CN100589804C - 一种含有米力农的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的治疗充血性心力衰竭的米力农注射液及其制备方法，其特征是它还含有醋酸、磷酸或硫酸中的一种，且调节注射液的PH值范围在2.8-3.5之间。本发明所提供的注射液具有稳定性高，制备工艺简单，临床使用方便和治疗效果好的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有米力农的药物组合物，用于治疗充血性心力衰竭，属于医药领域。
背景技术
米力农(milrinone)为一种强心药，属于磷酸二酯酶III抑制剂，为氨力农的替代产品，其活性是氨力农的10～30倍，用于治疗顽固性心力衰竭和乙发生洋地黄中毒的心力衰竭患者，能明显改善心力衰竭患者全身血流动力学各种参数，无血小板减少和低血压副作用。1987年首先于美国被FDA批准，1992年在美国正式上市，其后先后于英国、法国、德国、荷兰、比利时和巴西等国家上市销售。
研究显示乳酸米力农还可用于心外科体外循环后低心排综合征、解除搭桥血管痉挛、改善心脏原位移植病人心功能及抗炎症反应、改善内脏血流灌注等，主要的不良反应为少数病人可有低血压、窦性心动过速、室性心律失常，血小板计数减少，肝功能异常，肾功能异常及头痛、头晕、呕吐等。
米力农与多巴酚丁胺的作用相比较实验证明：多巴酚丁胺降低心室舒张期终末压和体循环血管阻力的作用小于米力农；多巴酚丁胺比米力农更能增加冠脉血流，但同时也增加了心肌耗氧量，米力农则否。
充血性心力衰竭(congestive heart failure)是静脉回流正常的情况下，由于原发的心脏损害引起心排血量减少和心室充盈压升高，临床上以组织血液灌注不足以及肺循环和(或)体循环淤血为主要特征的一种临床综合征。心力衰竭是迄今为止为数不多的发病率仍在继续增长的心血管疾病之一，据专家预测，心衰治疗药物市场将以年10.9％的速度增长，2005年的销售额在60亿美元左右，法国赛诺菲-圣德拉堡公司2000年米力农销售额就已经达到1.8亿欧元。
由于片剂的不良反应太大，已被市场淘汰，目前米力农基本上以注射类剂型应用于患者。中国专利CN1679566公开了一种米力农注射液及其制备方法，采用了乳酸作为助溶剂和PH值调节剂。中国专利CN1621834公开了一种米力农有关物质的高效液相测定方法，采用了一种高效液相方法对米力农进行有关物质的测定。
发明内容
本发明提供了一种新的米力农注射液组合物及其制备方法。
本发明的注射液除米力农、氯化钠、注射用水外，还含有醋酸、磷酸或硫酸中的一种或数种。醋酸、磷酸或硫酸的作用一方面是用于调节注射液的PH值，使其PH值范围在2.8-3.5之间，至于调节操作时采用何种浓度的酸进行调节只是操作上的方便，其目的都是一样的，所起的作用和效果也一致，另一方面作为米力农在水中的助溶剂。氯化钠的作用是作为渗透压调节剂，用于调节注射液的渗透压至与人体的血液的渗透压相近，一般调节至浓度为0.8％-1.0％之间。
申请人经过实验证明，米力农的浓度在0.1克/升-10克/升之间，酸和氯化钠的控制条件与上述相同时，米力农可以在溶液中全溶，在注射入动物或人体的米力农有效剂量相同下所起到的作用基本相同，在0.5克/升-5克/升浓度范围内，更优选在1克/升-3克/升的浓度范围内操作上和临床使用上更为方便。
本发明所提供的新的米力农注射液具有以下优点：
(1)与乳酸米力农注射液相比，利用本发明制备的注射液稳定性高。
(2)制备工艺简单。
(3)临床使用方便，治疗效果好。
具体实施方式
实施例1
米力农 5克
醋酸 适量
氯化钠 40g
注射用水 加至总体积5升
称取米力农5克，加入注射用水4.5升，搅拌，以0.2M醋酸调节溶液PH值至2.9，继续搅拌至溶液全溶，加入氯化钠40克，搅拌全溶，补加注射用水至5升，混匀，0.45μm微孔滤膜过滤，灌装1000瓶，灭菌。
实施例2
米力农 5克
磷酸 适量
氯化钠 42g
注射用水 加至总体积5升
称取米力农5克，加入注射用水4.5升，搅拌，以0.3M磷酸调节溶液PH值至3.0，继续搅拌至溶液全溶，加入氯化钠42克，搅拌全溶，补加注射用水至5升，混匀，0.45μm微孔滤膜过滤，灌装1000瓶，灭菌。
实施例3
米力农 5克
硫酸 适量
氯化钠 45g
注射用水 加至总体积5升
称取米力农5克，加入注射用水4.5升，搅拌，以0.4M硫酸调节溶液PH值至3.1，继续搅拌至溶液全溶，加入氯化钠45克，搅拌全溶，补加注射用水至5升，混匀，0.45μm微孔滤膜过滤，灌装1000瓶，灭菌。
实施例4
米力农 5克
醋酸 适量
氯化钠 45g
注射用水 加至总体积5升
称取米力农5克，加入注射用水4.5升，搅拌，以0.5M醋酸调节溶液PH值至3.2，继续搅拌至溶液全溶，加入氯化钠45克，搅拌全溶，补加注射用水至5升，混匀，0.45μm微孔滤膜过滤，灌装1000瓶，灭菌。
实施例5
米力农 5克
磷酸 适量
氯化钠 48g
注射用水 加至总体积5升
称取米力农5克，加入注射用水4.5升，搅拌，以0.6M磷酸调节溶液PH值至3.3，继续搅拌至溶液全溶，加入氯化钠48克，搅拌全溶，补加注射用水至5升，混匀，0.45μm微孔滤膜过滤，灌装1000瓶，灭菌。
实施例6
米力农 5克
硫酸 适量
氯化钠 50g
注射用水 加至总体积5升
称取米力农5克，加入注射用水4.5升，搅拌，以0.2M硫酸调节溶液PH值至3.4，继续搅拌至溶液全溶，加入氯化钠50克，搅拌全溶，补加注射用水至5升，混匀，0.45μm微孔滤膜过滤，灌装1000瓶，灭菌。
实施例7
米力农 5克
醋酸 适量
氯化钠 50g
注射用水 加至总体积5升
称取米力农5克，加入注射用水4.5升，搅拌，以0.5M醋酸调节溶液PH值至3.5，继续搅拌至溶液全溶，加入氯化钠45克，搅拌全溶，补加注射用水至5升，混匀，0.45μm微孔滤膜过滤，灌装1000瓶，灭菌。
实施例8米力农组合物对大鼠心力衰竭模型的影响
1建模与分组
Wistar健康大鼠60只，雌雄各半，随机取8只作为正常组(A组)。其余大鼠给予盐酸阿霉素(浙江海正药业产品，用生理盐水稀释)腹腔注射，2mg/kg，前5次每3天注射一次，以后则每7天注射一次，累计用量20mg/kg；正常组则应用生理盐水以同样方法注射。第10周对阿霉素心肌病组随机抽取的大鼠超声心动图检测显示心功能指标异常，LVEDV和LVESV明显增加，EF较正常对照组明显降低，而第10周正常对照组大鼠超声心动图检查均未发现心功能异常。将阿霉素心肌病组分5组：模型组(B组)，对照组(C组)，实验1组(D组)，实验2组(E组)，实验3组(F组)，每组8只，雌雄各半。
2给药方法
动物模型建立成功后开始给药，C组腹腔注射乳酸米力农注射液(按照中国专利CN1679566公开的米力农注射液制备方法自制)，7mg/kg，1次/日；D组、E组和F组大鼠分别腹腔注射本发明实施例1、2、3所制备的醋酸米力农注射液、磷酸米力农注射液、硫酸米力农注射液，均为7mg/kg，1次/日；A组和B组腹腔注射相同体积的生理盐水，1次/日。以上6组均给药5周。
3检测指标
3.1心功能指标
给药期间，于第1周末、第2周末和第5周末，以HP小动物超声探头(15MHz)在大鼠胸骨旁以M型超声，对A、B、C、D、E、F组大鼠进行心功能检测，检测指标包括左室舒张末期容量(LVEDV)、左室收缩末期容量(LVESV)、左室射血分数(LVEF)，LVEF＝(左室舒张末期容积-左室收缩末期容积)/左室舒张末期容积×100％，结果如表1。
表1各组大鼠在给药第1、2、5周后的心功能指标
与正常组比较，Δp＞0.05；与模型组比较，#p＜0.01；与对照组比较，*p＜0.05
3.2室性心律指标
给药结束后，采用动态心电图机对A、B、C、D、E、F组大鼠进行24h动态心电图(DCG)检查，记录每只大鼠完整的DCG结果，计算出各组大鼠各时间段室性异位心律失常次数(以一个小时作为一个时间段，记录每只大鼠各时间段室性异位心律失常次数，求平均数可得)，并将数据输入Excel工作表作成点线图，如图1。
这些药效学试验的结果表明，醋酸、磷酸或硫酸米力农注射液对阿霉素所致的心力衰竭比乳酸米力农有着更好的治疗优势，在短期的用药过程中，二者的疗效几乎没有差别，但经过长期用药后，醋酸、磷酸或硫酸米力农注射液的效果优势就显得十分明显，同时在制剂研究中，醋酸、磷酸或硫酸米力农比乳酸米力农的稳定性更高，长期试验后醋酸、磷酸或硫酸米力农注射液中的有关物质含量比乳酸米力农注射液的含量显著降低。
附图说明：
图1治疗后A、B、C、D、E、F组的室性异位心律失常次数变化
Claims (7)
1.一种用于治疗充血性心力衰竭的米力农药物组合物，其特征在于除米力农外，它还含有醋酸、磷酸或硫酸中的一种或数种，所述药物组合物是注射液。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它含有氯化钠。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它含有水。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的注射液PH值范围是2.8-3.5。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其中米力农在溶液中的浓度范围为：0.1克/升-10克/升。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于其中米力农在溶液中的浓度范围为：0.5克/升-5克/升。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于其中米力农在溶液中的浓度范围为：1克/升-3克/升。
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