CN100441571C - 对5ht1-型受体具有亲和性的喹啉和喹唑啉衍生物 - Google Patents

对5ht1-型受体具有亲和性的喹啉和喹唑啉衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R1、m、X、R2、n、W、p、Y、Z、R3、R4、R5和q具有如说明书中所定义的含义。本发明还公开了它们的制备方法和其在治疗特别是用于CNS病症如抑郁症或焦虑症中的用途。

Description

对5HT1-型受体具有亲和性的喹啉和喹唑啉衍生物
本发明涉及新的化合物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们作为治疗CNS和其它病症的药物的用途。
现已发现一系列新的化合物对5-HT1型受体具有高亲和性，和/或为5-HT再吸收抑制剂。因此，第一方面本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：
Figure C20048002705700081
其中：
●R1为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
●m为0、1、2、3或4；
●X为N或CH；
●R2为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
●n为0、1或2；
●W为-CH2-、-CH(C1-6烷基)-或-C(C1-6烷基)(C1-6烷基)-；
●p为0、1、2或3；
●Y和Z一起形成C3-7环烯基(cycloalkylene)，或Y为-CH2-、-CH(C1-6烷基)-或-C(C1-6烷基)(C1-6烷基)，并且Z为-CH2-、-CHOH-、-CHR6-或--CR6R7-(其中R6和R7独立地为卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基)；
●R3和R4独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或具有式(II)的基团：
Figure C20048002705700091
其中
●r为0、1、2、3或4；
●A为氧或硫；
●B为单键或-NR8-(其中R8为氢、C1-6烷基或芳基，其中该芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、氧代基、C1-6烷基、CF3、氰基、羟基、C1-6烷酰基和C1-6烷氧基的取代基所取代)；
●D为-(CH2)t-、-(CH2)tO-或-O(CH2)t-，其中t为0、1、2、3或4；和
●E为C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C3-7环烷基(任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、OCF3、C1-6烷氧基和C1-6烷酰基的取代基所取代)，芳基(任选被一个或多个独立地选自卤素、氧代基、C1-6烷基、CF3、氰基、羟基、C1-6烷酰基和C1-6烷氧基的取代基所取代)，或E为-NR9R10，其中R9和R10独立地选自氢，C1-6烷基和芳基(任选被一个或多个独立地选自卤素、氧代基、C1-6烷基、CF3、氰基、羟基、C1-6烷酰基和C1-6烷氧基的取代基所取代)；
●或R3和R4与同R3和R4相连的氮原子一起形成3-7员单环杂环基或8-11员二环杂环基，其中每个基团任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素，氧代基，C1-6烷基，氰基，CF3，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基，芳基和芳基C1-6烷基(其中该芳基和芳基C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基或C1-6烷酰基所取代)；和
●R5独立地为卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；和
●q为0、1、2、3或4。
术语“卤素”和它的缩写“卤素(halo)”是指氟、氯、溴或碘。
术语“C1-6烷基”是指为任何异构形式的具有1-4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、新戊基、仲戊基、正戊基、异戊基、叔戊基和己基。
术语“卤代C1-6烷氧基”或“卤代C1-6烷基”分别用于描述被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基或C1-6烷基。实例包括-CHCl2、-CF3、-OCF3等。
术语“C1-6烷基磺酰基”是指基团(C1-6烷基)-SO2-。实例包括甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基。
术语“C3-7环烷基”是指含有3-7个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“C1-6烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基(alkoxy)(或“烷基氧基(alkyloxy)”)，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、仲-戊氧基、正-戊氧基、异戊氧基、叔-戊氧基和己氧基。
术语“C1-6烷酰基”是指具有1-6个碳原子的烷酰基，如甲酰基(methanoyl)(或“甲酰基(formyl)”)、乙酰基(ethanoyl)(或“乙酰基(acetyl)”)、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、仲-丁酰基、戊酰基、新戊酰基、仲-戊酰基、异戊酰基、叔戊酰基和己酰基。
除非另外指出，单独使用或作为其它基团的一部分使用的术语“芳基”表示3-至7-员单环芳环或6-至10-员二环芳环，其中该环中的一个或多个碳原子任选被独立地选自氮、氧和硫的杂原子所代替。单环芳基的实例包括：苯基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、呋咱基(furazanyl)、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、氮杂基和吡喃基。如文中所用的术语“二环芳环”包括其中两个环都为芳环的二环系，以及其中一个环是部分或完全饱和的二环系。二环芳基的实例包括：萘基、茚基、吲哚基、异吲哚基(isoindolyl)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基(benzuforanyl)、二氢苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、异喹啉基、吲唑基基(indazylyl)、茚满基、四氢萘基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基(isoindolinyl)、四氢异喹啉基(tetrahydroisoquinolinyl)、四氢喹啉基、benzosazinyl、苯并噁嗪基和苯并氮杂
Figure C20048002705700102
基。文中所用的术语“芳基”包括所有这些基团。这些基团可在任何合适的位置与分子的其它部分相连。例如，除非另外指出，若文中单独使用或作为其它基团的一部分使用的术语萘基表示1-萘基和2-萘基。
术语“氧代基”是指基团“＝O”。
术语“3-7员单环杂环基”是指含1、2或3个选自氮、硫和氧杂原子的3-7员饱和的、部分饱和或不饱和的环。术语“8-11员二环杂环基”是指总共含1、2、3、4或5个选自氮、硫和氧杂原子的任选取代的8-11员二环，其中每个环可以是饱和的、部分饱和或不饱和的。这些基团可在任何合适的位置与分子的其它部分相连。
应当理解，当R3和R4与同R3和R4相连的氮原子一起形成任选取代的3-7员单环杂环基或任选取代的8-11员二环杂环基时，该杂环基为N-连接的杂环基。N-连接的3-7员杂环基的实例包括氮杂环丙烷基(aziridinyl)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、thiazinanyl、氮杂
Figure C20048002705700111
基和氮杂环庚烷基(azepanyl)。N-连接的8-11员杂环基的实例包括6H-噻吩并[2，3-b]吡咯基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、咪唑并[5，1-b][1，3]噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、十氢喹啉基、八氢-2H-1，4-苯并噁嗪基、八氢-1H-环戊二烯并(cyclopenta)[b]吡啶基(pyridinyl)、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、苯并噁嗪基、2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪基和苯并氮杂
Figure C20048002705700112
基。
由R3和R4形成的所有这些杂环基可被一个或多个如1-4个可相同或不同的取代基所取代，并且所述取代基选自卤素、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、芳基和芳基C1-6烷基(其中该芳基和芳基C1-6烷基任选进一步被卤素、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基或C1-6烷酰基所取代)。该任选的取代基可连接在任何合适的位置包括若合适在氮原子上。
应当理解，R1可连接到式(I)的喹啉或喹唑啉基团中的任何合适位置上。例如，若X为CH，它可与X相连。
在一个实施方案中，m为1，并且R1连接在下面的位置上：
Figure C20048002705700113
在一个实施方案中，n为0。在另一实施方案中，n为1，并且R2为C1-6烷基如甲基。
在一个实施方案中，p为0。
在一个实施方案中，Y和Z形成C3-7环烯基(cycloalkylene)，从而形成如下的化合物：
其中G为C3-7环烯基，例如环丙烯。
在另一实施方案中，Y和Z独立地为-CH2-、-CH(CH3)-或-CH(OH)-。
R3和R4每个可独立地为具有如上所定义的式(II)基团：
在一个实施方案中，式(II)可为：
Figure C20048002705700123
其中A为氧或硫，D为-(CH2)t-、-(CH2)tO-或-O(CH2)t-，其中t为0、1、2、3或4，并且E为C1-6烷基、C3-7环烷基(任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、OCF3、C1-6烷氧基和C1-6烷酰基的取代基所取代)、或芳基(任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、CF3、氰基、羟基、C1-6烷酰基和C1-6烷氧基的取代基所取代)；
或
Figure C20048002705700124
其中A为氧或硫，D为-(CH2)t-、-(CH2)tO-或-O(CH2)t-，其中t为0、1、2、3或4，并且E为C1-6烷基、C3-7环烷基(任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、OCF3、C1-6烷氧基和C1-6烷酰基的取代基所取代)、或芳基(任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、CF3、氰基、羟基、C1-6烷酰基和C1-6烷氧基的取代基所取代)。
当E为任选取代的芳基时，它可以例如为5-至7-员单环芳环，其中该环中的一个或多个例如1-4个碳原子任选被独立地选自氮、氧和硫的杂原子所代替(例如苯基或吡啶基)，其中该环任选被一个或多个独立地选自氧代基、卤素、C1-6烷基、CF3、氰基、羟基、C1-6烷酰基和C1-6烷氧基的取代基所取代；或E可例如为9-至10-员二环芳环，其中该环中的一个或多个例如1-4个碳原子任选被独立地选自氮、氧和硫的杂原子所代替(例如四氢苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基或二氢吲哚基)，其中该环任选被一个或多个独立地选自氧代基、卤素、C1-6烷基、CF3、氰基、羟基、C1-6烷酰基和C1-6烷氧基的取代基所取代。
E的实例包括：
-C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基；
-C3-7环烷基如环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
-苯基(任选被1、2或3个独立地选自CF3、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基和卤素的取代基所取代)；
-3-7员单环芳环，例如：
Figure C20048002705700131
其中w为0、1、2、3或4，并且R为氧代基、卤素、C1-6烷基、CF3、氰基、羟基、C1-6烷酰基或C1-6烷氧基，其中R可与任何合适的原子包括任何合适的氮原子相连。
-6-10员二环芳环，例如：
Figure C20048002705700132
其中w为0、1、2、3或4，并且R独立地为氧代基、卤素、C1-6烷基、CF3、氰基、羟基、C1-6烷酰基或C1-6烷氧基，其中R可与任何合适的原子包括任何合适的氮原子相连。
其中E为-NR9R10(其中R9和R10独立地选自氢、C1-6烷基和芳基)，E的实例包括甲基氨基、乙基氨基丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、新戊基氨基、仲戊基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、叔戊基氨基、己基氨基；二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、二戊基氨基、二新戊基氨基、二己基氨基、丁基甲基氨基、异丙基甲基氨基、乙基异丙基氨基、乙基甲基氨基；单芳基氨基如苯胺基；和单C1-6烷基-单芳基氨基如-N(CH3)苯基。
当R3和R4与同R3和R4相连的氮原子一起形成任选取代的3-7员单环杂环基时，它可例如为4-6员单环杂环基，其任选被一个或多个例如1、2、3或4个选自下列的取代基所取代：氧代基、卤素、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、芳基和芳基C1-6烷基(其中该芳基和芳基C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基或C1-6烷酰基所取代)。该实例包括：
Figure C20048002705700141
其中w为0、1、2、3或4，并且R独立地为卤素、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、芳基或芳基C1-6烷基，其中该芳基和芳基C1-6烷基任选进一步被一个或多个例如1-3个选自卤素、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基或C1-6烷酰基的取代基所取代。R的实例包括卤素如氟或氯；C1-6烷基如甲基、乙基、丙基和/或异丙基；C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基；芳基如苯基或吡啶基，其每个基团任选被一个或两个C1-6烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基所取代；和芳基C1-6烷基如吡啶基甲基，其任选被一个或两个C1-6烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基所取代。R可与上述基团中的任何合适的原子包括任何合适的氮原子相连。
当R3和R4与同R3和R4相连的氮原子一起形成任选取代的8-11员二环杂环基时，它可例如为8-10员二环杂环基，其任选被一个或多个例如1、2、3、4或5个选自下列的取代基所取代：氧代基、卤素、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、芳基和芳基C1-6烷基(其中该芳基和芳基C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基或C1-6烷酰基所取代)。该实例包括：
Figure C20048002705700151
其中w为0、1、2、3或4，并且R独立地为卤素、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、芳基或芳基C1-6烷基，其中该芳基和芳基C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基或C1-6烷酰基所取代。R的实例包括卤素如氟或氯；C1-6烷基如甲基、乙基、丙基和/或异丙基；C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基；芳基如苯基或吡啶基，其每个基团任选被一个或两个C1-6烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基所取代；和芳基C1-6烷基如吡啶基甲基，其任选被一个或两个C1-6烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基所取代。应当注意R可与上述基团中的任何合适的原子包括任何合适的氮原子相连。
在一个实施方案中，q可为0。在另一实施方案中，q为1并且R5为卤素如氟，其连接在式(I)的苯环中的基团-NR3R4的对位上。
在一个实施方案中，本发明的化合物可具有通式(Ia)：
Figure C20048002705700152
其中：
●R1为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
●m为0、1、2、3或4；
●X为N或CH；
●p为1、2、3或4；
●Y为-CH2-、-CH(C1-6烷基)-或-C(C1-6烷基)(C1-6烷基)-；
●Z为一CH2-、-CHOH-、-CHR6-或-CR6R7-，其中R6和R7独立地为卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
●R3和R4独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或具有式(II)的基团：
Figure C20048002705700161
其中：
●r为0、1、2、3或4；
●A为氧或硫；
●B为单键或-NR8-，其中R8为氢、C1-6烷基或任选被一个或多个独立地选自卤素、氧代基、C1-6烷基、CF3、氰基、羟基、C1-6烷酰基和C1-6烷氧基的取代基所取代的芳基；
●D为-(CH2)t-、-(CH2)tO-或-O(CH2)t-，其中t为0、1、2、3或4；和
●E为C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C3-7环烷基(任选被一个或多个卤素、羟基、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、OCF3、C1-6烷氧基或C1-6烷酰基所取代)，或芳基(任选被一个或多个独立地选自卤素、氧代基、C1-6烷基、CF3、氰基、羟基、C1-6烷酰基和C1-6烷氧基的取代基所取代)；或E为-NR9R10(其中R9和R10独立地选自氢，C1-6烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素、氧代基、C1-6烷基、CF3、氰基、羟基、C1-6烷酰基和C1-6烷氧基的取代基所取代的芳基)；
●或R3和R4与同R3和R4相连的氮原子一起结合形成3-7员单环杂环基(任选被1-4个可相同或不同的取代基所取代，并且所述取代基选自卤素、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷酰基)；
●R5独立地为卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；和
●q为0、1、2、3或4。
在另一实施方案中，本发明的化合物可具有通式(Ib)：
Figure C20048002705700171
其中X、R1、R3和R4如式(I)中所定义。
式(I)的所有特征和具体实施方案经必要的修改后都可应用于式(Ia)和(Ib)。
本发明的具体化合物包括下述实施例号1-170(E1-E170)中的化合物。例如，本发明提供：
●3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
●N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-N′-苯基脲；
●N-[2-(甲氧基)苯基]-N′-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)脲；
●1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮(imidazolidinone)；
●2，4-二甲基-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺；
●N-(3-{1-羟基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；
●2-氟-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)苯甲酰胺；
●3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
●3-(3-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
●1-甲基-3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮；
●1-(4-氟-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮；
●3-(4-氟-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
●1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2，4-咪唑烷二酮；
●1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-二氢-2H-咪唑(imidazol)-2-酮；
●1-甲基-3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮；
●4，4-二甲基-1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮；
及其可药用盐。
式(I)化合物可形成其酸加成盐。应当理解用于药物的式(I)化合物的盐应当是药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐是本领域一般技术人员所公知的，并且包括描述在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中的那些，如与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、氢碘酸、偏磷酸或磷酸；以及有机酸如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、三氟乙酸、苹果酸、乳酸、甲酸、丙酸、乙醇酸(glycolic)、葡糖酸、樟脑硫酸(camphorsulfuric)、异硫羰酸(isothionic)、粘酸、2，5-二羟基苯甲酸、异烟酸、糖酸、葡糖醛酸、糠酸、谷氨酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(embonic)(双羟萘酸(pamoic))、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、亚磺酸(sulfinilic)、藻酸和半乳糖醛酸；和芳基磺酸如苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸形成的酸加成盐；与碱金属和碱土金属和有机碱如N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因形成的碱加成盐；以及在内部形成的盐。某些式(I)化合物可与少于一当量或一或多当量的酸形成酸加成盐，例如形成二盐酸盐。本发明包括在其范围内的所有可能的化学计量和非化学计量的形式。在本发明范围内的具有非生理学上可接受的阴离子或阳离子的盐作为用于制备生理学上可接受的盐的有用的中间体和/或用于非治疗性例如体外的情形中。
式(I)化合物可以结晶或非结晶的形式制备，并且若为结晶可任选被水合或溶剂化。本发明包括在其范围内化学计量的水合物或溶剂化物以及包含变量水和/或溶剂的化合物。
某些式(I)化合物能以立体异构体的形式(如几何(或“顺-反”)异构体、非对映异构体和对映异构体)存在，并且本发明延伸至这些立体异构体形式中的每一种以及其混合物包括外消旋体。不同的立体异构体形式可利用常规的方法从其他的形式中分离出来，或任何指定的异构体可利用立体特异性或不对称合成得到。本发明还延伸至任何互变异构形式及其混合物。本发明包括在其范围内的所有这些异构体包括混合物。
式(I)化合物可根据文中所述的过程或根据与其类似的过程制备。
其中m为1并且R1为甲基，p为0，n为0，并且q为0的式(I)化合物的反应途径如下：
Figure C20048002705700191
上述反应方案可适于制备式(I)化合物，其中m不是1，R1不是甲基，并且处于与如上所述不同的位置上，并且p、n和q不是0。
其中Y和Z一起形成C3-7环烯基的式(I)化合物可根据文中所述的方法或通过与其相类似的方法制备得到。
其中Y和Z一起形成环丙烯、并且其中m为1且R1为甲基、p为0、n为0和q为0的式(I)化合物的典型反应路线如下：
Figure C20048002705700192
其中X、R3和R4如式(I)中所定义。因此，将如上所述的哌嗪用2-芳基乙醛处理制备得到烯胺，可将其在本领域一般技术人员已知的反应例如Simmons-Smith环丙烷化反应条件下，使用二碘乙烷和二乙基锌处理制备得到其中Y和Z一起形成C3-7环烯基的式(I)化合物。上述反应方案可适用于制备式(I)化合物，在式(I)中m不是1，R1不是甲基并且处于与如上所述不同的位置上，p、n和q不是0，并且Y和Z形成C3-7环烯基而不是环丙烯。
或者，使芳香族亲核试剂如Grignard试剂(M＝MgX)或芳基锂(M＝Li)任选在催化剂如卤化铜(I)存在下，与环烷基环氧化物(其中n＝0、1、2)反应，可制备得到如下方案中所示的中间体醇。可使用合适的氧化剂如氯铬酸吡啶鎓将醇方便地转化为酮。然后可使用前面方案中所述的方法将酮转化为式(I)化合物。
Figure C20048002705700201
上述方案表明其中p为0的情况，但可适用于其中p不是0的情况。
或者，使芳香族亲核试剂如Grignard试剂(M＝MgX)或芳基锂(M＝Li)在催化剂如卤化铜(I)存在下，与α，β-不饱和酮(其中n＝1、2)反应，可制备得到环烷基酮产物。然后可使用如上所述的方法将酮转化为式(I)化合物。
Figure C20048002705700202
上述方案表明其中p为0的情况，但可适用于其中p不是0的情况。
或者，将取代的2-苯基乙酰氯用重氮甲烷处理可制备得到1，2和1，3-环丁基酮衍生物的区域异构体混合物(Synthesis，1977，(6)，411)。然后可使用如上所述的方法将酮区域异构体转化为式(I)化合物。
上述方案表明其中p为0的情况，但可适用于其中p不是0的情况。
式(I)化合物也可根据下面所示的方案制备得到。取代的苯甲醛与试剂如甲氧基甲基三苯基磷氯化物(triphenylphosphonium chloride)在合适的碱如碳酸钾或甲氧基钠或氢化钠存在下反应生成烯醇醚。该烯醇醚可在酸性条件下如使用盐酸水溶液，任选在合适的共溶剂如四氢呋喃中进行水解，得到取代的2-苯基乙醛衍生物。可使用本领域熟知的条件如使用三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，使该醛与5-(1-哌嗪基)喹啉或喹唑啉化合物还原偶联。可使用前面所述的方法将产物转化为式(I)化合物(若该芳香取代基还没有包括式-NR3R4的基团)。
Figure C20048002705700212
上述方案表明其中p为0的情况，但可适用于其中p不是0的情况。
或者，式(I)化合物可根据下面的方案制备得到。使3-氨基苯基乙酸衍生物在酸性条件下，在醇溶剂如三甲基氯硅烷的甲醇溶液中进行酯化作用生成醋酸酯盐酸盐。使该酯盐酸盐与试剂如2-卤代-乙基-异氰酸酯或如光气(或等价物如羰基二咪唑、二琥珀酰亚胺基碳酸酯)和2-卤代乙基胺(Y＝NH2)或2-卤代乙醇(Y＝OH)的顺序加成物的合成等价物，任选在碱存在下反应，生成如上所定义的其中X为离去基的中间体。将中间体用强碱如氢化钠处理生成环状的产物。将酯基团用合适的试剂例如硼氢化锂还原，生成取代的3-苯基乙醇衍生物。如通过与磺酸酐或磺酰氯如甲磺酰氯，任选在合适的碱存在下反应，将醇基转化为磺酸酯(sulfonate)离去基而生成化合物，可根据前面所述的方法将该化合物转化为式(I)化合物。
Figure C20048002705700221
因此，在另一方面，本发明提供了一种制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)转化式(III)化合物，
Figure C20048002705700222
在式(III)中，R1、m、X、R2、n、W、p、Y、Z、R5和q如式(I)中所定义，或者
(b)对于其中Y和Z形成环丙烯的式(I)化合物，转化式(IV)化合物，
在式(IV)中，R1、m、X、R2、n、W、p、R3、R4和R5和q如式(I)中所定义；或
(c)使式(V)化合物与式(VI)化合物反应，
Figure C20048002705700232
在式(V)中，R1、m、X、R2、n、W、p、Y、Z、R5和q如式(I)中所定义，并且L为离去基，
R3R4NH
(VI)
其中R3和R4如式(I)中所定义；或
(d)使式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应，
Figure C20048002705700233
在式(VII)中，R1、m、X、R2和n如式(I)中所定义；
Figure C20048002705700234
在式(VIII)中，W、p、Y、Z、R5、q、R3和R4如式(I)中所定义，并且L为离去基；或
(e)对于其中Z为-CH(OH)的式(I)化合物，使步骤(d)中所定义的式(VII)化合物与式(XIII)化合物反应，
Figure C20048002705700241
在式(XIII)中，W、p、Y、Z、R5、q、R3和R4如式(I)中所定义；或者
(f)对于其中Y和Z形成C3-7环烯基的式(I)化合物，使如上所定义的式(VII)化合物与式(XIV)化合物反应，
Figure C20048002705700242
在式(XIV)中，R5、R2、R3和q如式(I)中所定义，a为0、1、2、3或4；或者
(g)对于其中与式(I)的哌嗪基团中的氮相连的基团W或Y为CH2或CH(C1-6烷基)的式(I)化合物，使如上所定义的式(VII)化合物与式(XV)化合物反应，
Figure C20048002705700243
在式(XV)中，R3、R4、R5、q、Z、Y和W如式(I)中所定义，b为0、1或2，并且Q为氢或C1-6烷基；
并任选在(a)至(g)任何步骤之后：
●除去任何保护基和/或
●使式(I)化合物转化为另外的式(I)化合物，和/或
●形成药学上可接受的盐。
在步骤(a)中，通过本领域一般技术人员已知的标准还原反应使式(III)化合物转化形成式(I)化合物，例如通过与铁和NH4OH反应形成其中R3和R4都为氢的式(I)化合物。然后可将该化合物转化为如下所述的其它式(I)化合物。可根据文中所述的方法，通过已知的文献方法，或通过与其类似的方法制备得到式(III)化合物。
其中-Y和Z形成环丙烯的式(I)化合物可通过步骤(b)，通过使式(IV)化合物转化制备得到。如上所述，该转化反应可例如为Simmons-Smith反应。可根据文中所述的方法，通过已知的文献方法，或通过与其类似的方法制备得到式(IV)化合物。例如，式(IV)化合物可通过使如上所定义的式(VII)化合物与式(XVI)化合物反应制备得到：
其中p、W、R3、R4、R5和q如式(I)中所定义。
在步骤(c)中，式(V)化合物与式(VI)化合物反应。该反应可在本领域一般技术人员已知的条件例如任选在铜-基催化剂存在下进行。可根据文中所述的方法，通过已知的文献方法，或通过与其类似的方法制备得到式(V)化合物。
在步骤(d)中，式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应。步骤(d)的合适的反应条件包括使用碱如三乙胺或N’N-二异丙基乙胺，在合适的溶剂如二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮(pyrrolidinone)中，任选将该反应加热至30至200℃，优选50至150℃温度。
脂肪族亲核取代的合适的离去基团(J.March，Advanced OrganicChemistry，4th Edition，John Wiley和Sons，1992，pp.351-356)包括但不限于：卤化物如氯、溴、碘；硫酸基(sulfate)；磺酸酯如甲苯磺酸酯(tosylate)、对溴苯磺酸酯(brosylate)、对硝基苯磺酸酯(nosylate)和甲磺酸酯(mesylate)；二烷基磷酸酯；氧鎓离子；高氯酸酯(perchlorates)、betylates(铵基烷磺酸酯)(ammonioalkane sulfonate)；活化的磺酸酯如氟代磺酸酯(fluorosulfonate)、三氟甲磺酸酯(triflate)、全氟乙磺酸酯(nonaflate)和2，2，2-三氟-乙磺酸酯(tresylate)；卤离子(halonitum ions)；二甲苯磺酰基胺(ditosylamine)；和1-吡啶鎓盐。
芳香族取代的合适的离去基团(J.March，Advanced Organic Chemistyr，4thEdition，John Wiley和Sons，1992，pp.652-653)包括但不限于：卤化物如氟、氯、溴、碘；三烷基铵；重氮基；硫酸基；磺酸酯如甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯和甲磺酸酯苯硫基(phenylsulfanyl)、苯基磺酰基；活化的磺酸酯如氟代磺酸酯、三氟甲磺酸酯、全氟乙磺酸酯和2，2，2-三氟-乙磺酸酯；磷酸酯；二烷基磷酸酯；硝基；烷氧基；芳氧基；烷基磺酰基；和烷硫基(alkylsulfanyl)。
式(VIII)化合物可例如通过使式(XVII)化合物转化，通过例如与MeSO2Cl反应以引入离去基团L制备得到，
Figure C20048002705700261
其中W、p、Y、Z、R3、R4、R5和q如式(I)中所定义。
本发明提供了一种制备如上所定义的式(Ia)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括使式(XVIII)化合物与含有能同式(XVIII)化合物反应形成式(I)化合物的合适官能团的化合物反应的步骤：
在式(XVIII)中，R1、m、X、Y、p、Z、R5和q如上式(Ia)中所定义。可根据文中所述的方法，通过已知的文献方法，或通过与其类似的方法制备得到式(XVIII)化合物。
可使用标准的方法将式(I)化合物转化为另外的式(I)化合物。例如，示例性而不是限制性的可能的转化反应包括与合适的酰化试剂如乙酰氯的酰化作用，使用合适的烷化试剂如碘甲烷的烷化作用，以及使用磺酰基化试剂如甲磺酸酐的磺酰基化作用。例如，为了获得其中R3和R4独立地为C1-6烷基磺酰基的式(I)化合物，可使其中R3和R4都为氢的式(I)化合物与C1-6烷基磺酰基氯反应。为了获得其中R3和R4独立地为式(II)的式(I)化合物，可使其中R3和R4都为氢的式(I)化合物与式(XIX)化合物反应：
其中r、A、B、D和E如上式(II)所定义，并且Q为合适的离去基如氯，或当r为零时Q为-OH。为了得到其中B为-NR8的式(I)化合物，可使用合适的异氰酸酯或异硫氰酸酯(isothiocyanate)。另一方面，为了得到其中R3R4与同R3和R4相连的氮原子一起形成3-7员单环杂环基的式(I)化合物，可使用合适的氯甲酸酯或异氰酸酯与其中R3和R4都为氢的式(I)化合物反应。
本领域一般技术人员应当理解，在上述一些步骤中保护某些反应性取代基是必需的。可使用标准的保护和脱保护方法，如在Greene T.W.Protectivegroups in organic synthesis，New York，Wiley(1981)中所描述的那些方法。例如，伯胺可作为苯邻二甲酰亚胺、苄基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或三苯甲基衍生物被保护。羧酸基团可作为酯类被保护。醛或酮基团可作为缩醛、酮缩醇、硫缩醛或酮缩硫醇被保护。这些基团的脱保护可使用本领域已知的方法完成。例如，可使用酸如盐酸或三氟乙酸，在合适的溶剂如二氯甲烷、二乙醚、异丙醇或其混合物中除去保护基如叔丁氧基羰基。
按照惯例可通过与合适的酸或酸衍生物反应，制备得到药学上可接受的盐。
本发明化合物对5-HT1A、5-HT1B和5-HT1D受体的亲和性可通过下面的试验来确定。将表达5-HT1A受体的CHO细胞(4x107细胞/ml)在Tris缓冲液中匀化，并贮存在1ml的等分部分中。将表达5-HT1B受体的CHO细胞(4x107细胞/ml)在Tris缓冲液中匀化，并贮存在1.5ml的等分部分中。将表达5-HT1D受体的CHO细胞(1x108/ml)在Tris缓冲液中匀化，并贮存在1ml的等分部分中。在37℃，在Tris Mg HCl缓冲液(pH7.7)和试验药物中，将0.4ml的细胞悬液与用于5-HT1B/1D受体的[3H]-5-HT(4nM)和用于5-HT1A受体的[3H]WAY100635(lnM)孵育(incubate)45分钟。在10种浓度(0.01mM至0.3nM的最终浓度)下，对每种试验药物进行测定，使用0.01mM的5-HT确定非特异性结合。总的测定体积为0.5ml。通过使用Packard Filtermate的快速过滤来停止孵育，并通过Topcount闪烁计数法来测定放射性。由通过迭代最小二乘法曲线拟合方程所得到的IC50来计算pKi值。
或者，可通过下面的GTPγS结合方案设计来测定功能性效力(functionalpotency)。在该研究中所用的细胞为中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、人胚肾(HEK293)。细胞用编码人受体的DNA转染。
细胞系
HEK293_5-HT1A
CHO_5-HT1B
CHO_5-HT1D
最初将化合物以10mM的浓度溶于100％二甲亚砜(Sulphoxide)中。使用Biomek FX进行药物在100％二甲亚砜中的连续稀释。在该试验中，化合物最终的最高浓度为3uM。将化合物以1.0％总试验体积(TAV)加入到固体的、白色的、384孔试验板(Costar)中。加入在20mM HEPES pH7.4，100mM NaCl，3mM MgCl2和10μM GDP中的50％TAV的预偶联的(precoupled)(90分钟@RT)膜，5μg/孔，和Wheatgerm凝集素聚苯乙烯(Agglutinin Polystyrene)闪烁亲近测定法珠(RPNQ0260Amersham International)，0.25mg/孔。第三次的加入物是在试验缓冲液中制备的缓冲液，激动剂形式(format)，或激动剂的EC80终试验浓度(FAC)，5HT拮抗剂形式的20％TAV加入物。该试验是通过加入29％TAV的GTP□S 0.38nM FAC开始的。在所有的加入物试验板在室温下孵育2-3小时后，将试验板在Viewlux，613/55滤器(filter)上计数5分钟。在最终的加入后，将试验板在2-6小时之间读数。
测试如下所示的实施例化合物，并发现对于5-HT1A受体具有的pKi值＞6.0，许多化合物显示出具有相当高的亲和性(具有8.0-10.0范围内的pKi值)。还证明某些本发明的化合物对5-HT1B和5-HT1D受体也具有类似的亲和性。
本发明化合物的内在活性可根据下面的试验确定。将稳定地表达人5-HT1A受体的HEK293细胞膜和稳定地表达人5-HT1B受体的CHO细胞膜在HEPES/EDTA缓冲液中匀化，并贮存在1ml的等分部分中，并且[35S]GTPγS结合研究基本上按照Lazareno等，(Life Sci.，1993，52，449)中所述并进行一些较少的改变来进行。在MgCl2(3mM)，NaCl(100mM)，GDP(10μM)和抗坏血酸盐(0.2mM)存在下，在具有或不具有测试化合物下，将来自106细胞的膜在20mM HEPES缓冲液(pH7.4)中于30℃预孵育30分钟。通过加入50μl的[35S]GTPγS(100pM，试验浓度)开始该反应，随后于30℃再孵育30分钟。使用在膜之前加入的非放射性标记的GTPγS(20μM)来确定非特异性结合。该反应通过Whatman GF/B级别滤器进行快速过滤来终止，随后用冰冷的HEPES(20mM)/MgCl2(3mM)缓冲液5x1ml进行洗涤。使用液闪光谱法测定放射活性。后文将该方法称作[35S]GTPγS功能试验。
已发现使用[35S]GTPγS功能试验，某些式(I)化合物表现为5-HT1型受体的拮抗剂，同时其它化合物表现出是反向激动剂、激动剂或部分激动剂。
本发明化合物抑制5-羟色胺(serotonin)的再吸收的效力可通过测量[3H]-5-HT吸收到表达人或大鼠5-羟色胺转运物的LLCPK细胞中的5-HT吸收试验来测定。简言之，收集细胞并铺于96-孔板(10,000细胞/孔)。24小时后，将细胞用HBSSH(Hanks平衡盐溶液+20mM HEPES)洗两次。将50μl的测试化合物或载体加入到每个孔中，并孵育10分钟。随后加入[3H]5-HT(最终浓度为25nM)，并将测试混合物再孵育7分钟。将该反应通过测试混合物的抽吸来终止，并将细胞用HBSSH洗6次。将50μl的闪烁混合物(scintillationcocktail)(Microscint-20，Packard)加入细胞，并密封板的顶部和底部。30分钟后将板在Packard TopCount中读数。
或者：化合物结合5-羟色胺的再吸收位置的效力可使用在用人SERT(hSERT/LLCPK)稳定转染的重组上皮猪肾细胞中进行的[3H]西酞普兰(citalopram)结合试验来评价。该细胞在500cm2的Petri皿上生长。在80％满底(confluence)时，将细胞在含5mM EDTA的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，并在900g、4℃离心8分钟。将沉淀物(pellet)在30-50体积的试验缓冲液(50mM Tris，120mM NaCl，5mM KCl，10μM帕吉林(Pargyline)，0.1％抗坏血酸(pH＝7.7))中匀化，并在48000g、于4℃离心20分钟。将沉淀物再悬浮于相同体积中，在于37℃孵育20分钟后，如前所述离心，并最终在冷的试验缓冲液中以～0.2mg蛋白质/ml等分。[3H]西酞普兰结合试验包括100μl的测试化合物，试验缓冲液(以定义总结合)或10μM终浓度的帕罗西汀(paroxetine)(以定义非特异性结合)，终浓度为0.25nM的100μl的[3H]西酞普兰和稀释于试验缓冲液中的浓度为2μg/孔蛋白质的200μl的膜。最后加入膜来开始该反应，并在室温孵育2小时。然后将该反应通过使用Packard细胞收获机，通过预先在0.5％聚乙烯亚胺(PEI)中浸湿的GF/B 96-滤板的快速过滤来停止。将96-滤板用1ml/孔冷的0.9％NaCl溶液洗3次，并在Packard TopCount中计数该放射活性。
发现根据此吸收试验所检测的某些实施例化合物在吸收位置具有pIC50＞6.0的效力。
式(I)化合物和它们药学上可接受的盐用于治疗某些CNS病症如抑郁症(该术语包括伴随有或者不伴随有精神病症(psychotic features)、紧张症(catatonic features)、抑郁症(melancholic features)、非典型病症(atypical features)或产后发作病症(postpartum onset)特征的双极性抑郁症(bipolar depression)、单相抑郁症(unipolar depression)、单次或复发性严重抑郁发作(majordepressive episodes)，季节性情感障碍(seasonal affective disorder)和心境恶劣，由一般的疾病引起的抑郁症，所述疾病包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产(miscarriage)或早产(abortion))，焦虑症(其包括泛化性焦虑症和社交焦虑障碍)，精神分裂症，惊恐性障碍，广场恐怖症，社会恐怖症(social phobia)，强制性障碍，创伤后精神应激性障碍(post traumatic stress disorders)，疼痛(特别是神经性疼痛)，记忆障碍(memory disorder)(包括痴呆、遗忘症和年龄相关的记忆缺陷)，进食行为障碍(包括神经性厌食和神经性贪食)，性功能障碍，睡眠障碍(sleep disorders)(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍、失眠(症)、睡眠性呼吸暂停和发作性睡病)，药物(如可卡因、乙醇、烟碱、苯并二氮
Figure C20048002705700301
类、酒精、咖啡因、苯环利定和苯环利定-类化合物，鸦片类(opiates)如大麻、海洛因(heroin)、吗啡、sedative ipnotic，苯丙胺或苯丙胺-相关的药物如右旋苯丙胺、甲基苯丙胺或其组合)滥用导致的脱瘾性脑综合征(withdrawal from abuseofdrugs)，运动障碍如帕金森病、帕金森病的痴呆、安定药(neuroleptic)引起的帕金森综合征和迟发性运动障碍，和其它精神病，以及某些胃肠道病症如肠易激综合征。该化合物还可用于治疗肿瘤如前列腺肿瘤。
应当理解文中所用的“治疗”包括预防以及减轻已形成的(established)症状。
因此本发明还提供了式(I)化合物或其可药用盐，其用作特别是治疗CNS病症的治疗物质，所述的CNS病症为例如抑郁症(该术语包括伴随有或者不伴随有精神病症、紧张症、抑郁症、非典型病症或产后发作病症特征的双极性抑郁症、单相抑郁症、单次或复发性严重抑郁发作，季节性情感障碍和心境恶劣，由一般的疾病引起的抑郁症，所述疾病包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或早产)，焦虑症(其包括泛化性焦虑症和社交焦虑障碍)，精神分裂症，惊恐性障碍，广场恐怖症，社会恐怖症，强制性障碍，创伤后精神应激性障碍，疼痛(特别是神经性疼痛)，记忆障碍(包括痴呆、遗忘症和年龄相关的记忆缺陷)，进食行为障碍(包括神经性厌食和神经性贪食)，性功能障碍，睡眠障碍(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍、失眠(症)、睡眠性呼吸暂停和发作性睡病)，药物(如可卡因、乙醇、烟碱、苯并二氮类、酒精、咖啡因、苯环利定和苯环利定-类化合物，鸦片类如大麻、海洛因、吗啡、sedative ipnotic，苯丙胺或苯丙胺-相关的药物如右旋苯丙胺、甲基苯丙胺或其组合)滥用导致的脱瘾性脑综合征，运动障碍如帕金森病、帕金森病的痴呆、安定药引起的帕金森综合征和迟发性运动障碍，和其它精神病，以及某些胃肠道病症如肠易激综合征，和肿瘤如前列腺肿瘤。
特别地，本发明提供了在治疗抑郁症和/或焦虑症中用作治疗物质的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明化合物可与其它活性物质如5HT3拮抗剂、5-羟色胺激动剂、NK-1拮抗剂、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、三环抗抑郁药和/或多巴胺能的抗抑郁药联用(combination)。
可与本发明化合物联用的(combination)合适的5HT3拮抗剂包括例如昂丹司琼、格拉司琼、甲氧氯普胺。
可与本发明化合物联用的合适的5-羟色胺激动剂包括舒马普坦、异育亨宾碱(rauwolscine)、育亨宾、甲氧氯普胺。
可与本发明化合物联用的合适的SSRIs包括氟西汀、西酞普兰、非莫西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、吲达品、舍曲林、齐美定。
可与本发明化合物联用的合适的SNRIs包括文拉法辛和瑞波西汀。
可与本发明化合物联用的合适的三环抗抑郁药包括丙米嗪、阿米替林(amitriptiline)、chlomipramine和去甲替林(nortriptiline)。
可与本发明化合物联用的合适的多巴胺能的抗抑郁药包括安非他酮(bupropion)和安扑定。
应当理解该联用或组合物中的化合物可同时(在相同或不同的制药配方中)、单独或连续给药。
本发明进一步提供了治疗哺乳动物包括人的上述病症的方法，所述方法包括给药于患者治疗上安全且有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗上述病症的药物中的用途。
为了在治疗中使用式(I)化合物，常规地根据标准的制药实践将它们配制成药物组合物。本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包括式(I)化合物或其可药用盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
另一方面，本发明提供了制备药物组合物的方法，所述方法包括将式(I)化合物或其可药用盐与药学上可接受的载体或赋形剂混合。
本发明的药物组合物，其可以合适地通过在环境温度下以及大气压力下混合制备，通常适合于口服、肠胃外或直肠给药，并且例如可以以片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、可重构粉末(reconstitutable powders)、可注射或不溶性(infusible)溶液或悬浮液或栓剂的形式存在。通常优选口服给药的组合物。
用于口服给药的片剂和胶囊可为单位剂型，并可包含常规的赋形剂如粘合剂(如预凝胶化的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；压片润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或硅土)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠；和可接受的湿润剂(如月桂基硫酸钠)。片剂可根据标准的制药实践中公知的方法进行包衣。
口服液体制剂可以是例如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或可以为干产品的形式，这种干产品在使用前与水或其它合适的媒介(vehicle)重构(reconstitution)。这些液体制剂可以含有常规添加剂例如助悬剂(如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)，乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水媒介(其可以包括食用油如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油(fractionated vegetable oils))、防腐剂(如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)，以及如果需要的话，常规调味剂或着色剂，若合适缓冲盐和甜味剂。可合适地配制用于口服给药的制剂以得到控制释放的活性化合物。
对于肠胃外给药，使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌媒介配制成液体单位剂型。使用本发明化合物或其药学上可接受的盐以及无菌媒介的注射用制剂可例如在安瓿瓶或者在多剂量容器中以单位剂量形式存在，任选加入防腐剂。该组合物可为在油性或水性媒介中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可能含有配制剂如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末状形式，用于在使用前与适宜的媒介如无菌无热原的水构建(constitution)。所述的化合物，取决于媒介及所用浓度，可以悬浮或溶于所述媒介中。在配制溶液的过程中，可将所述化合物溶解用于注射，并过滤灭菌，随后填充到合适的瓶或安瓿中，并密封。有利地，将助剂例如局部麻醉剂、防腐剂及缓冲剂溶于媒介中。为了提高稳定性，可将组合物填充到瓶中后，将其冷冻，在真空下除去水。除了将所述化合物悬浮在媒介中而不是溶于媒介中，并且不能通过过滤灭菌外，肠胃外悬浮液以基本上相同的方式进行配制。在无菌媒介中悬浮之前，通过暴露于环氧乙烷中来对所述化合物进行灭菌。有利地，将表面活性剂或润湿剂加入到所述组合物中，以便促进化合物的均匀分布。
洗剂可以使用水性或油性基质来配制，且一般还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。滴剂可以用水性或非水性基质来配制，并且也含有一种或多种分散剂、稳定剂、增溶剂或助悬剂。它们还可以含有防腐剂。
本发明化合物还可配制成经直肠给药组合物，例如，含有诸如可可脂或其它甘油酯的常规栓剂基质的栓剂或潴留灌肠剂(retention enemas)。
本发明的化合物还可制成长效制剂(depot preparations)。这些长效制剂可以通过植入(implantation)方式(例如皮下或者肌内)或者通过肌内注射方式给药。因此，例如本发明的化合物可以与合适的聚合物或者疏水性材料(例如在可接受的油中的乳剂形式)或离子交换树脂，或以微溶性衍生物例如微溶性盐一起制成制剂。
对鼻内给药，本发明的化合物可以制成通过合适计量或单一剂量的设备给药的溶液，或者配制成用合适的传送设备给药的与合适载体的粉末混合物。因此，可配制式(I)化合物用于口服、含服、肠胃外、局部(包括眼和鼻的)、缓释(depot)或直肠给药，或为适于通过吸入(inhalation)或喷射(insufflation)(通过口或鼻)给药的形式。
本发明的化合物也可以配制成软膏剂、乳膏、凝胶剂、洗剂、阴道栓剂、气雾剂或滴剂(例如眼、耳或鼻滴剂)的局部给药形式。软膏剂和乳膏可以例如在水性或油性基质中加入合适的增稠剂和/或胶凝剂制成。对眼部给药的软膏剂可以是以无菌方式使用无菌成分制得。
取决于给药方法，所述组合物可以含有0.1％-99％重量，优选含有10-60％重量的活性物质。在治疗上述疾病中使用的化合物的剂量以常见方式随疾病的严重程度、患者的体重以及其它类似因素而改变。然而，作为一般性的指导，合适的单位剂量可以是0.05-1000mg，更合适是1.0-200mg，并且这些单位剂量可以一天分几次给药，例如一天两次或三次给药。这种治疗可以持续数周或数月。
在本申请中引用的所有的公开，包括但不限于专利和专利申请，这里引入作为参考如同每篇具体地以及单独地引入作为参考一样公开充分。
下列制备和实施例用于说明本发明化合物及其制备。
说明1
2-甲基-5-喹啉基三氟甲磺酸酯(D1)
将2-甲基-喹啉(quinolin)-5-醇(2.5g；1当量)的二氯甲烷(25mL)和吡啶(6.4mL；5当量)溶液冷却至0℃，并用10分钟滴加三氟甲磺酸酐(4.2mL；1.6当量)。将该反应混合物在惰性气氛下在室温下搅拌1小时，然后倒入到水(20mL)中，并萃取到乙酸乙酯(3x15mL)中。合并有机层，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过用乙酸乙酯/环己烷(4/6)洗脱的快速色谱法纯化，得到92％产率的标题化合物(4.2g)。
MS；(ES)m/z：292.3[MH+]。C11H8F3NO3S计算值(requires)291.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：8.05(d，1H)，7.85(d，1H)，7.64(t，1H)，7.48(d，1H)，7.43(d，1H)，2.48(s，3H)。
说明2
1，1-二甲基乙基4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪羧酸酯(D2)
在惰性气氛下，将1-哌嗪羧酸叔丁酯(1.6g；1.2当量)、碳酸铯(1.7g；1.5当量)、醋酸钯(0.33g；0.14当量)和2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(0.97mg；0.15当量)加入到2-甲基-5-喹啉基三氟甲磺酸酯(D1)的甲苯(20mL)溶液中。将反应混合物在氮气下在回流下搅拌8小时。在室温下将该反应使用饱和的氯化铵水溶液(15mL)终止，并萃取到乙酸乙酯(3x20mL)中。合并有机层，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过用乙酸乙酯/环己烷(3/7)洗脱的快速色谱法纯化，得到62％产率的标题化合物(1.4g)。
MS；(ES)m/z：328.4[MH]+。C19H25N3O2计算值327.
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.40(d，1H)，7.76(d，1H)，7.61(t，1H)，7.29(d，1H)，7.06(d，1H)，3.69(bs，4H)，3.03(bs，4H)，2.74(s，3H)，1.51(s，9H)。
说明3
2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(D3)
在惰性气氛下，在室温下，将1，1-二甲基乙基4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪羧酸酯(D2)(1.1g)在25％三氟乙酸的二氯甲烷(10mL)溶液中搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，并通过20g SCX柱除去盐分，得到96％产率的标题化合物(0.74g)。
MS；(ES)m/z：228.4[MH]+。C14H17N3计算值227.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：8.34(d，1H)，7.57(m，2H)，7.35(m，1H)，7.06(m，1H)，2.93(bm，8H)，2.62(s，3H)。
说明4
2-(3-硝基苯基)乙基甲磺酸酯(D4)
在0℃在惰性气氛下，将甲磺酰氯(0.28mL)滴加到2-(3-硝基苯基)乙醇(0.5g；1当量)在二氯甲烷(3mL)和三乙胺(0.5mL；1.2当量)的搅拌溶液中。使该溶液达到室温，并搅拌5小时。将反应混合物用水(3mL)稀释，并萃取到二氯甲烷(3x3mL)中。合并有机层，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过用由二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH(98/2)的梯度洗脱的快速色谱法纯化，得到84％产率的标题化合物(0.62g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.15(m，2H)，7.53(m，2H)，4.45(t，2H)，3，15(t，2H)，2.92(s，3H)。
说明5
2-甲基-5-{4-[2-(3-硝基苯基)乙基]-1-哌嗪基}喹啉(D5)
将N，N-二异丙基乙胺(0.8mL；5当量)加入到2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(D3)(0.2g；1当量)和2-(3-硝基苯基)乙基甲磺酸酯(D4)(0.22；1当量)的二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中。将反应混合物于100℃加热10小时。将该深色溶液减压浓缩，用水(3mL)和盐水(1mL)稀释，并萃取到乙酸乙酯(3x3mL)中。合并有机层，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过用由二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH(98/2)的梯度洗脱的快速色谱法纯化，得到64％产率的标题化合物(0.21g)。
MS；(ES)m/z：228.4[MH]+。C22H24N4O2计算值376.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，8.11(s，1H)，8.05(d，1H)，7.70(d，1H)，7.55(m，2H)，7.45(t，1H)，7.25(m，1H)，7.05(d，1H)，3.10(mt，4H)，2.95(bm，2H)，2.75(bm，6H)，2.70(s，3H)。
说明6
3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)
将2-甲基-5-{4-[2-(3-硝基苯基)乙基]-1-哌嗪基}喹啉(D5)(0.14g；1当量)的甲醇(3mL)溶液滴加到铁粉(0.07g；3.2当量)和氯化铵(0.1g；5.3当量)在水(3mL)中的悬浮液中。将反应物加热回流8小时，在反应过程中，分3批加入另外量的铁粉(总共0.07g；3.2当量)和氯化铵(总共0.1g；5.03当量)。将反应混合物使用Millipore过滤器过滤。减压浓缩滤液，用水(5mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(2mL)稀释，萃取到乙酸乙酯(3x5mL)中，经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到84％产率的标题化合物(0.11g)。
MS；(ES)m/z：347.4[MH]+。C22H26N4计算值346.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.70(d，1H)，7.55(t，1H)，7.25(d，1H)，7.08(m，2H)，6.65(md，1H)，6.55(m，2H)，3.65(bs，2H)，3.15(t，4H)，2.80(m，4H)，2.75(s，3H)，2.70(m，4H)。
说明7
N-甲基-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D7)
将(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)氨基甲酸丙酯二盐酸盐(E47)(0.065mmol)填充到SPE柱(SCX)中，并用氨水的MeOH溶液洗脱，得到相应的游离碱(0.0618mmol)。然后将其溶于四氢呋喃(1ml)中，并用LiAlH4(3当量)处理。将生成的反应混合物温热至70℃，并搅拌3小时。然后在0℃下将反应混合物倒入到NH4Cl水溶液中。将水层用二氯甲烷(20ml)萃取。将有机相用水洗，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将该粗产物在SPE柱(二氧化硅)上使用CH2Cl2/MeOH(98/2)作为洗脱液进行纯化，得到43％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：361[MH+]。C23H28N4计算值360.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(1H，d)，7.70(1H，d)，7.65(1H，t)，7.15-7.00(2H，m)，6.55(1H，d)，6.50-6.40(2H，m)3.15(4H，m)，2.85-2.65(8H，m)，2.80(3H，s)，2.70(3H，s)。
说明8
1-(3-氨基苯基)-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙醇(D8)
在室温下，在惰性气氛下，将碳酸钠(1.5当量)和2-溴-1-(3-硝基苯基)乙基酮(ethanone)(1.5当量)加入到2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(D3)(1当量)的四氢呋喃的搅拌溶液中，并将该反应搅拌1小时。然后将该溶液用MeOH稀释，加入NaBH4(2当量)，并将该反应搅拌1小时。减压除去溶剂。将该粗物质在SPE柱(SCX)上使用由MeOH至MeOH∶CH2Cl2(1∶1)，并然后2M NH3的MeOH溶液作为梯度洗脱液进行纯化，得到中间体，将其通过与D6相似的步骤进行还原，得到55％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：363[MH+]。C22H26N4O计算值362.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(1H，d)，7.70(1H，d)，7.55(1H，t)，7.25(1H，d)，7.10(1H，t)，7.05(1H，d)，6.80-6.70(2H，m)，6.60(1H，dd)，4.70(1H，dd)，3.65(2H，bs)，3.15(4H，bs)，3.00(2H，bm)，2.80-2.50(7H，m)。
由芳基溴化物开始制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤：方法A
在室温下在惰性气氛下，将K2CO3(1.5当量)、酰胺、脲或氨基甲酸酯(2当量)、CuI(0.1当量)和N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(0.11当量)加入到芳基溴化物(1当量)的二噁烷的搅拌溶液中，并将该反应于90-100℃加热1-5小时。然后将混合物加入到饱和的NH4Cl水溶液中，并用二氯甲烷萃取。将有机相用盐水洗，经Na2SO4干燥，并减压除去溶剂。将该粗物质在SPE柱(二氧化硅)上使用环己烷/乙酸乙酯8∶2作为洗脱液进行纯化，得到最终化合物(产率范围为18-99％)。
说明9
1-(3-乙酰基苯基)-2-吡咯烷酮(D9)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由1-(3-溴苯基)乙基酮和2-吡咯烷酮开始，制备得到98％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：204[MH+]。C12H13NO2计算值203.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.15(bs，1H)，8.0(dd，1H)，7.7(dd，1H)，7.45(t，1H)，3.95(t，2H)，2.65(m，2H)，2.60(s，3H)，2.2(m，2H)。
说明10
1-(3-乙酰基苯基)-2-氮杂环丁酮(azetidinone)(D10)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由1-(3-溴苯基)乙基酮和2-氮杂环丁酮开始，制备得到97％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：190[MH+]。C11H11NO2计算值189.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.6(d，1H)；7.55(dd，1H)；7.45(dd，1H)；7.2(t，1H)；3.5(t，2H)，3.0(t.2H)，2.45(s，3H)
说明11
3-(3-乙酰基苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(D11)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由1-(3-溴苯基)乙基酮和1，3-噁唑烷-2-酮开始，制备得到定量产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：206[MH+]。C11H11NO3计算值205.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.95(m，2H)，7.7(dd，1H)，7.45(t，1H)，4.5(t，2H)，4.2(t，2H)，2.6(s，3H)
说明12
1-(3-乙酰基苯基)-2-咪唑烷酮(D12)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由1-(3-溴苯基)乙基酮和2-咪唑烷酮开始，制备得到18％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：205[MH+]。C11H12N2O2计算值204.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.8(m，2H)，7.54(dd，1H)，7.25(t，1H)，5.0(bs，1H)，3.8(t，2H)，3.4(t，2H)，2.45(s，3H)。
说明13
2-(3-溴苯基)乙基甲磺酸酯(D13)
使用与说明D4相似的步骤，由2-(3-溴苯基)乙醇开始制备得到77％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：278和280[MH+]。C9H11BrO3S计算值277和279.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.40(2H，m)，7.5(2H，m)，4.40(2H，t)，3.00(2H，t)，2.85(3H，s)。
说明14
5-{4-[2-(3-溴苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉(D14)
使用与说明D5相似的步骤，由2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(D3)和2-(3-溴苯基)乙基甲磺酸酯(D13)开始，制备得到56％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)：m/z：412和410[MH+]。C22H14BrN3计算值409和411.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.29(1H，d)，7.54(2H，m)，7.35(1H，br m)，7.34(1H，d)，7.23(2H，m)，7.06(1H，dd)，2.98(4H，br s)，2.76(2H，br t)，2.68(5H，br s)，2.59(2H，br m)，2.58(3H，s)。
说明15
2-(3-硝基苯基)乙基4-硝基苯磺酸酯(D15)
使用与说明D4相似的步骤，由2-(3-硝基-苯基)乙醇和4-硝基苯磺酰氯开始，制备得到68％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：351[MH+]。C14H12N2O7S计算值352.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.3(m，2H)，8.05(d，1H)，8.0-7.9(m，3H)，7.5(m，2H)，4.4(t，2H)，3.1(t，2H)。
说明16
7-氯-2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(D16)
使用与说明D1、D2和D3相似的步骤，由7-氯-5-羟基-2-甲基喹啉(WO/0234754)制备得到标题化合物。
MS；(ES)m/z：262.1[MH]+。C14H16ClN3计算值261.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：8.36(d，1H)，7.61(d，1H)，7.40(d，1H)，6.92(d，1H，3.32(m，4H)，2.93(m，4H)，2.62(s，3H)。
说明17
7-氯-2-甲基-5-{4-[2-(3-硝基苯基)乙基]-1-哌嗪基}喹啉(D17)
使用与说明D5相似的步骤，由7-氯-2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(D16)和2-(3-硝基苯基)乙基4-硝基苯磺酸酯(D15)开始，制备得到92％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：411[MH+]。C22H23ClN4O2计算值410.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.3(d，1H)，8.2(bd，1H)，8.05(bd，1H)，7.7(s，1H)，7.55(d，1H)，7.4(t，1H)，7.2(d，1H)，6.95(s，1H)，3.1(bm，4H)，2.95(t，2H)，2.8-2.6(bm，6H)，2.6(s，3H)
说明18
3-{2-[4-(7-氯-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D18)
使用与说明D6相似的步骤，由7-氯-2-甲基-5-{4-[2-(3-硝基苯基)乙基]-1-哌嗪基}喹啉(D17)开始，制备得到92％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：381[MH+]。C22H25ClN4计算值380.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.25(d，1H)，7.65(s，1H)，7.2(d，1H)，7.05(t，1H)，6.95(s，1H)，6.6(d，1H)，6.5(m，2H)，3.6(bs，2H)，2.8-2.5(m，12H)，2.65(s，3H)
说明19
[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙酸(D19)
在室温下在惰性气氛下，将吡唑(1.2当量)、Cs2CO3(2.5当量)、CuI(0.5当量)、反-1，2-环己烷二胺(0.6当量)和十二烷(1当量)加入到3-溴苯基乙酸(1当量)的二噁烷的搅拌溶液中。将混合物在微波反应器中照射(PersonalChemistry EmrysTM Optimiser，300W，160℃，20分钟)，然后加入到1N的NaOH水溶液中，并用Et2O萃取。将水层用2N的HCl酸化至pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取；将该相用盐水洗，经Na2SO4干燥，并减压除去溶剂。将该粗物质在SPE柱(二氧化硅)上用由环己烷/乙酸乙酯8∶2至环己烷/乙酸乙酯1∶1的梯度洗脱进行纯化，得到65％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：203[MH+]。C11H10N2O2计算值202.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.9(m，1H)，7.75(m，1H)，7.65(m，1H)，7.55(d，1H)，7.35(t，1H)，7.3-7.1(m，2H)，6.55(m，1H)，3.7(s，2H)
实施例
由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)开始制备酰胺的一般步骤：方法B
在室温下在惰性气氛下，将三乙胺或二异丙基乙胺(1.7当量)并然后酰基氯(1.5当量)滴加到3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)(1当量)的二氯甲烷的搅拌溶液中。将该反应搅拌16小时。然后将混合物用饱和的NH4Cl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗，经Na2SO4干燥，并减压除去溶剂。将该粗物质在SPE柱(二氧化硅)上使用由二氯甲烷/MeOH99/1至二氯甲烷/MeOH 98/2的梯度作为洗脱液进行纯化，得到最终化合物(产率范围为30-80％)。
由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)开始制备酰胺和它们相应的二盐酸盐的一般步骤：方法C
在室温下，将EDC·HCl(1.5当量)和HOBt(1.5当量)连续地加入到羧酸(1.5当量)的二氯甲烷/二甲基甲酰胺(1/1)的搅拌溶液中。将该反应混合物搅拌30分钟，然后滴加溶于二氯甲烷/二甲基甲酰胺(1/1)中的3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)(1当量)。将该溶液搅拌16小时，然后用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗，并然后经Na2SO4干燥。减压浓缩该溶液，并通过SCX柱除去残余溶剂。将该粗物质在SPE柱(二氧化硅)上，由二氯甲烷/MeOH 99/1至二氯甲烷/MeOH 98/2梯度洗脱进行纯化，得到最终化合物(产率范围为20-96％)。
可通过将该化合物溶于二氯甲烷中并滴加1M HCl的乙醚溶液(2.1当量)，将该游离碱转化为它的二盐酸盐。沉淀出黄色固体，并将该悬浮液搅拌15分钟。减压除去溶剂，得到粗的物质，将其用Et2O研磨。然后通过过滤回收该最终化合物(定量的产率)。
实施例1
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)乙酰胺(E1)
根据制备酰胺的一般步骤(方法B)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和乙酰氯开始，制备得到52％产率的标题化合物。
MS；(ES)m/z：389[MH]+。C24H28N4O计算值388.
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：9.84(s，1H)，8.33(d，1H)，7.58(m，2H)，7.46(s，1H)，7.39(m，2H)，7.19(t，1H)，7.10(dd，1H)，6.92(d，1H)，3.03(bm，4H)，2.73(bm，6H)，2.62(s+bm，5H)，2.02(s，3H)。
实施例2
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)丙酰胺(E2)
根据制备酰胺的一般步骤(方法B)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和丙酰氯开始，制备得到73％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：403[MH+]。C25H30N4O计算值402.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.70(d，1H)，7.55(t，1H)，7.50(br s，1H)，7.25(m，3H)，7.12(br，1H)，7.07(d，1H)，6.98(br d，1H)，3.20(br m，4H)，3.00-2.75(br m，8H)，2.73(s，3H)，2.37(q，2H)，1.23(t，3H)
实施例3
2-甲基-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)丙酰胺(E3)
根据制备酰胺的一般步骤(方法B)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和2-甲基丙酰氯开始，制备得到81％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：417[MH+]。C26H32N4O计算值416.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.70(d，1H)，7.55(m，2H)，7.25(m，3H)，7.13(br s，1H)，7.08(d，1H)，6.98(br d，1H)，3.20(br m，4H)，3.00-2.75(br m，8H)，2.73(s，3H)，2.48(m，1H)，1.25(d，6H)
实施例4
3-甲基-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)丁酰胺(E4)
根据制备酰胺的一般步骤(方法B)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和3-甲基丁酰氯开始，制备得到64％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：431[MH+]。C27H34N4O计算值430.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.70(d，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.30-7.20(m，3H)，7.10(d，2H)，7.00(d，1H)，3.20(br s，4H)，3.00-2.80(br m，8H)，2.70(s，3H)，2.20(m，3H)，1.00(d，6H)。
实施例5
2，2-二甲基-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)丙酰胺(E5)
根据制备酰胺的一般步骤(方法B)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和2，2-二甲基丙酰氯开始，制备得到66％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：431[MH+]。C27H34N4O计算值430.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.70(d，1H)，7.55(t，2H)，7.30-7.20(m，4H)，7.10(d，1H)，7.00(m，1H)，3.20(br s，4H)，2.85(br s，8H)，2.70(s，3H)，1.30(s，9H)
实施例6
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)苯甲酰胺(E6)
根据制备酰胺的一般步骤(方法B)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和苯甲酰氯开始，制备得到60％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：451[MH+]。C29H30N4O计算值450.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.87(m，2H)，7.80(br s，1H)，7.72(d，1H)，7.65(br s，1H)，7.6-7.4(m，5H)，7.30(t，1H)，7.27(m，1H)，7.08(d，1H)，7.05(d，1H)，3.18(br s，4H)，3.00-2.75(br m，8H)，2.72(s，3H)。
实施例7
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-苯基乙酰胺(E7)
根据制备酰胺的一般步骤(方法B)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和苯基乙酰氯开始，制备得到64％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：465[MH+]。C30H32N4O计算值464.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.70(d，1H)，7.55(t，1H)，7.45-7.15(m，9H)，7.10-6.95(m，3H)，3.70(s，2H)，3.10(br s，4H)，2.90-2.70(br s，8H)，2.70(s，3H)。
实施例8
3，3-二甲基-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)丁酰胺(E8)
根据制备酰胺的一般步骤(方法B)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和3，3-二甲基丁酰氯开始，制备得到62％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：445[MH+]。C28H36N4O计算值444.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.70(d，1H)，7.60-7.45(m，2H)，7.30-7.20(m，3H)，7.15-7.05(m，2H)，7.00(d，1H)，3.10(t，4H)，2.90-2.60(m，8H)，2.65(s，3H)，2.20(s，2H)，1.05(s，9H)。
实施例9
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)环己烷甲酰胺(E9)
根据制备酰胺的一般步骤(方法B)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和环己烷碳酰氯开始，制备得到30％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：457[MH+]。C29H36N4O计算值456.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.70(d，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.30-7.20(m，3H)，7.15-7.05(m，2H)，7.00(d，1H)，3.15(br s，4H)，2.95-2.75(m，8H)，2.70(s，3H)，2.20-1.40(m，7H)，1.40-1.10(m，4H)。
实施例10
5-甲基-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-3-异噁唑甲酰胺(E10)
根据制备酰胺的一般步骤(方法B)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和5-甲基-3-异噁唑碳酰氯开始，制备得到40％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：456[MH+]。C27H29N5O2计算值455.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.50(s，1H)，8.35(d，1H)，7.70(d，1H)，7.60(m，2H)，7.40(d，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.20-7.10(t，2H)，6.50(s，1H)，3.15(t，4H)，2.95-2.70(m，8H)，2.70(s，3H)，2.50(s，3H)。
实施例11
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-(2-噻吩基)乙酰胺(E11)
根据制备酰胺的一般步骤(方法B)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和2-噻吩基乙酰氯开始，制备得到42％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：471[MH+]。C28H30N4OS计算值470.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.70(d，1H)，7.60(t，1H)，7.40(s，1H)，7.30(dd，1H)，7.25-7.15(m，3H)，7.10-6.90(m，5H)，3.90(s，2H)，3.15(br s，4H)，3.00-2.70(m，8H)，2.70(s，3H)。
实施例12
2-(甲氧基)-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)乙酰胺(E12)
根据制备酰胺的一般步骤(方法B)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和(甲氧基)乙酰氯开始，制备得到62％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：419[MH+]。C25H30N4O2计算值418.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，8.20(s，1H)，7.70(d，1H)，7.60(t，1H)，7.50(s，1H)，7.35(d，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.10-6.90(dd，2H)，4.00(s，2H)，3.50(s，3H)，3.10(t，4H)，2.90-2.70(m，8H)，2.70(s，3H)。
实施例13
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-(苯氧基)乙酰胺(E13)
根据制备酰胺的一般步骤(方法B)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和(苯氧基)乙酰氯开始，制备得到41％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：481[MH+]。C30H32N4O2计算值480.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.33(d，1H)，7.53(m，3H)，7.54(br s，1H)，7.46(br d，1H)，7.37(d，1H)，7.30(dd，2H)，7.23(t，1H)，7.09(dd，1H)，6.99(m，3H)，6.96(t，1H)，4.67(s，2H)，3.02(br m，4H)，2.80-2.60(m，8H)，2.62(s，3H)。
实施例14
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)环丙烷甲酰胺(E14)
根据制备酰胺的一般步骤(方法B)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和环丙烷碳酰氯开始，制备得到70％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：415[MH+]。C26H30N4O计算值414.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.30(br s，1H)，7.30-7.20(m，3H)，7.05(d，1H)，6.95(br d，1H)，3.10(t，4H)，2.90-2.70(m，8H)，2.70(s，3H)，1.20(t，1H)，1.10(m，2H)，0.85(m，2H)。
实施例15
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-氧代-4-咪唑烷(imidazolidine)甲酰胺(E15)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和2-氧代-4-咪唑烷羧酸开始，制备得到51％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：459[MH+]。C26H30N6O2计算值458.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.40(s，1H)，8.38(d，1H)，7.70(d.1H)，7.55(t，1H)，7.50(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.05(m，2H)，5.20(d，1H)，4.75(s，1H)，4.45(m，1H)，4.00(t，1H)，3.65(dd，1H)，3.10(br s，4H)，2.95-2.70(m，8H)，2.70(br s，3H)。
实施例16
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-吡嗪甲酰胺(E16)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和2-吡嗪羧酸开始，制备得到89％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：453[MH+]。C27H28N6O计算值452.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.65(s，1H)，9.50(m，1H)，8.80(d，1H)，8.60(t，1H)8.38(d，1H)，7.75(d，1H)，7.70(d，1H)，7.58(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.35(t，1H)，7.28(d，1H)，7.08(m，2H)，3.15(br s，4H)2.95-2.70(m，8H)，2.70(br s，3H)。
实施例17
5-(甲氧基)-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-噁唑-2-甲酰胺(E17)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和5-(甲氧基)-1，3-噁唑-2-羧酸开始，制备得到30％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：472[MH+]。C27H29N5O2计算值471.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.58(s，1H)，8.39(d，1H)，7.71(d，1H)，7.58(t，1H)7.60(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.30(t，1H)，7.26(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.04(d，1H)，6.28(s，1H)，4.03(s，3H)，3.15(t，4H)2.95-2.70(m，8H)，2.74(br s，3H)。
实施例18
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，2，3-噻二唑(thiadiazole)-4-甲酰胺(E18)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和1，2，3-噻二唑-4-羧酸开始，制备得到75％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：459[MH+]。C25H26N6OS计算值458.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.30(s，1H)，9.25(s，1H)，8.38(d，1H)，7.70(d，1H)，7.68(d，1H)7.58(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.35(t，1H)，7.28(d，1H)，7.10(m，2H)，3.15(br s，4H)2.95-2.70(m，8H)，2.70(s，3H)。
实施例19
2，4-二甲基-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺(E19)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-羧酸开始，制备得到68％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：486[MH+]。C28H31N5OS计算值485.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.38(d，1H)，7.70(d，1H)，7.58(t，1H)7.55(d，1H)，7.35-7.20(dd，1H)，7.30(br s，1H)，7.10(m，2H)，3.15(t，4H)2.95-2.70(m，8H)，2.72(s，6H)，2.70(s，3H)。
实施例20
1，5-二甲基-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(E20)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸开始，制备得到35％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：469[MH+]。C28H32N6O计算值468.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.60(s，1H)，8.38(d，1H)，7.70(d，1H)，7.68(d，1H)，7.58(t，1H)7.45(d，1H)，7.35-7.20(dd，2H)，7.08(d，1H)，7.00(d，1H)，6.60(s，1H)，3.80(s，3H)，3.15(t，4H)2.95-2.70(m，8H)，2.72(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例21
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(E21)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和4-氧代-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-3-羧酸开始，制备得到20％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：509[MH+]。C31H32N4O3计算值508.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：11.80(s，1H)，8.10(s，1H)，8.38(d，1H)，7.72(d，1H)7.70(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.58(t，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.08(d，1H)，7.00(d，1H)，3.15(t，4H)，3.00-2.65(m，12H)，2.70(s，3H)，2.25(m，2H)。
实施例22
2-氟-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(E22)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和2-氟苯甲酸开始，制备得到96％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：469[MH+]。C29H29FN4O计算值468.
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11.00(br s，1H)，10.46(s.1H)，8.80(br s，1H)，8.00-7.72(m，4H)，7.65(t，1H)，7.58(q，1H)，7.52(d，1H)，7.73(br s，1H)，7.37-7.32(m，3H)，7.08(d，1H)，3.74(d，2H)，3.7-3.3(m，9H)，3.15(m，2H)，2.88(s，3H)
实施例23
4-氟-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(E23)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和4-氟苯甲酸开始，制备得到82％产率的标题化合物。
HPLC/MS(ES/+)：tR＝6.45分钟；分析98.2％a/a；m/z：469[MH+]。C29H29FN4O计算值468.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11.29(br s，1H)，10.36(s，1H)，8.96(br s，1H)，8.08(m，2H)，7.99(br s，1H)，7.86(br s，1H)，7.62(d，1H)，7.47(br d，1H)，7.40(m，3H)，7.09(d，1H)，3.70-3.30(m，10H)，3.18(dd，2H)，2.93(br s，3H)。
实施例24
2，4-二氟-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(E24)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6}和2，4-二氟苯甲酸开始，制备得到78％产率的标题化合物。
HPLC/MS(ES/+)：tR＝6.51分钟；分析＞99％a/a；m/z：487[MH+]。C29H28F2N4O计算值486.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11.16(br s，1H)，10.49(s，1H)，8.93(br s，1H)，7.70(br s，2H)，7.81(br s，2H)，7.75(m，1H)，7.53(d，1H)，7.47(m，2H)，7.39(t，1H)，7.25(td，1H)，7.10(d，1H)，3.70-3.30(m，10H)，2.92(s，3H)。
实施例25
3-氟-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(E25)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和3-氟苯甲酸开始，制备得到91％产率的标题化合物。
HPLC/MS(ES/+)：tR＝6.45分钟；分析＞99％a/a；m/z：469[MH+]。C29H29FN4O计算值468.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11.18(br s，1H)，10.41(s，1H)，8.94(br s，1H)，7.97(br s，2H)，7.87(br s，2H)，7.80(m，2H)，7.62(m，2H)，7.48(m，2H)，7.10(d，1H)，3.80-3.30(m，10H)，3.18(m，2H)，2.92(br s，3H)。
实施例26
2，5-二氟-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(E26)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和2，5-二氟苯甲酸开始，制备得到82％产率的标题化合物。
HPLC/MS(ES/+)：tR＝6.45分钟；分析＞99％a/a；m/z：487[MH+]。C29H28F2N4O计算值486.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11.20(br s，1H)，10.54(s，1H)，8.91(br s，1H)，7.96(br m，2H)，7.80(br m，2H)，7.56-7.40(m，5H)，7.36(t，1H)，7.09(d，1H)，3.80-3.10(m，12H)，2.90(s，3H)。
实施例27
3，5-二氟-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(E27)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和3，5-二氟苯甲酸开始，制备得到74％产率的标题化合物。
HPLC/MS(ES/+)：tR＝6.66分钟；分析98.6％a/a；m/z：487[MH+]。C29H28F2N4O计算值486.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11.00(br s，1H)，10.46(s，1H)，8.90(br s，1H)，7.93(s，2H)，7.90(br s，1H)，7.72(m，2H)，7.86(s，1H)，7.62(d，1H)，7.56(m，1H)，7.45(br s，1H)，7.40(t，1H)，7.12(d，1H)，3.76(d，2H)，3.70-3.30(m，8H)，3.17(m，2H)，2.99(br s，3H)。
实施例28
2，3-二氟-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(E28)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和2，3-二氟苯甲酸开始，制备得到86％产率的标题化合物。
HPLC/MS(ES/+)：tR＝6.41分钟；分析＞99％a/a；m/z：486[MH+]。C29H28F2N4O计算值486.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11.00(br s，1H)，10.62(s，1H)，8.95(br s，1H)，7.94(s，2H)，7.82(s，1H)，7.80(br s，1H)，7.65(m，1H)，7.53(d，1H)，7.50(m，1H)，7.45(br s，1H)，7.39(t，1H)，7.38(m，1H)，7.12(d，1H)，3.76(d，2H)，3.70-3.30(m，8H)，3.17(m，2H)，2.96(br s，3H)。
实施例29
2，6-二氟-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(E29)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和2，6-二氟苯甲酸开始，制备得到68％产率的标题化合物。
HPLC/MS(ES/+)：tR＝6.24分钟；分析＞99％a/a；m/z：486[MH+]。C29H28F2N4O计算值486.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.90(br s，1H)，10.87(s，1H)，8.87(br s，1H)，7.92(s，2H)，7.84(s，1H)，7.79(br s，1H)，7.62(m，1H)，7.48(d，1H)，7.50(m，1H)，7.44(br s，1H)，7.39(t，1H)，7.27(m，2H)，7.12(d，1H)，3.76(d，2H)，3.70-3.30(m，8H)，3.17(m，2H)，2.88(br s，3H)。
实施例30
3，4-二氟-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(E30)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和3，4-二氟苯甲酸开始，制备得到92％产率的标题化合物。
HPLC/MS(ES/+)：tR＝6.66分钟；分析＞99％a/a；m/z：486[MH+]。C29H28F2N4O计算值486.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11.04(br s，1H)，10.42(s，1H)，8.90(br s，1H)，8.08(m，1H)，7.93(s，2H)，7.90(m，1H)，7.85(s，1H)，7.81(br s，1H)，7.65(m，1H)，7.62(d，1H)，7.45(br s，1H)，7.39(t，1H)，7.11(d，1H)，3.76(d，2H)，3.70-3.30(m，8H)，3.17(m，2H)，2.89(br s，3H)。
实施例31
3-(甲氧基)-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(E31)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和3-(甲氧基)苯甲酸开始，制备得到83％产率的标题化合物。
HPLC/MS(ES/+)：tR＝6.39分钟；分析＞99％a/a；m/z：481[MH+]。C30H30N4O2计算值480.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11.88(br s，1H)，10.30(s，1H)，8.86(br s，1H)，7.91(br s，2H)，7.87(br s，1H)，7.78(br s，2H)，7.63(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.51(m，1H)，7.47(t，1H)，7.47(br s，1H)，7.38(t，1H)，7.19(dm，1H)，7.09(d，1H)，3.86(s，3H)，3.76(d，2H)，3.70-3.25(m，8H)，3.17(m，2H)，2.88(br s，3H)。
实施例32
2-(甲氧基)-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(E32)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和2-(甲氧基)苯甲酸开始，制备得到85％产率的标题化合物。
HPLC/MS(ES/+)：tR＝6.54分钟；分析＞99％a/a；m/z：481[MH+]。C30H30N4O2计算值480.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11.13(br s，1H)，10.17(s，1H)，8.93(br s，1H)，7.97(s，2H)，7.86-7.78(br s，1H)，7.64(dd，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.47(br s，1H)，7.36(t，1H)，7.21(d，1H)，7.09(dt，1H)，7.07(d，1H)，3.92(s，3H)，3.76(d，2H)，3.70-3.30(m，8H)，3.17(m，2H)，2.91(br s，3H)。
实施例33
4-(甲氧基)-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(E33)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和4-(甲氧基)苯甲酸开始，制备得到83％产率的标题化合物。
HPLC/MS(ES/+)：tR＝6.21分钟；分析＞99％a/a；m/z：481[MH+]。C30H30N4O2计算值480.
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11.09(br s，1H)，10.16(s，1H)，8.91(br s，1H)，7.97(d，2H)，7.94(br s，2H)，7.84(s，1H)，7.81(br s，1H)，7.60(d，1H)，7.44(br s，1H)，7.34(t，1H)，7.05(m，3H)，3.83(s，3H)，3.74(br d，2H)，3.60-3.40(m，6H)，3.33(br t，2H)，3.14(dd，2H)，2.89(br s，3H)。
实施例34
4-氰基-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(E34)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和4-氰基苯甲酸开始，制备得到85％产率的标题化合物。
HPLC/MS(ES/+)：tR＝6.15分钟；分析＞99％a/a；m/z：481[MH+]。C30H30N4O2计算值480.
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.72(br s，1H)，10.56(s，1H)，8.81(br s，1H)，8.11(d，2H)，8.04(d，2H)，7.86(br s，3H)，7.75(br s，1H)，7.59(d，1H)，7.39(br s，1H)，7.38(t，1H)，7.09(d，1H)，3.74(br d，2H)，3.70-3.40(m，6H)，3.28(br t，2H)，3.14(dd，2H)，2.84(br s，3H)。
实施例35
3，5-二甲基N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-4-异噁唑甲酰胺(E35)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和3，5-二甲基-4-异噁唑羧酸开始，制备得到56％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：470[MH+]。C28H31N5O2计算值469.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.38(d，1H)，7.72(d，1H)，7.58(t，1H)，7.52(br s，1H)，7.31(m，2H)，7.25(d，1H)，7.20(br s，1H)，7.08(m，2H)，3.14(m，4H)，2.90(m，2H)，2.81(m，4H)，2.76(m，2H)，2.73(s，3H)，2.68(s，3H)，2.52(s，3H)。
实施例36
2-甲基-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺二盐酸盐(E36)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和2-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸开始，制备得到33％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：540[MH+]。C28H28F3N5OS计算值539.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.93(br s，1H)，8.82(br s，1H)，7.88(br s，2H)，7.75(br s，1H)，7.70(br s，1H)，7.43(d，1H)，7.40(br s，1H)，7.36(t，1H)，7.10(d，1H)，3.8-3.2(m，10H)，3.12(m，2H)，2.85(s，3H)，2.75(s，3H)。
实施例37
2-甲基-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺二盐酸盐(E37)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸开始，制备得到52％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：472[MH+]。C27H29N5OS计算值471.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.70(br s，1H)，10.15(s，1H)，8.77(br s，1H)，8.26(s，1H)，7.87(br s，1H)，7.75-7.85(m，2H)，7.39(br s，1H)，7.34(t，1H)，7.06(d，1H)，3.80-3.20(m，10H)，3.12(dd，2H)，2.83(br s，3H)，2.76(s，3H)。
实施例38
4-甲基-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺二盐酸盐
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸开始，制备得到46％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：472[MH+]。C27H29N5OS计算值471.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.83(br s，1H)，10.28(s，1H)，9.13(s，1H)，8.86(br s，1H)，7.90(br s，2H)，7.80-7.74(br s-s，2H)，7.50(d，1H)，7.43(br s，1H)，7.35(t，1H)，7.08(d，1H)，3.9-3.2(m，10H)，3.13(dd，2H)，2.87(br s，3H)，2.61(s，3H)。
实施例39
1-甲基-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺二盐酸盐(E39)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸开始，制备得到60％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：455[MH+]。C27H30N6O计算值454.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.96(br s，1H)，10.27(s，1H)，8.85(br s，1H)，8.0-7.7(m，4H)，7.6-7.5(m，2H)，7.42(br s，1H)，7.6(t，1H)，7.10-7.08(m，2H)，4.09(s，3H)，3.74(d，2H)，3.51-3.29(m，8H)，3.14(m，2H)，2.87(s，3H)。
实施例40
N-(3-{1-羟基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺二盐酸盐(E40)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由1-(3-氨基苯基)-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙醇(D8)和2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-羧酸开始，制备得到68％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：502[MH+]。C28H31N5O2S计算值501.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.18(2H，br s)，8.85(1H，br s)，7.89(3H，s)，7.77(1H，br s)，7.53(1H，d)，7.37(2H，m)，7.18(1H，d)，6.36(1H，br s)，5.17(1H，dd)，3.80-3.20(10H，m)，2.85(3H，s)，2.64(3H，s)，2.53(3H，s)。
实施例41
N-(3-{1-羟基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺二盐酸盐(E41)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由1-(3-氨基苯基)-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙醇(D8)和2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸开始，制备得到82％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：488[MH+]。C27H29N5O2S  计算值487.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.38(1H，br s)，10.23(1H，s)，8.88(1H，br s)，8.30(1H，s)，8.08(1H，br s)，7.95(2H，br s)，7.82(1H，br s)，7.75(1H，dd)，7.44(1H，br s)，7.41(1H，t)，7.22(1H，d)，6.40(1H，br s)，5.22(1H，brd)，3.81(2H，br d)，3.70-3.30(8H，br m)，2.90(3H，br s)，2.79ppm(3H，s)。
实施例42
N-(3-{1-羟基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺二盐酸盐(E42)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由1-(3-氨基苯基)-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙醇(D8)和1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸开始，制备得到95％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：485[MH+]。C28H32N6O2计算值484.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.30(1H，br s)，9.97(1H，s)，8.86(1H，br s)，8.08(1H，s)，7.92(2H，br s)，7.79(1H，br s)，7.69(1H，d)，7.43(1H，br s)，7.38(1H，t)，7.17(1H，d)，6.58(1H，s)，6.38(1H，br s)，5.19(1H，br d)，3.86(3H，s)，3.80(2H，br m)，3.70-3.20(8H，br m)，2.89(3H，br s)，2.33ppm(3H，s)。
实施例43
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)甲磺酰胺(E43)
将甲磺酰氯(8μL；1.2当量)滴加到3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)(0.03g；1当量)的吡啶(0.5mL)溶液中。将该反应在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，用水(1mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(1mL)稀释，萃取到二氯甲烷(3x2mL)中，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物通过用由二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH(98/2)梯度洗脱的快速色谱法纯化，得到44％产率的标题化合物(0.016g)。
MS；(ES)m/z：425.4[MH]+。C23H28N4O2S计算值424.
1H-NMR(300MHz，MeOD)δ(ppm)：8.40(d，1H)，7.55(m，2H)，7.30(d，1H)，7.15(t，1H)，7.10(m，2H)，6.90((bt，2H)，3.05(bt，4H)，2.85(s，3H)，2.83-2.63(bm，8H)，2.60(s，3H)。
实施例44
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1-丙磺酰胺(E44)
使用与实施例E43相似的步骤，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和丙磺酰氯开始，制备得到62％产率的标题化合物。
MS；(ES)m/z：453.4[MH]+。C25H32N4O2S计算值452.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.70(d，1H)，7.60(t，1H)，7.30(m，2H)，7.1(m，2H)，7.01(d，1H)，3.30(bm，6H)，2.80(bm，6H)，2.60(s，3H)，1.80(m，2H)，1.0(t，3H)。
由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)开始制备氨基甲酸酯和它们相应的二盐酸盐的一般步骤：方法D
在0℃，将二异丙基乙胺(1.5当量)和氯甲酸酯(1.2当量)依次加入到3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)(1当量)的二氯甲烷的搅拌溶液中。将该溶液在室温下搅拌1小时，然后用二氯甲烷稀释，并用饱和的NH4Cl水溶液和盐水洗，并然后经Na2SO4干燥。减压浓缩该溶液。将该粗物质在SPE柱(二氧化硅)上用由二氯甲烷/MeOH 99/1至二氯甲烷/MeOH98/2的梯度洗脱进行纯化，得到最终化合物(产率范围为43-78％)。
通过将该化合物溶于二氯甲烷中，并滴加1M HCl的乙醚溶液(2.1当量)，可将该游离碱转化为它的二盐酸盐。沉淀出黄色固体，并将该悬浮液搅拌15分钟。减压除去溶剂，得到粗的物质，将其用Et2O研磨。然后将最终化合物通过过滤回收(定量产率)。
实施例45
(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)氨基甲酸甲酯(E45)
根据制备氨基甲酸酯的一般步骤(方法D)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和氯甲酸甲酯开始，制备得到41％产率的标题化合物。
MS；(ES)m/z：405.4[MH]+。C24H28N4O2计算值404.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.33(d，1H)，7.70(d，1H)，7.6(t，1H)，7.30(bs，1H)，7.25(t，1H)，7.22(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.10(d，1H)，6.95(dd，1H)，6.55(bs，1H)，3.8(s，3H)，3.28(bm，4H)，3.28(t，2H)，2.85(t，2H)，2.75(bm，4H)，2.66(s，3H)。
实施例46
(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)氨基甲酸乙酯二盐酸盐(E46)
根据制备氨基甲酸酯的一般步骤(方法D)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和氯甲酸乙酯开始，制备得到79％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：419[MH+]。C25H30N4O2计算值418.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11.00(bs，1H)，9.74(s，1H)，8.95(s，1H)，8.00(s，2H)，7.87(s，1H)，7.57(s，1H)，7.51(bs，1H)，7.36(m，2H)，7.02(d，1H)，4.21(q，2H)，3.80(d，2H)，3.7-3.3(m 8H)，3.17(m，2H)，2.96(bs，3H)，1.33(t，3H)。
实施例47
(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)氨基甲酸丙酯二盐酸盐(E47)
根据制备氨基甲酸酯的一般步骤(方法D)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和氯甲酸丙酯开始，制备得到78％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：433[MH+]。C26H32N4O2计算值432.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.88(bs，1H)，9.65(s，1H)，8.84(bs，1H)，7.89(bs，2H)，7.76(bs，1H)，7.47(s，1H)，7.40(bs，1H)，7.27-6.92(m-d，3H)，4.02(t，2H)，3.8-3.2(bm，10H)，3.07(dd，2H)，2.85(bs，3H)，1.62(m，2H)，0.91(t，3H)。
实施例48
1-甲基乙基(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)氨基甲酸酯二盐酸盐(E48)
根据制备氨基甲酸酯的一般步骤(方法D)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和1-甲基乙基氯碳酸酯(chloridocarbonate)开始，制备得到77％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：433[MH+]。C26H32N4O2计算值432.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.98(bs，1H)，9.58(s，1H)，8.86(bs，1H)，7.91(bs，2H)，7.77(bs，1H)，7.48(s，1H)，7.42(bs，1H)，7.25(m，2H)，6.91(d，1H)，4.87(m，1H)，3.75-3.2(bm，10H)，3.07(dd，2H)，2.87(bs，3H)，1.24(d，6H)。
实施例49
2-甲基丙基(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)氨基甲酸酯二盐酸盐(E49)
根据制备氨基甲酸酯的一般步骤(方法D)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和2-甲基丙基氯碳酸酯开始，制备得到70％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：447[MH+]。C27H34N4O2计算值446.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.94(bs，1H)，9.64(s，1H)，8.86(s，1H)，7.91(s，2H)，7.77(s，1H)，7.48(s，1H)，7.41(bs，1H)，7.28(m，2H)，6.93(d，1H)，3.85(q，2H)，3.70(d，2H)，3.7-3.25(m，8H)，3.07(m，2H)，2.86(bs，3H)，1.09(m，1H)，0.92(d，6H)。
实施例50
苯基(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)氨基甲酸酯二盐酸盐(E50)
根据制备氨基甲酸酯的一般步骤(方法D)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和氯碳酸苯酯开始，制备得到59％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：467[MH+]。C29H30N4O2计算值466.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.95(bs，1H)，10.27(s，1H)，8.84(s，1H)，7.90(s，2H)，7.75(s，1H)，7.52(s，1H)，7.4-7.2(m，8H)，7.00(d，1H)，3.71(d，2H)，3.7-3.3(m，8H)，3.09(m，2H)，2.86(bs，3H)
实施例51
苯基甲基(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)氨基甲酸酯二盐酸盐(E51)
根据制备氨基甲酸酯的一般步骤(方法D)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和苯基甲基氯碳酸酯开始，制备得到43％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：481[MH+]。C30H32N4O2计算值480.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.8(bs，1H)，9.8(s，1H)，8.9(bs，1H)，7.9(bs，2H)，7.76(bs，1H)，7.50(bs，1H)，7.4-7.2(m，8H)，6.95(d，1H)，5.15(s，2H)，3.72(bd，2H)，3.6-3.2(m，8H)，3.09(m，2H)，2.86(bs，3H)。
由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)开始制备脲或硫脲和它们相应的二盐酸盐的一般步骤：方法E
在室温下在惰性气氛下，将异氰酸酯或异硫氰酸酯(1当量)加入到3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)(1当量)的二氯甲烷的搅拌溶液中，并将该反应搅拌16小时。然后将溶液倒入到水中，并用二氯甲烷萃取，将有机相经Na2SO4干燥，并减压除去溶剂。将该粗物质在SPE柱(二氧化硅)上使用由二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH 95/5的梯度作为洗脱液进行纯化，得到最终化合物(产率范围为30-80％)。
可通过将该化合物溶于Et2O和MeOH中，并滴加1M HCl的乙醚溶液(2.1当量)，将该游离碱转化为它的二盐酸盐。沉淀出黄色固体，并将该悬浮液搅拌15分钟。减压除去溶剂，得到粗的物质，将其用Et2O研磨。然后将最终化合物通过过滤回收(定量产率)。
由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)开始制备脲和它们相应的二盐酸盐的一般步骤：方法F
在0℃下在惰性气氛下，将三乙胺(6当量)和固体的三光气(0.5当量)依次加入到3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)(1当量)的二氯甲烷的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后滴加溶于CH3CN中的二异丙基乙胺和胺(1.1当量)。将该溶液搅拌16小时，然后用二氯甲烷稀释，用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗，并经Na2SO4干燥。减压浓缩该溶液，并将该粗物质在SPE柱(二氧化硅)上用由二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH 98/2的梯度洗脱进行纯化，得到最终化合物(产率范围为20-50％)。
可通过将该化合物溶于Et2O和MeOH中，并滴加1M HCl的乙醚溶液(2.1当量)，将该游离碱转化为它的二盐酸盐。沉淀出黄色固体，并将该悬浮液搅拌15分钟。减压除去溶剂，得到粗的物质，将其用Et2O研磨。然后将最终化合物通过过滤回收(定量产率)。
实施例52
N-(3，5-二氟苯基)-N′-(3-{2-[4-(2-甲基喹啉-5-基)哌嗪-1-基]乙基}苯基)脲二盐酸盐(E52)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和1，3-二氟-5-异氰酰基苯(isocyanatobenzene)开始，制备得到40％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：502[MH+]C29H29F2N5O计算值501.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.8(bs，1H)，9.71(s，1H)，9.29(s，1H)，8.9(bs，1H)，7.94(bs，2H)，7.82(bs，1H)，7.53(s，1H)，7.45(bs，1H)，7.31(d，2H)，7.20(dd，2H)，6.97(t，1H)，6.80(tt，1H)，3.70(bd，2H)，3.7-3.2(m，8H)，3.13(dd，2H)，2.90(bs，3H)。
实施例53
N-(2-氯苯基)-N′-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)脲二盐酸盐(E53)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和1-氯-2-异氰酰基苯开始，制备得到55％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：500[MH+]C29H30ClN5O计算值499.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.89(bs，1H)，9.66(s，1H)，8.86(bs，1H)，8.41(s，1H)，8.14(dd，1H)，7.90(bs，2H)，7.78(bs，1H)，7.54(d，1H)，7.40(bs，1H)，7.43(dd，1H)，7.27(m，3H)，7.02(dt，1H)，6.93(m，1H)，3.71(d，2H)，3.6-3.2(m，8H)，3.10(m，2H)，2.86(bs，3H)。
实施例54
N-(3-氯苯基)-N′-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)脲二盐酸盐(E54)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和1-氯-3-异氰酰基苯开始，制备得到52％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：500[MH+]C29H30ClN5O计算值499.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.53(bs，1H)，9.34(s，1H)，9.15(s，1H)，8.81(bs，1H)，7.88(bs，2H)，7.76(t，1H)，7.74(bs，1H)，7.57(s，1H)，7.41(bs，1H)，7.30(m，4H)，7.03(dt，1H)，6.96(bd，1H)，3.76(bd，2H)，3.6-3.2(m，8H)，3.11(dd，2H)，2.85(bs，3H)。
实施例55
N-(3-氟苯基)-N′-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)脲二盐酸盐(E55)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和1-氟-3-异氰酰基苯开始，制备得到48％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：484[MH+]C29H30FN5O计算值483.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.7(bs，1H)，9.47(s，1H)，9.24(s，1H)，8.75(bs，1H)，7.81(bs，2H)，7.68(bs，1H)，7.50(d+bs，2H)，7.44(bs，1H)，7.31(t，1H)，7.3-7.24(m，2H)，7.09(d，1H)，6.89(d，1H)，6.74(td，1H)，3.7-3.2(m，10H)，3.07(m，2H)，2.8(bs，3H)。
实施例56
N-(4-氟苯基)-N′-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)脲二盐酸盐(E56)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和1-氟-4-异氰酰基苯开始，制备得到64％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：484[MH+]。C29H30FN5O计算值483.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.49(bs，1H)，9.40(s，1H)，8.96(s，1H)，8.77(bs，1H)，7.83(bs，2H)，7.71(bs，1H)，7.51(bs，1H)，7.45(dd，2H)，7.37(bs，1H)，7.25(bd，2H)，7.10(t，2H)，6.90(bt，1H)，3.8-3.2(m，10H)，3.06(dd，2H)，2.81(bs，3H)。
实施例57
N-(2-氟苯基)-N′-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)脲二盐酸盐(E57)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和1-氟-2-异氰酰基苯开始，制备得到75％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：484[MH+]C29H30FN5O计算值483.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.9(bs，1H)，9.36(s，1H)，8.8(bs，1H)，8.67(s，1H)，8.11(t，1H)，7.86(bs，2H)，7.71(bs，1H)，7.49(d，1H)，7.37(bs，1H)，7.26(m，2H)，7.20(dd，1H)，7.07(dd，1H)，6.98(m，1H)，6.90(m，1H)，3.69(d，2H)，3.5-3.2(m，8H)，3.09(m，2H)，2.82(bs，3H)。
实施例58
N-[4-(甲氧基)苯基]-N′-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)脲二盐酸盐(E58)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和1-异氰酰基-4-(甲氧基)苯开始，制备得到54％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：496[MH+]C30H33N5O2计算值495.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.66(bs，1H)，8.92(s，1H)，8.82(bs，1H)，8.80(s，1H)，7.88(bs，2H)，7.76(bs，1H)，7.50(bs，1H)，7.39(bs，1H)，7.24(m，2H)，6.88(m，1H)，7.34(d，2H)，6.84(d，2H)，3.72(m，2H)，3.69(s，3H)，3.6-3.0(m，10H)，2.81(bs，3H)。
实施例59
N-[3-(甲氧基)苯基]-N′-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)脲二盐酸盐(E59)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和1-异氰酰基-3-(甲氧基)苯开始，制备得到58％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：496[MH+]C30H33N5O2计算值495.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.54(bs，1H)，9.00(s，1H)，8.99(s，1H)，8.80(bs，1H)，7.91(t，1H)，7.85(bs，2H)，7.73(bs，1H)，7.52(bs，1H)，7.39(bs，1H)，7.25(m，2H)，7.15(t，1H)，6.90(m，1H)，3.72(m，2H)，3.69(s，3H)，3.6-3.0(m，10H)，2.81(bs，3H)。
实施例60
N-[2-(甲氧基)苯基]-N′-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)脲二盐酸盐(E60)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和1-异氰酰基-2-(甲氧基)苯开始，制备得到42％产率的标题化合物。
MS(ES/+)m/z：496[MH+]C30H33N5O2计算值495.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.77(bs，1H)，9.43(s，1H)，8.83(bs，1H)，8.26(s，1H)，8.10(dd，1H)，7.88(bs，2H)，7.75(bs，1H)，7.56(s，1H)，7.40(bs，1H)，7.24(m，2H)，7.0-6.8(m，4H)，3.86(s，3H)，3.72(d，2H)，3.6-3.2(m，8H)，3.08(m，2H)，2.84(bs，3H)。
实施例61
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-N′-[2-(三氟甲基)苯基]脲二盐酸盐(E61)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和1-异氰酰基-2-(三氟甲基)苯开始，制备得到63％产率的标题化合物。
MS(ES/+)m/z：534[MH+]C30H30F3N5O计算值533.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.83(bs，1H)，9.54(s，1H)，8.83(bs，1H)，8.15(s，1H)，8.14(dd，1H)，7.88(bs，2H)，7.73(bs，1H)，7.64(d，1H)，7.59(t，1H)，7.50(s，1H)，7.38(bs，1H)，7.25(m，3H)，6.91(m，1H)，3.69(m，2H)，3.6-3.2(m，8H)，3.07(m，2H)，2.83(bs，3H)。
实施例62
N-(3-{2-[4-(6-甲基-1-萘基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲二盐酸盐(E62)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和1-异氰酰基-3-(三氟甲基)苯开始，制备得到23％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：534[MH+]C31H31F3N4O计算值533.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.41(bs，1H)，9.47(s，1H)，9.16(s，1H)，8.81(bs，1H)，8.08(s，1H)，7.86(bs，2H)，7.72(bs，1H)，7.61(s，1H)，7.6-7.5(m，2H)，7.41(bs，1H)，7.35-7.25(m，3H)，6.97(d，1H)，3.76(bm，2H)，3.7-3.3(bm，6H)，3.27(bm，2H)，3.11(m，2H)，2.85(bs，3H)。
实施例63
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-N′-[4-(三氟甲基)苯基]脲二盐酸盐(E63)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和1-异氰酰基-4-(三氟甲基)苯开始，制备得到45％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：534[MH+]C30H30F3N5O计算值533.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.34(bs，1H)，9.45(s，1H)，9.12(s，1H)，8.71(bs，1H)，7.81(t，1H)，7.63(m，5H)，7.54(s，1H)，7.53(bs，1H)，7.27(bs，2H)，6.93(bd，1H)，3.8-3.1(bm，10H)，3.07(dd，2H)，2.79(bs，3H)。
实施例64
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-N′-丙基脲二盐酸盐(E64)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和1-异氰酰基丙烷开始，制备得到53％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：432[MH+]C26H33N5O计算值431.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.5(bs，1H)，8.75(bs，1H)，8.54(s，1H)，7.83(bs，2H)，7.7(bs，1H)，7.45(s，1H)，7.38(bs，1H)，7.18(m，2H)，6.81(d，1H)，6.23(bt，1H)，3.7-3.25(bd，bt，4H)，3.6-3.3(m，4H)，3.4-3.02(m，m，6H)，2.81(bs，3H)，1.41(m，2H)，0.85(t，3H)。
实施例65
N-(1，1-二甲基乙基)-N′-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)脲二盐酸盐(E65)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和2-异氰酰基-2-甲基丙烷开始，制备得到79％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：446[MH+]C27H35N5O计算值445.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.48(bs，1H)，8.75(bs，1H)，8.37(s，1H)，7.83(bs，2H)，7.7(bs，1H)，7.51(s，1H)，7.38(bs，1H)，7.17(t，1H)，7.04(dd，1H)，6.79(d，1H)，6.08(s，1H)，3.71-3.24(bd，bt，4H)，3.6-3.3(m，4H)，3.40(m，2H)，3.02(m，2H)，2.81(bs，3H)，1.27(s，9H)。
实施例66
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-N′-(苯基甲基)脲二盐酸盐(E66)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和(异氰酰基甲基)苯开始，制备得到68％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：480[MH+]C30H33N5O计算值479.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.74(bs，1H)，8.84(bs，1H)，8.76(s，1H)，7.88(bs，2H)，7.75(bs，1H)，7.48(s，1H)，7.40(bs，1H)，7.32(m，4H)，7.20(m，3H)，6.80(m，1H)，6.77(t，1H)，4.28(d，2H)，3.70(d，2H)，3.71(d，2H)，3.6-3.2(m，8H)，3.04(m，2H)，2.85(bs，3H)。
实施例67
N-甲基-N′-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-N-苯基脲二盐酸盐(E67)
根据制备脲的一般步骤(方法F)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和N-甲基苯胺开始，制备得到47％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：480[MH+]。C30H33N5O计算值479.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.9(bs，1H)，8.85(bs，1H)，8.14(s，1H)，7.9(bs，2H)，7.75(bs，1H)，7.44-7.36(m，4H)，7.32-7.25(m，3H)，7.24(d，1H)，7.20(t，1H)，6.88(d，1H)，3.69(bd，2H)，3.6-3.2(m，8H)，3.26(s，3H)，3.05(m，2H)，2.85(bs，3H)。
实施例68
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-N′-苯基脲二盐酸盐(E68)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和异氰酰基苯开始，制备得到73％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：466[MH+]C29H31N5O计算值465.
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.4(bs，1H)，8.95(bd，2H)，8.75(bs，1H)，7.83(bs，2H)，7.7(bs，1H)，7.54(s，1H)，7.45(dd，2H)，7.38(bs，1H)，7.27(m，4H)，6.96(m，1H)，6.91(m，1H)，3.73(bd，2H)，3.6-3.3(m，6H)，3.24(t，2H)，3.08(dd，2H)，2.81(bs，3H)。
实施例69
N-环己基-N′-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)脲二盐酸盐(E69)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和异氰酰基环己烷开始，制备得到64％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：472[MH+]C29H37N5O计算值471.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：8.84(bs，1H)，8.5(bd，1H)，7.9(bs，2H)，7.78(bs，1H)，7.4(bs，2H)，7.26(m，2H)，6.8(d，1H)，6.2(bd，1H)，3.7-3.2(m，11H)，3.03(dd，2H)，2.85(bs，3H)，1.8(m，2H)，1.65(m，2H)，1.5(m，1H)，1.25(m，3H)，1.15(m，2H)。
实施例70
N-乙基-N′-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)硫脲二盐酸盐(E70)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和异氰硫基乙烷(isothiocyanatoethane)开始，制备得到74％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：434[MH+]C25H31N5S计算值433.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11.11(bs，1H)，9.73(bs，1H)，8.93(bs，1H)，7.99(m，3H)，7.82(bd，1H)，7.44(s，2H)，7.30(m，2H)，7.03(dd，1H)，3.8-3.2(m，12H)，3.1(m，2H)，2.9(bs，3H)，1.10(t，3H)。
实施例71
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-N′-[2-(2-噻吩基)乙基]脲二盐酸盐(E71)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和2-(2-异氰酰基乙基)噻吩开始，制备得到46％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：500[MH+]C29H33N5OS计算值499.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.48(bs，1H)，8.75(bs，1H)，8.64(s，1H)，7.83(m，3H)，7.68(bs，1H)，7.48(bs，1H)，7.36(bs，1H)，7.33(dd，1H)，7.19(t，1H)，7.15(dt，1H)，6.95(dd，1H)，6.89(m，1H)，6.82(dt，1H)，6.3(t，1H)，3.71(bd，2H)，3.6-3.2(m，12H)，3.02(m，2H)，2.95(bs，2H)，2.81(bs，3H)。
实施例72
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-N′-苯基硫脲二盐酸盐(E72)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和异氰硫基苯(isothiocyanatobenzene)开始，制备得到59％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：482[MH+]C29H31N5S计算值481.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.55(bs，1H)，10.09(s，1H)，10.07(s，1H)，8.75(bs，1H)，7.83(bs，2H)，7.68(bs，1H)，7.51(s，1H)，7.49(d，2H)，7.4-7.3(m，2H)，7.35(bs，1H)，7.31(t，2H)，7.10(t，1H)，7.06(d，1H)，3.71(d，2H)，3.5-3.2(m，8H)，3.09(m，2H)，2.80(bs，3H)。
实施例73
N-环戊基-N′-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)脲二盐酸盐(E73)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和异氰酰基环戊烷开始，制备得到96％产率的标题化合物。
MS(ES/+)m/z：458[MH+]C28H35N5O计算值457.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.94(bs，1H)，8.89(bs，1H)，8.51(s，1H)，7.93(bs，2H)，7.80(bd，1H)，7.43(bs，2H)，7.17(m，2H)，6.81(m，1H)，6.35(bd，1H)，3.90(m，1H)，3.8-3.2(bm，10H)，3.04(dd，2H)，2.88(bs，3H)，1.80(m，2H)，1.62(m，2H)，1.51(m，2H)，1.34(m，2H)。
实施例74
N-(1-甲基丙基)-N′-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)脲二盐酸盐(E74)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和2-异氰酰基丁烷开始，制备得到60％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：446[MH+]C27H35N5O计算值445.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11.07(bs，1H)，8.91(bs，1H)，8.57(s，1H)，7.95(bm，2H)，7.81(bd，1H)，7.43(bs，2H)，7.17(m，2H)，6.80(m，1H)，6.17(bd，1H)，3.8-3.2(bm，11H)，3.06(dd，1H)，2.89(bs，3H)，1.39(q，1H)，1.04(d，3H)，0.85(t，3H)。
实施例75
N-乙基-N′-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)脲二盐酸盐(E75)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和异氰酰基乙烷开始，制备得到95％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：418[MH+]C25H31N5O计算值417.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.89(bs，1H)，8.60(bs，1H)，8.90(s，1H)，7.92(bs，2H)，7.80(bs，1H)，7.44(s，2H)，7.19(m，2H)，6.81(m，1H)，3.71(d，2H)，3.6-3.2(m，10H)，3.07(m，2H)，2.87(bs，3H)，1.02(t，3H)。
实施例76
N-(2-甲基苯基)-N′-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)脲二盐酸盐(E76)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和1-异氰酰基-2-甲基苯开始，制备得到60％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：480[MH+]C30H33N5O计算值479.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.65(bs，1H)，9.37(s，1H)，8.80(d，1H)，8.13(s，1H)，7.85(m，2H)，7.79(d，1H)，7.72(bs，1H)，7.52(s，1H)，7.37(bs，1H)，7.25(m，1H)，7.09(m，2H)，6.88(m，2H)，3.69(d，2H)，3.6-3.2(m，6H)，3.06(m，2H)，2.81(bs，3H)，2.22(s，3H)。
实施例77
N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N′-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)脲二盐酸盐(E77)
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和1-异氰酰基-3，5-双(三氟甲基)苯开始，制备得到60％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：602[MH+]C31H29F6N5O计算值601.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.6(b，1H)，10.06(s，1H)，9.41(s，1H)，8.85(bs，1H)，8.15(s，2H)，7.9(bs，2H)，7.78(bs，1H)，7.66(s，1H)，7.6(s，1H)，7.43(bs，1H)，7.32(d，2H)，6.99(t，1H)，3.76(bd，2H)，3.4-3.7(bm，6H)，3.29(t，2H)，3.13(dd，2H)，2.87(bs，3H)。
实施例78
N-甲基-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-N′-苯基脲二盐酸盐
根据制备脲的一般步骤(方法E)，由N-甲基-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D7)和异氰酰基苯开始，制备得到85％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：480[MH+]。C30H35Cl2N5O计算值479.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.90(1H，bs)，8.80(1H，bs)，8.18(1H，s)，7.88(2H，bs)，7.75(1H，bs)，7.43(2H，d)，7.37(1H，d)，7.43(1H，d)，7.30(1H，bs)，7.25-7.15(2H，m)，7.19(2H，dt)，6.92(1H，tt)，3.69(4H，br d)，3.60-3.20(6H，m)，3.28(3H，s)，3.12(2H，m)，2.85(2H，s)。
实施例79
1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-3-苯基-2-咪唑烷酮二盐酸盐(E79)
根据由芳基溴化物制备脲的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(3-溴苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉(D14)和1-苯基-2-咪唑烷酮开始，使用3.0当量的CuI和N，N’-二甲基乙二胺制备得到50％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：492[MH+]。C31H33N5O  计算值491.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11.0(1H，br s)，8.90(1H，br s)，7.94(2H，br s)，7.80(1H，br s)，7.71(1H，br s)，7.66(2H，d)，7.51(1H，br d)，7.39(1H，m)，7.09(1H，m)，7.05(1H，d)，4.01(4H，s)，3.80-3.20(10H，m)，3.17(2H，dd)，2.90(2H，br s)。
实施例80
1-[4-(甲氧基)苯基]-3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮二盐酸盐(E80)
根据由芳基溴化物制备脲的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(3-溴苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉(D14)和1-[4-(甲氧基)苯基]-2-咪唑烷酮开始，使用6.0当量的CuI和N，N’-二甲基乙二胺，其以两个3.0当量的不同份加入，制备得到16％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：522[MH+]。C23H35N5O2计算值521.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.57(1H，br s)，8.76(2H，br s)，7.84(2H，br s)，7.69(1H，br s)，7.68(1H，s)，7.52(d，2H)，7.46(d，1H)，7.37(br s，1H)，7.36(t，1H)，7.01(1H，d)，6.94(2H，d)，3.95(4H，s)，3.74(3H，s)，3.72-3.13(12H，m)，2.82(3H，br s)。
实施例81
1-[2-(甲氧基)苯基]-3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮二盐酸盐(E81)
根据由芳基溴化物制备脲的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(3-溴苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉(D14)和1-[2-(甲氧基)苯基]-2-咪唑烷酮开始，使用6.0当量的CuI和N，N’-二甲基乙二胺，其以两个3.0当量的不同份加入，制备得到65％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：522[MH+]。C23H35N5O2计算值521.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.93(1H，br s)，8.88(1H，br s)，7.93(2H，br s)，7.79(1H，br s)，7.67(1H，br s)，7.48(1H，dd)，7.44(1H，br s)，7.37(1H，t)，7.32(2H，m)，7.14(1H，br d)，7.01(2H，m)，4.00(2H，dd)，3.86(2H，m)，3.84(3H，s)，3.75(2H，br d)，3.70-3.20(8H，m)，3.15(2H，dd)，2.89(3H，brs)。
实施例82
1-(2-甲基苯基)-3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮二盐酸盐(E82)
根据由芳基溴化物制备脲的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(3-溴苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉(D14)和1-(2-甲基苯基)-2-咪唑烷酮开始，使用3.0当量的CuI和N，N’-二甲基乙二胺制备得到65％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：506[MH+]。C32H35N5O计算值505.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.90(1H，br s)，8.90(1H，br s)，7.93(br s，2H)，7.80(1H，br s)，7.67(1H，s)，7.49(dd，1H)，7.44(1H，br s)，7.40-7.20(m，5H)，7.02(1H，dd)，4.03(2H，t)，3.88(2H，t)，3.74(2H，br d)，3.70-3.20(8H，m)，3.15(2H，dd)，2.89(3H，br s)，2.26(3H，s)。
实施例83
1-(3-甲基苯基)-3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮二盐酸盐(E83)
根据由芳基溴化物制备脲的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(3-溴苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉(D14)和1-(3-甲基苯基)-2-咪唑烷酮开始，使用10mol％的CuI和N，N’-二甲基乙二胺制备得到55％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：506[MH+]。C32H35N5O计算值505.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.80(1H，br s)，8.85(1H，br s)，7.89(2H，br s)，7.76(1H，br s)，7.70(1H，s)，7.48(1H，s)，7.45(1H，d)，7.42(2H，br m)，7.37(1H，t)，7.24(1H，t)，7.02(1H，d)，6.89(1H，d)，3.98(4H，s)，3.74(2H，br d)，3.60-3.30(8H，m)，3.14(2H，dd)，2.86(3H，br s)，2.32(3H，s)。
实施例84
1-(4-甲基苯基)-3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮二盐酸盐(E84)
根据由芳基溴化物制备脲的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(3-溴苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉(D14)和1-(4-甲基苯基)-2-咪唑烷酮开始，使用3.0当量的CuI和N，N’-二甲基乙二胺制备得到65％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：506[MH+]。C32H35N5O计算值505.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.94(1H，br s)，8.90(1H，br s)，7.94(2H，br s)，7.80(1H，br s)，7.71(1H，br s)，7.53(2H，d)，7.49(22H，d)，7.45(1H，br s)，7.38(1H，t)，7.19(2H，d)，7.04(1H，d)，3.99(4H，s)，3.75(2H，br d)，3.70-3.30(8H，m)，3.16(2H，dd)，2.90(3H，br s)，2.00(3H，s)。
由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D3)开始合成环状脲和氨基甲酸酯以及它们相应的二盐酸盐的一般步骤：方法G
在0℃下，将二异丙基乙胺(1.5当量)和氯甲酸酯或异氰酸酯(1.2当量)分别加入到3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(1当量)的二氯甲烷的搅拌溶液中。将该溶液在室温下搅拌1小时，然后用二氯甲烷稀释，并用饱和的NH4Cl水溶液和盐水洗，并然后经Na2SO4干燥。减压浓缩该溶液。在惰性气氛下，将该粗物质溶于二甲基甲酰胺中，冷却至0℃，并滴加NaH(1.1当量)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后通过SCX柱除去溶剂。将该粗物质在SPE柱(二氧化硅)上，用由二氯甲烷/MeOH 99/1至二氯甲烷/MeOH98/2的梯度洗脱进行纯化，得到最终化合物(产率范围为22-87％)。
可通过将该化合物溶于Et2O和MeOH中，并滴加1M HCl的乙醚溶液(2.1当量)，将该游离碱转化为它的二盐酸盐。沉淀出黄色固体，并将该悬浮液搅拌15分钟。减压除去溶剂，得到粗的物质，将其用Et2O研磨。然后将最终化合物通过过滤回收(定量产率)。
实施例85
1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮二盐酸盐(E85)
根据合成环状脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法G)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D3)和1-氯-2-异氰酰基乙烷开始，通过游离碱1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮制备得到22％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：416[MH+]。C25H29N5O计算值415.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.60(bs，1H)，8.77(s，1H)，7.85(s，2H)，7.71(s，1H)，7.59(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.28(t，1H)，6.96(bs，1H)，6.92(d，1H)，3.83(m，2H)，3.71(d，2H)，3.7-3.2(m，10H)，3.08(m，2H)，2.82(bs，3H)。
1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基}-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮的另外的制备方法
(3-氨基苯基)乙酸甲酯盐酸盐
在氮气下在20℃下，将3-氨基苯基乙酸(1wt)悬浮于甲醇(5体积)中。在20℃下，用60分钟的时间加入三甲基氯硅烷(1.26体积)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时，然后减压浓缩至3体积。加入甲基-叔丁基醚(4体积)，并将生成的悬浮液于室温搅拌18小时。过滤收集该固体，用甲基-叔丁基醚(4x1体积)洗。将该物质在干燥箱中于40℃干燥5小时，得到标题化合物。
MS：(ES)m/z：166[MH+]。C9H11NO2计算值165.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：7.40(m，1H)，7.19(m，3H)，3.74(s，2H)，3.58(s，3H)。
[3-(2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]乙酸甲酯
在氮气下，将(3-氨基苯基)乙酸甲酯盐酸盐悬浮于二氯甲烷(7体积)中。在20℃下，用30分钟的时间加入二异丙基乙胺(1.04体积)，并将该反应混合物在20℃下搅拌30分钟。在20℃下，用100分钟的时间滴加2-氯乙基异氰酸酯(0.44体积)。将反应混合物在20℃下搅拌3小时。用10分钟的时间滴加饱和的氯化铵水溶液(5体积)，并将生成的混合物搅拌10分钟。分离该有机相，并用水(5体积)洗。加入四氢呋喃(2x3体积)，并将混合物浓缩至2体积。加入干燥的四氢呋喃(5体积)，并将混合物浓缩至2体积。在氮气下在20℃下加入干燥的THF(3体积)。将该反应混合物冷却至0℃，并以5个阶段分批加入叔丁醇钾(0.56wt)，使两个连续的加入之间间隔20分钟。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。用20分钟的时间滴加盐酸(0.5N，2体积)。加入乙酸乙酯(10体积)，并分离该有机相。将有机层用碳酸氢钠水溶液(4％，2体积)和盐水(2体积)洗，然后将该有机层真空蒸发至干，得到标题化合物(总产率：90％w/w)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.50-7.45(m，2H)，7.30(m，1H)，7.00(d，1H)，4.98(br.s，1H)，4.95(t，2H)，3.68(s，3H)，3.62(s，2H)，3.54(t，2H)。
1-[3-(2-羟基乙基)苯基]-2-咪唑烷酮
将[3-(2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]乙酸甲酯溶于干燥的二氯甲烷(10体积)中。在20℃，用1小时的时间滴加硼氢化锂(2M的THF溶液，4.3体积)。将生成的悬浮液在20℃下搅拌2.5小时。在20℃下用60分钟的时间滴加水(2体积)。将生成的悬浮液浓缩至2体积，并加入氯化铵水溶液(7％，用10％盐酸将酸性校正为pH为3，3体积)。将悬浮液在20℃下搅拌2小时，然后过滤。将滤饼用氯化铵水溶液(7％，用10％盐酸将酸性校正为pH为3，2体积)和水(2体积)彻底洗涤，直至滤液具有pH为7的酸性。将滤饼在80℃下干燥，得到标题化合物(75％th.)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：7.36-7.27(m，2H)，7.19(t，1H)，7.86(m，1H)，7.81(d，1H)，4.58(br.s，1H)，3.60(t，2H)，3.52(m，2H)，3.35(t，2H)，2.64(t，2H)。
2-[3-(2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]乙基甲磺酸酯
将1-[3-(2-羟基乙基)苯基]-2-咪唑烷酮悬浮于DMF(4体积)中，并加热至35℃直至得到澄清的溶液。在30℃下用15分钟的时间滴加三乙胺(1体积)。将混合物冷却至20℃，并用30分钟的时间加入甲磺酰氯(0.46体积)。将生成的悬浮液于20℃搅拌15分钟。加入二氯甲烷(10体积)，并将有机层用盐水/水(1∶1)(5体积)，并然后用水(3x5体积)洗。将有机相浓缩至1体积，并加入甲醇(4体积)，若没有完全溶解，将混合物加热至35℃为了溶解该固体。加入甲基-叔丁基醚(10体积)，并将悬浮液于室温静置18小时。过滤悬浮液；将滤饼用甲基-叔丁基醚(2体积)洗。将该固体在40℃下干燥18小时，得到标题化合物(70％th)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.54(s，1H)，7.40-7.25(m，2H)，6.92(d，1H)，4.72(br.s，1H)，4.41(t，2H)，3.92(t，2H)，3.60(t，2H)，3.09(t，2H)，2.87(s，3H)。
或者，在室温下并在氮气下，将1-[3-(2-羟基乙基)苯基]-2-咪唑烷酮悬浮于乙腈(5体积)中。用15分钟的时间滴加三乙胺(1体积)。将混合物冷却至0℃，并用30分钟的时间加入甲磺酰氯(0.73体积)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(10体积)稀释。将混合物用饱和的氯化铵溶液(2x3体积)，随后用水-盐水1∶1(2x3体积)洗。将有机相浓缩至5体积，加入乙酸乙酯(5体积)，并将溶液蒸发至干，生成淡黄色固体的标题化合物(产率：90％th)。
2-甲基-5-喹啉基三氟甲磺酸酯
将5-羟基-2-甲基喹啉氢溴酸盐(WO2002034754，Chem.Abstr.136：355241，1wt，1当量)悬浮于乙酸乙酯(20体积)中，并加入饱和的碳酸氢钠溶液(7体积)。将有机层用饱和的碳酸氢钠溶液(7体积)洗，并分离两层。将有机层浓缩至2体积，然后加入乙酸乙酯(2x3体积)，并每次将混合物浓缩至2体积。加入甲苯(2x10体积)，并每次将混合物浓缩至2体积，得到5-羟基-2-甲基喹啉的悬浮液。在氮气下在室温下，加入甲苯(9体积)和吡啶(0.68体积，1.33当量)。将混合物冷却至0℃，并在保持0℃的条件下滴加三氟甲磺酸酐(1.27体积，1.2当量)，然后于25℃下温热3小时。加入饱和的氯化铵水溶液(7体积)，并将混合物搅拌10分钟。分离两层，并将有机层用水(7体积)、4％的碳酸氢钠溶液(7体积)、水(7体积)洗，然后浓缩至3体积。加入甲苯(2x7体积)，并将混合物浓缩至3体积，得到粗的棕色溶液的标题化合物(70％th)，将其不需进一步纯化而使用。
1，1-二甲基乙基4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪羧酸酯
将2-甲基-5-喹啉基三氟甲磺酸酯(1wt，1当量)的甲苯(7体积)溶液在减压下除气，然后通入氮气。向该混合物中加入N-Boc-哌嗪(1.05当量)、研磨的碳酸铯(1.5当量)、(+/-)-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(BINAP，0.15当量)和醋酸钯(0.05当量)。将生成的混合物于95℃下搅拌16小时。冷却该溶液，并浓缩至约4体积，并加入10体积的环己烷，得到悬浮液。将悬浮液搅拌30分钟，并经硅胶垫过滤(约2.5体积)。将滤液用10体积的水洗，并减压浓缩，得到棕色固体的标题化合物，将其直接用于下一阶段。
2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉
向1，1-二甲基乙基4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪羧酸酯的2-丙醇(3体积)溶液中滴加盐酸(37％，3体积)。将混合物于40℃下搅拌1.5小时，然后浓缩。加入水(30体积)，并将溶液用乙酸乙酯(3x20体积)萃取。将水层用碳酸钠水溶液碱化，然后用二氯甲烷(5x40体积)萃取。干燥合并的有机萃取物并蒸发，得到灰白色固体的标题化合物(80％th，2个步骤)。
1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮(E85)
在室温下在氮气下，将2-[3-(2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]乙基甲磺酸酯(1.32wt)和2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(1wt.)悬浮在乙腈(5体积)中。用30分钟的时间，滴加二异丙基乙胺(1.53体积)，并然后将该混合物在75℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩至2体积，并用乙酸乙酯(7体积)稀释。将有机层用饱和的氯化铵水溶液(2x3体积)、随后用水(1x3体积)洗。将有机层蒸发至干，得到棕色泡沫状的标题化合物(70％th)。
E85的硫酸盐：1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮硫酸盐
在室温下在氮气下，将1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮(300mg，1wt)悬浮于甲醇(6.0ml，20体积)中。加入硫酸(71mg，1当量)的甲醇溶液。接种该澄清的溶液，并观察到固体的结晶。将该浆料在室温下搅拌16小时。过滤该固体，并在室温下真空干燥，得到所需的盐。
1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮可以两种不同的物理形式，形式1或形式2存在。
1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮，形式1
将该游离碱在回流下完全溶于DCM(10体积)中。在40℃(外部温度)下真空(旋转式蒸发器)浓缩该混合物，直至开始结晶(混合物减至2-3体积)。将悬浮液冷却至25℃，然后在搅拌下加入甲基叔丁基醚(10体积)。将悬浮液在25℃下搅拌18小时。滤出沉淀物，用甲基叔丁基醚(1体积)洗，并在40℃下干燥18小时，得到标题化合物；m.p.170℃.
1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮，形式2
将该游离碱在回流下完全溶于DCM(10体积)中。将溶液冷却至25℃，然后在搅拌下加入甲基叔丁基醚(10体积)。将悬浮液在25℃下搅拌过夜。滤出由此形成的沉淀物，用甲基叔丁基醚-DCM(1∶1，2x1体积)洗，并在40℃下干燥18小时，得到标题化合物；m.p.164℃.
实施例86
3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮二盐酸盐(E86)
根据合成环状脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法G)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D3)和(2-溴乙基)氨基甲酰氯开始，制备得到81％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：417[MH+]。C25H28N4O2计算值416.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.99(bs，1H)，8.87(bm，1H)，7.91(bm，2H)，7.79(bm，1H)，7.57(s，1H)，7.40(m，3H)，7.08(d，1H)，4.43(t，2H)，4.07(t，2H)，3.72-3.3(m，10H)，3.15(m，2H)，2.87(bs，3H)。
实施例87
1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)四氢-2(1H)-嘧啶酮(pyrimidinone)二盐酸盐(E87)
根据合成环状脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法G)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D3)和1-氯-3-异氰酰基丙烷开始，制备得到87％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：430[MH+]。C26H31N5O计算值429.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11.05(bs，1H)，8.94(s，1H)，7.97(s，2H)，7.84(d，1H)，7.46(bs，1H)，7.30(m，2H)，7.19(dd，1H)，7.08(d，1H)，6.58(s，1H)，3.70(bm，4H)，3.63(t，2H)，3.6-3.3(bm，6H)，3.24(t，2H)，3.12(m，2H)，2.91(s，3H)，1.95(t，2H)。
实施例88
3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)四氢-2H-1，3-噁嗪-2-酮二盐酸盐(E88)
根据合成环状脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法G)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D3)和(3-氯丙基)氨基甲酰氯开始，制备得到75％产率的标题化合物。MS：(ES)m/z：431[MH+]。C26H30N4O2计算值430.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.89(bs，1H)，8.84(bm，1H)，7.89(bm，2H)，7.76(bm，1H)，7.40(m，4H)，7.31(s，1H)，4.32(t，2H)，3.72-3.3(m，10H)，3.66(t，2H)，3.13(m，2H)，2.85(bs，3H)，2.10(m，2H)。
由1-(3-乙酰基苯基)-2-环状酰胺、脲和氨基甲酸酯开始，合成1-(3-氨基苯基)-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙醇(D8)的环状酰胺、脲和氨基甲酸酯衍生物以及它们相应的二盐酸盐的一般步骤。方法H
在0℃下，将AlCl3(1％w/w)并然后是溴(1当量)滴加到1-(3-乙酰基苯基)-2-环状酰胺、脲或氨基甲酸酯(1当量)的Et2O或二氯甲烷的搅拌溶液中。将溶液在室温下搅拌1小时，然后用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液、饱和的NH4Cl水溶液和盐水洗，并然后经Na2SO4干燥。减压浓缩该溶液。将该粗物质溶于二甲基甲酰胺中，并加入2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(D3)(1当量)和Na2CO3(1.5当量)。将该溶液在室温下搅拌2-4小时。然后加入相对于二甲基甲酰胺等体积的MeOH，随后加入NaBH4(2当量)，并将溶液在室温下搅拌15分钟。通过SCX柱除去溶剂。将该粗物质在SPE柱(二氧化硅)上，用由二氯甲烷/MeOH 99/1至二氯甲烷/MeOH 98/2的梯度洗脱进行纯化，得到最终化合物(产率范围为39-71％)。
可通过将该化合物溶于Et2O和MeOH中，并滴加1M HCl的乙醚溶液(2.1当量)，将该游离碱转化为它的二盐酸盐。沉淀出黄色固体，并将该悬浮液搅拌15分钟。减压除去溶剂，得到粗的物质，将其用Et2O研磨。然后将最终化合物通过过滤回收(定量产率)。
实施例89
1-(3-{1-羟基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)二盐酸盐(E89)
根据合成1-(3-氨基苯基)-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙醇的环状酰胺、脲和氨基甲酸酯衍生物的一般步骤(方法H)，由1-(3-乙酰基苯基)-2-吡咯烷酮(D9)和2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(D3)开始，制备得到25％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：431[MH+]。C26H30N4O2计算值430.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.2(bs，1H)，8.8(bs，1H)，7.86(bs，2H)，7.81(s，1H)，7.73(bs，1H)，7.54(dd，1H)，7.40(t，1H)，7.38(bs，1H)，7.20(d，1H)，6.36(bs，1H)，5.18(dd，1H)，3.83(t，2H)，3.76(bt，2H)，3.7-3.2(m，8H)，2.83(bs，3H)，2.5(m，2H)，2.07(q，2H)。
实施例90
1-(3-{1-羟基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-氮杂环丁酮二盐酸盐(E90)
根据合成1-(3-氨基苯基)-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙醇的环状酰胺、脲和氨基甲酸酯衍生物的一般步骤(方法H)，由1-(3-乙酰基苯基)-2-氮杂环丁酮(D10)和2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(D3)开始，制备得到39％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：417[MH+]。C25H28N4O2计算值416.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.35(bs，1H)，8.84(bs，1H)，7.91(bs，2H)，7.77(bs，1H)，7.51(s，1H)，7.40(t+bs，2H)，7.23(d，1H)，7.15(d，1H)，6.38(bs，1H)，5.19(d，1H)，3.8-3.2(m，12H)，3.09(t，2H)，2.86(bs，3H)。
实施例91
3-(3-{1-羟基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮二盐酸盐(E91)
根据合成1-(3-氨基苯基)-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙醇的环状酰胺、脲和氨基甲酸酯衍生物的一般步骤(方法H)，由1-(3-乙酰基苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(D11)和2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(D3)开始，制备得到34％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：433[MH+)。C25H28N4O3计算值432.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.3(bs，1H)，8.8(bs，1H)，7.89(bs，2H)，7.76(bs，2H)，7.44(m，3H)，7.20(d，1H)，6.4(bs，1H)，5.21(dd，1H)，4.45(t，2H)，4.06(t，2H)，3.76(bt，2H)，3.7-3.2(m，8H)，2.85(bs，3H)。
实施例92
1-(3-{1-羟基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮二盐酸盐(E92)
根据合成1-(3-氨基苯基)-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙醇的环状酰胺、脲和氨基甲酸酯衍生物的一般步骤(方法H)，由1-(3-乙酰基苯基)-2-咪唑烷酮(D12)和2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(D3)开始，制备得到26％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：432[MH+]。C25H29N5O2计算值431.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.2(bs，1H)，8.8(bs，1H)，7.87(bs，2H)，7.74(bs，2H)，7.43(dd，1H)，7.40(bs，1H)，7.33(t，1H)，7.06(d，1H)，6.98(bs，1H)，6.3(bs，1H)，5.14(dd，1H)，3.84(t，2H)，3.78(bt，2H)，3.7-3.0(m，10H)，2.84(bs，3H)。
实施例93
1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2，5-吡咯烷二酮(E93)
在室温下在惰性气氛下，将二氢-2，5-呋喃二酮(2当量)加入到3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)(1当量)在甲苯/吡啶(3∶2)中的搅拌溶液中。将溶液在室温下搅拌30分钟，然后在微波反应器中辐射(PersonalChemistry EmrysTM Optimiser，300W，170℃，20分钟，4个循环)，用二氯甲烷稀释，并用饱和的NH4Cl水溶液和盐水洗，并然后经Na2SO4干燥。减压浓缩该溶液。将该粗物质在SPE柱(二氧化硅)上，用由二氯甲烷/MeOH 99/1至二氯甲烷/MeOH 98/2的梯度洗脱进行纯化，得到76％产率的最终化合物。
可通过将该化合物溶于Et2O和MeOH中，并滴加1M HCl的乙醚溶液(2.1当量)，将该游离碱转化为它的二盐酸盐。沉淀出黄色固体，并将该悬浮液搅拌15分钟。减压除去溶剂，得到粗的物质，将其用Et2O研磨，得到标题化合物。
MS：(ES)m/z：429[MH+]。C26H28N4O2计算值428.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11.1(bs，1H)，8.91(bs，1H)，7.94(bs，2H)，7.81(bs，1H)，7.49(t，1H)，7.44(bs，1H)，7.37(d，1H)，7.22(s，1H)，7.18(d，1H)，3.73(bm，2H)，3.59(bm，2H)，3.48(bm，4H)，3.33(m，2H)，3.19(m，2H)，2.89(bs，3H)，2.80(bs，4H)。
实施例94
N-(3-{2-[4-(7-氯-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)乙酰胺二盐酸盐(E94)
根据制备酰胺的一般步骤(方法B)，由3-{2-[4-(7-氯-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D18)和乙酰氯开始，制备得到65％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：423[MH+]。C24H27ClN4O计算值422.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.68(bs，1H)，9.99(s，1H)，8.53(bs，1H)，7.80(s，1H)，7.65(s，1H)，7.58(d，1H)，7.37(d，1H)，7.28(m，2H)，6.97(d，1H)，4-3.2(bm，10H)，3.07(dd，1H)，2.74(s，3H)，2.04(s，3H)。
实施例95
N-(3-{2-[4-(7-氯-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)甲磺酰胺二盐酸盐(E95)
使用与实施例E43相似的步骤，由3-{2-[4-(7-氯-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D18)和甲磺酰氯开始，制备得到65％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：459[MH+]。C23H27ClN4O2S.2HCl计算值458.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.69(bs，1H)，9.80(s，1H)，8.53(d，1H)，7.79(s，1H)，7.58(d，1H)，7.33(t，1H)，7.27(s，1H)，7.15(d，1H)，.7.11(d，1H)，7.05(d，1H)，3.7-3.2(bm，10H)，3.09(dd，2H)，3.01(s，3H)，2.73(s，3H)。
实施例96
N1，N1-二甲基-N2-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)甘氨酰胺二盐酸盐(E96)
在室温下在惰性气氛下，将二异丙基乙胺(2当量)、NaI(2当量)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(1.1当量)连续地加入到3-{2-[4-(7-氯-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(1当量)的二甲基甲酰胺的搅拌溶液中。将溶液在60℃搅拌2小时，然后通过SCX柱除去溶剂。将该粗物质在SPE柱(二氧化硅)上，用由二氯甲烷/MeOH 99/1至二氯甲烷/MeOH 98/2的梯度洗脱进行纯化，得到38％产率的最终化合物。
可通过将该化合物溶于Et2O和MeOH中，并滴加1M HCl的乙醚溶液(2.1当量)，将该游离碱转化为它的二盐酸盐。沉淀出黄色固体，并将该悬浮液搅拌15分钟。减压除去溶剂，得到粗的物质，将其用Et2O研磨，得到标题化合物。
MS：(ES)m/z：466[MH+]。C26H32ClN5O计算值465.
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)：9.19(d，1H)，7.95(d，1H)，7.90(d，1H)，7.62(d，1H)，7.45(t，1H)，7.32(bs，1H)，7.25(bd，1H)，7.19(bd，1H)，4.37(bs，2H)，3.85(bd，2H)，3.65(bm，4H)，3.60(dd，2H)，3.45(bt，2H)，3.25(dd，2H)，3.06(s，3H)，3.02(s，3H)，3.01(s，3H)。
实施例97
2-甲基-5-(4-{[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙酰基}-1-哌嗪基)喹啉(E97)
在室温下在惰性气氛下，将EDC·HCl(1.5当量)、HOBt(2当量)和2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(D3)(1当量)连续地加入到[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙酸(D19)(1.1当量)的二甲基甲酰胺的搅拌溶液中。通过SCX柱除去溶剂。将该粗物质在SPE柱(二氧化硅)上，用由二氯甲烷/MeOH 99/1至二氯甲烷/MeOH98/2的梯度洗脱进行纯化，得到74％产率的最终化合物。
MS：(ES)m/z：412[MH+]。C25H25N5O计算值411.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.36(d，1H)，7.93(d，1H)，7.75(d，1H)，7.71(s，1H)，7.69(s，1H)，7.58(d，1H)，7.55(t，1H)，7.42(t，1H)，7.25(m，2H)，7.00(d，1H)，6.46(s，1H)，3.87(s，2H)，4.0-3.7(m，4H)，3.1-2.9(m，4H)，2.72(s，3H)。
实施例98
2-甲基-5-(4-{2-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙基}-1-哌嗪基)喹啉(E98)
在室温下在惰性气氛下，将1M的硼烷-四氢呋喃配合物(3当量)的四氢呋喃溶液加入到2-甲基-5-(4-{[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙酰基}-1-哌嗪基)喹啉(E97)(1当量)的四氢呋喃的搅拌溶液中。将溶液于60℃加热3小时。加入3N的HCl水溶液，并将溶液在室温下搅拌12小时。减压除去溶剂。将该粗物质通过SCX柱纯化，得到52％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：398[MH+]。C25H27N5计算值397.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.90(d，1H)，7.70(d，1H)，7.70(s，1H)，7.65(t，1H)，7.60(t，1H)，7.50(dd，1H)，7.35(t，1H)，7.25(d，1H)，7.15(d，1H)，7.05(d，1H)，6.45(t，1H)，3.20(m，4H)，3.0-2.7(m，8)，2.70(s，3H)。
实施例99
N-(3-{2-[4-(6-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1哌嗪基]乙基}苯基)乙酰胺(E99)
1，1-二甲基乙基4-(6-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪羧酸酯
将5-溴-6-氟-2-甲基喹啉(Chem.Pharm.Bull.，1989，37(8)，2103-8，0.285g)、1，1-二甲基乙基1-哌嗪羧酸酯(0.265g，1.2当量)、Pd(OA)2(15mol％，0.04g)、双(二苯基膦)-1，1’-联萘(BINAP，30mol％，0.221g)、碳酸铯(1.5当量，0.580g)和甲苯(3.5mL)的混合物在封闭管中在120℃下搅拌20小时。将混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯和盐水之间分配。将该有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将此粗产物通过快速色谱法[SiO2；DCM-MeOH(99∶1)→(90∶10)]纯化，得到无色固体的标题化合物(0.270g，65％产率)。
MS：(ES/+)m/z：346[MH+]。C19H24FN3O2计算值345.
--1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.55(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.40-7.2(m，2H)，3.5-2.9(m，8H)，2.65(s，3H)，1.5(s，9H)。
6-氟-2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉
在0℃下，将氯化氢的二噁烷(4M，4mL)溶液加入到1，1-二甲基乙基-4-(6-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪羧酸酯(0.178g)的二噁烷(4mL)溶液中。将生成的混合物温热至室温，并搅拌15小时。将混合物真空浓缩，并在氢氧化钠水溶液和DCM之间分配。将合并的有机层用盐水洗，经硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(198mg，100％产率)。
MS：(ES/+)m/z：246[MH+]。C14H16FN3计算值245.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.55(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.40-7.2(m，2H)，3.5-2.9(m，8H)，2.65(s，3H)。
6-氟-2-甲基-5-{4-[2-(3-硝基苯基)乙基]-1-哌嗪基}喹啉
将N，N-二异丙基乙胺(0.15mL；3当量)加入到2-甲基-5-(1-哌嗪基)-6-氟喹啉(0.075g；1当量)和2-(3-硝基苯基)乙基甲磺酸酯(D4)(0.08；1.1当量)的二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中。将反应混合物于100℃加热10小时。减压浓缩该深色溶液，用水(3mL)和盐水(1mL)稀释，并萃取到乙酸乙酯(3x3mL)中。合并有机层，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗产物在硅胶上通过用由二氯甲烷至二氯甲烷-甲醇(98∶2)的梯度洗脱的快速色谱法纯化，得到42％产率的标题化合物(0.05g)。
MS；(ES)m/z：395.2[MH]+。C22H23FN4O2计算值394.
3-{2-[4-(6-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺
将6-氟-2-甲基-5-{4-[2-(3-硝基苯基)乙基]-1-哌嗪基}喹啉(0.05g；1当量)的甲醇(3mL)溶液滴加到铁粉(0.05g；7当量)和氯化铵(0.05g；7当量)在水(3mL)中的悬浮液中。将反应物加热回流8小时，在反应过程中以3批加入另外量的铁粉(总共0.05g；7当量)和氯化铵(0.05g；7当量)。将反应混合物冷却至室温，并使用Millipore滤器过滤。减压浓缩滤液，用水(5mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(2mL)稀释，并萃取到乙酸乙酯(3x5mL)中。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到91％产率的标题化合物(0.04g)。
MS；(ES)m/z：365[MH]+。C22H26N4计算值346.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：8.50(d，1H)，7.80(m，1H)，7.75(m，1H)，7.60(d，1H)，6.80(t，1H)，6.65(bs，1H)，6.60(m，2H)，3.3-2.8(bm，12H)，3.15(t，4H)，2.75(s，3H)。
N-(3-{2-[4-(6-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1哌嗪基]乙基}苯基)乙酰胺(E99)
根据制备酰胺的方法B，由3-{2-[4-(6-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺和乙酰氯开始，制备得到78％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：407.5[MH+]。C24H27FN4O计算值406.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：9.67(bs，1H)，8.50(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.46(bs，1H)，7.39(d，1H)，7.19(t，1H)，6.93(d，1H)，3.17(bs，4H)，2.8-2.5(bm，8H)，2.64(s，3H)，2.03(s，3H)。
实施例100
N-(3-{2-[4-(8-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1哌嗪基]乙基}苯基)乙酰胺(E100)
8-氟-2-甲基-5-喹啉基三氟甲磺酸酯
将8-氟-2-甲基-喹啉-5-醇(WO/2002034754)(103mg，0.58mmol)和吡啶(1mL)的二氯甲烷(4mL)溶液冷却至0℃，并加入三氟甲磺酸酐(144μL)。在惰性气氛下在室温下，将反应混合物搅拌1小时，然后倒入到水中，并萃取到乙酸乙酯中。合并有机层，干燥(硫酸钠)并减压浓缩。将粗产物在硅胶上通过用乙酸乙酯-环己烷(4∶6)洗脱的快速色谱法纯化，得到标题化合物(134mg，74％产率)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：8.31(m，1H)，7.85(m，1H)，7.60(m，2H)，2.82(s，3H)。
4-(8-氟-2-甲基-5-喹啉-5-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在惰性气氛下，将1，1-二甲基乙基1-哌嗪羧酸酯(96mg，0.52mmol)、碳酸铯(211mg，0.65mmol)、醋酸钯(14mg，0.06mmol)和2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(80mg，0.13mmol)加入到8-氟-2-甲基-5-喹啉基三氟甲磺酸酯(134mg，0.43mmol)的甲苯(1.5mL)溶液中。将反应混合物回流搅拌6小时。然后将该反应冷却至室温，并使用饱和的氯化铵水溶液终止，并萃取到乙酸乙酯中。合并有机层，干燥(硫酸钠)并减压浓缩。将粗产物在硅胶上通过用乙酸乙酯-环己烷(1∶9)洗脱的快速色谱法纯化，得到标题化合物(50mg，34％产率)。MS；(ES)m/z：346[MH+]。C19H14FN3O2计算值345.
8-氟-2-甲基-5-哌嗪-1-基-喹啉
将4-(8-氟-2-甲基-5-喹啉-5-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.14mmol)溶于1，4-二噁烷(0.5mL)中，并在搅拌下加入HCl(2.5mL的4N的二噁烷溶液)。搅拌4小时后，蒸发溶剂，得到白色固体，将其溶于水中，用固体氢氧化钠碱化(pH＞10)，并用二氯甲烷萃取。干燥该有机层(硫酸钠)，并然后减压蒸发，得到标题化合物(50mg，70％产率)。
MS；(ES)m/z：246[MH+]。C14H16FN3计算值245.
8-氟-2-甲基-5-{4-[2-(3-硝基苯基)乙基]-1-哌嗪基}喹啉
将N，N-二异丙基乙胺(0.25mL；3当量)加入到2-甲基-5-(1-哌嗪基)-8-氟喹啉(0.170g；1当量)和2-(3-硝基苯基)乙基甲磺酸酯(D4)(0.17g；1当量)的二甲基甲酰胺(4.0mL)溶液中。将反应混合物于100℃加热10小时。将深色溶液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物用水(3mL)和盐水(1mL)稀释，并萃取到乙酸乙酯(3x3mL)中。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗产物在硅胶上通过用由二氯甲烷至二氯甲烷-甲醇(98∶2)的梯度洗脱的快速色谱法纯化，得到46％产率的标题化合物(0.126g)。
MS；(ES)m/z：395.5[MH]+。C22H23FN4O2计算值394.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.38(d，1H)，8.10(s，1H)，8.05(m，1H)，7.56(m，1H)，7.50(t，1H)，7.35(m，2H)，6.95(m，1H)，3.15(m，4H)，2.95(m，2H)，2.80-2.70(m，7H)，2.75(s，3H)。
3-{2-[4-(8-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺
将8-氟-2-甲基-5-{4-[2-(3-硝基苯基)乙基]-1-哌嗪基}喹啉(0.126g；1当量)的甲醇(4mL)溶液滴加到铁粉(0.125g；7当量)和氯化铵(0.119g；7当量)在水(4mL)中的悬浮液中。将反应物加热回流8小时，在反应过程中以3批加入另外量的铁粉(总共0.125g；7当量)和氯化铵(0.119g；7当量)。将反应混合物冷却至室温，并使用Millipore滤器过滤。减压浓缩滤液，用水(5mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(2mL)稀释，并萃取到乙酸乙酯(3x5mL)中。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到77％产率的标题化合物(0.090g)。
MS；(ES)m/z：365.3[MH]+。C22H25FN4计算值364.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.36(d，1H)，7.31(m，1H)，7.05(t，1H)，7.00(m，1H)，6.70(m，1H)，6.55(m，2H)，3.70(bs，2H)，3.15(bm，4H)，2.80-2.70(m，7H)，2.75(s，3H)。
N-(3-{2-[4-(8-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1哌嗪基]乙基}苯基)乙酰胺(E100)
根据制备酰胺的一般步骤(方法B)，由3-{2-[4-(8-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺和乙酰氯开始，制备得到26％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：407.5[MH+]。C24H27FN4O计算值406.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.74(bs，1H)，10.00(s，1H)，8.46(dd，1H)，7.63(bs，1H)，7.55(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.23(t，1H)，7.18(dd，1H)，6.97(d，1H)，3.69(bd，2H)，3.44(m，2H)，3.83(m，2H)，3.21(m，2H)，3.32(m，2H)，3.08(m，2H)，2.69(s，3H)，2.04(s，3H)。
实施例101
O-甲基(2-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)硫代氨基甲酸酯二盐酸盐(E101)
根据制备氨基甲酸酯的一般步骤(方法D)，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和苯基氯硫羰基甲酸酯(chlorothionoformate)开始，制备得到55％产率的标题化合物。将所获得的粗产物用1N NaOH的THF/MeOH 4∶1水溶液进行水解，并根据如上所述的一般步骤纯化。
MS：(ES/+)m/z：421[MH+]C25H30N4O2计算值420.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11(2H，s)，8.90(1H，bs)，7.94(2H，bs)，7.81(1H，bs)，7.43(1H，m)，7.33(2H，t)，7.19(1H，d)，4.0-3.2(15H，m)，2.96(3H，s)。
实施例102
N-(3-{1-羟基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)乙酰胺(E102)
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙酰基}苯基)乙酰胺
在惰性气氛下，向2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(D6，0.14g，1当量)的干燥DMF(5mL)的搅拌溶液中加入碳酸钾(0.11g，1.2当量)和N-[3-(2-氯乙酰基)苯基]乙酰胺(J.Chem.Soc.，1949，552，553，0.17g，1.2当量)的DMF(3mL)溶液。将该反应搅拌1.5小时。将混合物用水(8mL)稀释，并用DCM(3x15mL)萃取。将有机相用盐水(25mL)洗，经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。将该粗物质在SPE柱(二氧化硅)上，使用DCM-甲醇(95∶5)作为洗脱液进行纯化，得到42％产率的标题化合物(0.104g)。
MS；(ES)m/z：403.2[MH+]。C24H26N4O2计算值402.
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.40(d，1H)，8.13(s，1H)，7.84(d，1H)，7.79(d，1H)，7.73(d，1H)，7.59(t，2H)，7.45(t，1H)，7.39(bs，1H)，7.27(d，1H)，7.09(d，1H)，3.95(s，2H)，3.18(t，4H)，2.91(bs，4H)，2.74(s，3H)，2.23(s，3H)。
N-(3-{1-羟基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)乙酰胺(E102)
在惰性气氛下，将硼氢化钠(0.015g，1.6当量)加入到N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙酰基}苯基)乙酰胺(0.102g，1当量)的冷却至0℃下的干燥DCM(2mL)的搅拌溶液中。将该反应温热至室温，并搅拌18小时。将混合物用DCM(10mL)稀释，并用水(2x10mL)洗。将有机相经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。将该粗物质在SPE柱(二氧化硅)上，使用DCM-甲醇(97∶3)作为洗脱液进行纯化，得到42％产率的标题化合物(0.104g)。
MS；(ES)m/z：405.3[MH+]。C24H28N4O2计算值404.
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.70(d，1H)，7.60(s+d，2H)，7.40(d，1H)，7.30(t，1H)，7.30-7.2(d+s，2H)，7.20-7.10(t，1H)，7.05(d，1H)，4.8(dd，1H)，3.10(bs，4H)，3.0(bs，2H)，2.7(m，4H)，2.7(s，3H)，2.1(s，3H)。
实施例103
N-(5-氯-1，3-苯并噁唑-2-基)-N′-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)脲(E103)
在0℃下在惰性气氛下，将三乙胺(6当量)并然后是三光气(0.5当量)分批加入到3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)(1当量)的二氯甲烷的搅拌溶液中。将该反应搅拌1小时。向该混合物中加入乙腈、二异丙基乙胺(2当量)和5-氯-1，3-苯并噁唑-2-胺(1.1当量)。将该反应搅拌16小时。将混合物用二氯甲烷萃取，并用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗，经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。将该粗物质在SPE柱(二氧化硅)上通过用由二氯甲烷-MeOH 99∶1至二氯甲烷-MeOH 98∶2的梯度洗脱的色谱法纯化，得到标题化合物(产率47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(1H，d)，7.8(1H，d)，7.6(1H，t)，7.55(2H，m)，7.45(1H，d)，7.35-7.20(4H，m)，7.15(1H，d)，7.05(1H，d)，3.35(4H，m)，3.2(4H，m)，3.1(4H，s)，2.75(3H，s)。
实施例104
(R或S)N-(3-{1-羟基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺二盐酸盐(E104)
将外消旋的N-(3-{1-羟基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺(E40)使用Daicel Chiralcel OJ柱的制备性手性HPLC进行分离，并用正己烷和乙醇(75∶25)的混合物作为洗脱液，得到作为第一洗脱出的对映异构体的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：502[MH+]。C28H31N5O2S计算值501.65.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.18(2H，br s)，8.85(1H，br s)，7.89(3H，s)，7.77(1H，br s)，7.53(1H，d)，7.37(2H，m)，7.18(1H，d)，6.36(1H，br s)，5.17(1H，dd)，3.80-3.20(10H，m)，2.85(3H，s)，2.64(3H，s)，2.53(3H，s)。
实施例105
(S或R)N-(3-{1-羟基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺二盐酸盐(E105)
将外消旋的N-(3-{1-羟基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺使用Daicel Chiralcel OJ柱的制备性手性HPLC进行分离，并用正己烷和乙醇(75∶25)的混合物作为洗脱液，得到作为第二洗脱出的对映异构体的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：502[MH+]。C28H31N5O2S计算值501.65.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.18(2H，br s)，8.85(1H，br s)，7.89(3H，s)，7.77(1H，br s)，7.53(1H，d)，7.37(2H，m)，7.18(1H，d)，6.36(1H，br s)，5.17(1H，dd)，3.80-3.20(10H，m)，2.85(3H，s)，2.64(3H，s)，2.53(3H，s)。
由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)开始制备酰亚胺的一般步骤：方法I
在惰性气氛下，将3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)、邻苯二甲酸酐(2当量)的干燥的吡啶和干燥的甲苯(2/3比例)的溶液在微波仪器中于160℃加热20分钟。然后将混合物冷却至室温，用DCM稀释，并用饱和的氯化铵水溶液洗，经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。将该粗物质通过色谱法，使用SPE柱(二氧化硅)，并由二氯甲烷/MeOH 99/1至二氯甲烷-MeOH 95∶5的梯度洗脱进行纯化，得到最终化合物(产率范围为55-94％)。
实施例106
2-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1H-异吲哚(isoindole)-1，3(2H)-二酮(E106)
根据方法I，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和2-苯并呋喃-1，3-二酮制备得到。
MS；(ES)m/z：477.3[MH]+。C30H28N4O2计算值476.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.37(d，1H)，7.94(m，2H)，7.79(m，2H)，7.70(d，1H)，7.56(t，1H)，7.43(t，1H)，7.31-7.22(m，4H)，7.06(d，1H)，3.10(m，4H)，2.90(m，2H)，2.80(m，6H)，2.70(s，3H)。
实施例107
2-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(E107)
在0℃下，将三甲基铝(2.0M的己烷溶液，1当量)的溶液慢慢地加入到3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6，1当量)的二氯甲烷(0.1M)的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌15分钟，然后滴加苯酞(1当量)的二氯甲烷溶液。将溶液在0℃下搅拌2小时，并然后在氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，并减压浓缩该溶液。将粗物质2-(羟基甲基)-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)苯甲酰胺溶于二氯甲烷中，然后连续加入N，N-二异丙基乙胺(1当量)和甲磺酰氯(1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在饱和的氯化铵水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物通过色谱法(SPE柱，二氧化硅)，用由二氯甲烷-甲醇(100∶2)至(98∶2)的梯度洗脱进行纯化，得到标题化合物(产率45％)。
MS；(ES)m/z：463.3[MH]+。C30H30N4O计算值462.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.41(d，1H)，8.01(d，1H)，7.73(d，1H)，7.62-7.48(m，3H)，7.44(d，1H)，7.34-7.22(m，2H)，7.17(m，2H)，7.09(d，1H)，7.02(d，1H)，5.42(s，2H)，3.17(t，4H)，2.94-2.74(m，8H)，2.74(s，3H)。
实施例108
4-氟-2-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(E108)
根据方法I，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和4-氟-2-苯并呋喃-1，3-二酮制备得到。
MS；(ES)m/z：495.3[MH]+。C30H27FN4O2计算值494.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.42(d，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.75(d，1H)，7.62(t，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.35-7.28(m，4H)，7.12(d，1H)，3.19(bs，4H)，3.10-2.70(m，8H)，2.76(s，3H)。
实施例109
5，6-二氯-2-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
根据方法I，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和5，6-二氯-2-苯并呋喃-1，3-二酮制备得到。
MS；(ES)m/z：545.2[MH]+。C30H26Cl2N4O2计算值544.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.42(d，1H)，8.07(s，2H)，7.75(d，1H)，7.62(t，1H)，7.49(t，1H)，7.36-7.28(m，4H)，7.11(d，1H)，3.18(bs，4H)，3.10-2.70(m，6H)，2.99(t，2H)，2.76(s，3H)。
实施例110
5-甲基-2-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(E110)
根据方法I，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)和5-甲基-2-苯并呋喃-1，3-二酮制备得到。
MS；(ES)m/z：491.3[MH]+。C31H30N4O2计算值490.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.42(d，1H)，7.87(d，1H)，7.79(s，1H)，7.76(d，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.48(t，1H)，7.35-7.29(m，4H)，7.13(d，1H)，3.21(bs，4H)，3.10-2.80(m，8H)，2.77(s，3H)，2.59(s，3H)。
实施例111
4-(甲氧基)-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}苯基)苯甲酰胺(E111)
5-{4-[2-(3-溴苯基)丙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉(D20)
将氯化锌(II)(0.5M，THF，0.5当量，234μL)的溶液加入到1-(3-溴苯基)-2-丙酮(50mg)和2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(D3)(2.0当量，107mg)的甲醇(1m1)的搅拌溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后加入氰基硼氢化钠溶液(1M，THF，1.0当量，234μL)。将生成的白色混合物在室温下搅拌，直至hplc显示起始物完全消失为止。将混合物减压浓缩，用氢氧化钠水溶液(1M)稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗物质通过色谱法使用SPE柱(SiO2)，以DCM-甲醇(98∶2)作为洗脱液进行纯化，得到标题化合物(50mg，50％产率)。
MS：(ES/+)m/z：424，426[MH+]。C23H26BrN3计算值423，425.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.30(d，1H)，7.80(d，1H)，7.70(t，1H)，7.50-7.30(m，6H)，3.25-2.95(m，10H)，2.80(s，3H)，2.55(m，1H)，1.15(d，3H)。
4-(甲氧基)-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}苯基)苯甲酰胺(E111)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(3-溴苯基)丙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉(D20)和4-甲氧基苯甲酰胺开始，制备得到21％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：495[MH+]。C31H34N4O2计算值494.
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：10.63(br s，1H)，10.16(s，1H)，8.91(br s，1H)，7.99(d，2H)，7.86(m，3H)，7.74(br s，1H)，7.61(d，1H)，7.41(br s，1H)，7.37(t，1H)，7.08(d，3H)，3.86(s，3H)，3.66(br s，4H)，3.80-2.70(m，10H)，1.28(d，3H)。
实施例112
2-氟-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}苯基)苯甲酰胺(E112)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(3-溴苯基)丙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉(D20)和2-氟苯甲酰胺开始，制备得到40％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：483[MH+]。C30H31FN4O计算值482.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.85(br s，1H)，10.48(s，1H)，8.97(br s，1H)，7.92(br s，2H)，7.83(s，1H)，7.78(br s，1H)，7.68(td，1H)，7.61(qd，1H)，7.55(d，1H)，7.43(br s，1H)，7.40-7.34(m，3H)，7.11(d，1H)，4.0-2.7(m，11H)，2.88(s，3H)，1.28(d，3H)。
实施例113
3-氟-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}苯基)苯甲酰胺(E113)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(3-溴苯基)丙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉(D20)和3-氟苯甲酰胺开始，制备得到55％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：483[MH+]。C30H31FN4O计算值482.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.39(s，1H)，10.30(br s，1H)，8.77(br s，1H)，7.90-7.82(m，5H)，7.70-7.52(m，3H)，7.48(td，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.12(d，1H)，3.8-2.7(m，14H)，1.28(d，3H)。
实施例114
3-(甲氧基)-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}苯基)苯甲酰胺(E114)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(3-溴苯基)丙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉(D20)和3-甲氧基苯甲酰胺开始，制备得到35％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：495[MH+]。C31H34N4O2计算值494.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.7(br s，1H)，10.29(s，1H)，8.90(Br s，1H)，7.89(br s，2H)，7.86(s，1H)，7.75(br s，1H)，7.62(d，1H)，7.57(d，1H)，7.51(t，1H)，7.45(br s，1H)，7.38(t，1H)，7.19(dd，1H)，7.11(dd，1H)，3.86(s，3H)，3.75(m，1H)，3.66-2.86(m，14H)，2.78(t，1H)，1.28(d，3H)。
实施例115
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}苯基)乙酰胺(E115)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(3-溴苯基)丙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉(D20)和乙酰胺开始，制备得到64％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：403[MH+]。C25H30N4O计算值402.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.74(br s，1H)，10.01(s，1H)，8.93(br s，1H)，7.90(br s，2H)，7.76(br s，1H)，7.65(s，1H)，7..41(br d，2H)，7.31(t，1H)，7.02(d，1H)，3.80-2.73(m，11H)，2.87(s，3H)，2.06(s，3H)，1.24(d，3H)。
实施例116
1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}苯基)-3-苯基-2-咪唑烷酮(E116)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(3-溴苯基)丙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉(D20)和1-苯基-2-咪唑烷酮开始，制备得到55％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：506[MH+]。C32H35N5O计算值505.
--1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：10.4(br s，1H)，8.80(br s，1H)，7.83(br s，2H)，7.71(s，1H)，7.66(d，1H)，7..70-7.60(m，1H)，7.51(br d，1H)，7.40(m，4H)，7.10-7.05(m，2H)，4.01(br s，4H)，3.78(br m，1H)，3.66(br m，4H)，3.5(br m，5H)，2.87(br m，4H)，1.24(d，3H)。
实施例117
3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(E117)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(3-溴苯基)丙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉(D20)和2-噁唑烷酮开始，制备得到73％产率的标题化合物。MS：(ES/+)m/z：431[MH+]。C26H30N4O2计算值430.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.6(br s，1H)，8.90(br s，1H)，7.87(br s，2H)，7.73(s，1H)，7.61(s，1H)，7.46(d，1H)，7.42(t，1H)，7.40(br s，1H)，7.12(d，1H)，4.47(t，2H)，4.10(2H)，3.77(br m，1H)，3.65(br s，4H)，3.50-3.40(br m，5H)，2.84(br s，4H)，2.80(m，1H)，1.25(d，3H)。
实施例118
N-(3-{1-甲基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)乙酰胺(E118)
(3-硝基苯基)乙酸甲酯
将三甲基氯硅烷(5.6mL，2.0当量)加入到(3-硝基苯基)乙酸(4.0g)的甲醇(60ml)的搅拌溶液中。将生成的溶液在室温下搅拌18小时，然后减压浓缩，并在DCM和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到无色液体的标题化合物(4.2g，100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.15(s，1H)，8.07(d，1H)，7.60(d，1H)，7.47(t，1H)，3.85(s，2H)，3.80(s，3H)。
2-(3-硝基苯基)丙酸甲酯
在-30℃，将六甲基叠氮乙硅锂(lithium hexamethyldisilazide)(1M，己烷，1.0当量，21.5ml)的溶液滴加到(3-硝基苯基)乙酸甲酯(4.2g)的THF(30ml)的搅拌溶液中。将混合物温热至0℃，并再冷却至-30℃，然后加入碘甲烷(1.0当量，3.0g.)。将溶液温热至室温，并倒入到氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗，经硫酸钠干燥，并浓缩。将粗物质使用色谱法(SiO2，SPE)，使用环己烷/乙酸乙酯(80/20)作为洗脱液进行纯化，得到黄色液体的标题化合物(1.50g，30％产率)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.15(s，1H)，8.10(d，1H)，7.60(d，1H)，7.45(t，1H)，3.85(q，1H)，3.65(s，3H)，1.50(d，3H)。
2-(3-硝基苯基)-1-丙醇
将硼氢化锂(2M，THF，2.0当量3.4ml)的溶液加入到2-(3-硝基苯基)丙酸甲酯(0.7g)的THF溶液中。在0℃下，将生成的混合物搅拌18小时然后浓缩，并倒入到盐酸(10％)中。将混合物用醚萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状的标题化合物(0.610g，100％产率)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.10(s，1H)，8.05(d，1H)，7.60(d，1H)，7.45(t，1H)，3.75(d，2H)，3.05(六重峰，1H)，1.30(d，3H)。
2-(3-硝基苯基)丙醛
向1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮(Dess-Martin高碘烷(periodinane)，1.1当量，1.52g)的DCM(4mL)的搅拌悬浮液中加入2-(3-硝基苯基)-1-丙醇(0.610g)。将生成的溶液搅拌1小时，然后倒入到水中，并用DCM萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠水溶液和盐水洗，经硫酸钠干燥，然后浓缩得到棕色固体(1.4g)。将此固体溶于醚中，并过滤。真空浓缩该滤液，得到黄色液体的标题化合物(0.57g，94％产率)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.70(s，1H)，8.15(d，2H)，8.10(s，1H)，7.6(m，2H)，3.75(q，1H)，1.50(d，3H)。
2-甲基-5-{4-[2-(3-硝基苯基)丙基]-1-哌嗪基}喹啉
将2-(3-硝基苯基)丙醛(1.2当量，50mg)、2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(D3)(52mg)和DCM(2mL)的混合物搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.2当量，58mg)，并将生成的混合物搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，并使用离子交换色谱法(SCX-2)，用甲醇、随后用氨水的甲醇溶液(1M)洗脱进行纯化。将碱性的级分真空浓缩，并通过色谱法(SPE，SiO2)，使用DCM-甲醇(98∶2)作为洗脱液进行纯化，得到黄色液体的标题化合物(78mg，78％产率)。
MS；(ES)m/z：391[MH]+。C23H26N4O2计算值390.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，8.15(br s，1H)，8.05(d，1H)，7.68(d，1H)，7.55(m，2H)，7.45(t，1H)，7.22(d，1H)，7.05(d，1H)，3.25-3.00(m，5H)，2.75-2.50(m，9H)，1.30(d，3H)。
3-{1-甲基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D21)
将2-甲基-5-{4-[2-(3-硝基苯基)丙基]-1-哌嗪基}喹啉(70mg)的甲醇(1mL)溶液滴加到铁粉(3.0当量，30mg)和氯化铵(5.0当量，48mg)在水(1mL)中的搅拌悬浮液中。将反应物加热回流18小时。将反应混合物冷却至室温，然后使用Millipore滤器过滤。减压浓缩滤液，并使用色谱法(SiO2，SPE)，用DCM-甲醇(95∶5)洗脱进行纯化，得到标题化合物(40mg，60％产率)。
MS；(ES)m/z：361[MH]+。C23H28N4计算值360.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.30(d，1H)，87.70(d，1H)，7.55(t，1H)，7.68(d，1H)，7.25-7.00(m，2H)，6.60-6.50(m，3H)，3.10-2.50(m，14H)，1.30(d，3H)。
N-(3-{1-甲基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)乙酰胺(E118)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{1-甲基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D21)和乙酸开始，制备得到75％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：403[MH+]。C26H30N6O2计算值402.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.18(bs，1H)，10.02(bs，1H)，8.78(bs，1H)，7.88(bs，2H)，7.74(bs，1H)，7.67(s.1H)，7.44(d，1H)，7.38(bs，1H)，7.32(t，1H)，7.09(d，1H)，3.70-3.20(m，1H)，2.85(bs，3H)，2.06(s，3H)，1.35(d，3H)。
实施例119
2-氟-N-(3-{1-甲基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)苯甲酰胺(E119)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{1-甲基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D21)和2-氟苯甲酸开始，制备得到64％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：483[MH+]。C30H31FN4O计算值482.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.48(s，1H)，10.08(bs，1H)，8.76(bs，1H)，7.87(bs，3H)，7.72(bs，1H)，7.70-7.50(m，3H)，7.40-7.20(m，5H)，3.70-3.20(br m，10H)，2.84(br s，3H)，1.39(d，3H)。
实施例120
2，4-二甲基-N-(3-{1-甲基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺(E120)
根据制备酰胺的一般步骤(方法C)，由3-{1-甲基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D21)和2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-羧酸开始，制备得到87％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：501[MH+]。C29H33N5OS计算值500.
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：10.63(br s，1H)，10.16(S，1H)，8.97(br d，1H)，8.01(m，2H)，7.87(d，1H)，7.77(s，1H)，7.54(d，1H)，7.46(d，1H)，7.37(t，1H)，7.18(d，1H)，3.5(m，11H)，2.95(s，3H)，2.68(s，3H)，2.56(s，3H)，1.39(d，3H)。
实施例121
7-氟-2-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
在0℃下，将三甲基铝溶液(2.0M的己烷溶液，1当量)慢慢地加入到3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)(1当量)的二氯甲烷(0.1M)的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌15分钟，然后滴加7-氟-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(1当量，Chem.Pharm.Bull.，1985，33(7)，2809-2820)的DCM溶液。将溶液在0℃下搅拌2小时，然后在饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗物质2-氟-6-(羟基甲基)-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)苯甲酰胺溶于DCM中，并冷却至0℃。向搅拌的溶液中滴加亚硫酰(二)氯(1当量)。将反应混合物温热至室温，搅拌1小时，然后在饱和的碳酸氢钠水溶液和DCM之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。将由此获得的粗物质2-(氯甲基)-6-氟-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)苯甲酰胺溶于甲醇中，并冷却至0℃。向搅拌的溶液中分批加入甲氧基钠(1.2当量)。将溶液温热至室温，并搅拌18小时。浓缩该溶液，并在水和二氯甲烷之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在SPE柱(二氧化硅)上通过色谱法，用DCM-甲醇(96∶4)洗脱进行纯化，得到标题化合物(产率24％)。
可通过将该化合物溶于二氯甲烷中，并滴加1M HCl的乙醚溶液(2.1当量)，将该游离碱转化为它的二盐酸盐。沉淀出黄色固体，并将该悬浮液搅拌15分钟。减压除去溶剂，得到粗的物质，将其用醚研磨。然后将最终化合物通过过滤回收(定量产率)。
MS；(ES)m/z：481.3[MH]+。C30H29FN4O计算值480.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.4(vbs，1H)，8.60(vbs，1H)，7.95(s，1H)，7.79-7.72(m，4H)，7.60(vbs，1H)，7.53-7.46(d+t，2H)，7.34(t+vbs，2H)，7.18(d，1H)，5.08(s，2H)，3.80-3.10(m，12H)，2.77(s，3H)。
实施例122
(R或S)3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(E122)
将3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(E118)使用制备性手性HPLC[Daicel Chiralcel OD柱；正己烷-乙醇(55∶45)]进行纯化，得到作为第一洗脱的对映异构体的标题化合物。
(ES/+)m/z：431[MH+]。C26H30N4O2计算值430.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.6(br s，1H)，8.90(br s，1H)，7.87(br s，2H)，7.73(s，1H)，7.61(s，1H)，7.46(d，1H)，7.42(t，1H)，7.40(br s，1H)，7.12(d，1H)，4.47(t，2H)，4.10(2H)，3.77(br m，1H)，3.65(br s，4H)，3.50-3.40(br m，5H)，2.84(br s，4H)，2.80(m，1H)，1.25(d，3H)。
实施例123
(S或R)3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(E123)
将3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(E118)使用制备性手性HPLC[Daicel Chiralcel OD柱；正己烷-乙醇(55∶45)]进行纯化，得到作为第二洗脱的对映异构体的标题化合物。
(ES/+)m/z：431[MH+]。C26H30N4O2计算值430.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.6(br s，1H)，8.90(br s，1H)，7.87(br s，2H)，7.73(s，1H)，7.61(s，1H)，7.46(d，1H)，7.42(t，1H)，7.40(br s，1H)，7.12(d，1H)，4.47(t，2H)，4.10(2H)，3.77(br m，1H)，3.65(br s，4H)，3.50-3.40(br m，5H)，2.84(br s，4H)，2.80(m，1H)，1.25(d，3H)。
实施例124
1-(3-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮二盐酸盐(E124)
2-甲基-5-[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]喹啉
在惰性气氛下，将(2R)-2-甲基哌嗪(0.550g；2当量)、碳酸铯(1.78g；2当量)、醋酸钯(0.123g；0.2当量)和2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘(0.513g；0.3当量)加入到2-甲基-5-喹啉基三氟甲磺酸酯(D1)(0.8g；1当量)的甲苯(30mL)溶液中。将反应混合物在氮气下在回流下搅拌3小时。该反应冷却至室温，使用饱和的氯化铵水溶液(15mL)终止，并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法，用二氯甲烷-甲醇(95∶5)洗脱进行纯化，得到58％产率的标题化合物(0.383g)。
MS；(ES)m/z：242.3[MH]+。C15H19N3计算值241.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.40(d，1H)，7.76(d，1H)，7.61(t，1H)，7.29(d，1H)，7.06(d，1H)，3.2(m，5H)，2.85(t，1H)，2.74(s，3H)，2.5(t，1H)1.25(d，3H)。
1-(3-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮二盐酸盐(E124)
将N，N-二异丙基乙胺(0.072mL；2当量)、2-甲基-5-[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]喹啉(0.05g；1当量)、2-[3-(2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]乙基甲磺酸酯(0.07g；1.2当量)和乙腈(0.5mL)的混合物在微波反应器(PersonalChemistry EmrysTMOptimiser，300W，180℃，15分钟)中照射。将该深色溶液装载在SCX离子交换柱(5g)上，并用甲醇随后用氨水的甲醇溶液(1M)洗脱。减压浓缩该碱性的级分，并进一步在硅胶上通过快速色谱法，用由二氯甲烷至二氯甲烷-甲醇(98∶2)的梯度洗脱进行纯化，得到67％产率的所需的游离碱中间体。根据说明书中给出的用于制备酰胺和它们相应的二盐酸盐的一般步骤，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6)开始，形成相关的二盐酸盐，得到57％产率的标题化合物(0.03g)。
MS；(ES)m/z：430.4[MH]+。C26H31N5O计算值429.
1H-NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)：10.8-10.66(2bs，1H)；8.54(bs，1H)；7.72(bs，1H)；7.61(s，1H)；7.49(m，2H)；7.41(t，1H)；7.26(m，1H)；7.14(m，1H)；3.8(t，3H)；3.2(t，5H)；3.15/2.65(bd-m，7H)；2.5(s，3H)；1.3(d，3H)。
实施例125
3-(3-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(E125)
3-[3-(2-羟基乙基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由2-(3-溴苯基)乙醇和1，3-噁唑烷-2-酮开始，制备得到48％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：208[MH+]。C11H13NO3计算值207.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.45(s，1H)，7.32(m，2H)，7.03(d，1H)，4.48(t，2H)，4.05(t，2H)，3.85(bm，2H)，2.87(t，2H)，1.58(s，1H)。
2-[3-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]乙基甲磺酸酯
根据制备酰胺的一般步骤(方法B)，由3-[3-(2-羟基乙基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮和甲磺酰氯开始，制备得到93％产率的标题化合物。将该粗物质在SPE柱(二氧化硅)上，使用由环己烷(100％)至环己烷-乙酸乙酯(8∶2)的梯度洗脱液进行纯化，得到最终化合物。
MS：(ES)m/z：286[MH+]。C12H15NO5S计算值285.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5(s，1H)，7.3(m，2H)，6.95(d，1H)，4.3(m，4H)，4(t，2H)，3(t，2H)，2.8(s，3H)。
3-(3-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(E125)
使用与E124相似的步骤，由2-甲基-5-[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]喹啉和2-[3-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]乙基甲磺酸酯开始，制备得到33％产率的标题化合物。
MS；(ES)m/z：431.4[MH]+。C26H30N4O2计算值430.
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.8-10.66(2bs，1H)；8.54(bs，1H)；7.72(bs，1H)；7.61(s，1H)；7.49(m，2H)；7.41(t，1H)；7.26(m，1H)；7.14(m，1H)；3.8(t，2H)3.4(m，3H)；3.2-2.8(bd-m，9H)，2.71(bm，2H)；2.5(s，3H)1.41(d，3H)。
实施例126
1-(3-{2-[(2S)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮二盐酸盐(E126)
2-甲基-5-[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]喹啉
使用与实施例127相似的步骤，由(2S)-2-甲基哌嗪和2-甲基-5-喹啉基三氟甲磺酸酯(D1)开始，制备得到27％产率的标题化合物。
MS；(ES)m/z：242.3[MH]+。C15H19N3计算值241.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.40(d，1H)，7.76(d，1H)，7.61(t，1H)，7.29(d，1H)，7.06(d，1H)，3.2(m，5H)，2.85(t，1H)，2.74(s，3H)，2.5(t，1H)1.1(d，3H)。
1-(3-{2-[(2S)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮二盐酸盐(E126)
使用与实施例127相似的步骤，由2-甲基-5-[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]喹啉和2-[3-(2-氧代-1-咪唑烷基)苯基]乙基甲磺酸酯开始，制备得到47％产率的标题化合物。
MS；(ES)m/z：430.4[MH]+。C26H31N5O计算值429.
1H-NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)：10.8-10.66(2bs，1H)；8.54(bs，1H)；7.72(bs，1H)；7.61(s，1H)；7.49(m，2H)；7.41(t，1H)；7.26(m，1H)；7.14(m，1H)；3.8(t，3H)；3.2(t，5H)；3.15/2.65(bd-m，7H)；2.5(s，3H)；1.3(d，3H)。
实施例127
3-(3-{2-[(2S)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(E127)
使用与E124相似的步骤，由2-甲基-5-[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]喹啉(D2)和2-[3-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]乙基甲磺酸酯(Ex)开始，制备得到33％产率的标题化合物。
MS；(ES)m/z：431.4[MH]+。C26H30N4O2计算值430.
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.8-10.66(2bs，1H)；8.54(bs，1H)；7.72(bs，1H)；7.61(s，1H)；7.49(m，2H)；7.41(t，1H)；7.26(m，1H)；7.14(m，1H)；4.48(t，2H)；4.1(t，2H)；3.8/3.7-3(bd-m，11H)，2.71(bm，2H)；1.41(d，3H)。
实施例128
3-(3-{(1R，2S)-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]环丙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮二盐酸盐和3-(3-{(1S，2R)-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]环丙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮二盐酸盐(E128)
3-[3-(2-羟基乙基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮
将2-(3-溴苯基)乙醇(1.00g，5.00mmol)、2-噁唑烷-2-酮(874mg，10.04mmol)、碘化铜(I)(96mg，0.50mmol)、N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(60μL，49mg，0.56mmol)和碳酸钾(1.04g，7.50mmol)的溶液悬浮于二噁烷(6mL)中。在氮气下，在100℃下，将混合物搅拌2.5小时。在加入碘化铜(I)(96mg，0.50mmol)和N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(60μl，49mg，0.56mmol)后，在100℃下再继续搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物倒入到饱和的氯化铵水溶液中，并用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗的化合物在硅胶上通过快速色谱法，用乙酸乙酯-环己烷(1∶1至1∶0)洗脱进行纯化，得到64％产率的标题化合物(664mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.4(s，1H)，7.0-7.3(m，2H)，7.85(m，1H)，4.25(t，2H)，3.85(t，2H)，3.65(t，2H)，2.65(t，2H)，1.50(s，1H)。
[3-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]乙醛
将1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮(Dess-Martin高碘烷，709mg，1.67mmol)加入到3-[3-(2-羟基乙基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(315mg，1.52mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后用氢氧化钠水溶液(1M，10mL)洗。将分离的后者有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到89％产率的标题化合物(278mg)。将该化合物不需进一步纯化用于下一步骤。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.73(s，1H)，7.49(s，1H)，7.3-7.4(m，2H)，6.96(m，1H)，4.47(t，2H)，4.05(t，2H)，3.70(s，2H)。
3-(3-{(1R，2S)-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]环丙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮二盐酸盐和3-(3-{(1S，2R)-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]环丙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮二盐酸盐(E128)
将[3-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]乙醛(275mg，1.34mmol)、对-甲苯磺酸水合物(13mg，0.07mmol)和2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(304mg，1.340mmol)溶于甲苯(30mL)中，并在迪安-斯达克榻分水器中加热2小时，直至完全形成亚胺为止(由碱性的(basic)Al2O3-TLC-板监测)。在冷却至室温后，并减压蒸发溶剂，该粗的亚胺不需进一步纯化使用。
在0℃下在氮气下，将二碘甲烷(0.22mL，718mg，2.68mmol)加入到二乙基锌(1M的己烷溶液，2.0mL，2.00mmol)的干燥二氯甲烷(5mL)溶液中，并搅拌10分钟。在0℃下，将粗的亚胺溶于二氯甲烷(5mL，干燥)中，并滴加到反应混合物中。将该反应温热至室温，并再继续搅拌2小时。将混合物用甲醇终止，然后装载到离子交换柱(SCX-2)上，并用甲醇随后用氨水的甲醇溶液(1M)洗脱。真空浓缩该碱性的级分，并在硅胶上通过快速色谱法，用环己烷-乙酸乙酯(1∶1至1∶2)洗脱进行纯化，并最终通过质量控制的(mass-directed)HPLC(级分LYNX)分离，得到2％产率的标题化合物(10mg)。可通过将该化合物溶于二氯甲烷中，并滴加1M HCl的乙醚溶液(2.1当量)，将该游离碱转化为它的二盐酸盐。沉淀出黄色固体，并将该悬浮液搅拌15分钟。减压除去溶剂，得到粗的物质，将其用醚研磨。然后将最终化合物通过过滤回收(定量产率)。
MS；(ES)m/z：429[MH+]。C26H28N4O2计算值428.
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11.39(bs，1H)，8.84(bs，1H)，7.89(bs，2H)，7.77(bs，1H)，7.45(d，1H)，7.44(s，1H)，7.39(bs，1H)，7.34(t，1H)，6.96(d，1H)，4.44(t，2H)，4.07(t，2H)，3.8-3.0(bm，9H)，2.86(bs，3H)，1.87(bs，1H)，1.42(bs，1H)。
实施例129
2，4-二甲基-N-(4-{(1R，2S)-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]环丙基}苯基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺二盐酸盐和2，4-二甲基-N-(4-{(1R，2S)-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]环丙基}苯基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺二盐酸盐(E129)
2-(3-氨基苯基)乙醇
将2-(3-硝基苯基)乙醇(836mg，5.00mmol)和Pd(10％在炭上，200mg)悬浮于干燥的甲醇(10mL)中。在加入甲酸铵(1.450g，23mmol)后，观察到轻微的放热，并观察到泡腾反应。搅拌1小时后，在室温下将混合物经celite过滤。蒸发滤液，并将残余物溶于乙酸乙酯中。用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗后，干燥该有机层(硫酸镁)，并减压除去溶剂，得到白色固体的54％产率的标题化合物(373mg)。
MS；(ES)m/z：138[MH+]。C8H11NO计算值137.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：6.80(t，1H)，6.25-6.35(m，3H)，4.85(s，2H)，4.50(t，1H)，3.45(dt，2H)，2.45(t，2H)。
N-[3-(2-羟基乙基)苯基]-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
将2-(3-氨基苯基)乙醇(1.202g，8.76mmol)加入到2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-羧酸(1.652g，10.51mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.015g，10.51mmol)和1-羟基苯并三唑(1.420g，10.51mmol)的干燥DMF(20mL)溶液中。将混合物搅拌14小时，然后减压除去DMF，并将残余物在DCM和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗的化合物在硅胶上通过快速色谱法，用乙酸乙酯-环己烷(1∶1至1∶0)洗脱进行纯化，得到73％产率的标题化合物(1.772g)。
MS；(ES)m/z：277[MH+]。C14H16N2O2S计算值276.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：9.95(s，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.19(t，1H)，6.92(d，1H)，4.60(t，1H)，5.57(dd，2H)，2.66(t，2H)，2.61(s，3H)，2.49(s，3H)。
2，4-二甲基-N-[3-(2-氧代乙基)苯基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺
根据E128中所述的步骤，使用N-[3-(2-羟基乙基)苯基]-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺(800mg，2.895mmol)，并在硅胶上通过快速色谱法，用DCM-甲醇(95∶5)洗脱进行纯化，得到519mg(65％)的标题化合物。
MS；(ES)m/z：275[MH+]。C14H14N2O2S计算值274.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.85(s，1H)，7.60(m，1H)，7.3-7.5(m，3H)，7.00(d，1H)，3.70(s，2H)，3.65(s，6H)。
2，4-二甲基-N-(4-{(1R，2S)-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]环丙基}苯基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺二盐酸盐和2，4-二甲基-N-(4-{(1R，2S)-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]环丙基}苯基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺二盐酸盐(实施例129)
根据E128所述的步骤，使用2，4-二甲基-N-[3-(2-氧代乙基)苯基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺(D6，85mg，0.30mmol)得到对映异构体混合物(5mg，3％)来合成标题化合物。
MS；(ES)m/z：498[MH+]。C29H31N5OS计算值497.
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11.11(bs，1H)，10.09(s，1H)，8.78(bs，1H)，7.85(bs，2H)，7.73(bs，1H)，7.6(s，1H)，7.47(d，1H)，7.38(bs，1H)，7.29(t，1H)，6.97(d，1H)，3.8-3.0(bm，9H)，2.7-2.9(bs，4H)，2.65(s，3H)，2.53(s，3H)，1.85(bs，1H)，1.4(bs，1H)。
实施例130
1-甲基-3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮(E130)
向1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮(E85)的THF的搅拌溶液中加入碘甲烷(1当量)，随后加入氢化钠(1.2当量)，并将该反应搅拌60分钟。将混合物装载到离子交换柱(SCX-2)上，并用甲醇随后用氨水的甲醇溶液(1M)洗脱。真空浓缩该碱性级分，并通过柱色谱法(SPE柱，二氧化硅)，使用由DCM-甲醇(99∶1)至DCM-甲醇(98∶2)的梯度洗脱液进行纯化，得到最终化合物(45％产率)。
MS：(ES/+)m/z：430[MH+]C26H31N5O2计算值429.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11.19(1H，bs)，8.94(1H，bs)，7.99(2H，bs)，7.84(1H，bd)，7.6(1H，bs)，7.48(1H，bs)，7.45(1H，d)，7.32(1H，t)，6.96(1H，d)，3.81(2H，t)，3.73(2H，bd)，3.7-3.2(10H，m)，3.13(2H，m)，2.93(3H，bs)，2.79(3H，s)。
实施例131
N-(2-(甲氧基)-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)乙酰胺二盐酸盐(E131)
2-(甲氧基)-3-硝基苯甲醛
向2-羟基-3-硝基苯甲醛的DMF溶液中分批加入碳酸铯(3当量)、随后加入碘甲烷(1.2当量)。将溶液于60℃温热2小时，然后冷却至室温，并过滤。真空浓缩该滤液，并在SPE柱(二氧化硅)上通过柱色谱法，使用环己烷-乙酸乙酯(8∶2)的洗脱液进行纯化，得到72％产率的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.28(1H，s)，7.95(2H，m)，7.23(1H，m)，3.97(3H，s)。
[2-(甲氧基)-3-硝基苯基]乙醛
向2-(甲氧基)-3-硝基苯甲醛的THF的搅拌溶液中加入18-冠-6(0.2当量)、(甲氧基甲基)三苯基磷氯化物(2当量)和碳酸钾(6.5当量)。将生成的悬浮液于60℃温热2小时，然后冷却至室温，并过滤。真空浓缩该滤液，并在二氧化硅柱上通过色谱法(洗脱液∶环己烷-乙酸乙酯，9∶1)纯化，得到2-(甲氧基)-1-[(E)-2-(甲氧基)乙烯基]-3-硝基苯和2-(甲氧基)-1-[(z)-2-(甲氧基)乙烯基]-3-硝基苯的混合物。将该烯烃混合物溶于THF和6N盐酸(1∶1)中，并搅拌1小时。将溶液用碳酸钠水溶液碱化，并用DCM萃取。洗涤有机层(水，盐水)，干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到标题化合物(54％总产率)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.75(1H，s)，7.8(1H，d)，7.4(1H，d)，7.2(1H，m)，3.85(3H，s)，3.8(2H，s)。
2-(甲氧基)-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺
向[2-(甲氧基)-3-硝基苯基]的乙腈的搅拌溶液中加入2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉，并将溶液在室温下搅拌15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠，并将悬浮液搅拌75分钟。将中间体，2-甲基-5-(4-{2-[2-(甲氧基)-3-硝基苯基]乙基}-1-哌嗪基)喹啉通过离子交换色谱法[SCX-2柱；甲醇-氨水/甲醇(1M)，(1∶0)→(0∶1)]回收。
根据说明6(D6)中所述的步骤，由2-甲基-5-(4-{2-[2-(甲氧基)-3-硝基苯基]乙基}-1-哌嗪基)喹啉，得到71％总产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：377[MH+]C23H28N4O计算值376.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.37(1H，d)，7.68(1H，d)，7.57(1H，t)，7.22(1H，d)，7.07(1H，d)，6.88(1H，t)，6.63(2H，d)，3.76(4H，bs)，3.13(4H，bs)，2.95-2.6(10H，vbm)。
N-(2-(甲氧基)-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)乙酰胺二盐酸盐(E131)
根据制备酰胺的一般步骤(方法B)，由2-(甲氧基)-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺和乙酰氯开始，制备得到42％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：419[MH+]C25H30N4O2计算值418.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.64(1H，b)，9.38(1H，s)，8.77(1H，bs)，7.84(3H，m)，7.72(1H，bs)，7.39(1H，s)，7.09(2H，m)，3.77(3H，s)，3.52(2H，m)，3.6-3.3(8H，m)，3.15(2H，m)，2.83(3H，s)，2.14(3H，s)。
实施例132
N-(2-(甲氧基)-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)甲磺酰胺盐酸盐(E132)
根据制备酰胺的一般步骤(方法B)，由2-(甲氧基)-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺和甲磺酰氯开始，制备得到72％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：455[MH+]C25H30N4O2计算值454.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.68(1H，b)，9.19(1H，s)，8.8(1H，bs)，7.87(2H，bs)，7.72(1H，bs)，7.39(1H，s)，7.33(1H，m)，7.16(2H，m)，3.82(3H，s)，3.77(2H，m)，3.6-3.3(8H，m)，3.15(2H，m)，3.11(3H，s)，2.83(3H，s)。
实施例133
3-(2-(甲氧基)-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮二盐酸盐(E133)
根据合成环状脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法G)，由2-(甲氧基)-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺和(2-溴乙基)氨基甲酰氯，制备得到63％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：447[MH+]C26H30N4O3计算值446.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.73(1H，b)，8.82(1H，bs)，7.88(2H，bs)，7.75(1H，bs)，7.42(1H，s)，7.38(1H，dd)，7.31(1H，dd)，7.21(1H，t)，4.51(2H，t)，3.97(2H，t)，3.81(3H，s)，3.77(2H，m)，3.6-3.3(8H，m)，3.17(2H，m)，2.85(3H，s)。
实施例134
1-(2-(甲氧基)-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮二盐酸盐(E134)
根据合成环状脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法G)，由2-(甲氧基)-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺和1-氯-2-异氰酰基乙烷开始，制备得到38％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：446[MH+]C26H31N5O2计算值445.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.78(1H，b)，8.85(1H，bs)，7.9(2H，bs)，7.76(1H，bs)，7.42(1H，s)，7.3(1H，dd)，7.21(1H，dd)，7.13(1H，t)，6.79(1H，bs)，3.79(3H，s)，3.78(2H，t)，3.6-3.3(12H，m)，3.15(2H，m)，2.87(3H，s)。
实施例135
1-甲基-3-(2-(甲氧基)-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基苯基)-2-咪唑烷酮二盐酸盐(E135)
根据用于实施例130的步骤，由1-(2-(甲氧基)-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮和碘甲烷开始，制备得到20％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：460[MH+]C26H31N5O2计算值459.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.95(1H，b)，10.7-10.5(1H，b)，8.88(1H，bs)，7.93(2H，bs)，7.8(1H，bs)，7.44(1H，s)，7.27(1H，dd)，7.21(1H，dd)，7.14(1H，t)，3.77(2H，m)，3.76(3H，s)，3.7(2H，t)，3.6-3.3(8H，m)，3.17(2H，m)，2.9(5H，m)，2.87(3H，s)。
实施例136
N-(4-氟-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)乙酰胺(E136)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(5-溴-2-氟苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉和乙酰胺开始，制备得到66％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：407[MH+]。C24H27FN4O计算值406.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.69(br s，1H)，10.08(s，1H)，8.82(br s，1H)，7.88(br s，2H)，7.75(br s，1H)，7.74(dd，1H)，7.41(m，1H)，7.19(t，1H)，3.77(dd，2H)，3.61-3.30(m，8H)，3.14(m，2H)，2.85(s，3H)，2.06(s，6H)。
5-{4-[2-(5-溴-2-氟苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉
根据实施例131所述的步骤，由(5-溴-2-氟苯基)乙醛(0.98g)、2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(0.51g)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.95g)制备得到95％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：428，430[MH+]。C22H23BrFN3计算值427，429.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.37(d，1H)，7.69(d，1H)，7.52(t，1H)，7.40(dd，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.07(dd，1H)，6.88(t，1H)，3.11(m，4H)，2.90-2.75(m，6H)，2.69(s，3H)和2.68(m，2H)。
(5-溴-2-氟苯基)乙醛
根据实施例131所述的步骤，由(E/Z)-2-(5-溴-2-氟苯基)乙烯基甲基醚开始制备得到标题化合物，并不需进一步纯化或鉴定即可使用。
(E/Z)-2-(5-溴-2-氟苯基)乙烯基甲基醚
根据实施例131中所述的步骤，由5-溴-2-氟苯甲醛(2.00g)和(甲氧基甲基)三苯基磷氯化物(4.05g)制备得到48％产率的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.07(d，0.5H)，7.30-7.00(m，2H)，6.72(m，1H)，6.17(d，0.5H)，5.65(d，0.5H)，5.32(d，0.5H)，3.68(s，1.5H)和3.59(s，1.5H)。
实施例137
N-(4-氟-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(E137)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(5-溴-2-氟苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉和2，2-二甲基丙酰胺开始，制备得到52％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：449[MH+]。C27H33FN4O计算值448.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.56(br s，1H)，9.33(s，1H)，8.77(br s，1H)，7.84(br s，2H)，7.8(dd，1H)，7.71(br s，1H)，7.51(m，1H)，7.39(br s，1H)，7.19(t，1H)，3.77(dd，2H)，3.61-3.30(m，8H)，3.14(m，2H)，2.83(s，3H)，1.24(s，9H)。
实施例138
N-(4-氟-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)甲磺酰胺(E138)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(5-溴-2-氟苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉和甲磺酰胺开始，制备得到69％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：434[MH+]。C25H28FN5O计算值433.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.92(br s，1H)，9.78(s，1H)，8.77(br s，1H)，7.92(br s，2H)，7.78(br s，1H)，7.43(br s，1H)，7.3-7.15(m，3H)，3.76(dd，2H)，3.6-3.3(m，8H)，3.17(m，2H)，3.01(s，3H)，2.85(s，3H)。
实施例139
1-(4-氟-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮(E139)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(5-溴-2-氟苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉和2-咪唑酮制备得到35％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：434[MH+]。C23H27FN4OS计算值433.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.64(br s，1H)，8.33(br s，1H)，7.88(br s，2H)，7.74(br s，1H)，7.67(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.4(br s，1H)，7.21(t，1H)，7.02(s，1H)，3.86(t，2H)，3.77(dd，2H)，3.6-3.3(m，10H)，3.16(m，2H)，2.85(s，3H)。
实施例140
3-(4-氟-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(E140)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(5-溴-2-氟苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉和2-咪唑酮开始，制备得到95％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：435[MH+]。C25H28FN5O计算值434.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.73(br s，1H)，8.85(br s，1H)，7.89(br s，2H)，7.77(br s，1H)，7.68(dd，1H)，7.5(dd，1H)，7.43(br s，1H)，7.39(t，1H)，4.47(dd，2H)，4.09(dd，2H)，3.77(dd，2H)，3.6-3.3(m，8H)，3.19(m，2H)，2.87(s，3H)。
实施例141
1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2，4-咪唑烷二酮二盐酸盐(E141)
将5-{4-[2-(3-碘苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉(46mg，0.100mmol)、乙内酰脲(44.8mg，0.444mmol)、碳酸钾(23.1mg，0.167mmol)、碘化酮(I)(107mg，0.561mmol)和N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(60μL，50mg，0.563mmol)溶于二噁烷(2mL)中，并通过微波辐射于150℃加热75分钟。将混合物冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗的化合物在硅胶上通过快速色谱法，用二氯甲烷-甲醇(97∶3至95∶5)洗脱进行纯化，得到23％产率的作为第一-洗脱的乙内酰脲(hydantoin)区域异构体的标题化合物(10mg)。
MS：(ES/+)m/z：430[MH+]C25H27N5O2计算值429.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11.12(1H，bs)，8.3(1H，d)，7.55(2H，m)，7.48(1H，bs)，7.4(1H，bd)，7.35(1H，d)，7.24(1H，t)，7.06(1H，dd)，6.97(1H，bd)，4.4(2H，s)，3(4H，bs)，2.8-2.5(8H，bm)，2.59(3H，s)。
实施例142
3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2，4-咪唑烷二酮二盐酸盐(E142)
根据实施例144所述的步骤制备，并作为第二-洗脱的乙内酰脲区域异构体分离得到18％产率(8mg)的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：430[MH+]C25H27N5O2计算值429.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)(ppm)：8.23(1H，bd)，8.24(1H，bs)，7.55(2H，bs)，7.34(1H，bd)，7.4-7.0(5H，m)，4.02(2H，s)，3(4H，bs)，2.81-2.59(8H，bm)，2.59(3H，s)。
实施例143
(R或S)3-(3-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮二盐酸盐(E143)
将3-[3-(2-氧代丙基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮和2-甲基-5-[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]喹啉(1.2当量)的混合物悬浮于异丙氧化钛(IV)(2当量)中，并搅拌12小时。将溶液逐渐温热至60℃，并搅拌1小时，然后加入甲醇，随后加入硼氢化钠(9当量)，并将混合物再搅拌4小时。将溶液倒入到氯化铵水溶液中，并用DCM萃取。真空浓缩该有机相，并通过使用由二氯甲烷-甲醇(99∶1)至(98∶2)的梯度洗脱液的色谱法(SPE柱，二氧化硅)纯化，得到非对映异构体的混合物(34％产率)。使用制备性HPLC(Chiralpak AD 10μm，250x20mm；移动相：A：正己烷，B：异丙醇+0.1％2-丙醇；梯度：恒溶剂20％B；流速：7mL/分钟；UV波长范围：220nm；分析时间：60分钟)的分离生成作为第一洗脱-非对映异构体的标题化合物游离碱。可通过将游离碱溶于二氯甲烷中，并用1M氯化氢的乙醚溶液(2.1当量)处理。沉淀出黄色固体，并将该悬浮液搅拌15分钟。减压除去溶剂，得到固体，将其用醚研磨。然后将标题化合物通过过滤回收(定量产率)。
MS：(ES/+)m/z：445[MH+]C27H32N4O2计算值444.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.96(1H，vbs)，8.96(1H，vbs)，7.9(2H，bs)，7.76(1H，bs)，7.62(1H，s)，7.4(3H，m)，7.15(1H，d)，4.47(2H，t)，4.1(2H，m)，4-3.2(10H，vbm)，2.87(3H，bs)，1.42(3H，d)，1.24(3H，d)。
实施例144
(S或R)3-(3-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮二盐酸盐(E144)
根据实施例143所述的步骤，将标题化合物作为第二洗脱-非对映异构体分离出来。
MS：(ES/+)m/z：445[MH+]C27H32N4O2计算值444.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.82(1H，vbs)，8.97(1H，vbs)，7.92(2H，bs)，7.78(1H，bs)，7.64(1H，s)，7.4(3H，m)，7.14(1H，d)，4.47(2H，t)，4.11(2H，m)，4-2.7(10H，vbm)，2.89(3H，bs)，1.5(3H，d)，1.32(3H，d)。
实施例145
1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮二盐酸盐(E145)
在微波辐射下，将5-{4-[2-(3-碘苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉(117mg，0.256mmol)、1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(84mg，1.023mmol，Whitney，R.A.，Tet.Lett.1981，22，2063-2066)、碳酸钾(53mg，0.384mmol)、碘化铜(I)(244mg，1.28mmol)和N，N′-二甲基-1，2-乙二胺(163μL，135mg，1.536mmol)的混合物和二噁烷(2.5mL)在150℃下加热90分钟。将混合物冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将粗的化合物在硅胶上，通过用二氯甲烷-甲醇(97∶3)洗脱的快速色谱法纯化，得到20％产率的标题化合物(23mg)。可通过将该化合物溶于二氯甲烷中，并滴加1M HCl的乙醚溶液(2.1当量)，将该游离碱转化为它的二盐酸盐。沉淀出黄色固体，并将该悬浮液搅拌15分钟。减压除去溶剂；将残余物用醚研磨。然后将标题化合物通过过滤回收(定量产率)。
MS：(ES/+)m/z：414[MH+]C25H27N5O计算值413.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.75(1H，bs)，10.28(s，1H)，8.78(bs，1H)，7.84(bs，2H)，7.7(bs，1H)，7.69(t，1H)，7.56(dd，1H)，7.38(t，1H)，7.36(bs，1H)，7.13(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.58(dd，1H)，3.69(bd，2H)，3.5-3.2(8H)，3.12(m，2H)，2.81(bs，3H)。
实施例146
1-甲基-3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮二盐酸盐(E146)
在0℃下，向1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮(E145游离碱，23mg，0.056mmol)的干燥的DMF(1mL)溶液中加入氢化钠(3.5mg，0.084mmol，60％矿物油的悬浮液)。搅拌30分钟后，加入碘甲烷(4μL，9.5mg，0.067mmol)，并继续搅拌6小时。加入甲醇，并将混合物装填在离子交换柱(SCX-2)上，并将粗产物通过用氨水的甲醇溶液(1N)洗脱来释放出来(liberated)。将粗的化合物在硅胶上通过用二氯甲烷-甲醇(99∶1至97∶3)洗脱的快速色谱法纯化，得到23％产率的标题化合物(5.5mg)。可通过将该化合物溶于二氯甲烷中，并滴加1M HCl的乙醚溶液(2.1当量)，将该游离碱转化为它的二盐酸盐。沉淀出黄色固体，并将该悬浮液搅拌15分钟。减压除去溶剂；将残余物用醚研磨。然后通过过滤回收该标题化合物(定量产率)。
MS：(ES/+)m/z：428[MH+]C26H29N5O计算值427.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)(ppm)：11.5(2vbs，1H)，8.79(vbs，1H)，7.87(bs，2H)，7.74(bs，2H)，7.63(d，1H)，7.46(t，1H)，7.4(bs，1H)，7.21(d，1H)，7.04(d，1H)，6.78(d，1H)，3.8-2.9(vbm，12H)，3.21(s，3H)，2.85(bs，3H)。
实施例147
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹唑啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)甲磺酰胺(E147)
将2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹唑啉(50mg)、2-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基甲磺酸酯(65mg)、二异丙基乙胺(192μL)和DMF(0.5mL)的混合物在封闭管中加热至100℃，并搅拌24小时。将混合物冷却至室温，并在氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。洗涤该有机层(水，盐水)，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法[SiO2；DCM-MeOH：(100∶0)→(95∶5)]纯化，得到灰褐色泡沫状的标题化合物(35mg)。
MS；(ES)m/z：426[MH+]。C22H27N5O2S计算值425.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：9.65(s，1H)，9.48(s，1H)，7.82(t，1H)，7.50(d，1H)，7.24(t，1H)，7.15(d，1H)，7.11(s，1H)，7.04(d，1H)，7.01(d，1H)，3.12(m，4H)，2.97(s，3H)，2.75(m，6H)，2.73(s，3H)和2.63(m，2H)。
2-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基甲磺酸酯
根据说明4中的步骤，由3-氨基苯乙醇(US2641602)和甲磺酰氯(2当量)制备得到标题化合物。该产物不需进一步纯化或鉴定直接使用。
2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹唑啉
向2-甲基-5-氟-喹唑啉(WO2003068772，Chem.Abstr.139：197493，2g；12.3mmol)的干燥二甲基甲酰胺(10mL)的搅拌溶液中加入三乙胺(3.4mL；2当量)和哌嗪(11g；10当量)。将反应混合物在氮气下于120℃搅拌4小时，然后冷却至室温，倒入到水(10mL)中，并用乙酸乙酯(5x15mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将粗产物通过离子交换色谱法[SCX-2；MeOH-1M NH3/MeOH(1∶0)→(0∶1)]纯化，得到黄色固体的标题化合物(1.8g；产率64％)。
MS；(ES)m/z：229.2[MH+]。C11H8F3NO3S计算值228.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.58(s，1H)，7.89(t，1H)，7.62(d，1H)，7.27(d，1H)，3.25(m，8H)；2.91(s，3H)。
实施例148
N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(E148)
向3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(370mg)和三乙胺(178μL)的DCM(3mL)的搅拌溶液中加入甲磺酰氯(33μL)。将混合物搅拌18小时，然后在饱和的碳酸氢钠水溶液和DCM之间分配。将有机层用水洗，干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法[SiO2；DCM-MeOH，(20∶0)→(20∶1)]纯化，得到标题化合物(342mg)。
MS；(ES)m/z：503[MH+]。C24H30N4O4S2计算值502.
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：8.33(d，1H)，7.6-7.5(m，2H)，7.42-7.30(m，5H)，7.09(dd，1H)，3.52(s，6H)，3.02(bm，4H)，2.86(t，2H)，2.8-2.6(m，6H)和2.62(s，3H)。
实施例149
N-甲基-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)乙酰胺(E149)
在0℃，将N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)乙酰胺(50mg)的溶液溶于THF(2.5mL)中，并加入氢化钠(60％w/w油分散体(oildispersion)，0.005g，1当量)。5分钟后，加入碘甲烷(5μL，1.0当量)，并将混合物温热至室温。10小时后，将溶液在水(3mL)和乙酸乙酯(3x5mL)之间分配。将合并的有机萃取物用盐水洗，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将粗产物在硅胶上通过用由二氯甲烷至二氯甲烷-甲醇(98∶2)的梯度洗脱的快速色谱法纯化，得到61％产率的标题化合物(0.02g)。
MS：(ES)m/z：403.4[MH+]。C25H31ClNO4计算值402.
1H-NMR(300MHz，D6-DMSO)δ(ppm)：10.85(bs，1H)，8.79(bs，1H)，8-7(bm，16H)，3.8-3.0(bm，15H)，2.84(bs，3H)，1.79(bs，3H)。
实施例150
N-(1-甲基乙基)-N′-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)脲(E150)
根据方法E，由3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6，30mg)、异氰酸异丙酯(10.2μL)，使用甲苯(1mL)作为溶剂，制备得到标题化合物。产率23mg。
MS：(ES)m/z：432[MH+]。C26H33N5O计算值431.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.40(d，1H)，7.73(d，1H)，7.60(t，1H)，7.3-7.2(m，3H)，7.09(d，2H)，6.99(d，1H)，6.15(s，1H)，4.49(d，1H)，4.02(m，1H)，3.16-2.83(m，12H)和1.2，(d，6H)。
实施例151
N-甲基-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)甲磺酰胺(E151)
将N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)甲磺酰胺，盐酸盐(E43，25mg)的试样在饱和的碳酸氢钠水溶液和DCM之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到游离碱(18.5mg)，将其溶于THF(1.5mL)中，并冷却至0℃。向该搅拌的溶液中加入氢化钠(60％，5mg)。将混合物搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(5μL)。将混合物温热至室温，并搅拌18小时。将混合物冷却至0℃，并加入另外部分的氢化钠(60％，5mg)和碘甲烷(5μL)。将混合物温热至室温，并搅拌24小时，然后在氯化铵水溶液和DCM之间分配。洗涤有机层(水)，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将残余物使用柱色谱法(SiO2；DCM-MeOH，97∶3)纯化，得到标题化合物(5mg)。
MS；(ES)m/z：439[MH+]。C24H30N4O2S计算值438.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.32(d，1H)，7.70(d，1H)，7.58(t，1H)，7.30-7.20(m，3H)，7.17(s，1H)，7.10-7.00(m，3H)，3.78(t，2H)，3.37(t，2H)，3.12(m，4H)，2.87(m，2H)，2.80(m，4H)，2.72(m，2H)，2.71(s，3H)和2.52(五重峰，2H)。
实施例152
1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-吡咯烷酮(E152)
1-[3-(2-羟基乙基)苯基]-2-吡咯烷酮
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由2-(3-溴苯基)乙醇和2-吡咯烷酮开始，制备得到15％产率的标题化合物。通过在硅胶上用乙酸乙酯洗脱的快速色谱法实现纯化。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.60(s，1H)，7.40(d，1H)，7.30(t，1H)，7.00(d，1H)，4.40(t，2H)，3，85(m，4H)，2.85(t，2H)，2.60(t，2H)，2.10(q，2H)。
2-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]乙基甲磺酸酯
在室温下在惰性气氛下，将甲磺酰氯(0.124mL)滴加到1-[3-(2-羟基乙基)苯基]-2-吡咯烷酮(0.30g)和三乙胺(0.42mL)的二氯甲烷(10mL)的搅拌溶液中。将溶液搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(50mL)、盐酸水溶液(1N，2x50mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗。经硫酸钠干燥该有机层，并减压浓缩。将粗产物在硅胶上通过用乙酸乙酯-环己烷(50∶50)洗脱的快速色谱法纯化，得到93％产率的标题化合物(0.384g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.60(s，1H)，7.40(d，1H)，7.30(t，1H)，7.00(d，1H)，4.40(t，2H)，3，85(t，2H)，3.05(t，2H)，2.85(s，3H)，2.60(t，2H)，2.15(q，2H)。
1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-吡咯烷酮(E152)
将N，N-二异丙基乙胺(0.23mL)加入到2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(D3)(0.05g)和2-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]乙基甲磺酸酯(0.071g)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中，并将生成的混合物于100℃加热18小时，然后冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(50mL)、水和盐水的混合物(1∶1，2x50mL)和盐水(50mL)洗。将有机层经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗产物在硅胶上通过快速色谱法，用甲醇-乙酸乙酯(90∶10)洗脱进行纯化，得到77％产率的标题化合物(0.07g)。
MS；(ES)m/z：415.3[MH]+，208.4[M+2H]2+·C26H30N4O计算值414.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.37(d，1H)，7.70(d，1H)，7.57(m，2H)，7.37(m，1H)，7.25(m，2H)，7.07(d，1H)，7.03(bd，1H)，3.85(t，2H)，3.13(bm，2H)，2.9-2.75(bm，8H)，2.70(s，3H)，2.60(t，2H)，2.15(q，2H)。
实施例153
5-(4-{2-[3-(1，1-二氧代(Dioxido)-2-异噻唑烷基)苯基]乙基}-1-哌嗪基)-2-甲基喹啉(E153)
向3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6，30mg)的吡啶(0.5mL)的搅拌溶液中加入2-氯乙基磺酰氯(13μL)。将混合物搅拌1小时，然后真空浓缩，并在饱和的碳酸氢钠水溶液和DCM之间分配。洗涤该有机层(水)，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将残余物溶于THF(1mL)中，并在搅拌下冷却至0℃。向该搅拌的溶液中加入氢化钠(60％，20mg)。将混合物温热至室温，并静置4天。将该反应用水稀释，并真空浓缩。将残余物在DCM和水之间分配。洗涤该有机层(水)，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2；EtOAc)纯化，得到标题化合物(4.4mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.38(d，1H)，7.72(d，1H)，7.58(t，1H)，7.35-7.07(m，6H)，3.34(s，3H)，2.86(s，3H)，2.73(s，3H)和3.3-2.7(m，12H)。
实施例154
N-(3-{2-[4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1哌嗪基]乙基}苯基)乙酰胺(E154)
2-甲基-5-(1-哌嗪基)-7-氟喹啉
将哌嗪(20g)、碳酸钾(32g)、5，7-二氟-2-甲基喹啉盐酸盐(WO2002034754，20g)和二甲亚砜(390mL)的搅拌混合物于120℃加热15小时。将混合物冷却至室温，用水(600mL)稀释，并用DCM-醚(15∶85)的混合物部分萃取6x500mL。将合并的有机萃取物用水(200mL)和盐水(200mL)洗，干燥(硫酸钠)，并在真空中蒸发部分溶剂。滤出蒸发过程中形成的沉淀，用醚(50mL)洗，并真空干燥，得到标题化合物(4.7g，21％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.27(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.17(dd，1H)，6.78(dd，2H)，3.10(m，4H)，3.01(m，4H)，2.67(s，3H)。
7-氟-2-甲基-5-{4-[2-(3-硝基苯基)乙基]-1-哌嗪基}喹啉
将N，N-5异丙基乙胺(0.07mL；3当量)加入到2-甲基-5-(1-哌嗪基)-7-氟喹啉(0.03g；1当量)和2-(3-硝基苯基)乙基甲磺酸酯(D4)(0.033g；1.1当量)的二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中。将反应混合物于90℃加热10小时。将深色溶液冷却至室温，并减压浓缩，用水(3mL)和盐水(1mL)稀释，并萃取到乙酸乙酯(3x3mL)中。合并有机层，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗产物在二氧化硅上通过快速色谱法，用由二氯甲烷至二氯甲烷-MeOH(98∶2)的梯度洗脱进行纯化，得到88％产率的标题化合物(0.04g)。
MS；(ES)m/z：395.4[MH]+。C22H23FN4O2计算值394.
3-{2-[4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺
将7-氟-2-甲基-5-{4-[2-(3-硝基苯基)乙基]-1-哌嗪基}喹啉(0.046g；1当量)的甲醇(3mL)溶液滴加到铁粉(0.04g；7当量)和氯化铵(0.04g；7当量)在水(3mL)中的悬浮液中。将反应物加热回流8小时，在反应过程中，分3批加入另外量的铁粉(总共0.04g；7当量)和氯化铵((0.04g；7当量)。将反应混合物冷却至室温，并使用Millipore滤器过滤。减压浓缩滤液，用水(5mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(2mL)稀释，并萃取到乙酸乙酯(3x5mL)中。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，并减压浓缩，因而得到32％产率的标题化合物(0.012g)。
MS；(ES)m/z：365.4[MH]+。C22H25FN4计算值364.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.35(d，1H)，7.20(m，1H)，6.85(m，2H)，7.55(m，2H)，6.45(m，2H)，3.05(bm，4H)，2.8-2.7(bm，7H)，2.70(s，3H)。
N-(3-{2-[4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1哌嗪基]乙基}苯基)乙酰胺(E154)
根据制备酰胺的一般步骤(方法B)，由3-{2-[4-(7-氟-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺和乙酰氯开始，制备得到46％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：407.3[MH+]。C24H28N4O计算值437.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.48(bs，1H)，9.98(s，1H)，8.52(bs，1H)，7.65(s，1H)，7.53(bs，1H)，7.45(bd，1H)，7.36(d，1H)，7.28(t，1H)，7.23(d，1H)，6.97(d，1H)，3.8-3.2(bm，10H)，3.06(dd，2H)，2.72(s，3H)，2.04(s，3H)。
实施例155
2，2′-[(3-{2-[4-(7-氯-2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)亚氨基(imino)]双(N，N-二甲基乙酰胺)(E155)
按照实施例96所述的步骤分离得到16％产率的标题化合物。
MS：(ES)m/z：552[MH+]。C30H39ClN6O2计算值551.
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ(ppm)：9.17(d，1H)，7.95(d，1H)，7.90(s，1H)，7.61(s，1H)，7.20(t，1H)，6.74(d，1H)，6.59(s，1H)，6.53(d，1H)，4.39(s，4H)，3.81-3.62-3.41(d-t-t，2-4-2)，3.55(t，2H)，3.16-3.03(t，2H)，3.01(s，3H)。
实施例156
1-乙基-3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮盐酸盐(E156)
向1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮(实施例85，50mg)的DMF(1mL)的搅拌溶液中加入氢化钠(60％，10mg)。将混合物搅拌15分钟，然后加入碘乙烷(11μL)。将混合物搅拌90分钟，然后用甲醇(5mL)稀释，并通过离子交换色谱法[SCX-2；MeOH-(1M NH3/MeOH)：(100∶0)→(0∶100)]纯化。真空浓缩该碱性洗涤液，并通过柱色谱法[SiO2；环己烷-EtOAc-MeOH：(1∶1∶0)→(0∶10∶1)]纯化，并根据一般步骤(D6)中给出的说明将其转化为盐酸盐，得到标题化合物(49mg)。
MS：(ES)m/z：444[MH+]。C27H33N5O计算值443.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：11.4(m，1H)9.0(d，1H)，7.9(m，2H)，7.8(d，2H)，7.5(d，1H)，7.4(m，2H)，7.2(t，2H)，6.9(d，1H)，3.6(m，4H)，3.6-3.3(m，10H)，3.2-3.1(m，4H)，3.0(s，3H)和1，2(s，3H)。
实施例157
1-(1-甲基乙基)-3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮二盐酸盐(E157)
根据实施例156所述的步骤，使用1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮(实施例85，50mg)、DMF(1mL)、氢化钠(60％，10mg)和2-碘丙烷(13μL)制备得到标题化合物。产率，17mg。
MS：(ES)m/z：458[MH+]。C28H35N5O计算值457.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：9.00(d，1H)，8.05-7.95(m，2H)，7.85(d，1H)，7.55(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.27(t，1H)，6.90(d，1H)，4.05(六重峰，1H)，4.85-4.70(m，4H)，3.55-3.25(m，10H)，3.15(t，2H)，2.95(s，3H)和1.12(d，6H)。
实施例158
1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-3-(4-吡啶基甲基)-2-咪唑烷酮二盐酸盐(E158)
根据实施例156所述的步骤，使用1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮(实施例85，50mg)、DMF(1mL)、氢化钠(60％，14mg)和4-氯甲基吡啶盐酸盐(20mg)制备得到标题化合物。产率，19mg。
MS：(ES)m/z：507[MH+]。C31H34N6O计算值506.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：9.00(d，1H)，8.82(d，2H)，8.02-7.95(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.60(s，1H)，7.52(d，2H)，7.35(t，1H)，7.00(d，1H)，5.67(s，2H)，3.92(t，2H)，3.67(t，2H)，3.58-3.30(m，10H)，3.17(m，2H)和2.92(s，3H)。
实施例159
1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-3-(3-吡啶基甲基)-2-咪唑烷酮二盐酸盐(E159)
根据实施例156所述的步骤，使用1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮(实施例85，50mg)、DMF(1mL)、氢化钠(60％，14mg)和3-氯甲基吡啶盐酸盐(20mg)制备得到标题化合物。产率，20mg。
MS：(ES)m/z：507[MH+]。C31H34N6O计算值506.
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：8.98(d，1H)，8.78(s，1H)，8.75(m，1H)，8.27(d，1H)，8.05-7.95(m，2H)，7.90-7.82(m，2H)，7.62(s，1H)，7.50(m，2H)，7.35(t，1H)，6.98(d，1H)，4.57(s，2H)，3.87(t，2H)，3.71(m，2H)，3.57-3.30(m，10H)，3.20(t，2H)和2.95(s，3H)。
实施例160
1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)八氢-2H-苯并咪唑-2-酮(E160)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(3-碘苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉和八氢-2H-苯并咪唑-2-酮开始，制备得到100％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：470[MH+]。C29H35N5O计算值469.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.70(d，1H)，7.55(t，1H)，7.35-7.00(m，6H)，3.5-3.0(m，6H)，2.95-2.65(m，11H)，2.25-1.30(m，8H)。
实施例161
(S)-2-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)六氢-3H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(E161)
(S)-六氢-3H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
将(S)-2-(氨基甲基)吡咯烷(250mg)和羰基二咪唑(400mg，1.0当量)溶于DCM(50mL)中。将生成的混合物在室温下搅拌18小时，然后真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SPE柱，SiO2)，使用DCM-甲醇(95∶5)作为洗脱液进行纯化，得到无色固体的标题化合物(150mg，50％产率)。
MS：(ES/+)m/z：127[MH+]。C6H10N2O计算值126.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.3(br s，1H)，3.7-3.8(m，1H)，3.65-3.55(m 2H)，3.25(dd，1H)，3.05(m，1H)，2.00-1.70(m，3H)，1.40(m，1H)。
2-(3-碘苯基)乙醇
将硼烷溶液(1M，THF，2.5当量，38.2mL)滴加到(3-碘苯基)乙酸(4.0g)在冷却至0℃的THF(100mL)中的搅拌溶液中。将生成的混合物在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温，并再搅拌3小时。将混合物倒入到氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗，干燥(硫酸钠)，并浓缩。将粗物质通过使用环己烷-乙酸乙酯(70∶30)作为洗脱液的柱色谱法(SPE柱，SiO2)纯化，得到标题化合物(3.5g，92％产率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.5-7(m 5H)，4.0(m，2H)，2.9(m，2H)。
2-(3-碘苯基)乙基甲磺酸酯
在0℃下，将甲磺酰氯(1.5mL，1.2当量)滴加到2-(3-碘苯基)乙醇(3.6g)在二氯甲烷(100mL)和二异丙基乙胺(3.8mL，1.5当量)中的搅拌溶液中。将溶液温热至室温，并搅拌18小时。将反应混合物用氯化铵水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。合并有机层，用碳酸氢钠水溶液、盐水洗，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗物质使用DCM-环己烷(70∶30)的柱色谱法(SiO2柱)纯化，得到标题化合物(3.2g，45％产率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.58(m，2H)，7.25-7.0(m，2H)，4.48(t，2H)，3.0(t，3H)。
5-{4-[2-(3-碘苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉
将N，N-二异丙基乙胺(1.7mL；1.5当量)加入到2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(D3)(1.31g；0.9当量)和2-(3-碘苯基)乙基甲磺酸酯(2.1g)的二甲基甲酰胺(20mL)的溶液中。将反应混合物于90℃加热5小时。减压浓缩该深色溶液，并通过用甲醇-氨水/甲醇(1M)，(1∶0)至(0∶1)洗脱的离子交换色谱法(SCX-2)纯化。真空浓缩合并的碱性级分，并通过使用二氯甲烷-甲醇(95∶5)的柱色谱法(SPE柱，SiO2)纯化，得到标题化合物(1.5g，60％产率)。
MS；(ES)m/z：457，459[MH]+。C22H24IN3计算值457.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.5(d，1H)，7.6-7.5(m，3H)，7.3-7.0(m，4H)，3.1(m，4H)，2.85-2.65(m，11H)。
(S)-2-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)六氢-3H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(E161)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(3-碘苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉和(S)-六氢-3H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮开始，制备得到60％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：456[MH+]。C28H33N5O计算值455.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.68(v br s，1H)，8.82(v br s，1H)，7.88(br s，2H)，7.76(br s，1H)，7.66(s，1H)，7.47(d，1H)，7.40(br s，1H)，7.34(t，3H)，7.00(d，1H)，4.10-3.0(v br m，17H)，2.86(br s，3H)，2.1-1.37(m，4H)。
实施例162
(R)-2-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)六氢-3H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(E162)
(R)-(1，1-二甲基乙基2-{[(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)氨基]甲基}-1-吡咯烷羧酸酯
将3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯胺(D6，115mg)和N-(叔丁氧基羰基)-L-prolinal(1.2当量，79mg)在甲醇(2mL)中搅拌，直至混合物变为澄清的溶液。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.2当量，85mg)。24小时后，将反应混合物装载在离子交换柱(SCX-2)上，并用甲醇随后用氨水/甲醇(1M)洗脱。真空浓缩合并的碱性级分，并通过使用DCM-甲醇(95∶5)作为洗脱液的柱色谱法(SPE柱，二氧化硅)纯化，得到标题化合物(70mg，40％产率)。
MS：(ES/+)m/z：530[MH+]。C32H43N5O2计算值529.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.70(d，1H)，7.2(d，1H)，7.15-7.00(m，2H)，6.5(br m，3H)，4.00-2.90(v br m，20H)(m，4H)，2.00-1.50(vrb m，13H)。
(R)-2-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)六氢-3H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮(E162)
将(R)-(1，1-二甲基乙基2-{[(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)氨基]甲基}-1-吡咯烷羧酸酯的甲醇溶液用氯化氢的醚溶液(1M)处理。将生成的混合物搅拌30分钟，然后真空浓缩，并然后装载在离子交换柱(SCX-2)上，并用甲醇随后用氨水的甲醇溶液(1M)洗脱。将合并的碱性级分真空浓缩。然后将残余物(10mg)溶于DCM(1mL)中，并用三光气(23mg，0.3当量)、二异丙胺(4μL，3当量)处理。将混合物搅拌1小时，然后真空浓缩，并通过制备性质量控制的(mass-directed)hplc纯化，得到标题化合物(3.1mg)。
MS：(ES/+)m/z：456[MH+]。C28H33N5O计算值455.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.75(d，1H)，7.65(s，1H)，7.60(d，1H)，7.20-7.35(m，3H)，7.30(d，1H)，6.95(d，1H)，6.5(br m，3H)，4.00-2.90(v br m，12H)2.85(s，3H)，2.00-1.50(m，4H)。
实施例163
5，5-二甲基-1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮(E163)
4，4-二甲基-2-咪唑烷酮
将(2-氨基-1，1-二甲基乙基)胺(1.0g)和1，1’-羰基咪唑(1.9g，1.0当量)的DCM(50mL)溶液搅拌18小时，然后浓缩，并使用柱色谱法(SPE柱，SiO2)，使用DCM-甲醇(95∶5)作为洗脱液进行纯化，得到无色固体的标题化合物(1.0g，83％产率)。
MS：(ES/+)m/z：115[MH+]。C5H10N2O计算值114.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：4.5(br s，1H)，3.25(s，2H)，1.25(s，6H)。
5，5-二甲基-1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮(E163)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(3-碘苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉和4，4-二甲基-2-咪唑烷酮开始，制备得到87％产率的标题化合物，
MS：(ES/+)m/z：444[MN+]。C27H33N5O计算值443.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.89(br s，1H)，8.87(br s，1H)，7.92(br s，2H)，7.58(dd，1H)，7.4(br s，1H)，7.44(dd，1H)，7.3(t，1H)，7.21(s，1H)，6.95(d，1H)，3.74(dd，2H)，3.61(s，2H)，3.60-3.30(m，8H)，2.87(s，3H)，1.3(s，6H)。
实施例164
(R或S)1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}苯基)-2-咪唑烷酮(E164)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(3-溴苯基)丙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉(D20)和2-咪唑烷酮开始，制备得到41％产率的外消旋的1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}苯基)-2-咪唑烷酮。
将该外消旋化合物使用制备性手性HPLC(Daicel Chiralcel OD柱)，用正己烷-乙醇(60∶40)洗脱来分离，得到作为第一洗脱对映异构体的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：430[MH+]。C26H31N5O计算值429.
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.62(br s，1H)，8.94(br s，1H)，7.88(br s，2H)，7.75(br s，1H)，7.58(s，1H)，7.50-6.90(m，4H)，6.08(br s，1H)，3.90-2.70(br m，15H)，2.85(br s，3H)，1.22(d，3H)。
实施例165
(S或R)1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}苯基)-2-咪唑烷酮(E165)
根据实施例164所述的方法制备得到标题化合物，并作为第二洗脱对映异构体分离出来。
MS：(ES/+)m/z：430[MH+]。C26H31N5O计算值429.
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：10.62(br s，1H)，8.94(br s，1H)，7.88(br s，2H)，7.75(br s，1H)，7.58(s，1H)，7.50-6.90(m，4H)，6.08(br s，1H)，3.90-2.70(br m，15H)，2.85(br s，3H)，1.22(d，3H)。
实施例166
N-(3-{3-[4-(2-甲基-喹啉-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-苯基)-甲磺酰胺(E166)
N-(3-碘-苯基)-甲磺酰胺
在0℃下，向3-碘苯胺(1.99g，9.1mmol)的无水吡啶(20mL)的搅拌溶液中以小部分加入甲磺酸酐(1.92g，11mmol)。搅拌生成的混合物，同时由0℃至室温升温，直至消耗掉所有的苯胺。真空除去吡啶。将残余物在二氯甲烷(100mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)之间分配。干燥该有机层(硫酸钠)并真空蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯的己烷溶液，10％至30％)纯化，得到黄色固体的标题化合物(2.38g，89％)。
质谱(API-)：实测值296([M-H]-)。C7H8INO2S计算值297.
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.04(3H，s)，6.42(1H，br.s)，7.08(1H，m)，7.22(1H，m)，7.53(1H，m)，7.56(1H，s)。
N-[3-(3-氧代-丙基)-苯基]-甲磺酰胺
将N-(3-碘-苯基)-甲磺酰胺(2.4g，8mmol)、四-正丁基-氯化铵(2.22g，8mmol)、烯丙醇(0.7g，12mmol)、碳酸氢钠(1.6g，19mmol)和氯化钯(II)(0.36g，1.8mmol)的无水二甲基甲酰胺(30mL)的混合物在室温下在氩气下搅拌48小时。然后将混合物用5％盐酸水溶液(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。干燥合并的有机层(硫酸钠)，并真空蒸发。将该粗产物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯的己烷溶液，30％至50％)纯化，得到淡黄色油状的标题化合物(1.1g，60％)。
质谱(API-)：实测值226([M-H]-)。C10H13NO3S计算值227.
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.80(2H，m)，2.96(2H，t，J＝8Hz)，3.01(3H，s)，6.46(1H，br.s)，7.00-7.10(3H，m)，7.28(1H，t，J＝8Hz)，9.82(1H，s)。
N-(3-{3-[4-(2-甲基-喹啉-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-苯基)-甲磺酰胺(E166)
根据说明4和说明5中的步骤，由N-[3-(3-氧代-丙基)-苯基]-甲磺酰胺和2-甲基-5-(1-哌嗪基)喹啉(D3)，制备得到标题化合物。
质谱(API-)：实测值437([M-H]-)。C24H30N4O2S计算值438.
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.91(2H，m)，2.50(2H，m)，2.71(6H，m)，2.73(3H，s)，3.02(3H，s)，3.12(4H，m)，6.30(1H，br.s)，7.00-7.10(4H，m)，7.26(2H，m)，7.58(1H，t，J＝8Hz)，7.72(1H，d，J＝8Hz)，8.28(1H，d，J＝8Hz)。
实施例167
4-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(E167)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(3-碘苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉和1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮开始，制备得到标题化合物与区域异构体(regioisomer)2-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮的混合物(85∶15)。
MS：(ES/+)m/z：415[MH+]。C24H26N6O计算值414.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：11.92(bs，1H)，8.32(d，1H)，8.30(d，1H)，7.55(br s，1H)，7.53(m，2H)，7.48(dd，1H)，7.37(t，1H)，7.34(d，1H)，7.22(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.05(dd，1H)，2.99(br s，4h)，2.85-2.6(m，10H)，2.58(s，4H)。
实施例168
5-甲基-2-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(E168)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(3-碘苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉和5-甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮开始，制备得到58％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：428[MH+]。C26H29N5O计算值427.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.30(d，1H)，7.65(m，2H)，7.50(t，1H)，7.27-7.16(m，3H)，7.01-6.98(m，2H)3.08(m，4H)，2.90-2.60(m，14H)，2.14(s，2H)。
实施例169
2-(4-氟-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-5-甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮(E169)
根据制备酰胺、脲和氨基甲酸酯的一般步骤(方法A)，由5-{4-[2-(3-碘苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉和5-甲基-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮开始，制备得到92％产率的标题化合物。
MS：(ES/+)m/z：446[MH+]。C26H28FN5O计算值445.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.30(d，1H)，7.71-7.59(m，3H)，7.50(t，1H)，7.17(d，1H)，7.0-6.4(m，2H)，3.35(s，2H)，3.05(m，4H)，2.88-2.64(m，11H)，2.13(s，2H)。
实施例170
5-(4-{2-[3-(5，6-二氢-7H-咪唑并[2，1-c][1，2，4]三唑-7-基)苯基]乙基}-1-哌嗪基)-2-甲基喹啉(E170)
5，6-二氢-1H-咪唑并[2，1-c][1，2，4]三唑
将2-肼基-2-咪唑啉氢溴酸盐(200mg)悬浮于原甲酸乙酯(2ml)中，并在微波辐射下于150℃搅拌10分钟。将反应混合物冷却至室温，然后用甲醇稀释，并装载在离子交换柱(SCX-2)上，将其用甲醇随后用氨水-甲醇溶液(1M)洗脱。将合并的碱性级分真空浓缩，并使用柱色谱法[SiO2；DCM-MeOH(90∶10)]纯化，得到无色固体的标题化合物(60mg，60％产率)。
MS：(ES/+)m/z：112[MH+]。C4H6N4计算值111.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.95(s，1H)，6.25(s，1H)，3.95(m，4H)。
5-(4-{2-[3-(5，6-二氢-7H-咪唑并[2，1-c][1，2，4]三唑-7-基)苯基]乙基}-1-哌嗪基)-2-甲基喹啉(E170)
将5-{4-[2-(3-碘苯基)乙基]-1-哌嗪基}-2-甲基喹啉(59mg)、5，6-二氢-1H-咪唑并[2，1-c][1，2，4]三唑(50mg，3.5当量)、乙酸钯(II)(9mg，0.3当量)、2-(二环己基膦)-2’-甲基联苯(42mg，0.9当量)和磷酸钾(97mg，3.5当量)悬浮于DME中，并在微波辐射下于150℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，用甲醇稀释，并装载在离子交换柱(SCX-2)上，将其用甲醇随后用氨水-甲醇溶液(1M)洗脱。将合并的碱性级分真空浓缩，并使用柱色谱法[SiO2；DCM-MeOH(90∶10)]纯化，得到无色固体的标题化合物(13mg，26％产率)。
MS：(ES/+)m/z：440[MH+]。C26H29N7计算值439.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.40(d，1H)，7.90(s，1H)，7.70(d，1H)，7.6-7.5(m，2H)，7.35-7.20(m，3H)，7.1(d，1H)，6.9(d，1H)，4.55(t，2H)，4.28(t，2H)，3.15(m，4H)，3.0-2.7(m，11H)。

Claims (16)

1.式(Ib)化合物或其可药用盐：
其中：
·R1为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
·X为N或CH；
·R3和R4独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、具有式(IIa)的基团：
Figure C2004800270570002C2
其中A为氧或硫，D为-(CH2)t-、-(CH2)tO-或-O(CH2)t-，其中t为0、1、2、3或4，并且E为C1-6烷基，C3-7环烷基或芳基，所述C3-7环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、OCF3、C1-6烷氧基和C1-6烷酰基的取代基所取代，所述芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、CF3、氰基、羟基、C1-6烷酰基和C1-6烷氧基的取代基所取代；
或者R3和R4独立地为具有式(IIb)的基团
Figure C2004800270570002C3
其中A为氧或硫，D为-(CH2)t-、-(CH2)tO-或-O(CH2)t-，其中t为0、1、2、3或4，并且E为C1-6烷基，C3-7环烷基或芳基，所述C3-7环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、OCF3、C1-6烷氧基和C1-6烷酰基的取代基所取代，所述芳基任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、CF3、氰基、羟基、C1-6烷酰基和C1-6烷氧基的取代基所取代；
·或者R3和R4与同R3和R4相连的氮原子一起结合形成3-7员单环杂环基或8-11员二环杂环基，其中每个基团任选被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、芳基和芳基C1-6烷基，其中该芳基和芳基C1-6烷基进一步任选被一个或多个卤素、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基或C1-6烷酰基所取代。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中当R3和R4与同R3和R4相连的氮原子一起结合形成3-7员单环杂环基，所述3-7员单环杂环基任选被1-4个可相同或不同的取代基所取代，并且所述取代基选自卤素、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷酰基，该杂环基选自氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂
Figure C2004800270570003C1
基和氮杂环庚烷基。
3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R3和R4与同R3和R4相连的氮原子一起结合形成选自下列的3-7员单环杂环基：
Figure C2004800270570003C2
其中w为0、1、2、3或4，并且R独立地为卤素、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、芳基和芳基C1-6烷基，其中该芳基和芳基C1-6烷基进一步任选被一个或多个卤素、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基或C1-6烷酰基的取代基所取代。
4.根据权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R3和R4与同R3和R4相连的氮原子一起结合形成选自下列的3-7员单环杂环基：
其中w为0、1、2、3或4，并且R独立地为卤素、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、芳基和芳基C1-6烷基，其中该芳基和芳基C1-6烷基进一步任选被一个或多个卤素、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基或C1-6烷酰基的取代基所取代。
5.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R3和R4与同R3和R4相连的氮原子一起结合形成选自下列的8-11员二环杂环基：
Figure C2004800270570004C2
其中w为0、1、2、3或4，并且R独立地为卤素、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、芳基或芳基C1-6烷基，其中该芳基和芳基C1-6烷基进一步任选被一个或多个卤素、氧代基、C1-6烷基、氰基、CF3、C1-6烷氧基或C1-6烷酰基所取代。
6.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中E为5-至7-员单环芳环，其中该环中的一个或多个碳原子任选被独立地选自氮、氧和硫的杂原子所代替，其中该环任选被一个或多个独立地选自氧代基、卤素、C1-6烷基、CF3、氰基、羟基、C1-6烷酰基和C1-6烷氧基的取代基所取代；或E为9-至10-员二环芳环，其中该环中的一个或多个碳原子任选被独立地选自氮、氧和硫的杂原子所代替，其中该环任选被一个或多个独立地选自氧代基、卤素、C1-6烷基、CF3、氰基、羟基、C1-6烷酰基和C1-6烷氧基的取代基所取代。
7.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中E为甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、新戊氨基、仲戊氨基、正戊氨基、异戊氨基、叔戊氨基、己氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、二戊基氨基、二新戊基氨基、二己基氨基、丁基甲基氨基、异丙基甲基氨基、乙基异丙基氨基、乙基甲基氨基、单芳基氨基或单C1-6烷基-单芳基氨基。
8.根据权利要求1的化合物，其为：
·3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
·N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-N′-苯基脲；
·N-[2-(甲氧基)苯基]-N′-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)脲；
·1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮；
·2，4-二甲基-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺；
·N-(3-{1-羟基-2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；
·2-氟-N-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)苯甲酰胺；
·3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]丙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
·3-(3-{2-[(2R)-2-甲基-4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
·1-甲基-3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮；
·1-(4-氟-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮；
·3-(4-氟-3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
·1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2，4-咪唑烷二酮；
·1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮；
·1-甲基-3-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮；
·4，4-二甲基-1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮；
或其可药用盐。
9.根据权利要求1的化合物，其为1-(3-{2-[4-(2-甲基-5-喹啉基)-1-哌嗪基]乙基}苯基)-2-咪唑烷酮
Figure C2004800270570006C1
或其可药用盐。
10.制备权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括：
(a)转化式(III)化合物，
Figure C2004800270570006C2
在式(III)中，R1如权利要求1中所定义；或者
(b)使式(V)化合物与式(VI)化合物反应，
Figure C2004800270570006C3
在式(V)中，R1如权利要求1中所定义，并且L为离去基，
R3R4NH
(VI)
在式(VI)中，R3和R4如权利要求1中所定义；或
(c)使式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应，
在式(VII)中，R1如权利要求1中所定义；
在式(VIII)中，R3和R4如权利要求1中所定义，并且L为离去基；或
(d)使如上所定义的式(VII)化合物与式(XV)化合物反应，
Figure C2004800270570007C3
在式(XV)中，R3、R4如权利要求1中所定义，并且Q为氢或C1-6烷基；
并任选在(a)至(d)任何步骤之后：
·除去任何保护基和/或
·使式(I)化合物转化为另外的式(I)化合物，和/或
·形成可药用盐。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗CNS病症的药物中的用途。
12.根据权利要求11的用途，其中所述病症为抑郁症或焦虑症。
13.药物组合物，其包括权利要求1-9中任一项所述的化合物或其可药用盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
14.权利要求13所述的药物组合物在制备用于治疗CNS病症的药物中的用途。
15.根据权利要求14的用途，其中所述病症为抑郁症或焦虑症。
16.制备权利要求13所限定的药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1-9中任一项所述的化合物或其可药用盐与药学上可接受的载体或赋形剂相混合。
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