CN101092383A - 制备4,4-二氟-l-脯氨酸的改进方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4,4-二氟-L-脯氨酸的制备方法。所说制备方法包括:(1)以反式-4-羟基-L-脯氨酸为起始原料,将其酯化及对氮上的氢加以保护后得式(I)所示化合物;(2)氧化式(I)所示化合物得相应氧化产物,并将其与HS(CH2)nSH反应得式(II)所示化合物;(3)在非质子溶剂中,采用亲电氧化剂和HF-胺配合物氟化式(II)所示化合物得式(III)所示化合物,对式(III)所示化合物进行水解及脱保护后得目标化合物。本发明所提供的制备方法,其每步所涉及的原料及试剂均价廉易得、且每步反应条件均十分温和及安全,易于规模化商业制备。
Description
技术领域
本发明涉及一种4,4-二氟-L-脯氨酸的制备方法。
背景技术
4,4-二氟-L-脯氨酸是一种催化剂(用于催化Adol反应及Michael反应)和药物中间体(制备普利类降血压药物的重要中间体)。
迄今为止,制备4,4-二氟-L-脯氨酸的关键步骤-氟化是:采用四氟化硫(SF4)或二乙基氨基三氟化硫(Diethylaminosulfur trifluoride,缩写DAST)直接氟化4-羰-L-脯氨酸中的羰基(即由氟替代羰基中氧原子)获得(T.1996.52:8619-8683,J.F.Chem.1986.32:255-282,Org.React.1971.21:1,Org.React.1985.34:319,TL.1989.30:3077,J.Org.Chem.1975.40:574,J.Org.Chem.1975.40(5):574-578,Synlett.1993.691-693,TL.2002.43:5445,J.Org.Chem.2001.66:8268)。
尽管现有技术采用了较为简捷的氟化方法,但其存在难以克服的缺陷是:需用不是毒性高、就是价格贵的氟化试剂,使4,4-二氟-L-脯氨酸的规模化商业制备受到限制。鉴于此,本发明需要解决的技术问题是,提供一种操作安全、制备成本低且易于规模化商业制备的4,4-二氟-L-脯氨酸的制备方法。
发明内容
本发明目的在于,提供一种操作安全、制备成本低且易于规模化商业制备的4,4-二氟-L-脯氨酸的制备方法。
本发明所说的制备4,4-二氟-L-脯氨酸的方法,包括如下步骤:
(1)以反式-4-羟基-L-脯氨酸为起始原料,将其酯化及对氮上的氢加以保护后得式(I)所示化合物;
(2)氧化式(I)所示化合物得相应氧化产物[其结构如式(I-a)所示],并将其[式(I-a)所示化合物]与HS(CH2)nSH反应得式(II)所示化合物;
(3)在非质子溶剂中,采用亲电氧化剂和HF-胺配合物氟化式(II)所示化合物得式(III)所示化合物,对式(III)所示化合物进行水解及脱保护后得目标化合物(4,4-二氟-L-脯氨酸);
其中:R是具有式(a)所示基团,Ra为H、C1~C6烷基、或五元或六元芳基;R1为C1~C6烷基、或五元或六元芳基;n为2~8。
本发明所说的制备方法的合成路线如下所示:
其中:R,Ra,R1和n的含义与前文所述相同,X为卤素(F、Cl、Br或I)。
在本发明的一个优选技术方案中,R1为C1~C6烷基,更优选的R1为C1~C4烷基。
在本发明的另一个优选技术方案中,Ra为C1~C6烷基。
具体实施方式
在申请文件中,为了便于叙述,将结构如式(I)所示的化合物简称化合物(I),其余依此类推。
本发明所述的制备4,4-二氟-L-脯氨酸酯的方法,包括如下步骤:
(1)将反式-4-羟基-L-脯氨酸置于C1~C6的一元醇中,在有酸催化剂存在条件下回流5~7小时(酯化反应)得酯化产物;将该酯化产物与化合物(A)一起置于非质子溶剂中,在碱存在条件下回流3~5小时得化合物(I);
其中:所说的酸催化剂是SOCl2、HCl、H2SO4、PCl3、PCl5或POCl3,更优选的醇为C1~C4的一元醇;推荐使用的非质子溶剂是苯、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)或二甲基亚砜(DMSO),所说的碱是KOH、NaOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺或二甲胺。
(2)将化合物(I)置于非质子溶液中,在回流的条件下加入氧化剂,回流8~12小时得化合物(I-a);将化合物(I-a)与HS(CH2)nSH(n=2~8)置于冰醋酸中,在路易斯酸的引发下,回流24~48小时得到化合物(II);
其中:所说的氧化剂为氯铬酸吡啶盐(PCC)或重铬酸吡啶盐(PDC),推荐使用的非质子溶剂是苯、甲苯、二氯甲烷、THF或DMSO;推荐使用的路易斯酸为BF3、AlCl3、FeCl3、BF3·Et2O或对甲苯磺酸。
(3)将亲电氧化剂置于非质子性溶液中,加入HF-胺配合物,然后加入化合物(II),在室温(15℃~25℃)条件下反应0.5小时~2小时得化合物(III),将化合物(III)进行水解及脱保护后得目标化合物(4,4-二氟-L-脯氨酸);
其中:所说的亲电氧化剂为NBS、NIS、DNH、Br2、SOCl2、F2IF5、BrF3、p-MeC6H4IF2或NOBF4;推荐使用的非质子溶剂是:苯、甲苯、二氯甲烷、THF或DMSO;推荐使用的HF-胺配合物是:Et3N·3HF、Bu4N+·(H2F3)-、Me2O·2HF或HF-吡啶(其中HF含量50wt%~70wt%)。
由上述技术方案可知,本发明虽然需要经酯化反应、氨基保护反应、氧化反应、羟醛缩合反应及氟化等多步反应,但每步所涉及的原料及试剂均价廉易得、且每步反应条件均十分温和及安全,易于规模化商业制备。
下面通过实施例对本发明作进一步的阐述,其目的在于更好的理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围。
实施例一
(1)反-4-羟基-L-脯氨酸乙酯盐酸盐:
在500ml三口瓶中,将反-4-羟基-脯氨酸(20.0g,0.15mol)溶解于EtOH(200ml)形成悬浊液,将反应温度降至0℃,加入氯化亚砜(20.2g,0.17mol)。滴加2h结束,升温至回流,在强力搅拌下形成澄清溶液。搅拌6h。在室温下自然冷却,析出结晶。加入30ml甲基叔丁基醚稀释,抽滤。再用30ml甲基叔丁基醚洗涤滤饼,烘干得白色针状晶体26.86g,得率:90.4%。mp 152.2-152.3℃,[α]20 D-73°。
(2)N-叔丁氧羰基-反-4-羟基-L-脯氨酸乙酯:
在500ml三口瓶中,将反-4-羟基-脯氨酸乙酯盐酸盐(29.4g)溶解在二氧六环和水混合(250ml)溶液中,在0℃条件下加入三乙胺,叔丁氧氧羰基氯(43.6g)的CH2Cl2(50ml)溶液。升温至20℃,搅拌2小时。将反应液浓缩后加入75ml水(75ml)和饱和NH4Cl(45ml)溶液稀释,以CHCl3萃取。有机相用饱和食盐水洗涤。加无水Na2SO4干燥。得到淡黄色透明油状液体37.5g,收率:96.5%,[α]20 D-84°
(3)N-叔丁氧羰基-4-羰基-L-脯氨酸乙酯:
在250ml三口瓶中,将PCC(4.3g,0.02mol)溶解于CH2Cl2(100ml)中,加入分子筛。回流使PCC完全溶解。滴加N-叔丁氧羰基-反-4-羟基-L-脯氨酸乙酯(1.47g,0.005mol)。在搅拌条件下回流反应12小时。反应液用水(100ml)洗至无色,用饱和食盐水洗涤。加无水Na2SO4干燥。得黄色油状粘稠液体,产率:81.10%。
(4)6,10-二硫-2-氮杂-螺[4.5]二环-2,3-二羰基2-叔丁基酯3-乙酯:
在250ml烧瓶中将N-叔丁氧羰基-4-羰基-L-脯氨酸乙酯(2.91g,0.01mol)溶于冰醋酸(100ml),然后加入HSCH2CH2CH2SH(1.36ml)和对甲苯磺酸(0.3g),反应在回流条件下搅拌13小时。冷却之后将反应物以和NaHCO3溶液中和,混合物用CH2Cl2萃取,加入无水硫酸镁干燥。浓缩得到金黄色粘稠透明液体2.29g,产率:71.35%。
1H-NMR(CDCl3,300MHz,300K)δ:4.31-4.10(t,2H),3.95-3.90(t,1H),3.43-3.2(m,6H),3.23-3.13(m,2H),3.79-3.63(m,1H),3.54-3.51(m,1H),1.51-1.48(s,9H),1.32-1.29(t,3H)
(5)N-叔丁氧羰基-4,4-二氟-L-脯氨酸乙酯:
在50ml三口瓶中,将DBH(2.5g)溶解于CH2Cl2(15ml)中形成溶液,磁力搅拌,并将温度降低。用聚乙烯针筒加入PPHF(1ml,50%),随后加入6,10-二硫-2-氮杂-螺[4.5]二环-2,3-二羰基2-叔丁基酯3-乙酯(0.432g)的CH2Cl2(5ml)溶液。在低温下反应,后继续在室温下搅拌。反应结束后,将反应液用碱性氧化铝滤过,用NaOH(20ml)调节pH等于8。加入无水硫酸镁干燥。浓缩得到金黄色粘稠透明液体。收率:80.33%。
1H-NMR(CDCl3,300MHz,300K)δ:4.58-4.45(m,2H),4.25-4.18(m,2H),4.12-3.80(m,1),3.79-3.63(m,1H),3.54-3.51(m,1H),1.51-1.48(s,9H),1.32-1.29(t,3H)
(6)4,4-二氟-L-脯氨酸:
在100口瓶中加入N-叔丁氧羰基-4,4-二氟-L-脯氨酸乙酯(3.13g),并加入二氯甲烷(25ml)形成溶液。加入Pd/C(0.1g),通入氢气。3~8小时后,在反应液中加入NaOH(3M,30ml),搅拌4h。萃取分液,用水(25ml)萃取有机层三次,合并水相。用盐酸(1M)调节至中性。浓缩即可得到4,4-二氟-L-脯氨酸。
实施例二
(1)反-4-羟基-L-脯氨酸乙酯盐酸盐:
在500ml三口瓶中,将反-4-羟基-脯氨酸(20.0g,0.15mol)溶解于乙醇(200ml)形成悬浊液,将反应温度降至0℃,通入HCl气体(0.4mol)。升温至回流,在强力搅拌下形成澄清溶液。搅拌6h。在室温下自然冷却,析出结晶。加入30ml甲基叔丁基醚稀释,抽滤。再用30ml甲基叔丁基醚洗涤滤饼,烘干得白色针状晶体27.86g,得率:93.8%。mp 152.2-152.3℃,[α]20 D-73°。
(2)N-叔丁氧羰基-反-4-羟基-L-脯氨酸乙酯:
在500ml三口瓶中,将trans-4-羟基-脯氨酸乙酯盐酸盐(29.4g)溶解在二氯甲烷(250ml)溶液中,在0℃条件下加入三乙胺,叔丁氧氧羰基氯(43.6g)的CH2Cl2(50ml)溶液。升温至20℃,搅拌2小时。将反应液以25ml水和饱和NH4Cl(45ml)溶液洗涤,加无水Na2SO4干燥。得到淡黄色透明油状液体35.5g,收率:92.09%,[α]20 D-84°
(3)N-叔丁氧羰基-4-羰基-L-脯氨酸乙酯:
在250ml三口瓶中,将PCC(4.3g,0.02mol)溶解于苯(100ml)中。回流使PCC完全溶解。滴加N-叔丁氧羰基-反-4-羟基-L-脯氨酸乙酯(1.47g,0.005mol)。在搅拌条件下回流反应12小时。反应液用水(100ml)洗至无色,用饱和食盐水洗涤。加无水Na2SO4干燥。得黄色油状粘稠液体,产率:89.31%
1H-NMR(CDCl3,300MHz,300K)δ:7.32-7.21(m,5H),5.22-5.0(m,2H),4.71-4.60(m,1H),4.23-4.10(m,2H),3.82-2.78(m,2H),2.75-2.70(m,1H),2.51-2.45(m,1H),1.21-1.07(m,3H)。(4)6,10-二硫-2-氮杂-螺[4.5]二环-2,3-二羰基2-叔丁基酯3-乙酯:
在250ml烧瓶中将N-叔丁氧羰基-4-羰基-L-脯氨酸乙酯(2.91g,0.01mol)溶于冰醋酸(100ml),然后加入HSCH2CH2CH2SH(1.36ml)和BF3·OEt(2.3ml),搅拌13小时。反应物顷入NaHCO3溶液,混合物用CH2Cl2萃取,加入无水硫酸镁干燥。浓缩得到金黄色粘稠透明液体2.36g,产率:73.48%。
(5)N-叔丁氧羰基-4,4-二氟-L-脯氨酸乙酯:
在50ml三口瓶中,将NBS(3.2g)溶解于THF(15ml)中形成溶液,磁力搅拌,并将温度降低。用聚乙烯针筒加入PPHF(1ml,50%),随后加入6,10-二硫-2-氮杂-螺[4.5]二环-2,3-二羰基2-叔丁基酯3-乙酯(0.432g)的THF(5ml)溶液。在低温下反应,后继续在室温下搅拌。反应结束后,将反应液用碱性氧化铝滤过,用NaOH(20ml)调节pH等于8。加入无水硫酸镁干燥。浓缩得到金黄色粘稠透明液体。收率:68.7%。
(6)4,4-二氟-L-脯氨酸:
在50ml三口瓶中加入叔丁氧羰基-4,4-二氟-L-脯氨酸乙酯(3.13g),注入乙酸乙酯(25ml)形成溶液。加入HCl(3M,30),搅拌30min~6h。萃取分液,用水(25ml)萃取有机层三次,合并水相。用NaOH(1M)调节至中性。浓缩即可得到4,4-二氟-L-脯氨酸。
Claims (9)
1、一种制备4,4-二氟-L-脯氨酸的方法,其特征在于,所说制备方法包括如下步骤:
(1)以反式-4-羟基-L-脯氨酸为起始原料,将其酯化及对氮上的氢加以保护后得式(I)所示化合物;
(2)氧化式(I)所示化合物得相应氧化产物,并将其与HS(CH2)nSH反应得式(II)所示化合物;
(3)在非质子溶剂中,采用亲电氧化剂和HF-胺配合物氟化式(II)所示化合物得式(III)所示化合物,对式(III)所示化合物进行水解及脱保护后得目标化合物;
(I) (II) (III)
式中:R是具有式(a)所示基团;R1为C1~C6烷基、或五元或六元芳基;n为2~8
其中,Ra为H、C1~C6烷基、或五元或六元芳基。
2、如权利要求1所说的制备方法,其特征在于,其中R1为C1~C6烷基。
3、如权利要求2所说的制备方法,其特征在于,其中R1为C1~C4烷基。
4、如权利要求1所说的制备方法,其特征在于,其中Ra为C1~C6烷基。
5、如权利要求1~4中任意一项所说的制备方法,其特征在于,所说制备方法包括如下步骤:
(1)将反式-4-羟基-L-脯氨酸置于R1OH中,在有酸催化剂存在条件下回流5~7小时得酯化产物;将该酯化产物与XCOORa一起置于非质子溶剂中,在碱存在条件下回流3~5小时得式(I)所示化合物;
(2)将式(I)所示化合物置于非质子溶液中,在回流的条件下加入氧化剂,回流8~12小时得相应氧化产物;将所得相应氧化产物与HS(CH2)nSH置于冰醋酸中,在路易斯酸的引发下,回流24~48小时得到式(II)所示化合物;
(3)将亲电氧化剂置于非质子性溶液中,加入HF-胺配合物,然后加入式(II)所示化合物,在15℃~25℃条件下反应0.5小时~2小时得式(III)所示化合物,将式(III)所示化合物进行水解及脱保护后得目标化合物;
其中:X为卤素。
6、如权利要求5所说的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所说的酸催化剂是SOCl2、HCl、H2SO4、PCl3、PCl5或POCl3;步骤(1)中所说的碱为KOH、NaOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺或二甲胺。
7、如权利要求5所说的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所说的氧化剂为氯铬酸吡啶盐或重铬酸吡啶盐;步骤(2)中所说的路易斯酸为BF3、AlCl3、FeCl3、BF3·Et2O或对甲苯磺酸。
8、如权利要求5所说的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所说的亲电氧化剂为NBS、NIS、DNH、Br2、SOCl2、F2IF5、BrF3、p-MeC6H4IF2或NOBF4;步骤(3)中所说的HF-胺配合物是:Et3N·3HF、Bu4N+·(H2F3)-、Me2O·2HF或HF-吡啶。
9、如权利要求5所说的制备方法,其特征在于,其中所说的非质子溶剂是苯、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基亚砜。
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