CN101027092A - 用于抑制外蛋白产生的非吸收性和吸收性制品 - Google Patents

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CN101027092A CNA2005800324334A CN200580032433A CN101027092A CN 101027092 A CN101027092 A CN 101027092A CN A2005800324334 A CNA2005800324334 A CN A2005800324334A CN 200580032433 A CN200580032433 A CN 200580032433A CN 101027092 A CN101027092 A CN 101027092A
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Abstract

公开了用于抑制从革兰氏阳性菌产生外蛋白的非吸收性和吸收性制品。该非吸收性和吸收性制品包含有效数量通式(I)的前体化合物，其中R1选自式(II)和式(III)组成的基团；R7是－OCH2－；X是0或1；R5是取代或未取代的芳族环或是一价的饱和或不饱和、取代或未取代、支化或直链的烃基部分，它可以被或者不被杂原子取代；R6选自氨基酸、氨基酸的甲酯和氨基酸的乙酯；R2、R3和R4独立地选自H、OH和COOH。

Description

用于抑制外蛋白产生的非吸收性和吸收性制品
发明背景
[0001]本发明涉及与非吸收性或吸收性制品有关的对妇女阴道内及其周围的外蛋白生成的抑制作用。更具体地说，本发明涉及向非吸收性或吸收性制品之中或之上掺加一种前体化合物，使得在使用时该前体化合物能被阴道中及其周围的酶活性水解，产生活性物种，它减少从细菌中产生的外蛋白。
[0002]用于吸收阴道排出物的一次性吸收制品，例如阴道棉塞，已被广泛使用。这些一次性制品通常有形成预定形状的一团压紧的吸收剂，其形状一般由消费者的预定用途决定。在阴道棉塞的情形，该装置要被插入阴道中用以吸收通常在妇女月经期间排出的体液。
[0003]在妇女体内存在一个保持阴道及生理上相关区域处在健康状态的复杂过程。在月经初潮和绝经期之间的妇女，正常的阴道为多种微生物提供一个生态系统。细菌是阴道中存在的主要类型的微生物，大多数妇女每克阴道流体中藏匿着约109个细菌。阴道的细菌菌群由需氧和厌氧细菌组成。较常见的分离出的细菌是乳酸杆菌属，棒状杆菌属，加德纳菌属，葡萄球菌属，消化球菌属，需氧和厌氧的链球菌属，以及类杆菌属。从阴道中偶尔曾分离出的其它微生物包括酵母菌(白色念珠菌)，原虫(阴道毛滴虫)，支原体(人型支原体)，衣原体(沙眼衣原体)，和病毒(单纯疱疹)。后面这些微生物通常与阴道炎症或者性病有关，不过它们也可以少量存在而不引起症状。
[0004]生理的、社会的和特异反应性的因素影响阴道内存在的细菌的数量和品种。生理因素包括年龄、月经周期的天数以及妊娠。例如，在整个月经周期内都存在于阴道中的微生物包括乳酸杆菌、棒状杆菌、脲原体和支原体。对于个体来说，微生物的数目和类型是特有的。社会和特异反应性因素包括控制生育的方法，性活动，系统性疾病(例如糖尿病)和药物疗法。
[0005]在阴道内产生的细菌蛋白和代谢产物会影响其它微生物和人类宿主。例如，在月经周期之间，阴道是略带酸性的，pH范围为约3.8至约4.5。此pH范围一般被认为是保持正常菌群的最有利的条件。在此pH，阴道中正常地藏匿着处于生态平衡的许多种微生物。这些微生物起着提供保护和防止感染的有益作用，并且使阴道不适合某些种类的细菌例如金黄色葡萄球菌(s.aureus)滋生。这一低的pH是乳酸杆菌生长及其酸性产物生成的结果。阴道内的微生物还可以产生抗微生物化合物，例如过氧化氢，和指向其它细菌品种的杀菌物。一个实例是乳杆菌素，它是乳酸杆菌的细菌素类产物，以其它品种的乳酸杆菌为对抗目标。
[0006]在阴道内生成的一些微生物产物可能对人类宿主有不利影响。例如，金黄色葡萄球菌会产生并向其周围分泌许多种外蛋白，包括肠毒素、中毒性休克综合症毒素(TSST-1)以及酶，例如酯酶和酰胺酶。如果被吸收到宿主的血流中，TSS-1可导致非免疫性人群中中毒性休克综合症(TSS)的发展。
[0007]在约16％的月经龄的健康妇女的阴道中发现有金黄色葡萄球菌。不是所有菌株的金黄色葡萄球菌都会产生TSST-1。这些妇女中约25％隐匿着产生TSST-1的金黄色葡萄球菌。TSST-1和某些葡萄球菌肠毒素已被确认会在人类中引起中毒性休克综合症。
[0008]中毒性休克综合症的症状包括发热、腹泻、呕吐和血压突降并且随后快速下降。在发生这种疾病的患者中约6％发生多发性器官衰竭。金黄色葡萄球菌不会因为该微生物侵入阴道腔内而诱发中毒性休克综合症。在金黄色葡萄球菌生长和繁殖时，它会产生TSST-1。只是在进入血流中以后，TSST-1才全身起作用并产生归因为中毒性休克综合症的症状。
[0009]月经流体的pH值约为7.3。在月经期间，阴道的pH朝中性移动，并可变成微碱性。这一变化使得其生长受到酸性环境抑制的微生物得以增殖。例如，与在两次月经之间收集的阴道棉拭样本相比，在月经期间的样本更频繁地分离出金黄色葡萄球菌。
[0010]当人体的某个隐匿着通常的微生物种群的区域，例如阴道，存在金黄色葡萄球菌时，可能很难根除金黄色葡萄球菌而不伤害健康的生态系统所需的许多正常的微生物菌群。一般，杀死金黄色葡萄球菌的抗菌素不被选来用在插入阴道内的产品之中，因为它们对正常的阴道微生物菌群有影响。另一种完全根除的方法是设计成阻止或大大降低细菌产生毒素的能力的技术。
[0011]曾作过许多尝试，试图通过在阴道产品中掺入一种或多种生物抑制剂、生物杀伤剂和/或解毒化合物，来减少或消除致病性微生物和月经期发生的中毒性休克综合症。例如，L-抗坏血酸曾被用于月经棉塞以解除在阴道内发现的毒素。还曾掺加过多羟基脂族醇的单酸和二酯，例如甘油单月桂酸酯，作为杀微生物化合物(见，例如，美国专利5,679,369)。还曾经加入过其它的非离子型表面活性剂，例如烷基醚、烷基胺和烷基酰胺，作为解毒化合物(见，例如，美国专利5,685,872，5,618,554,5和5,612,045)。
[0012]与以上的先前尝试中的一些有关的一个重要问题是所使用的化合物在掺入到非吸收性或吸收性制品期间和进一步的制造过程中可能是高度挥发性的。具体地说，已经发现，诸如某些芳族化合物、萜烯和类异戊二烯等化合物，在高温制造步骤期间会从非吸收性或吸收性产品中完全挥发掉。另外，一些化合物在消费者使用前的储存期间可能有挥发性问题。
[0013]因此，仍然需要个人护理用产品，例如非吸收性或吸收性产品，其中含有能有效抑制来自革兰氏阳性细菌的外蛋白，例如TSST-1，的产生，而对阴道区域存在的天然菌群无重大损害的抑制化合物。另外，这些抑制化合物需要在阴道中也可能存在的对其效力有不利影响的酶(例如脂酶、酯酶和酰胺酶)存在下也能保持其活性。最好是这些化合物具有低挥发性，并在制造、储存和运输期间能一直保留在产品中，以便向消费者释放出有效的抑制剂。
发明概要
[0014]本发明涉及抑制从革兰氏阳性细菌产生外蛋白的非吸收性制品和吸收性制品。更具体地说，本发明涉及一种阴道棉塞或非吸收性制品，例如棉塞施加器，其中掺加着一种或多种前体化合物，该化合物是由一种或多种芳族化合物通过酯键或酰胺键连接到一种或多种第二化合物上形成的。一旦引入到阴道内，这些前体化合物会被天然的阴道菌群产生的酶所水解，形成能抑制从革兰氏阳性菌中产生外蛋白而对阴道内存在的菌群无显著影响的活性物种。在一些实施方案中，前体化合物本身也可以抑制从革兰氏阳性细菌中产生外蛋白。
[0015]因此，本发明涉及一种用于抑制从革兰氏阳性菌中产生外蛋白的外蛋白抑制剂。该外蛋白抑制剂包含一种适合插入阴道中的非吸收性基质，在其上沉积着有效数量的以下通式的前体化合物：
Figure A20058003243300081
其中R1选自基团
Figure A20058003243300082
和
Figure A20058003243300083
R7是-OCH2-；X是0或1；R5是一个取代的或未被取代的芳族环，或是一个一价饱和或不饱和的、取代或未被取代的、支化或直链的烃基部分，它可以被或者不被杂原子取代；R6选自氨基酸、氨基酸甲酯或氨基酸乙酯；R2、R3和R4各自独立地选自H、OH、COOH；其中在水解时，该前体化合物能产生在抑制从革兰氏阳性菌中产生外蛋白方面有效的活性物种。
[0016]本发明还涉及用于抑制从革兰氏阳性菌中产生外蛋白的一种棉塞施用器。该棉塞施用器包括一种适合插入阴道的非吸收性材料，在其上沉积着有效数量以下通式的前体化合物：
Figure A20058003243300084
其中R1选自基团
Figure A20058003243300085
和
Figure A20058003243300086
R7是-OCH2-；X是0或1；R5是一个取代的或未被取代的芳族环，或是一个一价饱和或不饱和的、取代或未被取代的、支化或直链的烃基部分，它可以被或者不被杂原子取代；R6选自氨基酸、氨基酸甲酯或氨基酸乙酯；R2、R3和R4各自独立地选自H、OH、COOH；其中在水解时，该前体化合物能产生在抑制从革兰氏阳性菌中产生外蛋白方面有效的活性物种。
[0017]本发明还涉及一种用于抑制从位于妇女阴道内及周围的革兰氏阳性菌中产生外蛋白的冲洗剂。该冲洗剂包括一种阴道清洁制剂，其中含有一种可药用的载体和有效数量以下通式的前体化合物：
其中R1选自基团
Figure A20058003243300092
和 R7是-OCH2-；X是0或1；R5是一个取代的或未被取代的芳族环，或是一个一价饱和或不饱和的、取代或未被取代的、支化或直链的烃基部分，它可以被或者不被杂原子取代；R6选自氨基酸、氨基酸甲酯或氨基酸乙酯；R2、R3和R4各自独立地选自H、OH、COOH；其中在水解时，该前体化合物能产生在抑制从革兰氏阳性菌中产生外蛋白方面有效的活性物种，并且该阴道清洁制剂适合用于妇女的阴道。
[0018]本发明还涉及一种用于抑制从革半氏阳性菌中产生外蛋白的吸收性制品。该吸收性制品适合插入阴道内，含有一种吸收结构和有效数量的以下通式前体化合物：
其中R1选自基团
Figure A20058003243300102
和
Figure A20058003243300103
R7是-OCLH2-；X是0或1；R5是一个取代的或未被取代的芳族环，或是一个一价饱和或不饱和的、取代或未被取代的、支化或直链的烃基部分，它可以被或者不被杂原子取代；R6选自氨基酸、氨基酸甲酯或氨基酸乙酯；R2、R3和R4各自独立地选自H、OH、COOH；其中在水解时，该前体化合物能产生在抑制从革兰氏阳性菌中产生外蛋白方面有效的活性物种。
[0019]本发明还涉及一种用于抑制从革兰氏阳性菌中产生外蛋白的阴道棉塞。该阴道棉塞包括一种吸收性棉塞材料和有效数量的以下通式前体化合物：
Figure A20058003243300104
其中R1选自基团
Figure A20058003243300105
和 R7是-OCH2-；X是0或1；R5是一个取代的或未被取代的芳族环，或是一个一价饱和或不饱和的、取代或未被取代的、支化或直链的烃基部分，它可以被或者不被杂原子取代；R6选自氨基酸、氨基酸甲酯或氨基酸乙酯；R2、R3和R4各自独立地选自H、OH、COOH；其中在水解时，该前体化合物能产生在抑制从革兰氏阳性菌中产生外蛋白方面有效的活性物种。
[0020]本发明的其它特色和优点一部分将显而易见，一部分将在后文指出。
优选实施方案详述
[0021]本发明一般地涉及含有前体化合物的非吸收性或吸收性制品，该前体化合物在水解时产生能抑制从革兰氏阳性菌中产生外蛋白的活性物种。具体地说，本发明涉及含有一种前体化合物的非吸收性产品或吸收性制品，该前体化合物由芳族化合物通过酯键或酰胺键连接到第二种化合物上形成，它一旦处在阴道中，容易被酶促作用水解，产生活性物种和第二化合物。该活性物种已被发现能够显著抑制从革兰氏阳性菌，例如TSST-1，产生外蛋白。通常，该前体化合物本身也可以抑制从革兰氏阳性菌中产生外蛋白。另外，该前体化合物可以用来与表面活性剂例如十四烷基聚氧乙烯(3)醚肉豆蔻酸酯、甘油单月桂酸酯和/或月桂基聚氧乙烯(4)醚组合，以便显著抑制从革兰氏阳性菌中产生外蛋白。
[0022]本文中将联系月经棉塞施用器详细描述本发明，但本领域技术人员将会认识到它可用于其它的非吸收性制品、装置和/或产品，例如非吸收性尿失禁装置、屏障式节育装置、非吸收性避孕装置以及冲洗剂。
[0023]在本文中使用的短语“非吸收性制品”一般指这样的基质或装置，它包括一个由基本上疏水的材料形成的外层，它排斥流体，例如月经、血液产物等。适合构成本发明的非吸收性制品的材料包括例如橡胶、塑料和卡纸板。
[0024]通常，棉塞施用器包括一个优选为中空管形式的外管。该管由纸、纸板、卡纸板、塑料、热塑性薄膜、含水涂料或它们的组合形式。如果使用纸、纸板或卡纸板，可以将其涂蜡或者水不溶性聚合物以使其耐水。合适的塑料材料包括聚烯烃，例如低密度聚乙烯和低密度聚丙烯。该外管应该有足够的强度和刚性以防止在正常的阴道压力下坍塌。外管还可以形成圆柱形，有纵向的接缝，或是螺旋状或褶合式缠绕。外管具有约10-20mm的相对较小的直径。
[0025]该外管有分隔开的第一和第二末端。外管由至少两个不同的层形成，它们可以被构造成板重相等或不同。两层可以用不同的材料例如纸板和薄膜制成，或者用性质不同，例如板重不同的类似材料制成。在一项实施方案中，外层可以由约0.06mm的薄的涂布纸板或厚度为约0.01mm的薄膜材料形成，而一个或多个内层可以由具有较高板重的未涂布的材料形成。外层可以由光泽度较高的水可降解或水可分散的盖料纸构成。或者，外层可具有不同的表面光洁度，例如半光泽或者无光光泽度。外管上的涂层可以选自各式各样的材料。合适的涂料可包括聚乙烯、聚丙烯、聚偏二氯乙烯和聚氯化醇(polychloridealcohol)。外层也可以被润滑或者含一种添加剂。合适的润滑剂和添加剂包括任何可药用的润滑剂或通常用于棉塞施用器中的添加剂。这些润滑剂和添加剂包括具有长链脂族基团的有机化合物，例如脂肪酸的衍生物，如硬脂酰胺和油酰胺。
[0026]在构造棉塞施用器中使用的纸，应当是每层的板重为每令约20-200磅，优选每令约25-100磅，更优选每令约30-50磅。“令”被定义为500张尺寸为24英寸(609.6mm)×36英寸(914.4mm)的材料。每个纸板层的厚度应小于约0.4mm，优选为约0.04-0.2mm，更优选为约0.05mm-0.16mm。通常，外层的厚度要比内部纸板层的厚度小。
[0027]如果有一层是由热塑性薄膜制成，则可以是聚乙烯。合适的聚乙烯薄膜有高的滑动特性和低的密度。该热塑性薄膜应该很薄，小于约0.1mm，优选为大约0.010-0.050mm，更优选为约0.012-0.040mm。其它种类的薄膜也可以使用。这些薄膜包括选自脂族和芳族醚的纤维素醚；具有乙基纤维素作为基本组分的薄膜或甲基纤维素薄膜；柔性和高度增塑的乙酸纤维素、甲酸纤维素和类似的其它烷基酯；氯乙烯偏二氨乙烯共聚物或氢氯化橡胶，例如，Pliofilm(商品名称)或维尼莱特树脂。
[0028]热塑性薄膜可以是透明的或不透明的。薄膜可以延伸到外管的整个长度，或是只延伸至管的一部分。该薄膜可以是外管的外表面上，或者是其内层中的一层。
[0029]外管的备层可以用粘合剂(例如胶)，或利用热、压力、超声等固定在一起。粘合剂可以是水溶的或水不溶的。从环境问题考虑，优选水溶性粘合剂，因为外管在浸入水中时会迅速分裂开。如果外管被冲入马桶中去丢弃，就发生这种浸没。
[0030]外管被裁制和结构成容纳吸收性月经棉塞。外管的内径被裁制成适应典型尺寸的棉塞。通常，外管的内径小于约0.75英寸(约19mm)，更优选小于约0.625英寸(约16mm)。虽然棉塞的外径各不相同，但妇女们最常用的棉塞的外径小于约0.75英寸(约19mm)。
[0031]外管应具有基本上光滑的外表面，这会有利于棉塞施用器插入妇女的阴道。若外层的表面是平滑和/或滑溜的，则外管容易滑入妇女的阴道而不会使妇女阴道的内部组织受到磨损。可以将外管涂布以使其具有高度光滑的特点。蜡、聚乙烯、蜡和聚乙烯的组合、赛璐玢和粘土是可以施加在外层上以促进舒适的插入的代表性涂料。外管可以是在中心纵轴上形成的直长的圆柱形管。也可以将外管制成拱形。拱形或弯曲的形状会有助于在将外管插入妇女阴道中时提供舒适感。使用弯曲的棉塞施用器时，可以使用弯曲的棉塞，这对某些妇女可能更舒适，因为棉塞的形状与妇女阴道的曲度吻合得更好。
[0032]在外管的第一末端上整体形成并由那里向外伸展的是一个插入端。该插入端被设计成有利于以舒适的方式将外管插入妇女的阴道。该插入端应该由薄的柔性材料或膜制成，能阻抗在棉塞施用器插入妇女阴道期间阴道流体的快速吸收。插入端可以由纸、纸板或薄膜材料构成。当外管只有两层时，插入端应当由板重较低的一层形成。低板重层通常是较薄的层。薄膜材料是优选材料，因其薄、软和有柔性。适合作为插入端的材料包括涂覆着低密度聚乙烯、增塑的聚氯乙烯或聚氨酯的薄的粘合型非织造织物层。插入端也可以含有一种抑制阴道流体大量吸收的涂层或浸渍物。该涂层可以是油、蜡或是可接受的有机物。或者是，插入端可以是自润滑的。这类材料可以由内在地形成低摩擦系数外表面的聚合物构成。典型的此类聚合物是含氟聚合物，例如聚四氟乙烯(PTFE)、氟化乙丙烯(FEP)和聚氧乙烯(PEO)。
[0033]插入端的外径应近似等于或小于外管的外径。应当指出，当直径小于外管的直径时，其差别应该很小，以便在插入期间妇女感觉不到外层的末端。通常，插入端的直径小于外管的直径。插入端可以构造成圆形的、半球形的或截头圆锥状。其它的鼻形或圆顶形的形状也可采用。插入端的圆形构型的作用是，防止棉塞的前进端在不被覆盖时会对阴道壁施加的磨擦作用。
[0034]插入端由形成外管的各层中的至少一层形成，并且如果需要，可以由多层形成，只要它具有较薄的厚度。插入端可以由比构成外管的层数至少少一层的各层构成。插入端的厚度小于外管的厚度，以保证其柔软和可弯曲。插入端的厚度应小于外管厚度的约50％，优选小于外管厚度的约75％，更优选小于外管厚度的约80％。
[0035]插入端可以有多个柔软和可弯曲的瓣片，它们被排列成圆顶形的管口。这些瓣片由很窄的狭缝分开。瓣片能径向朝外弯曲或挠折，形成一个放大的开口，当用内管向前推进时可以将棉塞径由开口挤出。可以使用偶数或奇数的瓣片，但优选瓣片的数目是奇数，例如3、5、7等，因为奇数的瓣片能在棉塞被挤出后防止外管坍塌或变平。阻止了外管坍塌，可以保证在从使用者的阴道中抽出棉塞施用器时阴道组织不受夹挤。例如，插入端包含5个瓣片，它们各有细长的近似截头的形状，有一个圆形末端，长度均为约7/16英寸(约11.1mm)。
[0036]如上所述，棉塞施用器包括一个内管。该内管和外管一样，可以是螺旋缠绕、褶合缠绕或纵向缝合的中空管，由纸、纸板、卡纸板、塑料、薄膜、含水涂料或其组合构成。内管也可以通过将材料自身重叠形成中空管。内管可以用与外管相同的材料构成，也可以由不同的材料制成。另外，内管可以构造成有两层或多层的层压件，然后经螺旋式缠绕、褶合缠绕或纵向缝合，形成圆柱形管。缠绕管或纵向接缝管都是优选的，因为成品管会有恒定厚度的管壁。但是，一些制造商可能优选将内管构造成实心的棒或者采用其它独特的形状。内管也有一个远端或自由端，用者的食指可以靠在那里以便于内管进入外管运动。因此该远端起着食指停靠处的作用。也可以在内管的远端上形成一个扩大的环或凸缘，以提供较大的接触表面。
[0037]内管通过套叠式的运动进入外管。在内管被推入到外管中时，棉塞被向前压住插入端。棉塞的接触使瓣片径向打开，形成一个足以使棉塞得以挤出外管的开口。当棉塞在妇女阴道中适当定位后，抽出棉塞施用器并丢弃。
[0038]棉塞施用器的重量取决于棉塞的尺寸和吸收力。例如，较长和吸收性强的棉塞会比较短和吸收性弱的棉塞重。一般，适合在本发明中使用的有常规吸收性棉塞的施用器的重量为约3.62g；适合与超吸收性或超强吸收性的棉塞一起使用的施用器的重量为约4.12g。
[0039]适合本发明的其它非吸收性制品包括，例如，非吸收性尿失禁用装置、非吸收性避孕装置(例如屏障式节育装置)和冲洗剂。这里使用的“非吸收性尿失禁用装置”是指一种设计成插入妇女阴道中并扩张的装置，用以减轻或消除尿液不自觉地从膀胱经尿道流出。这种非吸收性尿失禁用装置的扩张为位于尿道阴道肌筋膜区域附近的肌肉系统和身体组织提供了稳定的干扰，使得尿道在偶发的腹内压力增高期间自身压缩。另外，该尿失禁装置在阴道内的扩张会有助于尿道插约肌保持圆形横截面构型。合适的非吸收性尿失禁装置的一个实例公开于授予Zunker等(2004年1月20日)的美国专利6,679,831中。
[0040]适合本发明的非吸收性避孕装置，例如屏障式节育装置，是本领域已知的。例如，授予Willis(1987年12月8日)的美国专利4,711,235公开了一种含环装置，它有一个夹在两层泡沫橡胶之间的防水弹性材料中心片。泡沫橡胶在阴道深处截留精液和细菌一段时间，这足以让阴道分泌物的正常的pH值将其消灭。该环将片状材料限定成有四个边的杯形。对向的一对边，包括一金属丝芯，向内弯曲；而另一对边中的一个向外弯成圆形，另一边则具有叉状构型。该防水的弹性材料通常是氯丁橡胶非吸收性橡胶材料。
[0041]本发明还涉及吸收性制品，并将在这里连同阴道棉塞一起详细说明，但是本领域技术人员将会理解，它可适用于其它的一次性吸收制品，例如卫生餐巾、内裤衬里，成人尿失禁用服装、吸收性避孕海绵、尿布、伤口敷料、医用绷带和其它的吸收性棉塞，例如计划用于药物、牙科、外科手术和/或鼻用的棉塞，其中抑制从革兰氏阳性菌产生外蛋白将会有好处。
[0042]这里所使用的短语“吸收性棉塞”一般指阴道棉塞、医用棉塞、牙科用棉塞、手术用棉塞和鼻用棉塞。短语“吸收性制品”一般指吸收和容纳体液的部件，更具体地说，是指紧贴或靠近皮肤放置或置于体腔内部用来吸收和容纳从身体中排放出的各种流体的装置。术语“一次性的”在这里用来描述在一次使用后不打算洗涤或者再储存或作为吸收性制品再使用的吸收性制品。这类一次性吸收制品包括但不限于：与健康护理有关的产品，包括绷带和棉塞，例如打算用在医药、牙科、外科和/或鼻用的棉塞；个人护理吸收制品，例如妇女卫生产品(例如，卫生餐巾、内裤衬里和阴道棉塞)、尿布、训练裤、失禁用产品等；其中抑制从革兰氏阳性菌产生外蛋白会有好处。
[0043]适合用于本发明的阴道棉塞通常由吸收性材料制成，例如吸收性纤维，包括天然和合成纤维，它们被压制成其尺寸容易插入阴道腔内的一个整体。合适的纤维包括例如纤维素纤维，如棉花和人造丝。纤维可以是100％棉花，100％人造丝，棉花和人造丝的掺混物，或是已知适合棉塞使用的其它材料。
[0044]阴道棉塞一般作成细长的圆柱形，以便有足够大的材料实体来提供所需要的吸收能力，但是也可以作成各式各样的形状。棉塞可以被压制或不经压制，但一般优选压制型。棉塞可以由各种纤维掺混物制成，包括吸收性和非吸收性纤维，它们可以封在或者不封在封皮或包装内。通常，封皮或包装可以由非织造材料如聚烯烃，特别是聚丙烯或聚乙烯构成。一种合适的材料是纺粘材料。封皮或包装有利于保证棉塞的纤维不与妇女阴道的内壁直接接触。这确保了在取出棉塞后不会在阴道内留下纤维。可以将封皮卷入棉塞远远分开的两端中，从而完全包围并封住纤维。封皮和包装也可以由可热封的材料构成，以便于将其与纤维粘合，例如利用热和/或压力粘合。制造棉塞用的合适的方法和材料是本领域技术人员所熟知的。
[0045]在一项实施方案中，一种适合用于本发明的棉塞有封皮或包装。一般，有封皮或包装的棉塞的重量将取决于棉塞的吸收水平。例如，吸收性较强的棉塞要比吸收性较弱的重。通常，常规吸收性的带封皮或包装的棉塞的重量为约1.77-2.67g，以约2.22g为宜；带封皮或包装的超吸收性棉塞的重量为约2.67-3.57g，以约3.12g为宜；带封皮或包装的超强吸收性的棉塞重量为约3.67-4.97g，以约4.32g为宜。
[0046]棉塞有各式各样的尺寸。在另一实施方案中，一种用于本发明的棉塞没有封皮或包装。通常，适合本发明的没有封皮或包装的常规吸收性棉塞的重量为约1.60-2.50g，以约2.05g为宜；没有封皮或包装的超吸收性棉塞的重量为约2.49-3.39g，以约2.94g为宜；没有封皮或包装的超强吸收性棉塞的重量为约3.49-4.79g，以约4.14g为宜。
[0047]如上所述，本发明的非吸收性和吸收性制品包含有效数量的前体化合物，它在水解时产生活性物种，它能显著抑制革兰氏阳性菌产生外蛋白，特别是，抑制从金黄色葡萄球菌产生TSST-1。这里使用的术语“前体化合物”是指被加到非吸收性制品或吸收性制品之中和/或之上的一种化合物，它能在阴道内和/或附近进行水解，产生能抑制从革兰氏阳性菌生成外蛋白的活性物种。该前体化合物是由芳族化合物通过酯键或酰胺键与第二化合物连接而形成的。前体化合物中包含的酯键或酰胺键被酶(例如脂肪酶、酯酶和/或酰胺酶)水解，这些酶是由在天然的阴道菌群中存在的细菌产生的，结果产生能抑制由革兰氏阳性菌生成外蛋白的活性物种。与所产生的活性物种一起，水解反应还产生了第二化合物，它对于活性物种的功能并不重要。在一些实施方案中，第二化合物与人体中天然存在的化合物相同或相似。但是，正如以上指出的，第二化合物并非关键，前体化合物应当被设计成在水解时所形成的第二化合物对阴道或位于其中的细菌无明显损害。
[0048]在水解过程中，前体化合物慢慢被分裂成活性物种和第二化合物；如上所述，前体化合物和活性物种都能抑制从革兰氏阳性菌中产生外蛋白。这一性质是有利的，因为这有可能对从革兰氏阳性菌产生外蛋白发挥长时间连续的抑制作用。本发明的前体化合物在水解前可以抑制外蛋白的产生；随后当前体化合物水解时，产生了活性物质，它能进一步抑制外蛋白的产生。
[0049]这里所述的适合加到非吸收性或吸收性制品之中和/或之上的前体化合物在整个制造过程中和储存期间在非吸收性或吸收性制品之中和/或之上都基本上是稳定的。换言之，前体化合物在高温制造过程或者运输和储存期间不容易从非吸收性制品或吸收性制品中挥发出来或挥发掉。前体化合物的这一性质是极其理想的，因为对于前体化合物，在非吸收性或吸收性制品中或其上保持对于消费者的最终用途的有效数量很重要。正如以上指出的，活性化合物自非吸收性或吸收制品中的挥发在过去曾有问题，并且会造成非吸收性制品或吸收性制品缺少活性化合物。
[0050]不受特定理论的束缚，据信本发明的前体化合物与先前的成分相比，由于其分子量增大，保留在非吸收性或吸收性制品之中或之上的数量会增多。虽然本发明前体化合物与过去使用的一些活性成分相比有通常更高的分子量，但它们在体内适当地水解产生极其理想的活性物种，例如苯甲醇和苯甲酸，它们在抑制从革兰氏阳性菌中产生外蛋白方面很有效。
[0051]除了挥发性低和在整个制造、运输和储存期间能保留在非吸收性或吸收性产品之中和/或之上以外，本文所述的前体化合物及其在体内产生的水解的活性物种和第二化合物，不会杀伤很大数量的阴道内天然存在的细菌。这一性质是有意义的，因为非特异性地完全或者基本上完全杀死位于阴道内和其周围的细菌对于宿主会很有害，这些天然菌群是保持健康的阴道所需要的。与诸如杀细菌剂或抗菌毒剂等非特异地杀死阴道内所有微生物的药剂不同，该前体化合物和在阴道腔体内及周围产生的水解化合物，在掺入到产品中的浓度下，对于细菌没有显著的杀伤作用；但是水解产生的活性化合物可以显著地抑制从革兰氏阳性菌产生外蛋白。
[0052]在本发明的一项实施方案中，前体化合物具有以下的通用化学结构：
Figure A20058003243300181
其中
Figure A20058003243300182
是；R7是-OCH2-；X是0或1；R5是一个取代的或未被取代的芳族环，或是一个饱和或不饱和的、取代或未被取代的、支化或直链的一价烃基部分，它可以被或不被杂原子取代；R2、R3和R4各自独立地选自H、OH和COOH。
[0053]如上所述，这里所述的烃基部分包括直链和支链烃基部分，它们可以有或者没有各种取代基，例如，羟基。另外，该烃基部分可以被或者不被杂原子间断。可以间断该烃基部分的杂原子包括例如氧、氮和硫。在一项实施方案中，R5是一个一价饱和的、取代或未被取代的、支链或直链的烃基部分，有1-15个碳原子，更优选有1-12个碳原子。
[0054]具有酯键并适合上述本发明实施方案的一些具体的前体化合物可以在下面的表1中查到。
表1
Figure A20058003243300201
以上化合物可以单独使用或者联合使用。
[0055]正如本文所指出的，由例如在阴道菌群中发现的金黄色葡萄球菌等细菌产生的酶，例如酯酶，以及在月经流体中天然存在的酶，可以将这里所述的前体化合物水解，产生活性物种和第二化合物。例如，酯酶能与上述前体化合物的酯键反应，形成活性物种苯甲醇和一种烃。苯甲醇已被发现能够显著抑制从革兰氏阳性菌产生外蛋白，而不会显著地杀死细菌。
[0056]在另一实施方案中，前体化合物具有以下的通用化学结构：
Figure A20058003243300211
其中R1是
Figure A20058003243300212
R6选自氨基酸、氨基酸的甲酯和氨基酸的乙酯；R2、R3和R4各自独立地选自H、OH和COOH。
[0057]氨基酸是含有氨基和羧酸基团的有机化合物。可作为R6使用的合适的氨基酸是人体中天然存在的20种氨基酸中的任何一种。更具体地说，适合用于本发明的氨基酸包括，例如，缬氨酸、亮氨酸、半胱氨酸及其组合。
[0058]适合此实施方案的化合物可以在下面表2中找到。
表2
Figure A20058003243300213
Figure A20058003243300221
以上所述的化合物可以单独使用或联合使用。
[0059]如上所述，由阴道菌群中存在的细菌如金黄色葡萄球菌产生的酶，例如酰胺酶，以及月经流体中天然存在的酶，可以将含氨基酸的前体化合物水解。例如，酰胺酶能与前体化合物反应，打断此实施方案中化合物的酰胺键，释放出苯甲酸和氨基酸。像以上讨论的苯甲醇一样，已发现苯甲酸能显著地抑制从革兰氏阳性菌中产生外蛋白，而不会明显杀死天然存在的菌群。
[0060]根据本发明，非吸收性或吸收性制品中含有有效数量的前体化合物，从而在前体化合物水解时产生足够数量的活性剂，在非吸收性或吸收性制品与金黄色葡萄球菌接触时，能基本上抑制诸如TSST-1等外蛋白的形成。本领域已知有几种方法，用来试验可能的抑制剂，例如苯甲醇或苯甲酸，在金黄色葡萄球菌存在下抑制TSST-1的产生的效力。一种优选的此类方法在实施例1中陈述。当按照本文所述的方法试验时，由前体化合物水解生成的活性物种优选将由金黄色葡萄球菌产生的TSST-1减少至少约40％，更优选至少约50％，更优选至少约60％，更优选至少约70％，更优选至少约80％，更优选至少约90％，最好是至少约95％。另外，如上所述，在一些实施方案中该前体化合物也抑制由革兰氏阳性菌产生外蛋白。实施例1中所述的试验步骤也可用来测量由前体化合物抑制的数量。在一些实施方案中，前体化合物可以将TSST-1的形成减少至少约505，优选至少约80％。
[0061]根据本发明，非吸收性或吸收性产品中含有适当数量的前体化合物，从而在使用时，前体化合物和/或由它在阴道中或其周围产生的活性物种能基本上抑制从革兰氏阳性菌产生外蛋白。一般来说，非吸收性制品含有约0.15-2.0％(按非吸收性基质的重量)的前体化合物，吸收性制品含约0.15-2.0％(按吸收结构的重量)的前体化合物。这些百分含量通常称作“加入的重量百分数”。在一项理想的实施方案中，右非吸收性产品中含有约0.17-1.7％(按非吸收性基质的重量)的前体化合物，吸收性产品中含有约0.17-1.7％(按吸收结构的重量)的前体化合物。
[0062]在一项具体的实施方案中，本文所述的棉塞施用器中含有适当数量的前体化合物，从而在使用时，前体化合物和/或由其在阴道内或周围产生的活性物种能显著地抑制由革兰氏阳性菌产生外蛋白。通常，棉塞施用器含有约0.15-2.0％(按非吸收性基质的重量)的前体化合物。在一项理想的实施方案中，棉塞施用器中含有约0.17-1.7％(按非吸收性基质的重量)的前体化合物。
[0063]在另一项具体的实施方案中，所述的阴道棉塞没有封皮或包装材料，其中含有合适数量的前体化合物，从而在使用时，所述的前体化合物和/或由它在阴道内和周围产生的活性物种能显著地抑制从革兰氏阳性菌产生外蛋白。一般来说，不带封皮或包装的阴道棉塞含有约0.15-2.0％(按吸收性棉塞材料的重量)的前体化合物。在一项理想的实施方案中，阴道棉塞中含有约0.17-1.7％(按吸收性棉塞材料的重量)的前体化合物。
[0064]在另一具体的实施方案中，提供了所述的带有封皮或包装材料的阴道棉塞，它含有合适数量的前体化合物，从而在使用时，所述的前体化合物和/或由其在阴道内和周围产生的活性物种能显著地抑制从革兰氏阳性菌产生外蛋白。该前体化合物被直接加到封皮或包装材料之中或之上，而不是加到阴道棉塞的吸收性基质之中或之上。在理想的实施方案中，阴道棉塞的封皮或包装材料含有约2.6-35.0％(按封皮或包装材料的重量)的前体化合物。更优选的是，阴道棉塞的封皮或包装材料中含有约2.95-29.5％(按封皮或包装材料的重量)的前体化合物。
[0065]在本发明的一项优选的实施方案中，所述的前体化合物可以与一种或多种表面活性剂一起加到非吸收制品之中和/或之上，以便进一步减少例如TSST-1等外蛋白的产生，而不会显著地杀伤有益的细菌菌群。与前体化合物联合使用的表面活性剂还可以起润滑剂和/或润肤剂的作用，以进一步提高产品性能。当与阴道棉塞联合使用时，表面活性剂可进一步促进“干棉塞”的取出。在一项包含棉塞施用器或阴道棉塞的实施方案中，一种合适的表面活性剂是十四烷基聚氧乙烯(3)醚肉豆蔻酸酯，它由Kraft Chemical Corp.(Melrose Park，Illinois)作为CETIOL 1414在市场销售。适合本发明的其它表面活性剂包括，例如，甘油单月桂酸酯和月桂基聚氧乙烯(4)醚。
[0066]根据本发明，非吸收性或吸收性产品可以含有合适数量的表面活性剂，从而在使用时，表面活性剂可以进一步抑制从革兰氏阳性菌产生外蛋白。一般来说，非吸收性产品中含有约0.4-1.1％(按非吸收性基质的重量)的表面活性剂。在一项具体的实施方案中，非吸收性产品是一种含约0.75％(按非吸收性基质的重量)表面活性剂的棉塞施用器。通常，吸收制品中含有约0.4-1.1％(按吸收结构的重量)的表面活性剂。在一项具体的实施方案中，吸收性产品是含有约0.75％(按照包括封皮在内的棉塞总重量)表面活性剂的有封皮的阴道棉塞。
[0067]在另一实施方案中，可以将表面活性成分直接加到封皮或包装之内或之上，而不是加到阴道棉塞的吸收基质之中或之上。通常，阴道棉塞的封皮或包装材料含有约13％(按封皮材料的重量)的表面活性剂。
[0068]另外，所述的前体化合物可以与一种或多种第二试剂一起加到非吸收性或吸收性产品之中和/或之上，以便进一步减少诸如TSST-1等外蛋白的产生，而不会显著杀伤有益的细菌菌群。适合用于本发明的第二试剂的实例包括选自以下化合物的试剂：具有将C8-C18脂肪酸连接到脂族醇上的醚键、酯键、酰胺键、糖苷键或胺键的化合物。
[0069]在一项实施方案中，所述的前体化合物可以与具有以下通式的酯类化合物联合使用：
Figure A20058003243300251
其中R27是一个有8至约18个碳原子的直链或支链烷基，或是直链或支链烯基；R28是选自醇、多羟基醇和乙氧基化的醇。这里所用的术语“多羟基的”是指在化合物中存在至少两个羟基(OH)基团。合适的化合物包括甘油单月桂酸酯、甘油二月桂酸酯、十四烷基聚氧乙烯(3)醚肉豆蔻酸酯及它们的混合物。
[0070]在另一实施方案中，所述的前体化合物可以与以下通式的醚类化合物联合使用：
R10——O——R11
其中R10是有8至约18个碳原子的直链或支链烷基，或直链或支链烯基；R11是选自醇、乙氧基化的醇、聚烷氧基化的硫酸盐和聚烷氧基化的磺基琥珀酸酯盐。合适的化合物包括月桂基聚氧乙烯(3)醚、月桂基聚氧乙烯(4)醚、月桂基聚氧乙烯(5)醚、月桂基聚氧丙烯(5)醚、1-O-十二烷基-消旋-甘油醚、月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠、月桂基聚氧乙烯醚硫酸钾、月桂基聚氧乙烯(3)醚磺基琥珀酸二钠、月桂基聚氧乙烯(3)醚磺基琥珀酸二钾及聚氧乙烯(2)失水山梨醇醚。
[0071]在另一实施方案中，所述的前体化合物可以与一种烷基多苷化合物联合使用。适合与前体化合物联合使用的烷基多苷包括以下通式的烷基多苷：
H(zn)——O——R14
其中Z是一个有5或6个碳原子的糖，n是从1至6的整数，R14是一个有约8-18个碳原子的直链或支链烷基。Glucopon220、225、425、600和625(均可由Henkel Corporation，Ambler，Pennsylvania购得)和TL 2142(可由ICI Surfactants，Wilmington，Delaware购得)是适合与本发明前体化合物联合使用的烷基多苷。
[0072]在另一实施方案中，所述的前体化合物可以与以下通式的含酰胺化合物联合使用：
Figure A20058003243300261
其中R17，包括羰基碳，是一个有8-18个碳原子的烷基，R18和R19独立地选自氢和有1至约12个碳原子的烷基，它可以被或者不被选自酯基、醚基、胺基、羟基、羧基、羧酸盐、磺酸基、磺酸盐及其混合物的基团取代。优选的与所述前体化合物联合使用的酰胺化合物包括月桂基肌氨酸钠、月桂酰单乙醇胺、月桂酰二乙醇胺、月桂酰胺基丙基二甲胺、月桂酰基单乙醇胺磺基琥珀酸二钠和1-[2-(羧甲氧基)乙基]-1-(羧甲基)-2-甲基)-2-十一烷基-2-咪唑二钠盐。
[0073]在另一实施方案中，所述的前体化合物可以与以下通式的胺化合物联合使用：
Figure A20058003243300262
其中R20是有约8-18个碳原子的烷基，R21和R22独立地选自氢和有1至约18个碳原子的烷基，该烷基可以有选自羟基、羧基、羧酸盐和咪唑啉的一个或多个取代部分。优选与所述前体化合物一起使用的胺类化合物包括月桂基聚氧乙烯醚硫酸三乙醇胺盐、月桂胺、月桂基氨基丙酸、月桂基亚氨基二丙酸钠、月桂基羟乙基咪唑啉以及它们的混合物。
[0074]在另一实施方案中，该胺类化合物可以是以下通式的胺盐：
Figure A20058003243300271
其中R23是与胺结合的一个阴离子部分，由有8至约18个碳原子的烷基衍生形成，R24、R25和R26独立地选自氢和有1至约18个碳原子的烷基，它们可以有选自羟基、羧基、羧酸盐和咪唑啉的一个或多个取代部分。R24、R25和R26可以是饱和的或不饱和的。胺盐的一种优选的化合物实例是月桂基聚氧乙烯醚硫酸三乙醇胺盐。
[0075]已经发现，要加入到非吸收性产品中以进一步减少TSST-1的产生的所述第二化合物的数量，是约0.15-2.0％(按非吸收性基质的重量)第二化合物。更合适的是，非吸收性产品中含有约0.17-1.7％(按非吸收性基质的重量)的第二化合物。
[0076]已经发现，要加入到吸收性制品中以进一步减少TSST-1的产生的所述第二化合物的数量，是约0.15-2.0％(按吸收结构的重量)第二化合物。更优选的是，吸收性产品中含有约0.17-1.7％(按吸收结构的重量)的第二化合物。
[0077]前体化合物可以使用将化学试剂施加在所要的非吸收性基质上的常规方法施加在非吸收性基质上。例如，可以将非吸收性制品直接浸没在含有前体化合物的液浴中，如有必要，随后空气干燥以除去任何挥发性溶剂。或者是，可以用本发明的抑制化合物对本发明的非吸收性制品喷雾或涂覆。
[0078]前体化合物可以另外使用一种或多种适用于所要求的用途的常规的可药用并且相容的载体材料，以便促进向吸收性产品内的吸收。载体可以是能和在非吸收性或吸收性制品中使用的前体化合物共溶或能将其悬浮。适合用在本发明中的载体材料包括在化妆品和医药行业中作为用于软膏、洗剂、乳膏、油膏、气溶胶、栓剂、凝胶等的基料使用的众所周知的材料。例如，一种合适的载体是Cetiol。另外，如上所述，Cetiol也可以兼起润滑剂和润肤剂的作用。其它的合适载体包括水、各种醇及其它有机溶剂。
[0079]在另一实施方案中，本发明的前体化合物可被配制成各式各样的制剂，例如市面流行的冲洗制剂或粘度较高的冲洗剂。例如，本发明的前体化合物可以掺入到用来冲洗和清洁阴道和防止阴道感染的制剂中。另外，这种前体化合物可以与表面活性剂，优选非离子表面活性剂，例如Cremophos RH 60、Tween 20等，一起配制。本发明的制剂还可含有防腐剂。可以向本发明的制剂中加入能赋予更大粘度的化合物，例如丙二醇。一般来说，优选粘度较高的制剂，因其在施用后能在阴道内保持更长的时间。
[0080]当前体化合物被掺入到含有可药用载体的制剂中时，该制剂通常含至少约0.01％(w/v)、优选含至少约0.4％(w/v)的前体化合物(以制剂总重量为基础)。一般来说，制剂中包含的前体化合物不超过0.3％(w/v)。特别适合用于清洁阴道的制剂可以含有从至少约0.2mmol/L至约50mmol/L，优选从约0.3mmol/L至约30mmol/L，更优选从约1.0mmol/L至约15mmol/L的前体化合物。
[0081]本发明的前体化合物可以被制成任何合适的形式并用于吸收性制品，但优选制图成包括但不限于水溶液、洗剂、香膏、凝胶、油膏、软膏、大丸剂、栓剂等的各种形式。
[0082]可以使用将化学试剂施加于所要的吸收性制品的常规方法，将前体化合物施加于吸收性制品。例如，不带另外包装的整体的棉塞可以用含有所要求浓度的前体化合物的溶液喷雾，然后如果需要，将其空气干燥以除掉任何挥发性溶剂。对于压制的棉塞，通常优选将棉塞先用任何化合物浸透，然后压制。前体化合物在被掺入到棉塞材料之上和/或之中时，可以是易逃逸的、松散粘附的、粘合的或其任何组合。这里所说的“易逃逸的”意味着该成分能穿过棉塞材料迁移。
[0083]一般来说，不需要将棉塞的整个吸收本体用前体化合物浸泡。通过将前体化合物浓集在棉塞或其它吸收性制品的外表面上或其附近，在经济上和功能上都能得到最佳效果，因为这些部位在使用期间可能是最有效的。
[0084]在一些实施方案中，本发明的前体化合物可以和在药物组合物中通常使用的辅助组分以其技术上已确定的方式联合使用，其浓度应不改变正常的阴道菌群。例如，组合物中可以含有用于联合治疗的另外的相容性药学活性物质，例如补加的选择性抗细菌剂、抗氧化剂、抗寄生虫剂、止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂或消炎剂。
[0085]在一项实施方案中，前体化合物可以在壳形材料中微囊化，该材料在与月经或其它阴道分泌物接触时会溶解、崩解、裂开或破坏，释放出该组分。利用这一实施方案，包封材料阻缓了前体化合物的挥发，直到被体内分泌物润湿，这造成了前体化合物的释放。这种包封会显著增加制造和储存后产品中存在的前体化合物的数量。合适的微囊化壳形材料是本领域已知的，包括基于纤维素的聚合物材料(例如，乙基纤维素)、基于碳水化合物的材料(例如，阳离子型淀粉和糖)，以及由它们衍生的材料(例如，糊精和环糊精)和与人体组织相容的其它材料。
[0086]微囊外壳的厚度可以变化，通常被制成使被包封的前体化合物包覆着一薄层包封材料，可以是单层或较厚的叠层材料，也可以是一个复合层。微囊层应当厚得足以防止在处理或运输产品时外壳开裂或破坏。微囊层应该构造成来自储存和运输期间大气条件的湿气或磨损不会引起微囊层的破裂并造成前体化合物的释放。
[0087]直接施加给非吸收性或吸收性制品的微囊化剂或组分，其尺寸应使使用者在使用期间感觉不到皮肤或粘膜上的包封外壳。通常，胶囊的直径不超过约25微米，最好是不超过约10微米。在这样的尺寸，当制剂与皮肤接触时，没有“砂质”或“粗硬”的感觉。
[0088]本发明用以下实施例示例说明，它们只是用来举例说明，不要被认为是对本发明的范围或其可以实施的方式的限制。
实施例1
[0089]在此实施例中，测定了各种试验化合物对金黄色葡萄球菌的生长和TSST-1的产生的作用。将规定浓度(用1wt％(w/v)表示)的试验化合物置于在无菌的50mL聚丙烯锥形试管(Sarstedt，Inc.，Newton，North Carolina)中的10mL生长培养基中。
[0090]该生长培养基的制备方法是，37g脑心浸液肉汤(BHI)(Difco Laboratories，Cockeysville，Maryland)溶于880mL蒸馏水中，按照制造商的说明将培养基灭菌。向BHI中补加100mL胎牛血清(FBS)(Sigma Chemical Company，St.Louis，Missouri)。向该BHI-FBS混合物中加入10mL 0.021M的六水合氯化镁(SigmaChemical Company，St.Louis，Missouri)无菌溶液。还向BHI-FBS混合物中加10mL 0.027M的L-谷氨酰胺(Sigma ChemicalCompany，St.Louis，Missouri)无菌溶液。
[0091]要试验的化合物包括N-苯甲酰-DL-亮氨酸(Sigma B-1504)和N-苯甲酰-DL-缬氨酸(Sigma B-6500)。试验化合物收到时为固体。将固体溶在按照上述准备的BHI中。试验化合物按照为得到所要求的最终浓度所需的数量加到生长培养基中。在一些试验的生长培养基中包含10mM浓度的Cetiol 1414E(十四烷基聚氧乙烯(3)醚肉豆蔻酸酯)。
[0092]在准备为含试验化合物的生长培养基的试管接种时，接种肉汤准备如下：将金黄色葡萄球菌在胰蛋白酶大豆琼脂板(TSA；DifcoLaboratories，Cockeysville，Maryland)上划线培养，在35℃温育。此实施例中的试验生物体得自Dr.Pat Schlievert，Departement ofMicrobiology，University of Minnesota Medical School，Minneapolis，Minnesota.温育24小时后，用无菌的接种环挑取3-5个独立菌落，用其接种10mL生长培养基。将接种过的生长培养基试管在大气中于35℃温育。温育24小时后，从培养箱中取出培养物并在S/P牌旋涡混合器上充分混合。装有10mL生长培养基的第二管用0.5mL上述的24小时培养物接种，在大气中于35℃温育。温育24小时后从培养箱中取出培养物并在S/P牌旋涡混合器上充分混合。在酶标仪(Bio-TekInstruments，Model EL 309，Winooski，Vermont)中测定培养流体的光密度。利用事先准备好的标准曲线确定为在10mL生长培养基中达到5×106 CFU/mL所必需的接种物数量。
[0093]此实施例包括含有不同浓度试验化合物、不同浓度试验化合物和Cetiol 1414E的生长培养基试管，以及没有试验化合物的生长培养基试管(对照)。每只试管用如上所述确定数量的接种物接种。将试管用泡沫塑料塞(IDENTI-PLUG泡沫塑料塞，Jaece Industries，购自VWR Scientific Products，South Plainfield，New Jersey)封住。将试管在含5％体积CO2的大气中于35℃下温育。温育24小时后，从培养箱中取出试管，测定培养流体中金黄色葡萄球菌的菌落形成单位数目，并准备将该培养流体用于下述的TSST-1分析。
[0094]培养后每mL中菌落形成单位数目用标准的平板计数法测定。在为分析TSST-1而作的准备中，将培养肉汤流体在2500rpm于2-10℃下离心15分钟，随后将上清液经孔径0.2μm的FISHERBRAND 0.45μm MCE过滤器过滤灭菌。所得到的流体在FISHERBRAND 12×75mm聚苯乙烯培养管(Fisher Scientific，Pittsburgh，Pennsylvania)中于-70℃冷冻。
[0095]利用非竞争性夹心酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定每mL中的TSST-1数量。所用的方法如下：四种试剂：TSS-1(#TT-606)，兔多克隆抗-TSST-1IgG(LTI-101)，与辣根过氧化物酶缀合的兔多克隆抗-TSST-1IgG(#LTC-101)，和经检定无抗-TSST-1的正常的兔血清(NRS)(#NRS-10)购自Toxin Technology，Inc.(Sarasota，Florida)。在磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH7.4)中配制多克隆兔抗-TSST-1 IgG的10μg/mL溶液。PBS是用0.016MNaH2PO4、0.004M NaH2PO4·H2O、0.003M KCl和0.137M NaCl配制的，它们全可由Sigma Chemical Company(St.Louis，Missouri)得到。用移液管将100μL的多克隆兔抗-TSST-1IgG溶液加入聚苯乙烯微型板(Nunc-Denmark，Catalogue Number#439454)的内孔中。将板盖住，在室温下温育过夜。利用排液至干，除掉未结合的抗毒素。
[0096]用含0.05％(v/v)Tween-20(PBS-Tween)(SigmaChemical Company，St.Louis，Missouri)和1％(v/v)NRS的磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH7.4)将TSST-1稀释至10ng/mL，在4℃温育过夜。将试验样品与1％NRS(v/v)混合并在4℃温育过夜。培养物流体和TSST-1参照标准的样品用三份重复样测定。
[0097]用移液管吸取100μL的酪蛋白钠盐(Sigma ChemicalCompany，St.Louis，Missouri)在PBS中的1％(w/v)溶液至聚苯乙烯微型板的内孔中。将该平板盖住，在35℃温育1小时。用PBS-Tween洗3次以除去未结合的BSA。用NRS处理过的TSST-1参照标准(10ng/mL)、用NRS处理过的试验样品和试剂对照样各吸取200μL体积，放入该平析的第一和第七行的各自的孔中。向其余的孔中加入100μL的PBS-Tween.然后通过将100μL进行孔-孔转移，将TSST-1参照标准和试验化合物在PBS-Tween中系列地稀释5倍。利用反复地吸入和压出，将样品在转移前先充分混合。试验样和TSST-1参照标准的样品使用三份重复的试样进行测定。然后在35℃温育1.5小时，用PBS-T洗5次，用蒸馏水洗3次，以除去未结合的毒素。与辣根过氧化物酶缀合的兔多克隆抗TSST-1IgG按照制造商的说明稀释，向微型滴板中每个孔加入50μL，只有缀合物对照孔(A-1孔)除外。将平板盖住，在35℃温育1小时。
[0098]在培养后将平板在PBS-Tween中洗5次，用蒸馏水洗3次。洗完后，各孔用100μL的辣根过氧化物酶底物缓冲液处理，该缓冲液在11mL柠檬酸缓冲液(pH5.5)中含有5mg邻苯二胺和5μL 30％过氧化氢(二者均可自Sigma Chemical Company，St.Louis，Missouri得到)。柠檬酸缓冲液是由0.012M无水柠檬酸和0.026M磷酸氢二钠制备的，二者均可自Sigma Chemical Company(St.Louis，Missouri)得到。将板在35℃温育15分钟。加入50μL的5％硫酸溶液以停止反应。用Bio-Tek Model EL 309酶标仪(OD490nm)测定各孔中颜色反应的强度。试验样品中的TSST-1浓度由在各测定程序中导出的参照毒素回归方程确定。化合物抑制TSST-1产生的效力列在下面表3中。
表3
含氨基酸化合物 试验化合物数量(wt％) Cetiol1414E  CFU/mL     ELISA：TSST-1ng/mL(抑制％)
无 无  2.63E+08     178.4(N/A)
N-苯甲酰-DL-亮氨酸 0.25％(w/v) 无  2.69E+08     14.6(92.8％)
N-苯甲酰-DL-缬氨酸 0.20％(w/v) 无  1.61E+08     25.1(79％)
无 10mM  1.75E+08     53.1(60％)
N-苯甲酰-DL-亮氨酸 0.25％(w/v) 10mM  2.23E+08     7.9(95％)
N-苯甲酰-DL-缬氨酸 0.20％(w/v) 10mM  2.07E+08     10.6(93.2％)
N/A＝不适用
[0099]根据本发明，表3中的数据表明，与对照样相比，金黄色葡萄球菌MN8在含氨基酸的试验化合物存在下产生的TSST-1较少。在所试验的浓度，这些化合物将产生的毒素数量减少了79％至93％。该数据还表明，与对照样相比，在含氨基酸试验化合物和Cetiol1414E同时存在下，金黄色葡萄球菌MN8产生的TSST-1更少。在所试验的浓度下，这些化合物与Cetiol 1414E一起，将所产生的毒素数量减少了93％至95％。但是，虽然产生的毒素数量显著减少，对于金黄色葡萄球菌生长的影响即使用，也很少。
实施例2
[0100]在此实施例中，测定了苯甲醇(Aldrich 40283-4)和丙二酸苄基乙基酯(Aldrich 30069-1)(Sigma Chemical Corporation，St.Louis，Missouri)对金黄色葡萄球菌的生长和TSST-1的产生的影响。在实施例2中的试验的试验化合物的影响的测定方法是，在如实施例1中所述的10mL生长培养基中放入用％(v/v)表示的预定浓度的化合物，然后像实施例1一样地测定和评价试验化合物，只是每次试验用四份重复试样。列出的结果表示四个值的平均值。试验化合物对金黄色葡萄球菌MN8生长和TSST-1的产生的影响列在下面的表4中。
表4
化合物     试验化合物数量(％(v/v)) Cetiol1414E  CFU/mL    ELISA：TSST-1ng/mL(抑制％)
无 无  7.36E+08    338(N/A)
苯甲醇     0.3％ 无  7.52E+08    50(85％)
丙二酸苄基乙基酯     0.8％ 无  3.78E+08    19(94％)
无 10mM  2.61E+08    70(79％)
苯甲醇     0.3％ 10mM  5.02E+08    4(99％)
丙二酸苄基乙基酯     0.8％ 10mM  1.51E+08    6(98％)
N/A ＝不适用
[0101]在所试验的浓度，化合物丙二酸苄基乙基酯和活性物种苯甲醇都将所产生的毒素的数量减少85-94％。另外，数据还表明，与对照样相比，在苯甲酸或丙二酸苄基乙基酯与Cetiol1414E(十四烷基聚氧乙烯(3)醚肉豆蔻酸酯)一起存在时，产生的TSST-1更少。在所试验的浓度下，当与Cetiol 1414E联合使用时，所产生的毒素数量减少98-99％。
[0102]这些处理的统计分析在变量分析方面最小二乘法的基础上采用逐对比较来进行。逐对比较是标准T试验的等价物。比较的结果表明，在只有Cetiol存在下生长时产生的对金黄色葡萄球菌的抑制作用比在它不存在或在只有苯甲醇存在、或者有或无Cetiol时丙二酸苄基乙基酯存在下的抑制作用明显要大。在丙二酸苄基乙基酯存在下，及在Cetiol与苯甲醇联合、或与丙二酸苄基乙基酯联合存在下生长时，与只有Cetiol或者不加添加剂的情形相比，产生的毒素明显减少。但是，虽然在这些条件下产生的毒素数量明显减少，但对于金黄色葡萄球菌的生长的影响即使有，也很小。
实施例3
[0103]在此实施例中，测定了(s)-(-)-乳酸苄酯(Aldrich42，484-6)(Sigma Chemical Corporation，St.Louis，Missouri)对金黄色葡萄球菌的生长和TSST-1的产生的影响。为确定试验化合物的影响，在10mL与实施例1一样的生长介质中放入预定浓度(表示成％(v/v))的化合物，然后像实施例1中一样试验和评价，只是各次试验均用四份重复样进行。列出的结果代表四个值的平均值。试验化合物对金黄色葡萄球菌的生长和TSST-1的产生的影响示于下面的表5中。
表5
化合物     试验化合物数量(％(v/v)) Cetiol1414E CFU/mL     ELISA：TSST-1ng/mL(抑制％)
无 无 4.60E+08     604(N/A)
(s)-(-)-乳酸苄酯     0.3％ 无 4.86E+08     18(96.9％)
无 10mM 2.48E+08     61(89.9％)
(s)-(-)-乳酸苄酯     0.3％ 10mM 1.48E+08     5(99.2％)
N/A＝不适用
[0104]在所试验的浓度下，(s)-(-)-乳酸苄酯将所产生的毒素数量减少97％。另外，数据还表明，与对照样相比，在(s)-(-)-乳酸苄酯与Cetiol 1414E(十四烷基聚氧乙烯(3)醚肉豆蔻酸酯)一起存在时，金黄色葡萄球菌MN8产生的TSST-1更少。在所试验的浓度下，(s)-(-)-乳酸苄酯与Cetiol1414E相结合产将所产生的毒素减少99％。
[0105]处理结果的统计比较用实施例2中所述方法进行。比较的结果表明，在Cetiol单独存在或与(s)-(-)-乳酸苄酯一起存在下生长，比在没有Cetiol或在(s)-(-)-乳酸苄酯单独存在下生长会造成对金黄色葡萄球菌生长的抑制作用的显著提高。在(s)-(-)-乳酸苄酯存在和Cetiol与(s)-(-)-乳酸苄酯共同存在下生长，与在Cetiol单独存在或不加添加剂时生长相比，造成所产生的毒素显著减少。
实施例4
[0106]在此实施例中，使用一种5×4棋盘实验结果试验(s)-(-)-乳酸苄酯与表面活性剂Cetiol 1414E(十四烷基聚氧乙烯(3)肉豆蔻酸酯)结合的影响。这样作能够评价两种试验化合物对金黄色葡萄球菌的生长和TSST-1的产生的影响。
[0107]在20只试管的阵列中将5个浓度的(s)-(-)-乳酸苄酯(0.00，0.06％，0.13％，0.25％和0.50％)与4个浓度的Cetiol 1414E(10mM，5mM，2.5mM和0.0mM)相组合。例如，管#1在10mL生长培养基(实施例1中一样配制)中含0.0mM的Cetiol 1414E和0.0％(s)-(-)-乳酸苄酯(w/v)。管#1至#20中各含特定组合的(s)-(-)-乳酸苄酯和Cetiol。各溶液像实施例1中一样被试验和评价。试验化合物对金黄色葡萄球菌MN8的生长和对TSST-1的产生的影响列在下面的表6中。
表6
    CetiolmM     (s)-(-)-乳酸苄酯％(w/v)     CFU/mLX107     ngTSST-1/mL    ng TSST-1/108CFU     减少％
    0     0     15.3     390    255     N/A
    0     0.5     20.0     49    24     90％
    0     0.25     24.6     24    10     96％
    0     0.13     18.0     66    37     86％
    0     0.06     18.3     124    68     73％
    2.5     0     22.5     148    66     74％
    2.5     0.5     1.5     3    19     93％
    2.5     0.25     15.4     8    5     98％
    2.5     0.13     26.2     47    18     93％
    2.5     0.06     20.4     51    25     90％
    5.0     0     25.6     203    79     69％
    5.0     0.5     2.30     2    7     97％
    5.0     0.25     12.0     7    6     98％
    5.0     0.13     18.3     19    11     96％
    5.0     0.06     26.2     28    11     96％
    10.0     0     17.4     57    33     87％
    10.0     0.5     6.1     2    4     99％
    10.0     0.25     14.7     8    6     98％
    10.0     0.13     20.0     16    8     97％
    10.0     0.06     22.6     41    18     93％
N/A＝不适用
[0108]在每个Cetiol 1414E浓度下，(s)-(-)-乳酸苄酯都提高了对TSST-1产生的抑制作用。此作用看来是加合性的。
实施例5
[0109]在此实施例中，测定了月桂酸酯(Penta Manufacturing，Fairfield，New Jersey)对金黄色葡萄球菌MN8的生长和TSST-1的产生的影响。将用％(v/v)表示的预定浓度的试验化合物置于10mL实施例1中的生长培养基中，然后像实施例1中一样地试验和评价该化合物。月桂酸苄酯对金黄色葡萄球菌MN8生长和对TSST-1产生的影响示于下面的表7中。
表7
化合物     试验化合物数量(％(v/v)) Cetiol1414E  CFU/mL   ELISA：TSST-1ng/mL(抑制％)
无 无  4.10E+08   450(N/A)
月桂酸苄酯     0.4％ 无  4.05E+08   225(62％)
月桂酸苄酯     0.6％ 无  3.80E+08   55(91％)
无 10mM  2.05E+08   153(79％)
月桂酸苄酯     0.4％ 10mM  2.05E+06   60(90％)
月桂酸苄酯     0.6％ 10mM  3.05E+08   83(86％)
N/A＝不适用
[0110]在所试验的浓度下，月桂酸苄酯将所产生的毒素数量减少62-91％。在所试验的浓度下，月桂酸苄酯在与Cetiol1414E(十四烷基聚氧乙烯(3)醚肉豆蔻酸酯)合用时，减少所产生的数量86-90％。
实施例6
[0111]在此实施例中，商品棉塞(KOTEX super absorbency，Kimberly-Clark Worldwide，Inc.，Neenah，Wissconsin)用苯甲醇处理以确定处理过的棉塞对金黄色葡萄球菌的生长和TSST-1的产生的影响。如上所述，该商品棉塞中含约0.75％(按照有封皮的棉塞的总重量计)的Cetiol 1414E(十四烷基聚氧乙烯(3)醚肉豆蔻酸酯)。在准备实验时，剪断棉塞的带子，将填絮放入一只无菌的50mL具塞聚苯乙烯试管中，以带子端朝下。
[0112]将填絮用5mL溶在脑心浸液肉汤(BHI)中的5种浓度(0.0，0.3％，0.15％，0.075％和0.03％)苯甲醇溶液培养。棉塞填絮在室温下留置1小时。
[0113]然后将各填絮用含5×106±1×106 CFU/mL金黄色葡萄球菌MN8的5.5mL培养肉汤培养，最终体积达10.5mL。将试管用泡沫塞(IDENTI-PLUG Plastic Foam Plugs，Jaece Industries，购自VWRScientific Products，South Plainfield，New Jersey)盖住，在37℃温育24小时。从培养箱中取出填絮，分别放入装有无菌的50mL BHI的无菌STOMACHER袋(Seward Ltd.，Norfolk，United Kingdam)中。然后将填絮和流体在袋中消化或掺混。从STOMACHER袋中取出小份流体，放入无菌试管中用于试验。
[0114]平板计数样品准备如下：将样品涡动，抽取5mL样品置于新的无菌的50mL离心管中。然后用一台Virsoinic 600超声细胞分裂器(Virits Company，Gardiher，New York)于8％的输出功率下超声15秒。当全部样品均被超声后，用标准的平板计数方法确定每mL中菌落形成单位(CFU)的数目。
[0115]为准备分析TSST-1，将培养物流体肉汤在4℃于9000rpm离心5分钟，上清液随即经0.45μm MCE滤器过滤灭菌，孔大小为0.2μm。得到的流体取两小份1mL的液样在1.5mL的聚丙烯螺盖冷冻小瓶中于-70℃冷冻。
[0116]用非竞争性的夹心酶联免疫吸附测定法(ELISA)确定每mL中TSST-1的数量。所用的方法如下：四种试剂：TSST-1(#606)、兔多克隆抗-TSST-1IgG(LTI-101)、与辣根过氧化物酶缀合的兔多克隆抗-TSST-1IgG(#LTC-101)和确认无抗-TSST-1的正常的兔血清(NRS)，购自Toxin Technology，Inc.(Sarasota，Florida)。将62μl的#LTI-101稀释，结果1∶100倍的稀释后在205nm处的吸收为0.4，随后加入到6.5mL Na2CO3缓冲液，pH7.2，0.5M碳酸盐缓冲液，pH9.6之中，用移液管吸取100μL该溶液加入聚苯乙烯微型板(可自Nunc-Denmark得到，产品目录号#439454)各内孔中。将板盖住并在37℃下温育过夜。
[0117]通过在自动平板清洗器中用磷酸盐缓冲液(0.016MNa2HPO4，可自Sigma Chemical Co.，St.Louis，Missouri购得，pH7.2)和含0.5％(v/v)Tween 20(Sigma Chemicla Co.St.Louis，Missouri)的0.9％(w/v)NaCl(VWR Scientific Products，South Plainfield，NewJersey)洗四次，除去未结合的抗毒素。将平板用100μL的牛血清白蛋白(BSA)级分V(Sigma Chemical Co.，St.Louis，Missouri)在上述Na2CO3+NaHCO3缓冲液中的1％(w/v)溶液处理。再次盖住平板，在37℃温育1小时。用250μL的PBS-Tween洗6次以除去未结合的BSA。
[0118]然后将试验样品在室温下用正常的兔血清(10％(v/v)浓度)处理15分钟。吸取TSST-1参照标准(在PBS-Tween中系列稀释成2-20ng/mL)和NRS处理过的试验样品(在PBS-Tween中系列稀释，使得所形成的TSST-1浓度处于2-20ng/mL)各100μL至其各自的孔中。然后将样品在37℃温育2小时，用250μL的PBS-Tween洗4次，除去未结合的毒素。按照制造商的说明将与辣根过氧化氢酶缀合的兔多克隆抗-TSST-1IgG稀释。最终使用的缀合物稀释液利用由未稀释的、1∶2和1∶4稀释度的TSST-1参照标准得到的标准工作曲线确定。选择能给出与前批缀合物最相近的结果的稀释液。将体积为100μL的该稀释液加到微型滴板的各孔中。将板盖住并在37℃温育1小时。
[0119]温育之后，将板在250μL的PBS-Tween中洗6次。洗完后用由0.015M柠檬酸钠(pH4.0)、0.6mM 2，2′-连氮-双-(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐和0.009％(v/v)过氧化氢(全可由Sigma Chemical Co.，St.Louis，Missouri得到)组成的辣根过氧化物酶底物溶液(100μL)处理。使用Versa Max Molecular Devies酶标仪(405nm光密度)和Soft Max Pro软件(二者都可由MolecularDevices，Inc.得到)读出各孔中颜色反应的强度。由对于各试验步骤的参照毒素回归方程推导出试验样品中的TSST-1浓度。
[0120]苯甲醇在抑制金黄色葡萄球菌产生TSST-1方面的效力示于下面的表8中。
表8
    加入的苯甲醇(wt％)     CFU/mL(X108)     TSST-1 ng/mL(抑制％)
    0*     8.17     2.66(N/A)
    0.03％     6.13     2.46(8％)
    0.075％     2.83     2.22(17％)
    0.15％     0.5     1.33(50％)
N/A＝不适用
*如上所述，此实施例使用商品棉塞。因此，此样品中含有约0.75％(按带封皮的棉塞重量计)的Cetiol 1414E(十四烷基聚氧乙烯(3)醚肉豆蔻酸酯)。
[0121]根据本发明，数据表明，与只含Cetiol 1414E的对照棉塞比较，在既含苯甲醇又含Cetiol 1414E(十四烷基聚氧乙烯(3)醚肉豆蔻酸酯)的棉塞存在下，金黄色葡萄球菌MN8产生的TSST-1较少。在所试验的浓度下，苯甲醇将所产生的毒素数量减少8-50％。
实施例7
[0122]在此实施例中，金黄色葡萄球菌MN8的生长对各种试验化合物的完整性的影响通过测定由金黄色葡萄球菌MN8细菌产生的酶引起的试验化合物分解的数量来确定。将预定浓度的试验化合物置于在无菌的500mL Corning瓶式烧杯(Fischer Scientific，Pittsbury，Pennsylvania)中的100mL生长培养基中。该生长培养基和接种物像实施例1中一样制备。
[0123]要试验的化合物包括0.2％(v/v)苯甲醇(Aldrich 40283-4)，0.5％(wt/v)苯甲酸钠，0.3％(v/v)(s)-(-)-乳酸苄酯(Aldrich 42484-6)，0.8％(v/v)丙二酸苄基乙基酯(Aldrich 30069-1)和0.3％(wt/v)N-苯甲酰-DL-亮氨酸(Sigma B-1504)。
按照要得到所要求的最终浓度所需的数量向生长培养基中加入试验化合物。
[0124]每只瓶式烧杯中接种如上所述确定的一定数量的接种物。将瓶式烧杯用无菌铝箔盖住，在Lab-Line定轨水浴(可由VWRScientific Products，McGaw Park，Illinois得到)中于35℃和180rpm下温育。在3、6、9和24小时时取出15mL样品。测定培养物流体的光密度(595nm)，并用标准的平板计数法测定在24小时收集的培养物流体中金黄色葡萄球菌MN8的菌落形成单位的数目。在所试验的浓度下，试验化合物不抑制金黄色葡萄球菌的生长。
[0125]为准备分析试验化合物的完整性，将培养物流体在3000rpm下于2-10℃离心15分钟。上清液经0.45μm孔径的AUTOVIAL5无针筒过滤器(可由Whatman，Inc.，Clifton，New Jersey)过滤灭菌。得到的流体在FISHERBRAND(12mm×75mm)聚苯乙烯培养管(Fisher Scientific，Pittsburgh，Pennsylvania)中于-70℃冷冻，直至可进行化学分析。
[0126]使用Agilent Technologies 5973N GC/MS，对于在3、6、9和24小时的未稀释的溶液进行分析，以评价金黄色葡萄球菌MN8分解试验化合物的能力。根据该分析结果，不加试验化合物的对照样品在所有的时间段均主要含有乙酸。实验发现，含苯甲酸和苯甲醇的样品分别含有苯甲酸和苯甲醇作为主要化合物，但苯甲酸和苯甲醇的浓度随时间减小。含N-苯甲酰-DL-亮氨酸作为试验化合物的样品中含有苯甲酸作为主要产物，其浓度随时间减小。
[0127]含(s)-(-)-乳酸苄酯作为试验化合物的样品中含有苯甲醇作为主要化合物。另外还发现，苯甲醇的浓度随时间增加。最后，发现含丙二酸苄基乙基酯作为试验化合物的样品含有苯甲醇作为主要化合物。还发现苯甲醇的浓度随时间增加。
[0128]根据本发明，以上的GC/MS分析表明，前体化合物被金黄色葡萄球菌MN8产生的酶分解，生成活性物种。还可以看出，前体化合物随时间缓慢分解，从而能产生活性物种对外蛋白的生成的长期持续的抑制作用。
[0129]6小时和24小时样品的其它分析用液相色谱法进行。在准备色谱实验时，将样品用水稀释10倍。然后用离子排斥色谱柱法对稀释样进行分析以实现分离。化合物的检测利用在230nm处的紫外吸收完成。
[0130]根据本发明，试验化合物的液相色谱分析表明，化合物在24小时内被分解成活性物种苯甲酸和苯甲醇。具体地说，含0.3％N-苯甲酰-DL-亮氨酸的6小时和24小时样品显示出化合物分解成苯甲酸的证据。另外，含(s)-(-)-乳酸苄酯和丙二酸苄基乙基酯的6小时和24小时样品显示出化合物分解成苯甲醇的证据。还可以看出，含(s)-(-)-乳酸苄酯和丙二酸苄基乙基酯的24小时样品，与6小时的样品相比，显示出苯甲醇含量升高的证据。
[0131]根据上述，可以看出实现了本发明的几个目的并得到了其它的有利结果。
[0132]当介绍本发明或其优选实施方案的要素时，冠词“一”、“这”和“该”是指有一个或多个该要素。术语“含有”、“包括”和“具有”是广泛性术语，意味着可能有所列出的要素之外的另外的要素存在。
[0133]因为可以对上述内容作出各种变化而不偏离本发明的内容，所以上述说明中包含的和附图中所示的所有内容都应被解释为示例说明性的而不是限制性的。

Claims (20)

1.一种用于抑制由革兰氏阳性细菌产生外蛋白的外蛋白抑制剂，包括一个适合插入阴道的非吸收性基质，该非吸收性基质上沉积着有效数量的以下通式的前体化合物：
Figure A2005800324330002C1
其中R1选自
Figure A2005800324330002C2
R7是-OCH2-；X是0或1；R5是一个取代的或未被取代的芳族环，或是一个一价饱和或不饱和的、取代或未被取代的、支化或直链的烃基部分，它可以被或不被杂原子取代；R6选自氨基酸，氨基酸的甲酯，氨基酸的乙酯；R2、R3和R4各自独立地选自H、OH、COOH；其中该前体化合物水解时能产生有效抑制由革兰氏阳性细菌产生外蛋白的活性物种。
2.权利要求1中所述的外蛋白抑制剂，其中R5是一个一价饱和的、取代或未取代的、支化或直链的烃基部分，它可以被或者不被杂原子取代，有1-15个碳原子。
3.权利要求1中所述的外蛋白抑制剂，其中R2选自H和OH，R3和R4独立地是H。
4.权利要求1中所述的外蛋白抑制剂，其中还包含一种选自十四烷基聚氧乙烯(3)醚肉豆蔻酸酯、甘油单月桂酸酯和月桂基聚氧乙烯(4)醚的表面活性剂。
5.权利要求1中所述的外蛋白抑制剂，其中该前体化合物选自(s)-(-)-乳酸苄酯、丙二酸苄基乙基酯、月桂酸苄酯、苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸苄酯、水杨酸苄酯和对羟基苯甲酸苯氧基乙酯。
6.权利要求1中所述的外蛋白抑制剂，其中前体化合物的含量为约0.15％(按非吸收性基质的重量计)至约2.0％(按非吸收性基质的重量计)。
7.权利要求1中所述的外蛋白抑制剂，其中R6是一种氨基酸，该氨基酸选自缬氨酸、亮氨酸和半胱氨酸。
8.权利要求1中所述的外蛋白抑制剂，其中前体化合物选自N-苯甲酰-DL-缬氨酸，N-苯甲酰-DL-亮氨酸和N-苯甲酰-DL-半胱氨酸。
9.权利要求1中所述的外蛋白抑制剂，其中非吸收性基质选自非吸收性尿失禁装置，屏障式节育装置，非吸收性避孕装置，棉塞施用器和冲洗剂。
10.权利要求9中所述的外蛋白抑制剂，其中该外蛋白抑制剂是一种含阴道清洗制剂的冲洗剂，该前体化合物在阴道清洗剂中的含量为每升约0.2-50mL。
11.用于抑制由革兰氏阳性菌产生外蛋白的一种吸收性制品，其中含有一种吸收结构和有效数量的以下通式前体化合物：
其中R1选自
Figure A2005800324330003C2
R7是-OCH2-；X是0或1；R5是一个取代的或未被取代的芳族环，或是一个一价饱和或不饱和的、取代或未被取代的、支化或直链的烃基部分，它可以被或不被杂原子取代；R6选自氨基酸，氨基酸的甲酯，氨基酸的乙酯；R2、R3和R4各自独立地选自H、OH、COOH；其中该前体化合物水解时能产生有效抑制由革兰氏阳性细菌产生外蛋白的活性物种。
12.权利要求11中所述的吸收性制品，其中R5是一价饱和的、取代或未取代的、支化或直链的烃基部分，它可以被或不被杂原子取代，有1-15个碳原子。
13.权利要求11中所述的吸收性制品，其中R2选自H和OH，R3和R4独立地是H。
14.权利要求11中所述的吸收性制品，其中还含有选自十四烷基聚氧乙烯(3)醚肉豆蔻酸酯、甘油单月桂酸酯和月桂基聚氧乙烯(4)醚的一种表面活性剂。
15.权利要求11中所述的吸收性制品，其中前体化合物选自(s)-(-)-乳酸苄酯、丙二酸苄基乙基酯、月桂酸苄酯、苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸苄酯、水杨酸苄酯和对羟基苯甲酸苯氧基乙酯。
16.权利要求11中所述的吸收性制品，其中前体化合物的含量为约0.15％(按吸收结构的重量计)至约2.0％(按吸收结构的重量计)。
17.权利要求11中所述的吸收性制品，其中R6是一种氨基酸，该氨基酸选自缬氨酸、亮氨酸和半胱氨酸。
18.权利要求11中所述的吸收性制品，其中前体化合物选自N-苯甲酰-DL-缬氨酸，N-苯甲酰-DL-亮氨酸和N-苯甲酰-DL-半胱氨酸。
19.权利要求11中所述的吸收性制品，其中该吸收性制品选自阴道棉塞、卫生餐巾、内裤衬里、失禁用内衣、避孕海棉、尿布、伤口敷料、牙用棉塞、药用棉塞、手术用棉塞和鼻用棉塞。
20.实施例19中所述的吸收性制品，其中该吸收性制品包含一个阴道棉塞，该阴道棉塞包括吸收性棉塞材料和封皮材料，其中前体化合物在封皮材料上的含量为至少约2.6％(按封皮材料的重量计)至约35％(按封皮材料的重量计)。
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