃取，正丁醇萃取物上硅胶柱层析两次，再上活性碳柱，得到0.97g E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯，得率为0.194％(Y.Nishihama et al.，Planta Med.，1981，Vol43，28-33)；另一种方法是吴孔松用40％乙醇提取6Kg白花蛇舌草、提取液浓缩后加水溶解，分别经大孔树脂柱，聚酰胺柱，Sephadex LH-20柱层析，聚酰胺柱，硅胶柱层析，Sephadex LH-20柱层析分离，得到0.48gE-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯，得率为0.008％(吴孔松，中国药学杂志2005年6月第40卷第11期)。
以上分离方法，均应用三步以上柱层析，且采用大量不易回收利用的有机溶剂，方法繁锁，成本高，产品得率低。
发明内容
本发明目的是提供一种简单可行，成本较低，得率较高且适合工业化从白花蛇舌草中提取、分离纯度在90％以上的环烯醚萜类化合物单体，即E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯的方法。
本发明所述的白花蛇舌草中环烯醚萜类化合物单体是指E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯(C26H30O13，6-O-p-coumaroyl scandoside methyl ester)，其结构式如下：
本发明所述的一种从白花蛇舌草中提取、分离得纯度为90％以上的环烯醚萜类化合物单体，即E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯的方法，该方法包含如下步骤：
(1)将粉碎的白花蛇舌草放到第一醇水溶液中加热回流提取，滤过，浓缩得浸膏(I)，加适量水溶解，滤过，浓缩得浸膏(II)；
(2)步骤(1)浓缩后的浸膏(II)加入第二醇水溶液中溶解，大孔树脂柱分离，用第三醇水溶液洗脱，洗脱液浓缩，得到初品；
(3)步骤(2)所得到的初品以第四醇水溶液溶解后，用Sephadex LH-20柱层析，用第五醇水溶液梯度洗脱，浓缩，结晶。
本发明所述方法中，步骤(1)中所述第一醇水溶液中醇的体积浓度为30％～95％，白花蛇舌草与提取用第一醇水溶液的重量比为1：1～10，优选比例为1：3～10。提取次数为1～5次，提取时间为0.5～4小时。所述浸膏(I)的相对密度为1.1～1.3(60℃)，浸膏(II)的相对密度为1.1～1.3(60℃)。
本发明步骤(2)中所述大孔树脂柱中使用的大孔树脂可为苯乙烯类树脂、甲基丙烯酸酯类树脂，优选为苯乙烯类树脂。
步骤(2)所述第二醇水溶液中醇的体积浓度为0％～40％；浸膏(II)与第二醇水溶液的重量比为1：1～20；优选为1：2～10；浸膏(II)与大孔树脂的重量比为1：1～6；步骤(2)中醇水溶液洗脱可采用梯度洗脱方式，选脱用的第三醇水溶液中醇的体积浓度为20～100％。
在本发明步骤(3)中溶解初品用的第四醇水溶液中醇的体积浓度为20％～100％；初品与第四醇水溶液的重量比为1：1～8，优选为1：2～4；所述的第五醇水溶液中醇的体积浓度为20％～100％。结晶用第六醇水溶液，第六醇水溶液中醇的体积浓度为20％～95％。
上述第一醇水溶液，第二醇水溶液，第三醇水溶液，第四醇水溶液，第五醇水溶液，第六醇水溶液中所用的醇为甲醇或乙醇。
经本发明所述的方法提取、分离得到的E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯，实验证实对肝癌SMMC-7721细胞有抑制效应。
经本发明所述的方法提取、分离得到的纯度90％以上E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯可作为白花蛇舌草药材及饮片质量标准研究的对照品。
采用本发明所述的方法不仅可在实验室小规模制备，而且可工业化大量分离得到E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯化合物，其含量在90％以上。该方法所用柱材料及溶剂可反复利用，不污染环境，成本较低，得率较高，易于控制和操作，适合工业化生产。
具体实施方式
结合下面实施例，对本发明做进一步地说明，但不限制本发明。
实施例1
粉碎的白花蛇舌草1Kg，用乙醇的体积浓度为95％的乙醇水溶液加热回流提取2次，每次提取2小时，所述的白花蛇舌草与乙醇水溶液的重量比为1：1.5，滤过，浓缩得浸膏(I)(相对密度1.197，60℃)，加水溶解，滤过，滤液减压浓缩得浸膏(II)(相对密度1.156，60℃)。浸膏(II)用乙醇的体积浓度为20％的乙醇水溶液溶解，浸膏(II)与乙醇水溶液重量比为1：5；上MCI gel CHP20P(苯乙烯类)大孔树脂柱层析，浸膏(II)和大孔树脂MCI gel CHP20P的重量比为1：1；以20％、30％、40％、50％、60％乙醇梯度洗脱，薄层层析跟踪检测，在50％乙醇洗脱部位有一较大斑点，收集该斑点浓缩后，用甲醇的体积浓度为20％甲醇水溶液溶解，浓缩后得初品。初品用甲醇的体积浓度为40％的甲醇水溶液溶解，初品与甲醇水溶液的重量比为1：1.5；溶解后上Sephadex LH-20柱分离，先用甲醇的体积浓度为20％甲醇水溶液1000毫升洗脱，再用甲醇1000毫升洗脱。甲醇洗脱液浓缩后，以体积浓度为20％甲醇水溶液结晶，即得产物E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯，纯度为99.4％，得率0.35％。
薄层层析条件：
硅胶G薄层板；展开剂：氯仿-甲醇-水(v:v:v)＝25:5:0.5；
显色：吹干，喷以10％硫酸乙醇溶液，于105℃烘至斑点清晰HPLC纯度分析：
色谱柱：Zorbax XDB-C8，5μ，4.6×150mm
流动相：体积比为10-90％MeOH/H2O，15分钟
流速：1mL/min；检测温度：30℃；检测器：UV254nm
结果：保留时间10.049min，含量99.4％
产物结构鉴定：
1H NMR(300MHz，CD3OD，δ)：7.28(1H，d，16.2Hz，H-α)，7.16(1H，d，1.2Hz，H-3)，7.12(2H，d，8.7Hz，H-2＂，6＂)，6.46(2H，d，8.7Hz，H-3＂，5＂)，5.99(1H，d，16.2Hz，H-β)，5.50(1H，m，H-7)，5.32(1H，m，H-6)，4.96(1H，d，6.0Hz，H-1)，4.34(1H，d，7.8Hz，H-1′)，4.04(1H，d，15.6Hz，H-10)，3.87(1H，d，15.6Hz，H-10)，3.54(1H，d，12.3Hz，H-6′)，3.10～2.80(6H，m，H-5，2′，3′，4′，5′，6′)，2.93(3H，s，H-12)，2.74(1H，dd，6.3，6.7Hz，H-9)。
13C NMR(75MHz，CD3OD，δ)：169.2(11)，169.0(γ)，161.4(4＂)，154.2(3)，150.5(8)，146.7(α)，131.3(2＂，6＂)，127.3(1＂)，127.3(7)，117.0(3＂，5＂)，115.6(β)，110.1(4)，100.4(1′)，98.0(1)，83.7(6)，78.5(3′)，78.0(5′)，74.9(2′)，71.6(4′)，62.8(6′)，61.1(10)，52.1(12)，47.0(9)，42.4(5)。
上述波谱数据与文献(Y.Nishihama，et al.，Planta Med.，1981，43，28-33；H.Wu，et al.，J.Nat.Prod.，54，254-256.)报道一致，确证该化合物为E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯。
实施例2-6
实施例2-6提取、分离步骤参见实施例1，实施例中所采用的是粉碎的白花蛇舌草1kg，各例的提取、分离条件见下表1
表1
实施例7对癌细胞株的抑制作用试验
受试物：E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯
阳性对照：5-氟尿嘧啶(5-FU)
细胞株：肺癌A549和肝癌SMMC-7721(购自中国科学院上海生命科学研究院)
实验方法：
E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯用培养液配成母液(10-4mol/L)，临用前再以培养液稀释成不同浓度。
8MTT(噻唑蓝)试验：
将A549和SMMC-7721细胞分别以每孔3000和5000个接种到96孔细胞培养板中，培养24h后吸弃上清液，每孔加入含不同浓度药物培养液100μL，浓度分别为10-4，10-5，10-6，10-7，10-8mol/L，以相同浓度的5-氟尿嘧啶(5-FU)作为阳性对照，另以完全培养液作为对照组，并预留空孔作为空白对照，作用2d后，除空白外，每孔加入10μL浓度为5mg/mLMTT溶液，37℃保温4h后，吸弃上清液，每孔(包括空白)加入150μLDMSO，振荡15min后用酶标仪在570nm处测定OD(吸光度值)，并按照以下公式计算抑制率：
统计方法:数据输入Excel表，采用成组t检验进行显著性检验。实验结果见下列表2。
表2.MTT法测定E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯对A549和SMMC-7721细胞的影响(n＝6)
*P<0.05与对照组相比；
从表2中可以看出：E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯在10-4M剂量时对SMMC-7721细胞有一定的抑制作用。
实施例8
以实施例1的产物E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯作为白花蛇舌草药材及饮片质量控制指标的对照品。通过定性定量E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯可有效控制白花蛇舌草药材及饮片产品的质量。
环烯醚萜苷类成分E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯为白花蛇舌草指标性成分，可直接用于该药材的定性鉴定。采用HPLC对其含量进行分析测定，可作为白花蛇舌草质量控制标准之一。通过对江苏吴江、江苏昆山、江西樟树等3个不同产地，5批不同原药材样品，以E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯含量为测定指标，用HPLC法进行测试，测试结果表明，以上产地的白花蛇舌草原药材样品均含E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯，其中江苏吴江样品E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯含量较高且稳定。E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯含量不低于0.30％，可以作为饮片标准化研究原药材。
依据《上海市中药炮制规范》1994年版，结合生产实践进行生产工艺研究，以E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯含量等为指标，采用正交实验确定了炮制工艺，并按优选工艺连续生产10批样品进行工艺验证，试验结果表明，E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯含量稳定，不少于0.30％，白花蛇舌草饮片质量可靠。
Claims (12)
1.一种从白花蛇舌草提取、分离环烯醚萜类化合物单体，即E-6-O-香豆酰鸡屎藤次苷甲酯的方法，其特征在于该方法包含如下步骤：
(1)将粉碎的白花蛇舌草放到第一醇水溶液中加热回流提取，滤过，浓缩得浸膏(I)，加水溶解，滤过，浓缩得浸膏(II)；所述第一醇水溶液中醇的体积浓度为30-95％，白花蛇舌草与第一醇水溶液的重量比为1∶1～10；
(2)浸膏(II)加入第二醇水溶液中溶解，大孔树脂柱分离，用第三醇水溶液梯度洗脱，洗脱液浓缩，得到初品，所述第二醇水溶液中醇的体积浓度为0-40％，浸膏(II)与第二醇水溶液的重量比为1∶1-20；
(3)初品用第四醇水溶液溶解后，用Sephadex LH-20柱层析，用第五醇水溶液梯度洗脱，浓缩，用第六醇水溶液结晶，所述第四醇水溶液中醇的体积浓度为20-100％，初品与第四醇水溶液的重量比为1∶1-8。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(1)中所述白花蛇舌草与第一醇水溶液的重量比为1∶3～10。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(1)中所述的提取次数为1-5次，每次提取时间为0.5-4小时。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(2)中所述浸膏(II)与第二醇水溶液的重量比为1∶2-10。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(2)中所述大孔树脂柱中使用的大孔树脂是苯乙烯类树脂或甲基丙烯酸酯类树脂。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于在步骤(2)中所述大孔树脂柱中使用的大孔树脂是苯乙烯类树脂。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(2)中所述浸膏(II)与大孔树脂的重量比为1∶1～6。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(2)中所述洗脱用的第三醇水溶液中醇的体积浓度为20～100％。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(3)中所述初品与第四醇水溶液的重量比为1∶2～4。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(3)中所述洗脱用的第五醇水溶液中醇的体积浓度为20～100％。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(3)中所述结晶用的第六醇水溶液中醇的体积浓度为20～95％。
12.如权利要求1，2，4，8，9，10，11中任一权利要求所述的方法，其特征在于所述第一醇水溶液、第二醇水溶液、第三醇水溶液、第四醇水溶液、第五醇水溶液、第六醇水溶液中所述的醇为甲醇或乙醇。
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