CN100482208C - 复方甘草包衣片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种复方甘草药物制剂及其制备方法，它用甘草浸膏粉，阿片粉，樟脑，八角茴香油和苯甲酸钠制备成医学上需要的制剂，用于治疗呼吸道感染所致咳嗽、痰多等疾病；与现有技术相比，本发明提供的制剂制备方法先进、可行，能够直接指导企业的工业化生产，得到的产品疗效确切、有效；克服了现有产品、制备方法存在的问题。
Description
技术领域：本发明涉及一种复方甘草药物制剂及其制备方法，属于药物技术的领域。
背景技术：治疗呼吸道感染所致咳嗽、痰多，是多发病，常见病，为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如上市场产品复方甘草片是一种较好的祛痰镇咳药，但该药有引湿性和挥发性；在储存过程中易吸潮变质，八角茴香油、樟脑等有效成分易散失；同时片中含有阿片，具有特殊臭味，口感差；崩解性、生物利用度差，而且剂型单一，应用面小，适用人群范围窄。而专利申请号为03119520.2，名称为“复方甘草片及其制备方法”的产品为解决现有技术中产品口感不好的问题，采取加入大量辅料的办法进行处理；虽然有一定的效果，但是新的问题是：由于添加了大量的辅料，影响了药物的吸收利用速度，增加了服用量，患者在服用该产品时吸收了很多无治疗作用的添加剂；尤其是使用了大量蔗糖、乳糖，糖尿病患者不宜服用。所以这些产品尽管能够治疗所叙述的病症，但是在实际使用过程中存在上述新的问题。为此，需要寻找一种又具有良好的治疗效果、口感好，服用时没有不良口感的产品制剂来满足患者的需求。
发明内容：本发明目的在于提供一种复方甘草药物制剂及其制备方法。本申请人通过大量实验，制备八角茴香油、樟脑的包合物，采用喷雾干燥制粒，薄膜包衣技术制片，所制得的产品抗潮湿、抗挥发性能明显增强，稳定性有较大提高，口感良好；在本发明中，制备的滴丸将药物封闭于软胶壳中而成，解决了挥发性成分不稳定、药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物不良口味、气味的，可以起到增加稳定性、改善生物利用度和掩味的作用；本发明提供的胶囊崩解快，掩盖了不良气味。而且片剂的服用量小，剂量准确，吞服方便，内容物含量差异小，质量稳定，某些易氧化变质及易潮解的药物可借助包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小；胶囊剂可掩盖不适的苦味，利于服用，不透光胶囊与较好的包装材料可使药物不受湿气和空气中氧、光线的影响，从而提高药物的稳定性；滴丸生物利用度高，起效速度快，尤其适用于急重症患者。
本发明是这样构成的：按照重量配比：它用甘草浸膏粉20～120g，阿片粉2～6g，樟脑1～4g，八角茴香油1～4g和苯甲酸钠1～4g制备成片剂、分散片剂、胶囊剂、软胶囊剂、口服液体制剂、微丸剂、滴丸剂、丸剂、酒剂、浸膏剂，注射制剂；包括：普通针剂、粉针剂、冻干粉针剂、输液剂和其他特殊制剂；包括缓控释制剂、贴膜剂、凝胶剂。所制备的制剂为包衣片剂、胶囊剂或滴丸剂。
所用甘草浸膏粉是这样制备得到的：取甘草，加入4～8倍水润透后煎煮1～4次，每次1～2小时，合并提取液，浓缩干燥或采用醇沉、有机溶剂萃取、柱层析法进行适当精制，即得。
甘草浸膏粉是这样制备得到的：取甘草，加入4～8倍水润透后煎煮1～4次，每次1～2小时，合并提取液，调整pH值为2～5，加入乙醇使含醇量为70％，静置，滤过，回收溶剂，浓缩，干燥，粉碎，即得。
滴丸剂这样制备：取甘草浸膏，加入苯甲酸钠、阿片粉、樟脑和八角茴香油均匀混合，按照药物:基质＝1:1.5～2.5的重量比例加入聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚氧乙烯单硬脂酸酯或聚醚中的一种或几种配制成的基质，混合均匀，加热至60-100℃，待全部熔融后，机械高速搅拌至均匀，滴入0～20℃的二甲基硅油、液体石蜡的一种或几种配制成的冷却剂中，滴距2～5cm，滴速10～60滴/分，滴头内口径为1～4mm，滴头外口径为2～7mm，将成型的滴丸沥尽并擦除冷却剂，即得。
所述的复方甘草药物制剂的制备方法：取甘草浸膏粉，加入苯甲酸钠、阿片粉、樟脑和八角茴香油均匀混合，以聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和L-HPC为基质，按照药物：聚乙二醇4000：聚乙二醇6000：L-HPC＝1:1:0.5:0.5的重量比例，混匀，采用内径为2.0mm、外径为2.5mm的滴管，滴制温度80℃、滴速为20～30d/min、滴距为4cm，滴入80cm长的冷却柱中，再以二甲基硅油为冷却剂，采用梯度冷却：梯度冷却液的温度分布为10℃～30℃、0℃～4℃，成型后沥尽并擦除冷却剂，即得。
胶囊剂和片剂是这样制备的：取樟脑、八角茴香油，用饱和水溶液法、胶体磨法或超声波法，制备成环糊精包合物，与甘草浸膏粉、苯甲酸钠、阿片粉混合均匀，加入不同辅料，制粒，压片、包衣或装入胶囊，即得
胶囊剂和片剂这样制备：取甘草浸膏，研碎，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合，制粒；樟脑、八角茴香油与β-CD＝1：3-9，采用胶体磨法，在40-80℃时研磨60-180min，得包合物，加入颗粒中混匀，加入不同辅料，制粒，压片、包衣或装入胶囊，即得。
胶囊剂这样制备：取甘草浸膏，研碎，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合，制粒；樟脑、八角茴香油与β-CD＝1：4，采用胶体磨法，在60℃时研磨90min，得包合物，加入颗粒中混匀，以羧甲基淀粉钠为辅料，环境相对湿度控制在65％以下，干燥，整粒，装入胶囊，即得。
片剂这样制备：取甘草浸膏，研碎，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合，制粒；樟脑、八角茴香油与β-CD＝1∶4，采用胶体磨法，在60℃时研磨90min，得包合物，加入颗粒中混匀，干燥，整粒，压片，包薄膜衣，其工艺条件为：包衣液喷入速度为230～250g/min，进风温度为控制在85～88℃之间，锅体转速控制在5～8r/min；包衣液：胃溶型聚丙烯酸树脂乳胶液120mL，淀粉90g，LHPC12g，吐温-806g，滑石粉30g，加水800ml，即得。
本发明中：阿片通过口腔、舌下、呼吸道粘膜而发挥镇咳作用；甘草流浸膏止咳、化痰调和诸药，可覆盖在发炎的咽部粘膜上，起到保护粘膜的作用，减少局部感觉神经末梢所受的刺激；樟脑和八角茴香，前者味辛、热，有轻度的局部麻醉、驱风作用，易被溶化，并有轻微的祛痰作用，对于胃肠道粘膜有刺激作用，使胃部感到温暖、舒适，后者味辛甘、温，含挥发油约1％，主要含茴香醛、茴香醚，进入呼吸道能刺激腺体分泌，迅速达到稀释痰液的作用，并且茴香具有温阳、散寒、理气之功效；中西联用，协同增效。
与现有技术相比，本申请人通过大量实验，制备八角茴香油、樟脑的包合物，提高了挥发性成分的稳定性，提高了产品疗效；本申请采用薄膜包衣技术，所得的片剂抗潮湿、抗挥发性能明显增强，稳定性有较大提高，口感良好，筛选所得的工艺条件解决了崩解性差的困难；本发明的胶囊剂不仅掩盖了不良味道，而且本申请人通过实验筛选，采用羧甲基淀粉钠为辅料解决了崩解性、抗潮湿的问题；本发明的滴丸解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物不良口味、气味的，可以起到增加稳定性、改善生物利用度和掩味的作用，所得的产品溶解性、崩解性好；虽然有人对复方甘草制剂进行了包衣研究，但是本申请人发现如果不对挥发性物质进行包合就直接，产品的稳定性仍然差，而且对包衣材料不仅要考虑到包衣效果，还要考虑成本及包衣后崩解延迟的问题，采用本发明提供的先包合在包衣的工艺，以及包衣材料，不仅成本低而且抗潮湿性能好、对崩解影响小本申请人作了一系列实验，以证实本发明提供的方法有效可控，制剂疗效好。
实验例1：对小鼠止咳作用
本发明制剂对小鼠的止咳作用小鼠按体重分为6组，每组10只，雌雄各半，灌胃给药或同体积生理盐水1小时后，放入980型超声雾化器中(容积：34×22×26cm3)接受喷雾，喷入氨水(25％)30s后，立即取出小鼠，记录小鼠3min内的咳嗽数。
组别 鼠数(只) 剂量(g/kg) 咳嗽次数(3min)
对照组 10 16.10±954
复方甘草片组 10 4 7.05±6.05
本发明片剂组 10 4 5.08±4.31
本发明胶囊剂组 10 4 5.23±3.14
本发明滴丸剂组 10 4 5.03±2.56
结果表明：本发明制剂对对小鼠有明显的止咳作用，疗效好于复方甘草片组。
实验例2：对四氯化碳致小鼠肝纤维化的防治作用
实验方法：普通级昆明种小白鼠40只，体重20～22g，♀♂各半，按体重对等原则随机分为4组，每组10只，♀♂各半，分笼饲养，A组予NS10ml/kg sc，首剂加倍，5天注射1次，连续5周，注射后予NS10ml/kg灌胃，每天一次，连续6周；B组，予体积分数为40％的CCl4花生油溶液按10ml/kg sc，首剂加倍，5天注射1次，连续5周，注射后予NS按10ml/kg灌胃，每天一次，连续6周；C组按B组同法给予CCl4后按0.01mg/kg予0.01g/L秋水仙碱溶液；D组，按B组同法注射CCl4后按100mg/kg予本发明口服液。在实验过程中每天观察各组小鼠进食、饮水、活动及皮毛变化情况，7天称体重1次，于第5周全部停用CCl4，继续给药1周，末次给药后第2天分别摘眼球取血，分离血清作生化检查。
观察指标及测定方法①对小白鼠一般情况及体重的观察。②检测血清学指标，LW＝肝脏重量/体重×10赖氏法测定ALT(谷丙转氨酶)、AST(谷草转氨酶)的活性，双缩尿法测定血清TB(总蛋白)及溴甲酚绿法测定血清ALB(白蛋白)含量。
小鼠慢性肝损伤后一般情况和体重变化(x±s，n＝10，g)
组别 实验前体重 第1周 第2周 第3周 第4周 第5周 第6周
A 20.4±1.4 24.3±1.8 29.5±4.9 31.7±5.1 31.0±5.3 33.1±6.0 34.1±6.1
B 21±1.6 20.4±1.9 26.7±4.7 27.8±3.4 28.9±2.5 28.1±1.8 28.5±1.8
C 21±1.1 21.4±1.3 26.4±2.3 26.7±2.3 26.9±2.8 30.2±4.1 33.6±3.4
D 21±1.0 19.9±2.0 26.4±2.5 27.5±3.0 30.0±5.1 31.7±4.1 33.5±5.3
实验中仅B组2只小鼠死亡。CCl4染毒1周后B、C、D3组动物的体重均比A组明显减轻，B组至第6周体重明显比A、C、D3组低，而C、D两组的体重并不比A组轻，故认为两种药物对降低CCl4的毒性有一定的作用。
本发明片剂对CCl4小鼠肝损伤后血清生化指标的影响(x±s，n＝10)
组别 LW/g/g ALT/IU AST/IU TP/g·L Alb/g·L
A 0.41±0.07 53.9±12.6 82.1±16.0 51.3±5.8 24.8±2.7
B 0.73±0.08 110.9±16.3 98.1±11.2 64.9±9.08 17.1±3.01
C 0.51±0.13 75.9±9.28 90.0±19.1 53.1±11.7 22.0±1.21
D 0.49±0.07 64.9±5.01 79.8±16.8 53.0±8.77 22.5±1.92
肝纤维化的血清生化指标变化表现为LW、ALT、AST、TP均升高，A1b下降，本实验表明，本发明片剂能明显改善CCl4小鼠肝损伤后血清生化指标，同时病检发现肝脏细胞变性、坏死和肝纤维化程度均有明显减轻，说明了本发明口服液对肝纤维化有一定防治作用。
实验例3：成型工艺筛选
在制备过程中，成型工艺是否得当直接影响制剂的质量和临床应用效果，本申请人尝试过许多不同的辅料，得到不同的结果；本申请人从中选取出能够指导工业化生产的工艺；为此，申请人进行了一系列实验以获得这种工艺。
(1)β-环糊精包合物(β-CD)制备工艺研究
①正交实验优选工艺
饱和水溶液法取30gβ-CD，加一定量的蒸馏水，在规定温度下配制成饱和溶液，缓慢定量滴加挥发油，保温搅拌一定时间，使成混悬态，冷藏24h，抽滤，得白色沉淀物，用石油醚清洗，干燥，即得。
超声波法取30g β-CD制成规定温度下的饱和溶液，定量滴加挥发油，置超声波清洗器中按规定时间超声处理，冷藏24h，抽滤，用石油醚清洗，干燥，即得。
胶体磨法取30g β-CD置胶体磨中，加适量蒸馏水，在规定温度下缓慢加入定量挥发油，按规定时间研磨，冷藏24h，抽滤，用石油醚清洗，干燥，即得。
正交实验根据预实验结果，确定挥发油与β一环糊精的比例、包合方法、包合温度、包合时间几个因素的水平，按L18(37)正交表实验，以包合率作为考察指标。
因素水平表
水平 A B C D
油：β环糊精 包合法 温度/℃ 时间/min
1 1∶3 饱和溶液法 30 30
2 1∶4 超声法 40 60
3 1∶5 胶体磨法 50 90
实验结果
实验号 包合率/％ 实验号 包合率/％
1 64.15 7 69.31
2 70.82 8 75.36
3 78.95 9 78.99
4 70.52
5 76.54
6 80.76
结果表明，最佳工艺条件为A2B3C3D3，即油与β-CD比例为1∶4，采用胶体磨法，在50℃时研磨90min，也可以采用其他类型环糊精和工艺条件，但是本发明的工艺最佳。
②稳定性考察
以萘为内标物，环已烷为溶剂，气相色谱测定樟脑含量。
实验1组：β-CD包合樟脑、八角茴香油制备的片剂
实验2组：未采用包合技术制得的片剂
樟脑mg/片
组别 0月 6月
实验1组 2.0 1.8
实验2组 1.7 1.2
结果表明，本发明采用β-环糊精包合提高了本产品挥发性成分的稳定性。
(2)成型工艺筛选
胶囊剂
临界相对湿度测定
称取颗粒6份，每份约2g，精密称定，分别置于用不同相对湿度环境下，于25℃条件下放置4天，测定其重量变化，测定颗粒临界相对湿度，结果见下表
临界相对湿度测定
以相对湿度(T)为横坐标，颗粒吸湿百分率(％)为纵坐标，绘制吸湿平衡曲线，见说明书附图1。
由吸湿曲线可见：相对湿度在65％以下时颗粒重量基本没有变化，而在65％以上时颗粒吸湿量明显增加。因此，可确定本品的临界相对湿度为65％，提示在制粒、分装、贮存时，环境相对湿度应控制在65％以下，以保证制剂的稳定性。
甘草浸膏为水提制得，粘稠度较大易吸潮，产品易粘结变质，环境相对湿度应控制在65％以下所制得的胶囊剂性能好。
片剂不同的包衣材料
水分％ 崩解时间min
包衣材料 包衣前 包衣后 包衣前 包衣后
本发明包衣材料 7.6 2.6 44.2 45.0
欧巴代 7.5 2.8 44.1 50.3
片剂不同的薄膜包衣工艺
参数 工艺1 工艺2 工艺3 工艺4
流速(g/min) 120-140 150-180 230-250 270-300
进风温度(℃) 95-98 88-90 85-88 83-85
锅体转速(r/min) 2-4 4-6 5-8 7-10
包衣时间(min) 300 215 195 150
含水量(％)
时间(月) 工艺1 工艺2 工艺3 工艺4
0 2.13 2.38 2.52 2.75
3 6.65 5.16 3.43 3.96
溶出度(％)
时间(月) 工艺1 工艺2 工艺3 工艺4
0 90.1 85.6 80.9 68.8
3 62.8 68.3 75.8 61.9
结果表明，本申请人通过实验筛选的薄膜包衣工艺，即包衣液喷入速度为230～250g/min，进风温度为控制在85～88℃之间，锅体转速控制在5～8r/min制得的产品溶出度好，外观质量稳定，含水量小，抗潮性能好。
滴丸
滴丸载药量较小，如果基质、冷却剂、滴距、熔融药液温度(料温)、滴制速度不适合药物的性质，产品不仅难以成型，而且服用量大，患者使用及其不便。
基质与主药的融合情况比较
| 处方号 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 |
| 药膏(g) | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 聚乙二醇4000(g) | 10 | 15 | 20 | 25 | ------------ | ------------ |
| 聚乙二醇6000(g) | ------------ | ------------ | ------------ | ------------ | 30 | 35 |
| 主药：基质 | 1：1 | 1：1.5 | 1：2 | 1：2.5 | 1：3 | 1：3.5 |
| 主药与基质的融合情况 | 主药能与基质融合，但体系无流动性 | 主药能与基质融合，体系流动性较好 | 主药能与基质融合，体系流动性很好 | 主药能与基质融合，体系流动性很好 | 主药与基质融合较差 | 主药能与基质融合，但体系无流动性 |
| 滴丸外观 | ------------ | 圆整度差，稍有拖尾 | 光滑，圆整度好 | 光滑，圆整度好 | ------------ | ------------ |
| 滴丸硬度 | ------------ | 硬度小 | 硬度较好 | 硬度较好 | ------------ | ------------ |
| 丸重差异 | 20％ | 8.0％ | 8.5％ | ------------ | ||
| 溶散时限(min) | ------------ | 5～8 | 4～6 | 4～6 | ------------ | ------------ |
上述结果表明，处方3溶融药液的流动性好，载药量较大，滴丸成型性好，光滑、圆润，丸重差异小，溶散较快，故选3号处方。
冷却剂选择
| 冷取剂种类 | 冷却剂温度 | 滴距 | 滴速 | 料温 | 滴丸成型情况 |
| 二甲基硅油 | 10℃ | 4cm | 30～40d/min | 75℃ | 圆整度好，成型好 |
| 液体石蜡 | 10℃ | 4cm | 30～40d/min | 75℃ | 滴丸拖尾，形状较差 |
结果表明，以二甲基硅油为冷却剂滴丸圆整度好，成型好，因此选用二甲基硅油为冷却剂。
冷却剂温度选择
| 冷却剂温度 | 滴距 | 滴速 | 料温 | 滴丸成型情况 |
| 25℃ | 4cm | 30～40d/min | 75℃ | 圆整度好不好，成型好差 |
| 20℃ | 4cm | 30～40d/min | 75℃ | 圆整度好，成型好 |
| (0℃) | 4cm | 30～40d/min | 75℃ | 圆整度好，成型好 |
上表表明，在上述三种冷却温度下，本品的成型性均良好，为简便操作，故选择冷却剂温度为0～20℃。
滴头口径选择
上述结果表明，滴头口径为1.9/2.5(内/外mm/mm)的滴头所滴制的滴丸丸重与目标丸重最接近，故选择滴头口径为1.9/2.5(内/外mm/mm)。
滴距选择
| 滴距(cm) | 重量差异 | 滴丸外观 |
| 2 | ------ | 滴丸粘连，圆整度差 |
| 3 | 10％ | 滴丸粘连，圆整度差 |
| 4 | 9％ | 滴丸外观圆整，表面光滑 |
| 6 | 9％ | 滴丸外观圆整，表面光滑 |
| 8 | 25％ | 滴丸外观圆整，表面光滑，但大小不均 |
上表表明，当滴距在4～6cm时，滴丸外观圆整，表面光滑，重量差异小，故选择滴距为4～6cm。
熔融药液温度(料温)、滴制速度选择
| 序号 | 滴速(d/min) | 料温(℃) | 重量差异(％) | 平均丸重(mg) | 平均丸重-45(mg) | 滴丸外观 |
| 1 | 25～35 | 60～70 | 8.6 | 43.5 | -1.5 | 圆整、美观 |
| 2 | 25～35 | 70～80 | 7.6 | 42.3 | -2.7 | 圆整、美观 |
| 3 | 25～35 | 80～90 | 8.2 | 40.1 | -4.9 | 圆整、美观 |
| 4 | 35～40 | 60～70 | 7.5 | 50.6 | 5.6 | 圆整、美观 |
| 5 | 35～40 | 70～80 | 7.0 | 45.6 | 0.6 | 圆整、美观 |
| 6 | 35～40 | 80～90 | 7.3 | 46.8 | 1.8 | 圆整、美观 |
从上表可知，当选用滴速35～40d/min、料温70～80℃时，所得丸重与目标丸重最接近，同时重量差异小、滴丸外观圆整、美观。故选择滴速35～40d/min、料温70～80℃。
附图说明：附图1是本发明的吸湿平衡曲线图。
具体实施方式：
本发明的实施例1：甘草浸膏粉20g，阿片粉2g，樟脑1g，八角茴香油1g，苯甲酸钠1g
取甘草浸膏，加入苯甲酸钠、阿片粉、樟脑和八角茴香油均匀混合，取聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚醚以1：1：0.5：0.2的比例混合均匀，作为基质备用，再按照药物：基质＝1:1.5的重量比例将药物与基质混合均匀，加热至60-100℃，待全部熔融后，机械高速搅拌至均匀，滴入0～20℃的二甲基硅油、液体石蜡配制成的冷却剂中，滴距2cm，滴速10滴/分，滴头内口径为1mm，滴头外口径为2mm，将成型的滴丸沥尽并擦除冷却剂，即得。服用方法：口服，每日3次，每次40粒。
本发明的实施例2：甘草浸膏粉120g，阿片粉6g，樟脑4g，八角茴香油4g，苯甲酸钠4g
取甘草浸膏，加入苯甲酸钠、阿片粉、樟脑和八角茴香油均匀混合，按照药物：基质＝1:2.5的重量比例加入聚乙二醇4000，混合均匀，加热至60-100℃，待全部熔融后，机械高速搅拌至均匀，滴入0～20℃的二甲基硅油中，滴距5cm，滴速60滴/分，滴头内口径为4mm，滴头外口径为7mm，将成型的滴丸沥尽并擦除冷却剂，即得。
本发明的实施例3：甘草浸膏粉20g，阿片粉2g，樟脑1g，八角茴香油1g，苯甲酸钠1g
取甘草浸膏，加入苯甲酸钠、阿片粉、樟脑和八角茴香油均匀混合，按照药物：基质＝1:1.5的重量比例加入聚乙二醇6000，混合均匀，加热至60-100℃，待全部熔融后，机械高速搅拌至均匀，滴入0～20℃的液体石蜡中，滴距2cm，滴速10滴/分，滴头内口径为1mm，滴头外口径为2mm，将成型的滴丸沥尽并擦除冷却剂，即得。
本发明的实施例4：甘草浸膏粉120g，阿片粉6g，樟脑4g，八角茴香油4g，苯甲酸钠4g
取甘草浸膏，加入苯甲酸钠、阿片粉、樟脑和八角茴香油均匀混合，按照药物：基质＝1:2.5的重量比例加入聚氧乙烯单硬脂酸酯，混合均匀，加热至60-100℃，待全部熔融后，机械高速搅拌至均匀，滴入0～20℃的二甲基硅油、液体石蜡的一种或几种配制成的冷却剂中，滴距5cm，滴速60滴/分，滴头内口径为4mm，滴头外口径为7mm，将成型的滴丸沥尽并擦除冷却剂，即得。
本发明的实施例5：甘草浸膏粉120g，阿片粉6g，樟脑4g，八角茴香油4g，苯甲酸钠4g
取甘草浸膏，加入苯甲酸钠、阿片粉、樟脑和八角茴香油均匀混合，按照药物：基质＝1:1.5的重量比例加入聚醚，混合均匀，加热至60-100℃，待全部熔融后，机械高速搅拌至均匀，滴入0～20℃的二甲基硅油、液体石蜡中，滴距2cm，滴速10滴/分，滴头内口径为1mm，滴头外口径为2mm，将成型的滴丸沥尽并擦除冷却剂，即得。
本发明的实施例6：甘草浸膏粉120g，阿片粉6g，樟脑4g，八角茴香油4g，苯甲酸钠4g
取甘草浸膏粉，加入苯甲酸钠、阿片粉、樟脑和八角茴香油均匀混合，以聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、L-HPC为基质，按照药物：聚乙二醇4000：聚乙二醇6000：L-HPC1:1:0.5:0.5的重量比例，混匀，采用内径为2.0mm、外径为2.5mm的滴管，滴制温度80℃、滴速为20～30d/min、滴距为4cm，滴入80cm长的冷却柱中，再以二甲基硅油为冷却剂，采用梯度冷却：梯度冷却液的温度分布为10℃～30℃、0℃～4℃，成型后沥尽并擦除冷却剂，即得。
本发明的实施例7：甘草浸膏粉20g，阿片粉2g，樟脑1g，八角茴香油1g，苯甲酸钠1g
取樟脑、八角茴香油，用饱和水溶液法、胶体磨法或超声波法，制备成环糊精包合物，与甘草浸膏粉、苯甲酸钠、阿片粉混合均匀，加入不同辅料，制粒，压片，即得片剂。
本发明的实施例8：甘草浸膏粉120g，阿片粉6g，樟脑4g，八角茴香油4g，苯甲酸钠4g
取樟脑、八角茴香油，用饱和水溶液法、胶体磨法或超声波法，制备成环糊精包合物，与甘草浸膏粉、苯甲酸钠、阿片粉混合均匀，加入不同辅料，制粒，装入胶囊，即得胶囊剂。
本发明的实施例9：甘草浸膏粉20g，阿片粉2g，樟脑1g，八角茴香油1g，苯甲酸钠1g
取甘草浸膏，研碎，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合，制粒；樟脑、八角茴香油与β-CD＝1：3，采用胶体磨法，在40℃时研磨60min，得包合物，加入颗粒中混匀，加入5％羧甲基纤维素钠，制粒，压片、包衣，即得片剂。
本发明的实施例10：甘草浸膏粉120g，阿片粉6g，樟脑4g，八角茴香油4g，苯甲酸钠4g
取甘草浸膏，研碎，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合，制粒；樟脑、八角茴香油与β-CD＝1：9，采用胶体磨法，在80℃时研磨180min，得包合物，加入颗粒中混匀，加入不同辅料，制粒，压片，即得片剂。
本发明的实施例11：甘草浸膏粉120g，阿片粉6g，樟脑4g，八角茴香油4g，苯甲酸钠4g
取甘草浸膏，研碎，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合，制粒；樟脑、八角茴香油与β-CD＝1：3，采用胶体磨法，在40℃时研磨60min，得包合物，加入颗粒中混匀，加入5％羧甲基纤维素钠，制粒，装入胶囊，即得胶囊剂。
本发明的实施例12：甘草浸膏粉120g，阿片粉6g，樟脑4g，八角茴香油4g，苯甲酸钠4g
取甘草浸膏，研碎，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合，制粒；樟脑、八角茴香油与β-CD＝1：9，采用胶体磨法，在80℃时研磨180min，得包合物，加入颗粒中混匀，加入不同辅料，制粒，装入胶囊，即得胶囊剂。
本发明的实施例13：甘草浸膏粉120g，阿片粉6g，樟脑4g，八角茴香油4g，苯甲酸钠4g
取甘草浸膏，研碎，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合，制粒；樟脑、八角茴香油与β-CD＝1：4，采用胶体磨法，在60℃时研磨90min，得包合物，加入颗粒中混匀，以羧甲基淀粉钠为辅料，环境相对湿度控制在65％以下，干燥，整粒，装入胶囊，即得胶囊剂。
本发明的实施例14：甘草浸膏粉120g，阿片粉6g，樟脑4g，八角茴香油4g，苯甲酸钠4g
取甘草浸膏，研碎，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合，制粒；樟脑、八角茴香油与β-CD＝1∶4，采用胶体磨法，在60℃时研磨90min，得包合物，加入颗粒中混匀，干燥，整粒，压片，包薄膜衣，其工艺条件为：包衣液喷入速度为230～250g/min，进风温度为控制在85～88℃之间，锅体转速控制在5～8r/min；包衣液：胃溶型聚丙烯酸树脂乳胶液120mL，淀粉90g，LHPC12g，吐温-806g，滑石粉30g，加水800ml，即得片剂。
本发明的实施例15：取甘草1000g，加入4倍水润透后煎煮1小时，合并提取液，浓缩干燥，即得甘草浸膏粉。
本发明的实施例16：取甘草7500g，加入8倍水润透后煎煮4次，每次2小时，合并提取液，浓缩干燥，即得甘草浸膏粉。
本发明的实施例17：取甘草400g，加入4倍水润透后煎煮1小时，合并提取液，调整pH值为2～5，加入乙醇使含醇量为70％，静置，滤过，回收溶剂，浓缩，干燥，粉碎，即得甘草浸膏粉。
本发明的实施例18：取甘草3000g，加入8倍水润透后煎煮4次，每次2小时，合并提取液，调整pH值为2～5，加入乙醇使含醇量为70％，静置，滤过，回收溶剂，浓缩，干燥，粉碎，即得甘草浸膏粉。
本发明的实施例19：取甘草1000g，加入4倍水润透后煎煮1小时，合并提取液，有机溶剂萃取，即得甘草浸膏粉。
本发明的实施例20：取甘草7500g，加入8倍水润透后煎煮4次，每次2小时，合并提取液，有机溶剂萃取，即得甘草浸膏粉。
本发明的实施例21：取甘草400g，加入4倍水润透后煎煮1小时，合并提取液，柱层析法进行适当精制，即得甘草浸膏粉。
本发明的实施例22：取甘草3000g，加入8倍水润透后煎煮4次，每次2小时，合并提取液，柱层析法进行适当精制，即得甘草浸膏粉。
Claims (1)
1、一种复方甘草药物制剂，按照重量配比：它用甘草浸膏粉20～120g，阿片粉2～6g，樟脑1～4g，八角茴香油1～4g和苯甲酸钠1～4g制备成包衣片剂，其特征在于：取甘草浸膏，研碎，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合，制粒；樟脑、八角茴香油与β-CD＝1∶4，采用胶体磨法，在60℃时研磨90min，得包合物，加入颗粒中混匀，干燥，整粒，压片，包薄膜衣，其工艺条件为：包衣液喷入速度为230～250g/min，进风温度为控制在85～88℃之间，锅体转速控制在5～8r/min；包衣液：胃溶型聚丙烯酸树脂乳胶液120mL，淀粉90g，LHPC12g，吐温-806g，滑石粉30g，加水800ml，即得。
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