CN101007059A - 一种银黄滴丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种银黄滴丸及其制备方法，该银黄滴丸起效快，质量稳定，成本低，具有临床意义和社会经济意义。
Description
技术领域：
本发明涉及一种银黄滴丸及其制备方法，属于药物技术的领域。
背景技术：
目前以金银花和黄芩的提取物组方制成的制剂有银黄片(WS3-B-1233-92)、银黄胶囊(WS3-B-36)、银黄冲剂(WS3-B-1234-94)、银黄注射液(WS3-B-36)等，被广泛用于治疗急慢性扁桃体炎、上呼吸道感染等，收到很好的治疗效果。其中上述银黄口服制剂是以金银花和黄芩的提取物制成，处方组成为金银花提取物∶黄芩提取物＝100∶40。上述这些制剂均为传统的中药制剂，存在效缓慢、用药量大、治疗时间长、生物利用度低、质量相对不稳定、使用不方便等缺陷：
1、体外溶出度差、起效慢。现有技术中，银黄片、银黄胶囊、银黄冲剂处方中的金银花和黄芪提取物中含有大量难溶的强疏水性有效成分，这些有效成份本身就不易溶出，并且其中使用大量的蔗糖和其他辅料成型，不易崩解，体外溶出非常差，崩解时限长，(《现代中药研究与实践》2004年第18卷第5期，《银黄片体外溶出度测定研究》，辛勋、陆红云)，进一步减慢了上述有效成分的释放速度；因此在临床中，银黄片、银黄胶囊、银黄冲剂等起效都很慢，一般需要一日数次大量服用几天后才会出现较明显的疗效。
2、有效吸收差、生物利用度低。银黄片、银黄胶囊、银黄冲剂都存在肝脏首过效应影响的问题，药物生物利用度进一步降低，影响了药效的发挥。
3、片剂、胶囊剂的质量与有效成分的晶型有很大关系。肿节风提取物、天然冰片和薄荷脑中含有部分针状或鳞片状结晶，在压片和制粒过程中易形成层状排列，导致了日后易于裂片。而银黄片、银黄胶囊、银黄冲剂采用了大量容易吸潮、结块、变硬的辅料，金银花和黄芪提取物中的某些有效成份也极易挥发，影响到产品质量的长期稳定。
4、金银花和黄芪提取物中含有多种热不稳定和挥发性的有效成分。银黄片、银黄胶囊、银黄冲剂在生产的压片、制粒过程中都会产生局部温度大幅度升高的现象，局部高温一来导致挥发性有效成分的损失，二来导致热不稳定成分的变性，三来导致部分有效成分熔融后再结晶而形成“固体桥”，影响到银黄片、银黄胶囊、银黄冲剂的质量和疗效。
5、金银花和黄芪提取物提取物中也含有相当的可溶性成分。银黄片、银黄胶囊、银黄冲剂的生产过程中，虽然这些可溶性成分在制湿颗粒中已经混合均匀，但在干燥过程中，颗粒内部的可溶性成分会随溶剂的挥发而转移了位置逐步迁移到表层，使局部浓度增高。可溶性成分的迁移也是影响银黄片、银黄胶囊、银黄冲剂质量的重要原因。
6、另外，银黄片、银黄胶囊、银黄冲剂制备过程中的制粒工艺会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。
7、银黄片、银黄胶囊、银黄冲剂、银黄注射剂的生产工艺程序多，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高社会的总体健康水平。
8、银黄注射剂需要注射使用，一来不方便，二来中药注射剂的质量控制难度非常高，稍有不慎，很容易造成致命的不良反应，危害患者生命。并且银黄注射剂贮存和运输相当麻烦，成本也高，而且很难保证品质的长期稳定。
针对银黄片、银黄胶囊、银黄冲剂、银黄注射剂存在的以上问题，有必要开发一种起效快、吸收好、药效高、服用方便、质量相对稳定、制造成本低、适合大生产的银黄新剂型以满足临床应用和长远的社会经济利益的需要。
近年来，随着制剂技术的不断发展，新兴的滴丸剂型被广泛用于中药生产中。和传统中药制剂(片剂、胶囊剂、冲剂)相比较，利用固体分散技术制成的滴丸可充分包容挥发性成分、显著提高药物的分散度、减小药物粒度、加快有效成分溶出，改善药物溶解性，具有溶散时间短、溶散后颗粒小、利于吸收、迅速起效、质量稳定的优点，进而提高了临床疗效；此外，滴丸还具有生产操作简便，生产环境无污染、生产周期短、剂量准确，成品率高，生产和运输成本低等优点。如能将银黄处方制备成滴丸剂型，则一方面会提高药物的性能和疗效、方便临床用药，同时也会给企业带来丰厚的经济利润。
但由于滴丸制备工艺条件的分散性，使得含有较多热不稳定和易挥发性有效成分的银黄处方要做成滴丸剂型还存在着诸如：怎样避免挥发性成分在制备滴丸过程中的损失、怎样的工艺条件可以防止热不稳定成分的损失，怎样使有效成分合理分散，怎样的工艺条件可以得到最高的成丸率和圆整率等一系列技术难题，因此到目前为止还没有任何银黄滴丸剂型面市。
因此开发一种起效快、质量稳定、使用方便、成本低的银黄滴丸不但具有临床意义，而且具有长远的社会经济意义。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有的银黄片、银黄胶囊、银黄冲剂、银黄注射剂之不足，克服技术难题，以提供一种含药量高，快速释药，快速显效，质量稳定，生物利用度高，服用方便，价格低廉，方便小儿和老人服用，并便于生产、携带和贮存的银黄滴丸制剂。
本发明通过大量的试验筛选、工艺摸索和技术创新，成功地克服了银黄滴丸制备过程中挥发性成分易挥发、热不稳定性成分易损失、有效成分的合理分散、成品率与圆整度的提高等技术难题，提供了一种可以成功制备出丸重差异小、圆整率高、质量稳定、速效高效的银黄滴丸的制备方法。
本发明所涉及的银黄滴丸具有以下特征：
(1)该银黄滴丸，由金银花提取物、黄芩提取物和聚乙二醇组成，其中金银花提取物和黄芩提取物的重量比为1∶0.4，金银花提取物与黄芩提取物之和与聚乙二醇的重量比为1∶2.5-4.5。
(2)制备该银黄滴丸所用聚乙二醇可以是聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或其混合物。
(3)我们通过实验优选使用聚乙二醇4000。
(4)该银黄滴丸可含有稳定剂和/或表面活性剂和/或促崩解剂(如：吐温、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、倍他环糊精等)，来帮助药物的溶出和稳定。
本发明所涉及的银黄滴丸采用以下技术方案和步骤进行制备：
A：按欲制备的银黄滴丸剂量、数量和配方比例分别准确称取药材和其他各种原料。
B：取金银花，加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液加入石灰乳调节pH值至10～12，静置，滤取沉淀，加适量水，加硫酸调节pH值至6～7，搅匀，滤过，滤液浓缩至稠膏状，烘干，即得金银花提取物。
C：取黄芩，加至沸水中煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液加硫酸调节pH值至2，静置，滤取沉淀，用乙醇适量洗涤后，干燥，即得黄芩提取物。
D：取处方量聚乙二醇，置80℃水浴中加热熔融，在搅拌下加入处方量金银花提取物和黄芩提取物粉末，80℃保温下搅拌1小时使分散均匀，药液转移至滴丸机80℃恒温储料罐中，在滴头口径为4.5/5.5mm，滴速60滴/分钟，冷却剂为二甲基硅油，冷却液温度20±3℃条件下，调节滴丸丸重为60mg，滴制成丸，除去滴丸表面的冷却液，分装，即得。
本发明所涉及的银黄滴丸与现有的银黄片、银黄胶囊、银黄冲剂、银黄注射剂相比，具有以下显著的有益效果：
(1)起效迅速、药效高，使用低剂量药物即达到显著疗效。
本发明所涉及的银黄滴丸，利用基质与药物有效成分一起制成固体分散剂，使药物有效成分呈分子、胶体或微精状态分散于基质中，能够迅速溶散成微粒或溶液，因而有利于药物的溶解和充分吸收，发挥速效、高效作用。
本发明所涉及的银黄滴丸可舌下含服，与唾液接触即迅速溶化，药物有效成分快速释放并通过舌下静脉不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，这就克服了银黄片、银黄胶囊、银黄冲剂因肝肠首过效应、生物利用度低所造成的起效缓慢、药效低的缺点。
(2)依从性好，使用方便。本发明所涉及的银黄滴丸剂量小而准确，适合小儿和老年患者更灵活准确地掌握用药剂量。本发明所涉及的银黄滴丸药丸体积小，放入口中可迅速溶化吸收，因此可以不受进食的影响，饭前饭后均可含化服用。本发明所涉及的银黄滴丸，相比银黄注射剂减少了注射的痛苦。
(3)药物质量稳定、服用安全。
本发明所涉及的银黄滴丸是在一定条件下把含有药物有效活性成分的提取物合理充分分散在熔融的基质里，滴入不相混溶的冷凝液中制成。滴丸的质量不受提取物晶型的影响，有效成分不易挥发、水解、氧化，也不存在因生产过程中局部温度过高导致热不稳定性成分损失的现象，从而增加了药品的稳定性，保证了药品的质量，同时，也有效避免了银黄注射剂易发的不良反应风险。
(4)本发明所涉及的银黄滴丸是在液态下进行制备操作的，其生产车间无粉尘、有利于劳动保护和环保；同时此银黄滴丸的工艺条件先进、生产条件和生产设备简单、工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高，生产成本低于同品种片剂、胶囊剂的50％以下；此银黄滴丸辅料用量大大减少，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
具体实施方式
本发明实施例：
现以一组具体实施例，就本发明所述银黄滴丸的制备方法作进一步说明。本实施例仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制。
实施例1：制备银黄滴丸
按WS3-B-1233-92制备金银花提取10g和黄芩提取物4g，粉碎过100目筛，备用，取46g聚乙二醇4000，置80℃水浴中加热熔融，在搅拌下加入金银花提取物和黄芩提取物粉末，80℃保温下搅拌1小时使分散均匀，药液转移至滴丸机80℃恒温储料罐中，在滴头口径为4.5/5.5mm，滴速60滴/分钟，冷却剂为二甲基硅油，冷却液温度20±3℃条件下，调节滴丸丸重为60mg，滴制成丸，除去滴丸表面上的冷却液，分装，即得含银黄提取物14mg(金银花提取物10mg∶黄芩提取物4mg)和聚乙二醇4000 46mg的银黄滴丸。
本发明实验例：
实验例1：本申请人通过大量的实验，摸索和筛选出制备银黄滴丸的合理工艺。
(1)辅料筛选：
滴丸基质包括水溶性基质和非水溶性基质，常用的有聚乙二醇类(如聚乙二醇6000、聚乙二醇4000等)、泊洛沙姆、硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)、明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油等。滴丸冷凝液必须安全无害，且与主药不发生作用，常用的有液状石蜡、植物油、甲基硅油和水等。聚乙二醇是滴丸剂的常用固体分散基质，性质稳定，不易与药物发生化学反应。因此，我们首选聚乙二醇为分散基质，在最大载药量的基础上，以药液流动性、滴丸外观质量及溶散时限为指标，以正交试验法优选银黄滴丸基质种类、主药与基质配比、药液温度及冷却剂种类。选用L9(34)表安排试验，因素水平见表1。
表1实验中各因素水平表
| 因素水平 | A基质种类 | B原料∶基质(g∶g) | C药液温度℃ | D冷却剂种类 |
| 123 | PEG-6000PEG-4000泊洛沙姆 | 1∶3.01∶2.01∶1.0 | 708090 | 甲基硅油100植物油液体石蜡 |
(2)考查方法：
分别按上述正交试验方案，取相应量的基质，水浴加热熔融，搅拌下加入相对应量的金银花提取物和黄芩提取物，保温搅拌40分钟后，将药液转移至恒温储料灌中，选择相应条件下的药液温度、冷却剂种类，滴制成丸。
(3)试验结果：
以药液流动性、滴丸外观质量及溶散时限为指标，结果见表2和表3。根据表3的方差分析，因素B对滴丸制备工艺影响具有显著性，因素A、C、D对影响相对较小；根据表2的正交表直观分析，A2＞A1＞A3，B1＞B2＞B3，C3＞C2＞C1，D1＞D2＞D3，考虑到药液温度在80～90℃范围内均有良好的流动性，为了防止金银花提取物和黄芩提取物在高温下发生化学变化，降低生产能耗，故选择80℃作为滴制时的药液温度；冷却剂种类主要影响滴丸在冷却剂中的沉降速度和圆整度，综上所述，目前最佳方案A2B1C2D1。即基质为PEG4000；银黄∶基质(g∶g)约为1∶3；药液温度为80℃；冷却剂为甲基硅油。
表2、正交试验方案及结果
| 因素试验号 | A | B | C | D | 药液流动性 | 滴丸质量 | 溶散时限 | 合计 |
| 123456 | 111222 | 123123 | 123231 | 123312 | 3.5314.541 | 4.53124.52 | 432542 | 129411.512.55 |
| 789K1K2K3K1/3K2/3K3/3R | 3332529188.3339.6676.0003.667 | 12333.526.51211.1678.8334.0007.167 | 3122223.526.57.3337.8338.8331.500 | 23127.52420.59.1678.0006.8332.334 | 3.521 | 3.511 | 321 | 1053 |
注：药液流动性由不好至好分为1～5级；滴丸外观质量由不好至好分为1～5级；溶散时限由长至短分为1～5级。
表3、方差分析表
| 因素 | S(偏差平方和) | 自由度 | F比 | F值 | 显著性 |
| ABCD误差 | 20.66780.1673.5008.1673.50 | 22222 | 5.90522.9051.002.333 | 19.0019.0019.0019.00 | *F＝0.05 |
实验例2：处方优化
从上述正交试验结果可以看出目前最佳处方工艺不够完善，药液流动性不太好，为了本品制剂工艺处方更加合理，制剂工艺更加适合工业化生产，故在上述正交试验结果的基础上，对目前最佳工艺处方进一步优化，通过加入适量调节剂，改善药液流动性，考察方法见表4。
考察方法：
以药液温度为80℃，二甲基硅油为冷却剂，按表4处方制备药液，保温下搅拌40分钟，保温下静置2小时，考察药液流动性、稳定性，并滴制成丸，考察滴丸的圆整度及溶散时限，考察结果见表4。
表4处方优化的考察方法及考察结果
| (g) | 处方一 | 处方二 | 处方三 | 处方四 | 处方五 |
| 银黄提取物聚乙二醇4000S-40聚乙二醇4001，2-丙二醇药液流动性药液稳定性滴丸愿圆整度 | 1446好好好 | 1446在搅拌条件下流动性好，静置放置药液变稠差差 | 142323开始流动性好，然后逐渐变粘稠差差 | 14406开始流动性好，然后逐渐有点变稠较好较好 | 14406开始流动性好，然后逐渐变粘稠差差 |
| 溶散时限 | 6分钟 | 8 | 7 | 6 | 5 |
考察结果：
由表4考察结果可知，本品的最佳制备处方为处方一。即银黄提取物∶聚乙二醇4000(14∶46)，平均丸重60mg，每丸含银黄提取物14mg。
实验例3、主药与辅料的相容性研究
为了保证制剂的安全有效，在强光(4500±500LX)、高温(40℃)、高湿(75±5％)的条件下放置10天，用银黄滴丸质量标准中的含量测定方法检查绿原酸和黄芩苷含量有无变化，同时观察滴丸外观、色泽的变化，对本品进行了影响因素试验，考察主药与辅料是否发生相互作用。
考察方法：
以银黄提取物∶聚乙二醇4000(14∶46)，药液温度80℃，二甲基硅油为冷却剂为制备工艺，滴制滴丸。分别取滴丸4份，于表面皿中，放置于强光(4500±500LX)、高温(40℃)、高湿(75±5％)[2]、室温环境中，分别于0、5、10天取样，测定银黄含量及滴丸外观色泽变化。考察结果见表5。
表5.主药与辅料的相容性考察
| 影响因素 | 光照(4500±500LX) | 高温(40℃) | 高湿(75±5％) | ||||||
| 取样时间(天)绿原酸含量黄芩苷含量外观、色泽 | 011.8460.24外观光滑圆整、色泽均匀 | 511.9860.51外观光滑圆整、色泽均匀 | 1011.2860.01外观光滑圆整、色泽均匀 | 011.5560.24外观光滑圆整、色泽均匀 | 511.6959.96外观光滑圆整、色泽均匀 | 1011.1360.28外观光滑圆整、色泽均匀 | 011.9160.24外观光滑圆整、色泽均匀 | 511.1359.89滴丸之间有粘连，色泽均匀 | 1011.4260.18滴丸之间有粘连，色泽均匀 |
考察结果：
通过对银黄滴丸在强光(4500±500LX)、高温(40℃)、高湿(75±5％)不同环境中的影响因素考察，从表5考察结果可知，绿原酸和黄芩苷含量没有发生变化，说明辅料对主药的物理、化学性质没有影响。由此辅料制备的滴丸外观圆整，硬度适中，性质稳定，溶散时间短，符合中国药典2000年版一部滴丸剂项下的相关要求。故选择聚乙二醇4000作为银黄滴丸的辅料。
实验例4、药液搅拌时间的确定
为了能使银黄提取物与辅料达到充分的分散。在主药、辅料处方量固定的情况下，将原辅料置80℃恒温水浴中，连续进行搅拌，以药液流动性、主药在基质中的分散状况为指标，对药液在制备过程中的搅拌时间进行考察，试验结果见下表6。
表6、药液搅拌时间的考察
| 搅拌时间(分钟) | 30 | 40 | 60 | 80 |
| 药液流动性主药在基质中分散状况 | 流动性好基本分散均匀 | 流动性较好分散均匀 | 流动性好能分散均匀 | 流动性好能分散均匀 |
由表6试验结果可知，药液在搅拌40～80分钟均有良好的流动性和均匀度，为了降低生产能耗，故选择搅拌时间为40分钟。
实验例5、滴制条件的筛选
在上述处方比例的条件下，甲基硅油为冷却剂，药液温度为80℃。以滴丸的丸重差异变异系数(平均偏差
)为指标，对滴头的内外径大小、滴速、滴距，以及冷却剂的温度进行筛选，选用L9(34)正交试验表安排试验，因素水平见表7。以平均丸重(
)为60mg，计算每个试验方案所制滴丸的丸重平均偏差，作为丸重变异系数，试验结果见表8，方差分析结果见表9。
表7实验中各因素水平表
| 因素水平 | A制冷温度(℃) | B滴口径(内/外/mm/mm) | C滴速(d/min) | D滴距(cm) |
| 123 | 20±310±30±3 | 3.5/4.54.0/5.04.5/5.5 | 604020 | 358 |
表8滴制条件的正交试验方案及结果
| K2K3K1/3K2/3K3/3R | 14.0211.995.0434.6733.9971.046 | 14.337.926.2974.7772.6403.657 | 13.1319.992.6734.3776.6633.990 | 13.2213.764.7204.4074.5870.313 |
表9、方差分析表
| 因素 | S(偏差平方和) | 自由度 | F比 | F值 | 显著性 |
| ABCD误差 | 1.69020.24720.0500.1480.15 | 22222 | 11.419136.804162.5001.000 | 19.0019.0019.0019.00 | **F＝0.05 |
对表8、表9进行直观分析，结果表明，滴口径和滴速对丸重差异变异系数影响具有显著性，制冷温度和滴距对丸重变异系数的影响相对较小，其因素影响顺序为C＞B＞A＞D，A1＞A2＞A3，B1＞B2＞B3，C3＞C2＞C1，D1＞D3＞D2。滴出口与冷凝液的距离一般不易太大，以4～6cm为易，距离太大，药液液滴易被跌散产生细粒，太近，成形欠佳，圆整度不够，易出现不规则异形丸，增加丸重差异；由表8试验结果可知，本品滴丸圆整度随冷却剂温度降低而变差，即制冷温度选择20±3℃。结合工业化生产省时、节能、降低成本的目的，最后采用方案A1B3C1D2。即选择滴口内外径为4.5/5.5mm的滴头、滴口踞冷却液面5cm，滴速60滴/min，冷却剂温度20±3℃。
试验结果：
通过对上述处方和滴制条件的筛选结果的综合分析评价，最后确定处方配比为：银黄提取物∶聚乙二醇4000(14∶46)；药液温度为80℃，滴头内外径为4.5/5.5mm，滴头距冷却液面5cm，滴速60滴/min的条件下滴制，并在20±3℃的甲基硅油中冷却，可以得到外形圆整，溶散时限短，重量均匀的滴丸。
本申请人还作了一系列相关实验，以证实按照本发明制备的银黄滴丸相比银黄片所取得的显著性进步。
实验例6：市售银黄片与本发明的银黄滴丸溶散时限对比实验
按照《中国药典》2000年版一部附录XII A第3法对市售金昌金丹药业有限公司生产的银黄片(批号050622)和本发明制备的银黄滴丸(批号050705)的溶散时限进行测定，结果如下：
表10市售银黄片与本发明的银黄滴丸溶散时限对比实验
注：银黄片由金昌金丹药业有限公司生产，批号为050622。
通过该实验可以看出，本发明的银黄滴丸的溶散时限要比市售银黄片缩短近一半。
Claims (4)
1.一种银黄滴丸，由金银花提取物、黄芩提取物和聚乙二醇组成，其中金银花提取物和黄芩提取物的重量比为1∶0.4，金银花提取物与黄芩提取物之和与聚乙二醇的重量比为1∶2.5-4.5。
2.根据权利要求1所述的银黄滴丸，聚乙二醇可以是聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或其混合物。
3.根据权利要求2所述的银黄滴丸，聚乙二醇优选为聚乙二醇4000。
4.权利要求1-3任一所述滴丸的制备方法为：取处方量聚乙二醇，置80℃水浴中加热熔融，在搅拌下加入处方量金银花提取物和黄芩提取物粉末，80℃保温下搅拌1小时使分散均匀，药液转移至滴丸机80℃恒温储料罐中，在滴头口径为4.5/5.5mm，滴速60滴/分钟，冷却剂为二甲基硅油，冷却液温度20±3℃条件下，调节滴丸丸重为60mg，滴制成丸，除去滴丸表面上的冷却液，分装，即得。
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200610110595 Pending CN101007059A (zh) | 2005-08-12 | 2006-08-11 | 一种银黄滴丸及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101007059A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109288804A (zh) * | 2018-10-23 | 2019-02-01 | 浙江维康药业股份有限公司 | 一种具有药物缓释功能的银黄滴丸及其制备方法 |
-
2006
- 2006-08-11 CN CN 200610110595 patent/CN101007059A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN109288804A (zh) * | 2018-10-23 | 2019-02-01 | 浙江维康药业股份有限公司 | 一种具有药物缓释功能的银黄滴丸及其制备方法 |
| CN109288804B (zh) * | 2018-10-23 | 2020-12-29 | 浙江维康药业股份有限公司 | 一种具有药物缓释功能的银黄滴丸及其制备方法 |
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