CN100380120C - 电喷射装置 - Google Patents

电喷射装置 Download PDF

Info

Publication number
CN100380120C
CN100380120C CN 03103112 CN03103112A CN100380120C CN 100380120 C CN100380120 C CN 100380120C CN 03103112 CN03103112 CN 03103112 CN 03103112 A CN03103112 A CN 03103112A CN 100380120 C CN100380120 C CN 100380120C
Authority
CN
China
Prior art keywords
liquid
substrate
surface
injection
separation
Prior art date
Application number
CN 03103112
Other languages
English (en)
Other versions
CN1515905A (zh
Inventor
加里·A·舒尔茨
托马斯·N·科索
斯蒂芬·洛斯
格雷格里·J·高尔文
蒂莫西·J·戴维斯
詹姆斯·E·穆恩
Original Assignee
阿德文生物科学公司;基奥尼斯公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US15650798A priority Critical
Priority to US09/156,507 priority
Application filed by 阿德文生物科学公司;基奥尼斯公司 filed Critical 阿德文生物科学公司;基奥尼斯公司
Priority to CN99811024.8 priority
Publication of CN1515905A publication Critical patent/CN1515905A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100380120C publication Critical patent/CN100380120C/zh

Links

Classifications

    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02Column chromatography
    • G01N30/60Construction of the column
    • G01N30/6095Micromachined or nanomachined, e.g. micro- or nanosize
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02Column chromatography
    • G01N30/62Detectors specially adapted therefor
    • G01N30/72Mass spectrometers
    • G01N30/7233Mass spectrometers interfaced to liquid or superfluid chromatograph
    • G01N30/724Nebulising, aerosol formation or ionisation
    • G01N30/7266Nebulising, aerosol formation or ionisation by electric field, e.g. electrospray
    • HELECTRICITY
    • H01BASIC ELECTRIC ELEMENTS
    • H01JELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J49/00Particle spectrometers or separator tubes
    • H01J49/0013Miniaturised spectrometers, e.g. having smaller than usual scale, integrated conventional components
    • H01J49/0018Microminiaturised spectrometers, e.g. chip-integrated devices, MicroElectro-Mechanical Systems [MEMS]
    • HELECTRICITY
    • H01BASIC ELECTRIC ELEMENTS
    • H01JELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J49/00Particle spectrometers or separator tubes
    • H01J49/02Details
    • H01J49/10Ion sources; Ion guns
    • H01J49/16Ion sources; Ion guns using surface ionisation, e.g. field-, thermionic- or photo-emission
    • H01J49/165Electrospray ionisation
    • H01J49/167Capillaries and nozzles specially adapted therefor
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02Column chromatography
    • G01N30/60Construction of the column
    • G01N30/6004Construction of the column end pieces
    • G01N2030/6013Construction of the column end pieces interfaces to detectors
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/24Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/25Chemistry: analytical and immunological testing including sample preparation
    • Y10T436/2575Volumetric liquid transfer

Abstract

本发明提供一种电喷射装置(100),该电喷射装置(100)包括一基片(102),其限定有在一入注表面(108)上的入口(106)和一在排出表面(112)上的出口(106)之间的孔道(104),一个由从包围出口的排出表面(112)凹陷的部分(114)限定的喷口(110),和一电极,用于向基片(102)施加电压以理想化和产生电喷射。本发明还提供一种产生液体电喷射的方法,其利用上述电喷射装置,通过施加或者保持引出电极处于不同于施加于液体上的第一势电压的第二势电压使液体经孔道喷出。

Description

电喷射装置本申请是下述申请的分案申请:申请号:99811024.8 (PCT/US99/20066),申请日:1999年9月1日,发明名称:集成整 体式微结构电喷射及液相色谱系统和方法。技术领域本发明一般地涉及一种用微电动机械系统(MEMS)技术制造的 集成小型化学分析系统。本发明特别涉及一种集成整体式微结构电喷 射及液相色谱装置。与传统系统相比,其在例如药品发现中使用的通 过质谱法进行高通过量的分析方面且有显著的优点。技术背景药品的发现和开发的新发展对于分析技术产生了新的需求。例 如,经常采用组合化学发现新的先导化合物,或者产生先导化合物的 变种。组合化学技术可以在相对短的时间(在日或者周的数量级)内 产生数以千计或者百万计的化合物(组合库)。及时有效地检测这样 大量的化合物的生物学活性需要高通过量的筛选方法,这些方法对每 种待选化合物的特性都能够进行快速的分析。常常针对某种分子目标同时检测组合库中的化合物。例如可以在 一个96孔的酶标板中进行酶标比色测量。每个孔中的等分试样的酶 与数十或者数千化合物结合。有效的酶抑制剂可以防止因正常的酶反 应显现的颜色,从而能够快速得到光谱(或者视觉)的检测结果分析。 如果在每个孔中有十种化合物,那么整个酶标板上可以筛选960种化 合物,在105个酶标板上常常可以筛选数十万种化合物,从而可以快 速自动地检测化合物。

然而,往往由于组合库的合成方式难于确定在一个组合库中的某些部分存在的化合物。例如美国专利5,182,366中的随机的肽合成"分 裂-和-结合"方法说明了一种产生肽库的方法,库中每个树脂珠均承 载一个唯一的肽链。在96孔酶标板的每个孔中设置十个树脂珠,接着从树脂珠上分离液体,然后去掉分离剂,在板的各个孔中得到十个 (或者以下)肽。可以在板孔中进行酶标分析,在105个酶标板中可 以筛选100,000个肽。然而,由于还不知道肽的个性,因此这就需要 分析每个孔中的内容物。肽可以通过从每个孔中去除一部分溶液,然后把这些内容物注入 到分离装置,例如与质谱仪耦联的液相色谱或者毛细管电泳仪中。假 如这种方法每个试样分析要5分钟,假定方法是完全自动化的并且每 天工作24小时,那么分析105个96孔酶标板的内容要一个月以上。这个例子表明迫切需要一种快速分析大量化合物或者化合物复杂 混合物的方法,特别是在高通过量筛选方面。产生大数量化合物,例 如通过组合化学的技术已经形成了。对于大范围的目标,正研制过量 筛选方法,而某些类型的筛选,例如上述比色酶标和ELISA (酶联免 疫吸附测定)技术,己经良好地建立了。如上例中指出,瓶颈往往发 生在必须分析化合物的混合物,甚至多重单一化合物的性质时。当考虑当前的分子生物技术发展时会进一步理解这一需要。通过新的DNA顺序分析产生了巨量的基因序列的库。这个新的信息宝库产生了对疾病过程机制的新的深入了解。特别是,基因组的发展领域允许快速地辨识药物开发工作的新目标。测定个体之间的遗传差异 开辟了按个体的特殊基因形式针对个体为目标的药物的可能性。取代通过用昂贵的动物实验和临床试验检验细胞毒性,特异性,及其它的 药理学应当可用高通过量测定进行。在药物研发的早期详细地定性潜在药物或者先导成分,因此能大大节省时间和金钱。

对于这些新目标所需的至关重要的筛选方法的开发常常取决于可 否得到快速分离和分析检测结合的分析技术。例如测定候选药物的毒 性代谢以既辨识候选药物也辨识该候药物的代谢产物。测定特异性需 要辨识不同地结合至两个目标分子,例如病毒蛋白酶和哺乳动物蛋白 酶的化合物。因此提供有效地进行蛋白筛选的方法以便在评估早期得到药品的 药物动力学轮廓是有优越性的。了解一种新的化合物如何在身体中吸 收及如何代谢,可使人们能够预测提高药性或者缺乏药性的可能性。由于每天产生大量的化合物,因此对于药品发现来说,用于识别 药物价值的分子量的改进系统也是迫切需要的。还希望提供与基因或者在有关疾病中起一定作用的基因产物相互 作用的化合物的快速顺序分析和识别。快速的顺序分析可以克服低效 率和费时间的逐个分析化合物的瓶颈。因此,迫切需要高通过量的筛选和辨识化合物目标反应,以识别 潜在的候选药物。己经开发了用于快速分析大量样品的微片基的分离装置。与其它 常规的分离装置比较,这些微片基的分离装置有较高的样品通过量, 较低的样品和试剂用量,以及产生较少的化学废物。对于大量应用,微片基分离装置的液体流速范围为大约l-300nL/分钟。微片基分离装置包括那些用于毛细电泳(CE),毛细电色谱(CEC) 和高效液相色谱(HPLC)的装置。见Harrison etal, Science 1993,261, 859-897; Jacobson et al. Amal. Chem. 1994,66,1114-1118; Jacobson et al. Amal. Chem. 1994,66,2369-2373。与常规的分析仪器比较,这些分离 装置能够快速分析并且改进了准确性和可靠性。

液相色谱(LC)是分离液体成分以作顺序分析和/或辨识的良好可行的分析方法。传统上,液相色谱使用一种分离柱,诸如一种圆柱 形管,填充以紧密包裹的小珠、凝胶或者其它适当的分离用特殊材料 以提供较大的表面积。较大表面积有助于液体与所述特殊材料相互作 用,并且紧密包装的、特殊材料的随机间隔迫使液体流过比柱长度长 得多的有效路径。特别地,液体的成分与静态相(色谱柱中的颗粒) 及活动相(流经液相色谱柱的液体洗提液体液)根据每个成分的分离 系数进行相互作用。分离系统被定义为被分析物和静态相相互作用所 用的时间与它和活动相相互作用所用的时间的比。被分析物和静态相 相互作用所用的时间越长,分离系数越高,被分析物滞留在液相色谱 柱中的时间越长。在从液相色谱柱洗提之后,可以通过把柱的出口连 接到柱后检测器而用色谱法检测成分。色谱检测器根据排出液的折光率、紫外线和/或可见光的吸收率 的改变,或者用适当波长激发后的荧光,以检测分离的成分。另外, 分离的成分可以从液相色谱柱通过进入到其它类型的分析仪器进行分 析。分析的结果取决于由液相色谱柱分离的成分的相继到达,因此是 时间依赖性的。最好使从液相色谱柱到检测器之类的分析仪器的液体传输长度达 到最小以使扩散最小从而使分离效率和分析灵敏度达到最大。所述传 输长度称为无效容量或者柱外容量。毛细电泳是利用分子的电泳特性和/或液体在细毛细管中的电渗透流分离液体的成分。通常,具有ioo微米内径或更细的熔合硅毛细管填充以含电解质的缓冲溶液。毛细管的每个末端均位于含有缓冲电 解质的分离液中。将一个势电压施加在一个缓冲池中,使第二个势电压处于另一个

缓冲池中。带正电荷和带负电荷的物质在由施加于支缓冲池上的势电 位所建立的电场影响下沿相反的方向迁移。电渗透流被定义为由于带 电物质从缓冲液的迁移产生的沿毛细管壁的液流。当在溶剂中时,一 些分子作为带电物质存在且将迁移通过基于摩尔物质的荷质比的毛细 管。这种迁移定义为电泳的运动性。液体的每个成分的电渗透流和电 泳的运动性决定了每个液体成分的总迁移。因沿分离孔道壁的磨擦牵 拉减少,因此由电渗透得到的液流分布图是扁平的。这使在整个液相 色谱上的分离得到改善,这里流动分布图是由加压驱动流动产生的抛 物线。毛细管电色谱是混合技术,它在以典型液相色谱的固体静态相填 充的毛细管柱内利用了电泳分离法的电驱动流动特性。它把反相液相 色谱的分离能力与毛细电泳的高效率相结合。在液相色谱上毛细管电 色谱分离可以得到高效率,因为与由压力驱动流动得到的抛物线分布 图相比较,因沿分离孔道壁的磨擦牵拉的减少,由电渗透得到的液流 分布图是扁平的。而且,因为电渗透流不会产生回压,因此在毛细管 电色谱中可以比液相色谱中使用更小的颗粒尺寸。与电泳相比,由于 被分析物在使用液相色谱分离机制的柱颗粒的静态相和活动相之间分 开,因此毛细管电色谱能够分离中性分子。这种分离装置的分离产物可以作为液样引入一种用于产生电喷射电离的装置。可以把电喷射装置与大气压力电离质谱仪(APIMS)对接。一个电喷射系统50的简图示于图1。当将足够的电位差Vspray 施加在排出毛细管口的导电和部分导电的液体和一个电极之间以便产 生一个从电喷射装置的毛细管52的顶端或者末端发散的电力线浓度 时,产生电喷射。当在毛细管的顶端相对于一个引出电极54,诸如设 在到质谱仪的离子采样口上的电极施加正电压Vspray时,电场引起液 体内带正电离子转移至毛细管顶端的液面。当在毛细管的顶端相对于

一个引出电极54,诸如设在到质谱仪的离子采样口上的电极施加负电 压Vspray时,电场使液体内带负电离子迁移到毛细管顶端的液面。在溶化离子的排斥力超过被电喷液样的表面张力时, 一定容积的 液样被拉成圆锥形,公知为Taylor圆锥56,它从毛细管的顶端伸出。 小的带电滴从Taylor圆锥56的顶端形成并且被吸向引出电极54。这 个现象例如,己经由Dole et al., Chem Phys. 1968, 49, 2240禾B Yamashita amd Fenn, J.Phys. Chem 1984,88,4451等披露。需要引发电喷射的势电 压取决于溶液的表面张力,例如,由Smith , IEEE Trans. Ind. App. 1998, IA-22, 527-535所述。通常,所述电场为约106 V/M的数量级。毛细管 的物理尺寸决定引起电喷射所需要的电力线密度。电喷射电离的一个优点是对由质谱仪检测器测量的被分析物的响 应取决于被分析物在场中的浓度并且与液体流速无关。给定浓度的溶 液中的被分析物的响应可用与质谱仪结合的电喷射电离作比较:100 微升/分钟比100纳升/分钟的流速。在每分钟纳升数量级流量下的电喷射电离的过程被称作"纳电喷 射"。由于在从毛细管流出的液流中存在被分析物的分子,因此进入 API质谱仪的离子采样口的电喷射产生一个定量的响应。因此,最好提供一种电喷射电离装置,用于使上游与基于微片的 分离装置整合,并且使下游与API-质谱仪装置整合。己经有人企图生产产生纳电喷射的电喷射装置。例如,Wilm和 Mann, Anal.Chem. 1996,68, 1-8说明了由拉制成内径2-4微米的熔合硅 毛细管以200纳升/分钟流速形成电喷射过程。特别地,在距离API质 谱仪的离子采样口 l-2毫米处、以600-700V电压用内径2微米且外径 5微米的拉制熔合硅毛细管实现20纳升/分钟流量的纳电喷射。 Ramsey et al.,Anai.Chem. 1997, 69,1174-1178说明了从带有一个10微米深,60微米宽和33毫米长的封闭分离孔道的平面玻璃微片的边 緣产生的9纳升/分钟流量的纳电喷射,使用电渗透流动并且在微片的 边缘对流出封闭分离孔道的液体施加4.8千伏的电压以形成电喷射, 微片距离API质谱仪的离子采样口 3-5毫米。在形成Taylor圆锥和从 微片的边缘形成稳定的纳电喷射之前在微片边缘收集约12纳升的液 样。然而,收集大约12纳升的液样会导致液体的重新混合,从而破 坏了分离孔道中已经完成的分离。重混合在微片边缘处引起带加宽, 从根本上限制其对被分析物检测用的纳电喷射质谱的应用能力。这 样,使毛细管电泳后的由此微片装置边缘产生的纳电喷射或毛细管电 色谱分离后产生的电喷射变得不实际。而且,由于这种装置提供了一 个扁平的表面,从而提供一个相对小量的物理粗糙度,由于电力线密 度低,因此为了形成电喷射,此装置要求不切实际的高电压以发起电 喷射。Xue, Q.; Foret, F.; Dunayevskiy,Y.M.; Zavracky, P.M.; McGruer, N.E.; Karger, B丄.Anal. Chem. 1997, 69,426-430说明由带有一个25微 米深,60微米宽和33毫米长的分离孔道的平面玻璃微片的边缘产生 稳定的纳电喷射流,并且在微片的边缘对流出封闭的分离孔道的液体 施加4.2千伏的电压以形成电喷射,微片距离API质谱仪的离子采样 口 3-8毫米。用一个推注泵向玻璃微片电喷射器以100-200纳升/分钟 的流量发送液样。玻璃微片的边缘由疏水涂层处理以减轻与由扁平表 面产生的纳电喷射相关的困难,并且对纳电喷射的稳定性稍有改善。 以此方式从扁平表面产生的电喷射又会引起不良的电力线密度,并且 产生低效率的电喷射。Desai et al 1997 International Conference on.Solid-State Sensors and Actuator, Chicago, Jute 16-19, 1997, 927-930说明了一种多步骤处理, 用以在直径1-3微米或者宽1-3微米,长40微米的硅微片上产生一个 喷口,并且在距离API质谱仪的离子采样口 0.25-0.4mm的整个微片

上施加4KV的电压。这种纳电喷射喷口减少了液样的无效体积。然而,喷口从微片的延伸使喷口受到意外的破损。因为使用相对高的喷射电 压旦喷口设置得非常接近质谱仪的采样口,因此得到差的电力线密度 且造成电喷射的效率不高。所有上述装置中,从单片上发出的边缘喷射是不良控制的过程, 因为不能严格并且重复地确定微片边缘的物理形状。在另一个边缘喷 射的例子中,喷注嘴,如小段无缝毛细管,分离并且独立地附着在微 片的边缘上。这种处理本身成本效益低并且不可靠,对微片的构造会 造成空间上的限制,从而不适于生产。因此,希望提供一种有可控制喷射的电喷射电离装置,及一种易 于大量复制和生产这样装置的方法。本发明的概述本发明提供了一种基于微片的电喷射装置以产生液样的可复制 的、或可控制的和增强的液样纳电喷射电离。所述电喷射装置可以下游对接到大气压电离质谱仪(API-MS)以分析电喷射的液体,和或上 游地对接小型液相分离装置,其可以具有例如,塑料或者硅基片或芯 片。本发明的电喷射装置通常包括一个硅基片或者微片,它在入注表 面的入口和排出表面(主表面)的喷口之间限定了一个孔道,使得由 电喷射装置产生的电喷射通常大致垂直于入注表面。喷口具有一个由 从排出表面凹陷的环形部分。此环形凹陷从外径径向伸出。喷口的顶 端与入注表面共面或平齐,并且不超出入注表面,从而保护喷口不受 意外的破损。喷口、孔道和凹陷部通过反应性离子蚀刻和其它的标准 半导体技术从硅基片上蚀刻出。硅基片的全部表面上最好具有通过氧化产生于其上的氧化硅层,

以使液样与基片电绝缘并且使排出表面和入注表面相互绝缘,从而不 同的势电压可以分别施加在各个表面和液样上。氧化硅层还提供了生 物适应性。所述电喷射装置还包括至少一个贯穿氧化层与基片电接触 的控制电极,用于向基片施加电场。

最好通过反应性离子蚀刻和其它标准的半导体技术从硅基片上蚀 刻喷口、孔道和凹陷部。入注侧的零件、贯穿基片的液体孔道、注射 侧的零件,和控制电极从单晶硅基片上整体地形成。即,它们在不需 要操作或者装配独立部件的生产过程中形成并且是这种生产过程的结果。

因为所述电喷射装置是使用反应性离子蚀刻和其它的标准的半导

体技术生产的,因此这种装置的尺寸可以非常小,例如,内径小到2 微米,外径小到5微米,高度小到250微米,容积仅有4.9PL (微微 升)。相反,由玻璃微片的扁平边缘形成的电喷射装置会对比19.8纳 升的分离孔道引起12纳升的无效容积,从而使得液体成分能够重新 混合并破坏由分离孔道进行的分离。电喷射装置的微米级尺寸使无效 容积的量最小,从而增加了效率和分析灵敏度。

本发明的电喷射装置提供高效率和有效的电喷射形成。通过提供 一种喷射出微米数量级液体的电喷射表面,电喷射装置限制了产生 Taylor圆锥所需要的电压,因为此电压取决于喷口的直径、液体的表 面张力和喷口到引出电极的距离。所述电喷射的喷口提供微米数量级 的物理粗糙度,在其上集中一个大的电场。而且,此电喷射装置可以 在排出表面提供附加的电极,其上可以施加电势,而且与液体的电位 和引出电极无关地控制电势,以有利于改变和优化电场。因此,喷口 和附加电极的结合加强了喷口和引出电极之间的电场。由液体和引出 电极之间的电位差产生的106或者更大数量级的大电场,直接施加在 液体上而不是不均匀地在空间分布。

由于减少柱外容积的结果,本发明中基于微片的电喷射电离装置 提供最小的柱外弥散,并且提供高效的、可复制的、可靠的和稳定的 电喷射形成。此电离装置的结构也是坚固的,以便方便地高成本效益、 高产量加工地成批生产电喷射装置。

在工作中,导电或者部分导电的液样经入注表面上的进入口被引 入孔道。或借助于在液体发送孔道内到电喷射装置的电线,或借助于 形成在与周围表面区域和基片绝缘的入注表面上的电极,把液样和喷 口保持在施加在液体上的电压。在喷口顶端上的电场强度通过向基片 和/或排出表面施加电压加强,最好被增大至大约是施加到液体上的电 压的一半。这样,通过独立控制液体/喷口和基片/排出表面电压,本 发明的电喷射装置使得从喷口发出的电力线达到最佳。而且,当此电 喷射装置下游对接质谱装置时,独立地控制液体/喷口和基片/排出表 面电压还能够把电喷射引入质谱装置的接收区并且使之理想化。

本发明的电喷射装置可以设置在距API质谱仪l-2毫米或者达10 毫米处,通过例如在喷口上施加700伏的电压,在基片和/或硅微片的 平面排出表面上施加0-350伏的电压,形成一个流速为20纳米/分钟 的稳定的纳电喷射。

由于使用标准的、良好控制的薄膜工艺的硅生产不仅消除了这种 微元件的操作而且能够快速平行地加工功能相同的元件,因此可以在 一个单一的微片上生产多个本发明的电喷射装置的阵列或者组合。喷

口可以径向地围绕一个靠近微片中心的相对小直径的圈设置。这样, 本发明的电喷射装置提供非常优越的时间和成本效益、控制性和复制 性。这种电喷射装置的低成本允许一次性的使用,从而可以消除不同 液样品的交叉污染。

本发明的电喷射装置可以在上游与微型液样处理装置成为一体, 并且在下游与API质谱仪成为一体。电喷射装置可以片对片地粘合在

能够实行例如,毛细电泳、毛细电、样和色谱、液相色谱(LC)或任 何其它凝结相分离技术的硅微片基液体分离装置上。这种电喷射装置 还可以用任何适当的方法结合在玻璃和/或聚合物基的硅微片基液体分

禹装置上o

在本发明的另一个方面,可以提供一个微片基的液相色谱装置。 此液相色谱装置通常包括一个分离基片或薄片,它在入口和储槽之间 限定了一个引入孔道,并在储槽与小出口之间界定一个分离孔道。此 分离孔道填装有分离柱,这些分离柱从垂直于流经分离孔道的流体的 分离孔道中一个侧壁伸出。这些分离柱最好不超过分离基片的平面, 并且最好与之同平面或者平齐,以使它们在生产过程中受到防破损保 护。成分分离发生在分离孔道中,这里,通过对流经分离孔道的液体 相互作用提供较大的表面积,分离柱执行液相色谱功能。可以在分离 表面上粘合一个覆盖基片以封闭储槽和邻接覆盖基片的分离孔道。

此液相色谱装置还包括一个或多个电极以沿液体孔道的位点向液 体施加电势。沿液体路径施加不同的电势可以加速液体流过液体孔 道。

引入孔道和分离孔道,入口和出口及分离柱最好通过反应离子蚀 刻和其它标准半导体加工技术在硅基片上蚀刻出。分离柱最好是氧化 的硅柱,可以对它们进行化学修改以使液样与静态分离柱之间的互相 作用理想化。

在本发明的另一个方面,液相色谱装置可以与电喷射装置集成一 体,从而液相色谱装置的出口形成与电喷射装置的入口的均匀对接, 从而允许在片地从液相色谱装置向电喷射装置发送液体以产生电喷 射。电喷射装置的喷口、孔道和凹陷可以从液相色谱装置的基片上蚀 刻出。

在本发明的另一个方面,可以在一个单片上形成多个液相色谱-电喷射装置,以便为之后的顺序分析向一个公共点发送多个样品。电 啧射装置的多个喷口在单片中心附近、绕一具有较小直径的圆径向设置。

电喷口在一多系统片上的径向分布阵列可以通过把喷口设置在采

样口附近而使其与质谱仪的釆样口对接。电喷射喷口的紧密径向结构 允许其紧靠质谱仪的采样口设置。

因此,多系统片提供一种用微电化学系统(MEMS)技术制造的 快速的连续化学分析系统。例如,多系统片允许多种样品的自动连续 分离和注入,从而产生非常大的分析通过量,并且利用质谱仪进行例 如,药品开发用的高通过量化合物检测。

附图的简要说明

本发明文件包括至少一张用彩色绘出的附图。根据要求并付必要 费用可由专利商标局提供带有彩色附图的本专利的复印件。 图1描述了一种电喷射系统的简图; 图2描述了本发明中电喷射装置的透视图; 图3是图2所示的电喷射装置的平面图; 图4描述了图3所示装置中沿4-4线所作的截面图;

图5描述了包括本发明电喷射装置的电喷射系统的简图;

图6描述了在装置的排出表面上设有多个电极的电喷射装置的平

面图;

图7描述了沿线7-7的图6中电喷射装置的截面图;

图8描述了装在本发明电喷射装置中的反馈控制电路;

图9-20G描述了所述电喷射装置的生产过程的例子; 图21A描述了位于距电喷射装置入口一定距离并且用于向此入口 发送液体的压电吸管的截面图;

图21B描述了一种毛细管的截面图,所述毛细管用于输送液样并

在此前连接至电喷射装置的入口;

图22描述了一个包括上游液体发送装置及一个与液体发送装置 均匀对接的电喷射装置-

图23A描述了一个包括反应孔块和子板的微片基组合化学系统的 分解透视图;

图23B为沿线23B-23B的图23A中微片基组合化学系统的截面

图;

图24A和24B描述了从一个整体硅片基喷口发出的实际的Taylor

圆锥;

图24C和24D分别是图24A和24B中电喷射装置和质谱系统的 透视图和侧截面图;

图24E描述了 50%的水、50%含有0.1%的甲酸的甲醇、0.1%乙 酰腈和2毫摩尔乙酰氨的1微克/升PPG425的质谱,其是在333纳升 /分钟的流量下采集的;

图25A描述了用于与本发明电喷射装置均匀地集成的一种液相色 谱装置的分解透视图;

图25B描述了图25A中液相色谱装置沿线25B-25B所示的截面

图:

图26描述了一种液相色谱装置的平面图,所述液相色谱装置具

有一形成与离片(off-chip)装置相连的离片的出口;

图27描述了一种液相色谱装置的平面图,所述液相色谱装置具

有形成与在片(on-chip)装置互连的在片的出口 ;

图28-29描述了具有不同构形的液相色谱装置的截面图;

图36A-46C描述了液相色谱装置的生产程序的一个例子;

图47描述了一个含有与电喷射装置均匀地集成的液相色谱装置

的一个系统的截面图;

图48描述了图47中系统的平面图;而

图49描述了图47中系统的喷口的详图。 本发明的详细描述 本发明的一个方面提供一种硅微片基的电喷射装置,其用于产生 液样的电喷射电离;此电喷射装置可以下游对接一个用于分析电喷射 的液体的大气压电离质谱仪(API-MS)。本发明的另一个方面是一个集成小型化液相分离装置,它例如可以是与电喷射装置集成一体的玻 璃、塑料或硅基片。以下的说明代表在液相色谱分离装置范围中的本 发明。然而应当理解,可以利用其它的微片基分离装置来制造等效的 装置。以下给出的说明用于使领域内的一般技术人员能够理解和应用 本发明。特定应用的说明只作为举例。对于本领域内的一般技术人员, 很容易看出,对这些选实施例可以作各种修改,在不脱离本发明精神 和范围的情况下,本申请中所定义的一般原理可以用于其它的实施例 和应用中。因此,本发明不受所示实施例的限制,但应与本申请所披 露的原理和特征一致的最宽范围相符合。电喷射装置图2-4分别描述了本发明的电喷射装置100的透视图、平面图和 截面图。本发明的电喷射装置通常包括一个硅基片或微片或薄片102, 它在入注表面10S上的入口 106和在排出表面112上的喷口 110之间 限定了一个贯通基片102的孔道104。所述孔道可具有任何适当的截 面形状,如圆形或矩形。喷口 110具有一个内径和一个外径,并且由 凹陷区域114限定。区域114从排出表面112凹陷,从喷口 110向外 伸并且可以是环形的。喷口 110的顶端不超过排出表面112且最好与 之共面或者平齐,从而保护喷口 IIO不受意外的破损。入注表面108最好相对于排出表面112。然而,尽管图中未示, 入注表面可以与排出表面邻接,从而使在入口和喷口之间延伸的孔道 在装置内转向。在这种结构中,电喷射装置包括两个结合在一起的基 片。第一基片限定了一个贯穿基片的孔道,该孔道在结合表面和排出 表面之间延伸且与结合表面相对。第一基片还可限定一个从结合表面 凹入的开式孔道,所述结合表面以贯通基片的孔道的孔口和入注表面 伸出,以便使第二基片的结合表面在结合第一和第二基片时封闭了开

式孔道。另外,第二基片可以限定一个从结合表面凹入的开式孔道, 以便第一基片的结合表面在结合第一和第二基片时封闭此开式孔道。 在另一种变形中,第一基片还可限定有一个第二贯通基片的孔道,而 开式孔道可以在两个贯通基片的孔道之间延伸。这样,入注表面与排 出表面就成为同一个表面。排出表面112的一个格栅区域116在喷口 110和凹陷区域114的 外部,并且可以提供一个其上可形成一个导电材料层119的表面,所 述导电材料层119包括一个导电电极120,它用于向基片102施加一 个电位以改变入注表面112 (包括喷口顶端110)与引出电极54之间 的电场结构。另外,导电电极54可以设置在入注表面108 (未示出) 上。电喷射装置100还包括一层覆盖在基片102上的氧化硅118,电 极112穿过它或在排出表面112上或在入注表面108上与基片102接 触。在孔道104壁上形成的氧化硅118使其中的液体与硅基片102形 成电隔离,从而允许不同的电位能独立、持久地作用于孔道104中的 液体和硅基片102。独立改变液体和基片电位的能力允许经过改变电 力线结构实现理想的电喷射,如下文所述。另外,在用于规定用途时, 可以将基片102控制至与液体相等的电位。如图5所示,为了产生一个电喷射,可以通过例如毛细管52或 微量吸移管把液体发送到电喷射装置100的入口 106。此液体经一个 位于毛细管52中或者孔道104中的电线(未示出)受到势电压Vtluid, 或者经一个设在入注表面108上并且与周围的表面区域和基片102绝 缘的电极(未示出)受到此电压。还可将一势电压Vsubstrate施加在 格栅116上的电极120上,其数值最好可以调节以使电喷射特性理想 化。液体流经孔道104并以非常细,高度带电的液滴58形式从喷口 110 排出或射出。电极54可以被保持在势电压Vextract以便在电场的影 响下朝引出电极54牵引电喷射。由于存在影响电场的相对电势,因此易于调节和改变液体、基片和引出电极的势电压,以达到所希望的 电场。通常,电场的大小不应当超过周围介质,特别是空气的电介质 击穿强度。在一个实施例中,可将喷口 110设置在距离起引出电极54作用 的API质谱仪的采样口 10毫米处。将一个变化范围大约为500-1000 伏,例如700伏的电压Vnuid施加在此液体上。施加的液体势电压Vfluid 对于基片102表面上的氧化硅可达500V〜m,且可根据喷射的液体的 表面张力和喷口 IIO的几何形状而定。将约低于液体电压Vlluid —半, 或者说0-350伏的基片势电压Vsubstrate施加在格栅U6上的电极上, 以加强喷口 110顶端的电场强度。引出电极54可以保持或接近地电 位Vextract (0V)。这样,在电场的影响下,朝引出电极54牵引以低 于1,000nL/min流速被导引至电喷射装置100的液体的超微电喷射。喷口 110提供用于集中从喷口 110发出的电力线的物理粗糙度, 以达到有效的电喷射。喷口 110还形成一个贯通基片的孔道104的延 伸部分且起到所述孔道104的出口的作用。而且,凹陷区域114起到 使喷口 110与排出表面112的格栅区116物理隔开的作用,从而促进 电力线的聚集,并且在喷口 110和格栅区U6之间提供电绝缘。本发 明通过独立控制液体和喷口 110的势电压Vfluid及排出表面112的格 栅116的电极的势电压Vsubstrate,允许从喷口 110发出的电力线达 到最佳。除了电极120之外,可以在基片102的排出表面112上的氧化硅 层118上设置一个或多个附加导电电极。图6和7分别表示的是电喷 射装置100'—个例子的平面图和截面图,其中导电层119在基片102 的排出表面112上限定三个附加电极122, 124, 126。因为排出表面112 上的氧化硅层118使硅基片102与排出表面112上的附加电极122, 124, 126形成电绝缘且因为这些附加电极122, 124, 126相互形成物理性分 离,因此施加在各个附加电极122, 124, 126上的电位可以相互独立地、

与基片102及液体独立地被控制。这样,可利用附加电极122, 124, 126 进一步改变电力线结构,以影响,例如,电喷射的操纵和/或成形。尽 管图示是相同的尺寸和形状,但电极i20和附加电极122, 124, 126可 以采用任意相同或者不同的适当形状和尺寸。为了进一步控制并使电喷射达到最佳,电喷射装置IOO也可设置 图8所示的反馈电控制电路130。反馈电路130包括一个理想的喷射 特性设定点132、 一个比较器和电压控制器134及一个或多个喷射特 性传感器136。理想的电喷射特性设定点132由操作者设定在一个确 定的或缺省值。所述一个或多个喷射特性传感器136由电喷射装置100 探测一个或多个理想的电喷射特性,如电喷射离子流和/或喷射图形的 空间浓度。喷射特性传感器136向比较和电压控制器134发出指示电 喷射的理想特性值,所述比较和电压控制器134将理想特性的指示值 与理想的喷射特性设定点132进行比较。然后,比较和电压控制器134 向液体和硅基片102分别施加电压Vnuid、 Vsubstrate,这些电压可以 独立改变以使所希望的电喷射特性理想化。尽管图中未示出,但是, 比较和电压控制134可将独立控制的附加势电压施加至一或多个附加 导电电极中的每一个上。反馈电路130可以以任何适宜的方式与电喷射装置100对接。例 如,反馈电路130可以制造成在一个在电喷射装置IOO上的集成电路, 或者制造成安装在与电喷射装置的基片电连接的共用基片上的分立元件。电喷射装置100的尺寸可以根据各种因素决定,诸如特殊的应 用、布局结构及与电喷射装置100对接或整体形成的上游和/或下游装置。另外,孔道和喷口的尺寸可以使所希望的液样的流速到达最佳。使用反应离子蚀刻技术能允许复制及低成本地制造小直径喷口,例如2微米内径和5微米外径的喷口。

在一个目前的优选实施例中,电喷射装置100的硅基片102约 205-600微米厚,且孔道104的横截面积小于约50,000(im2。如果孔道 104横截面是圆形的,孔道104和喷口 110的内径最高达250微米, 更理想的是最高达145微米;喷口 110的外径最高达255微米,更理 想的是最高达150微米;并且喷口 110的高度(凹陷部114的深度) 为最高达500微米。凹陷部114最好从喷口 110向外延伸达1000微 米。氧化硅层118厚度约l-4微米,优选为l-2微米。电喷射装置生产过程现在参照图9-20B说明电喷射装置100的制造。电喷射装置100 最好利用既定的,具有良好控制性的薄膜硅加工技术,诸如热氧化、 光制板、反应蚀刻(RIE)、离子注入和金属沉积等,生产成单片硅 集成电路。使用这些硅加工技术有助于批量并行加工相同的器件,其 具有高效和低成本的优点,并能够精密控制关键的尺寸,易于复制, 并且产生完全整体式装置,从而省略了任何组装的要求。而且,制造 过程可以易于扩展到在电喷射装置的入注表面和/或排出表面上产生物 理形态和特性,以有助于对接及与液体发送系统连接,或者有助于与 液体发送子系统形成一体以产生一个整体式集成系统。入注表面加工:贯通晶片的孔道的入口。图9A-11说明了在制造本发明的电喷射装置100中,加工基片的 注入侧的步骤。分别参见图9A和9B的平面图和截面图,使一个双侧 抛光的硅晶片基片200在高温下置于氧化环境中以在基片的注入侧203 上生成一个氧化硅层或膜202,并在基片的排出侧205上生成一个氧 化硅层或膜204。每一产生的氧化硅层202、 204厚度约1-2微米。氧 化硅层202、 204提供电绝缘并且还起到掩模的作用,以便之后有选 择地蚀刻硅基片200的确定区域。在基片200的注入侧203上的氧化硅层202上沉积一层正性感光

胶206膜。接着由通过短波长光,例如通过具有365、 405或者463 纳米波长的蓝光或近紫外线光的光平版曝光工具经掩模,有选择地使 对应子贯穿基片孔道的入口中一个感光胶206区域进行曝光。如分别于图IOA和10B中的平面图和截面图所示,在感光胶206 显影后,感光胶的曝光区域208被去掉。并且打开底层氧化硅层202, 而未曝光的区域仍受感光胶206'的保护。然后,氧化硅层202的曝光 区域210由对保护性感光胶206'具有高度异向性和选择性的氟基等离 子体蚀刻, 一直到达硅基片200。在氧等离子体或者活性氧化化学浴, 诸如过氧化氢(H202)活化的硫酸(H2S04)浴中,除去余下的感光 胶。如图11的截面图所示,通过另一种氟基蚀刻剂垂直蚀刻硅基片 200中的贯通孔道的注入侧部分212。这里所述的制造工艺的优点在 于可以可靠复制地限制和控制贯通孔道的尺寸,如尺寸比(深度与宽度之比)。在加工设备的蚀刻尺寸比是一个限制因素的情况下,可以 通过在微片的一侧进行第一蚀刻,接着在微片的第二侧进行第二蚀刻 来克服这种局限。例如,当前的硅蚀刻工艺一般局限于30: 1的蚀刻 尺寸比,以致从基片200两个表面蚀刻直径小于约10微米的贯穿基 片200的孔道,其中所述基片具有约250-600微米的常规厚度。孔道部分212的深度应当为或者超过一个下限值,以连接从基片 200的排出侧205蚀刻的孔道的另一个部分。排出侧205上的凹陷部 分114的理想深度近似确定了孔道104中排出侧部分220被蚀刻的深 度。孔道104的其余部分,即注入侧部分212从注入侧被蚀刻。孔道 部分212的下限深度通常为50微米,但是超过蚀刻下限的确切的蚀 刻深度不会影响装置的性能或电喷射装置的输出。排出表面的加工:喷口和周围表面结构图12至20B说明了在制造本发明的电喷射装置100中基片200

的排出侧205的加工步骤。如图12所示,在基片200的排出侧205 上的氧化硅层204上涂覆一正性感光胶214膜。排出侧205上的图形 与先前形成在基片200的注入侧203上的图形匹配。囡为硅及其氧化 物对于在光谱的红外线波长范围,即约70-1000纳米的光具有固有的 透明性,通过红外光从有图样的注入侧照射基片200可以以足够的清 晰度识别注入侧203上剩存的图形。从而,可以在所要求的公差内对 准注入侧205的掩模。对准之后,由通过短波长光,例如具有365、 405或463纳米波 长的蓝光或近紫外线光的光平版曝光工具经排出侧掩模有选择地使相 应于喷口和凹陷区域的感光胶214的一定区域曝光。如分别于图13A 和13B所示中的平面图和截面图所示,然后,使感光胶214显影以除 去感光胶的曝光区域,以便喷口区域216和凹陷区域218朝底层氧化 硅层204开放,而未曝光的区域仍受感光胶214'的保护。然后,氧化 硅层204的曝光区域216、 218由对保护性感光胶214'具有高度异向 性和选择性的氟基等离子体蚀刻,直至到达硅基片200。如图14的截面图所示,在随后的氟基硅蚀刻期间,剩余的感光 胶214,提供了附加的掩模,以在硅基片200的排出侧205中垂直蚀刻 出一定的图形。在氧等离子体或在活性氧化化学浴,如由过氧化氢 (H202)活化的硫酸(H2S04)浴中,去掉余下的感光胶214'。氟基的蚀刻通过形成孔道104的排出侧部分220产生一个贯穿硅 基片200的孔道104。氟基的蚀刻还产生一个排出喷口 110, 一个在 喷口 110外部的凹陷区域U4和一个在喷口 110外部的格栅区域116。 格栅区域116最好与喷口 110共面,以使物理性保护喷口 110不受意 外擦伤、操纵中的受压破裂和/或意外折断。格栅区116还起一个台架 的作用,其上可以设一或多个导电电极。在无需任何组装的情况下,通过从一个单晶硅基片蚀刻出电喷射

装置的特征,此制造过程使制造出的电喷射装置具有优越的机械稳定 性。这个制造过程允许通过调节注入侧和排出侧的硅蚀刻的相对量来 控制啧口的莴度。而且,凹陷区域114的侧面范围和形状可以不依赖 于其深度地加以控制,而此深度影响喷口高度并且由在基片排出侧上 的蚀刻程度决定。控制凹陷区域114的侧面范围和形状提供改变和控制电喷射装置ioo与一个引出电极之间的电场结构的能力。电绝缘的氧化如截面图图15所示,通过使硅基片200在氧化环境中受高温处 理,在硅基片200的所有表面上生成氧化硅层221。例如,氧化环境 可以采用超纯蒸汽,为了使氧化硅厚度大于大约几百纳米可通过氢气 的氧化或为了使氧化硅厚度大约为几百纳米或更小可通过纯氧来制取 所述超纯蒸汽。在整个硅基片200的硅表面上的氧化硅层221使硅基 片200与孔道中的液体电绝缘,并且允许对孔道104中的流体和硅基 片200施加和保持不同的电位。整个硅表面都被氧化以形成其厚度可通过选择氧化的温度和时间 控制的氧化硅。可以选择氧化硅的最终厚度以在装置中提供理想的电 绝缘度,这里较厚的氧化硅层提供了较大的耐电击穿性。电场控制的金属化图16-20B表示在基片200的排出侧205形成与基片200电连接 的单个导电电极。如图16的截面图所示,使一正性感光胶222膜沉 积在基片200的排出侧205上的氧化硅层上。由通过短波长光,例如 具有365、 405或436纳米波长的蓝光或近紫外线光的光平版曝光工 具经另一个掩模有选择地曝光对应于电极和基片200之间电接触区的 一个感光胶222区域。然后,使感光胶222显影,以除去感光胶的曝光区域224,从而 使电极和基片200之间的电接触区域朝底层氧化硅层204开放,而未

曝光的区域仍受感光胶222'的保护。之后,氧化硅层204的曝光区域 224由对保护性感光胶222'具有高度异向性和选择性的氟基等离子体 令虫刻,直荃刭这圣lj砝基片200,如图17的截面图所乐。现在参见图18的截面图,之后,在氧等离子体或在活性氧化化 学浴,如由过氧化氢(H202)活化的硫酸(H2S04)浴中,去掉余下 的感光胶。利用带有图形的排出侧氧化硅层204作为掩模,进行一个 高剂量的注入,以形成一个注入区225,从而保证在电极和基片200 之间的低阻抗电连接。如铝这样的导电膜226可以通过热或者电束蒸 发均匀地沉积在基片200的排出侧205上以形成电极120。导电膜226 的厚度优选约为3000埃,但是图中所示为了表达清楚厚度大得多。导电膜226可以用任何不在排出喷口 110的侧壁上产生一个连续 导电材料膜的方法形成。所述连续的膜会使孔道104中的液体与基片 200电连接以防止独立地控制其相应的电位。例如,导电膜可以通过 导电材料的热或电束蒸发沉积,从而在产生的表面上形成一个视线的 沉积。对基片200定向以使排出喷口 IIO的侧壁在蒸汽源的视线之外, 确保了在排出喷口 110的侧壁上没有导电材料沉积成连续的膜。在等 离子体中喷涂导电材料是沉积技术的一个例子,它会在整个表面上导 致导电膜的沉积,因此并不是理想的。如以上参照图6和7所述,可以在基片200的排出侧205上容易 地形成一或者多个附加的导电电极。如图19的截面图所示, 一个正 性感光胶228膜沉积在基片200的排出侧205上的导电膜226上。由 通过短波长光,例如具有365、 405或436纳米波长的蓝光或近紫外 线光的光学平版曝光工具经另一个掩模有选择地曝光对应于电极之间 的物理空间的一感光胶228的一定区域。现在参见图20A和20B的平面图和截面图,使感光胶228显影, 以除去感光胶的曝光区域230,以便使曝光区域朝底层导电膜226开

放,而未曝光的区域仍受感光胶228'的保护。然后,作为特殊的导电 材料,利用湿化学蚀刻或反应离子蚀刻对导电膜226的曝光区域230 进籽蚀刻。蚀刻或对底层氧化砝层204具有逸择性,或必须根据蚀刻 速度和蚀刻时间结束蚀刻。最后,在氧等离子体中去除剩余的感光胶。导电膜226相对于底层氧化硅层204的蚀刻导致产生物理上和电 气上分开的导电材料或电极的岛状部分。如上所述,这些电极可以独 立于硅基片或者孔道液体而被控制,因为它们通过氧化硅与基片形成 电绝缘且彼此通过物理分离形成电绝缘。可利用它们来进一步改变电 力线图形,从而影响受电喷射液体的操纵和/或成型。这个步骤能够完 成电喷射装置100的加工和制造过程。如上所述,可将把电位施加在电喷射装置的基片上的导电电极设 置在入注表面上而不是排出表面上。制造过程与设置在基片200的排 出侧205上的导电电极制造方法相似。图20C-20G说明了电连接到基 片200的注入侧203的基片200上的单个导电电极的形成。如图20C的截面图所示,在基片200的注入侧203上的氧化硅层 上沉积一个正性感光胶232膜。由通过具有365、 405或436纳米波 长的蓝光或近紫外线光的光学平版曝光工具经另一个掩模有选择使对 应于电极与基片200之间电接触区域的感光胶232区曝光。然后使感光胶232显影,以除去感光胶的曝光区域234,以便使 电极与基片200之间的电接触区域朝底层氧化硅层202开放,而未曝 光的区域仍受感光胶232'的保护。然后,氧化硅层202的曝光区域232 由对保护性感光胶232'具有高度异向性和选择性的氟基等离子体蚀 刻,直至到达硅基片200,如图20D的截面图所示。现在参见图20E的截面图,随后,在氧等离子体或活性氧化化学 浴,如由过氧化氢(H202)活化的硫酸(H2S04)浴中,除去余下的

感光胶。利用带有图形的注入侧的氧化硅层202作为掩模,进行一个高剂量的注入,以形成一个注入区236,从而保证在电极和基片200 之间的低阻抗电连接。如铝这样的导电膜226可以地通过热或者电束 蒸发沉积在基片200的注入侧203上,以形成电极102'。与在电喷射装置的排出表面上形成导电电极相反,除了热或电子 束蒸发以外,可以利用喷涂在入注表面上形成导电电极。因为喷口是 在基片的排出侧而不是在注入侧,因此由于注入侧电极层不会延伸到 喷口以产生一具有喷口的物理连续且导电性孔道,可以利用喷涂在注 入侧上形成电极。通过在电喷射装置的入注表面上形成电极,喷涂可能优于蒸发, 因为其在经氧化硅层202到基片200蚀刻的曝光区域234侧壁上形成 保形涂层能力更大以确保对基片200的连续且可靠的电接触。对于某些应用,可必须通过从邻接注入侧203上的入口 106的表 面区除去导电膜来保证基片200与电喷射装置中的液体之间的电绝 缘。应当去掉的导电膜238的范围与蚀刻方法无关,并且可由用于产 生上游液体发送系统/子系统与电喷射装置的注入侧之间对接的特定方 法决定。例如,可以从入口 106周围的区域除去直径约.02-2毫米之间 的导电膜。如图20F的截面图所示,在基片200的注入侧203上的导电膜238 上沉积另一个正性感光胶240膜。用具有365、 405或436纳米波长 的蓝光或近紫外线光的光平版曝光工具穿过另一个掩模有选择地曝光 继后要蚀刻掉的,相应于入口 106的邻接区域的一个感光胶240区域。然后,使感光胶240显影,以除去感光胶的曝光区域242,从而 使注入侧203上的入口 106的邻接区域朝底层导电膜238开放,而未 曝光的区域仍受感光胶240'的保护。随后,导电膜238的曝光区域242

由对保护性感光胶240'具有高度异向性和选择性的氯基等离子体蚀刻,直至到达到氧化硅层203,如图20G的截面图所示。用于蚀刻导电膜238的特定技术可以通过沉积的特定导电材料确 定。例如,铝可以在用标准铝蚀刻剂的湿化学浴中蚀刻,也可以在利 用反应性离子蚀刻(RIE)和氯基气体化学剂的等离子体中蚀刻。由 于这种湿蚀刻法有助于去除任何经入口孔106沉积在孔道104中的不 理想材料,因此用于蚀刻铝膜的标准湿铝蚀刻剂的使用是理想的。另 外,虽然可以利用氯基反应性离子蚀刻,但是如果没有及时去除感光 胶,那么这样的蚀刻可能会导致铝的腐蚀。在入注表面上形成电极以便向电喷射装置的基片施加电位可提供 几个优点。例如,因为在一表面上均匀涂敷的感光胶的能力受到非平 面拓扑状态的限制,因此在非常平坦的注入侧上涂敷的感光胶可以比 在排出侧涂敷的感光胶具有更均匀和更连续的感光胶膜。由于感光胶 覆盖范围在蚀刻曝光区224, 234期间允许在不理想位置氧化硅的后 续蚀刻,因此感光胶膜的均匀性和连续性至少局部直接确定地影响可 靠性和产量。在入注表面上形成电极的另一个优点是在导电材料沉积步骤中有 更大的灵活性和可靠性,其原因在于喷口的内表面不会涂覆沉积在电 喷射装置的入注表面而不是沉积在排出表面上的导电材料。结果,可 以利用喷涂作为沉积技术以保证导电材料的共形涂敷及从表面到基片 接触区的电连续性。进而,由于这样的附加电极无需与基片的电接触, 因此在入注表面设置电极不排除附加导电电极在排出侧的附着和图形 形成,从而进一步改变电力线图形,例如,电喷射的操纵和/或成型。在入注表面上形成电极的能力在某些受物理限局的应用中例如在 组件中也是有优越性的,这种局限规定要求注入侧而不是排出侧的电连接。

上述制造电喷射装置100的过程能被容易地采用且适于同时制造 含有多个电喷射装置的单一式整体系统,其中,所述电喷射装置包括 在单个整体基片中的多个孔道和/或多个排出喷口。另外,可以改变所述加工步骤,以仅仅通过例如改变布局构造和/或通过改变电掩模的极 性并且使用负性感光胶代替正性感光胶来制造相似或不同的电喷射装置。另外,尽管通过制造单一电喷射装置对制造过程进行了说明,但 是所述制造过程有助于允许批量平行加工相似的装置。然后,可切割 批量平行在一个单片上制造的多个电喷射装置或者系统然后或相反使 其分离为多个装置或者系统。电喷射装置的对接或者整合 电喷射装置的下游对接或者整合电喷射装置100可以下游对接或者整合到采样装置,这取决于特殊的应用。例如,可将受分析物质电喷射到表面以覆盖此表面,或者 电喷射到其它装置中,以进行传输、分析、和/或合成。如以上参照图5所述,通过电喷射装置100可以由纳升级体积的受分析物质在大气 压下形成高度带电的液滴。高度带电的液滴在溶剂分子充分蒸发后产 生气相离子,它们可以例如经过大气压电离质谱仪(API-MS)的入口 采样以便分析被电喷射的液体。电喷射装置的上游对接或者整合现在参见图21-23,可以用任何适宜的方式通过上游对接或者整 合一个或者多个液体发送装置,诸如压电吸管、微吸管、毛细管或者 其它类型的微移液装置,把液体发送到电喷射装置的入口中。液体发送装置可以为一独立部件以形成与电喷射装置入口的各向异性的对 接。另外,此液体发送装置可以与电喷射装置形成整体以形成与电喷 射装置入口的各向异性的对接。 图21A和21B说明了形成与电喷射装置入口的各向异性的对接 的液休发送装置的例孑。各向异性的对接是好县非接触的对接,这里 液体发送装置和电喷射装置是物理分离而不接触的。例如,如图21A 的截面图所示,压电吸管300设置在电喷射装置100A的入注表面108 上方的一段距离处。压电吸管300经入口 106A将一定流量的微滴滴 入孔道104,其中每一微滴体积大约是200PL。电喷射装置100A最好 在入口 106A处设有一个入口孔302,用于在液样进入孔道104前容 纳液样,特别是当希望喷射大于贯通基片的孔道104的液体量时以及 如使用压电吸管300不可能连续供液时。入口孔302最好为0.1到100 纳升。而且,为向液体施加电位,可以在平行于入注表面108的入口 孔302表面上设置一个入口孔电极304。另一方面,可以经入口 106A 在孔道104中设置一根电线(未示)。在入口孔302中存在一些液体 以保证液体和入口孔电极304之间的电接触。另一方面,各向异性的对接可以是接触的对接,这里,通过任何 适宜的方式,例如环氧树脂粘结,把液体发送装置连接到电喷射装置, 以在上游流体源和电喷射装置的孔道之间形成一个连续密封的流通孔 道。例如,图21B说明了在连接到电喷射装置100B的入口 106B之 前的毛细管306的截面图。可采用电喷射装置100B的入注表面108 以有助于毛细管306的安装。可以容易地将这些特点设计为用于基片 注入侧的掩模,并且可以在对注入侧进行的蚀刻过程中与孔道的注入 侧部分同时形成。例如,在毛细管306的内径大于孔道104内径和入口 106内径处, 电喷射装置100B最好限定出一个从入注表面108凹入区域308以形 成一个与毛细管306配合和固定的配合套环。这样,毛细管306可以 设置和固定在凹陷区域308中,从而毛细管306的出口 310部分围绕 入口 106设置。进而,电喷射装置100B可选择地在入口 106B处设置 一个入口孔312,用以容纳进入孔道104前的液样。尽管图中未示,

但如果毛细管的外径小于孔道和入口的外径,则可以把毛细管插入和 连接到电喷射装置的入口中。现在参见图22的简图所示,这里设有一单一式集成系统316, 取代各向异性的对接,其中,上游的液体发送装置318形成与电喷射 装置100的入口 (未示)的均匀对接。系统316使排出上游液体发送 装置318的液体在片地发送到电喷射装置100的入口以产生电喷射。单一式集成系统316的优点在于使额外的流体容积达到最小或消 除了额外的流体容积以减小如通过反应和/或混合造成的不希望的液体 变化。单一式集成系统316还提供了除去在显微水平下不可靠操作和 连接部件安装的优点,以及通过把液体容纳在一个整体式系统内消除 或使液体泄漏达到最小的优点。上游的液体发送装置318可以是一个整体式集成电路,其具有出 口,液样可以直接或者间接经出口流通到电喷射装置100的入口。上 游液体发送装置318可以是一个硅单片基的液体分离装置,其能够进 行例如,毛细电泳、毛细电色谱、亲和色谱、液相色谱(LC)或任何 其它凝结相的分离方法。进而,上游液体发送装置318可以是一个硅、 玻璃、塑料和/或聚合物基的装置,从而电喷射装置IOO可通过任何适 当方法使各基片或各晶片,片对片结合。下面,对一个用在例如单一 式集成系统316中的整体液相色谱装置的例子进行说明。在微型装置中合成的组合化学库的样品移送用电喷射装置电喷射装置还可以用于通过纳电喷射附着可复制地从母板向子板 分配附着样品。电喷射装置可以被蚀刻成一个能够合成组合化学库的 微型装置。在希望的时间,喷口可以从母板向子板喷出理想量的样品。 喷口尺寸、施加的电压和喷射时间的控制可以提供一种由喷口阵列形 成附着的准确和可复制方法,例如通过基质辅助激光解吸附/电离飞行 时间质谱(MALDI-TOFMS)中产生分子量确定的抽样板。把受分析 物质从母板移送到子板上的能力还用于令其它子板进行其它类型的检 测,例如蛋白筛选。图23A和23B分别说明芯片基组合化学系统320的一个分解透 视图和一个沿线23B-23B所示的截面图,此系统含有一个反应孔块或 滴定板322,和一个接收板或子板324。反应孔块322限定出一个用 于容纳组合合成化合物的反应产物的储槽326阵列。反应孔块322进 —步界定了孔道328、喷口 330和凹陷部332,以便在各个储槽326 中的液体可以流经相应的孔道328并且以电喷射的形式经一对应喷口 330排出。反应孔块322可以用任何希望的结构限定出任何数量的储 槽,每个储槽均具有理想的尺寸和形状。储槽326的容积范围可以从 几个纳升到几个微升,并且更优选地范围在200纳升到1个微升。反应孔块322可以起母板的作用,以对接到微片基的化学合成装 置中,从而使反应孔块322的电喷射功能可以用于可复制地把预估量 的产物溶液分送到接收板或子板324上。子板324限定了对应于每一 储槽326的接收孔334,然后,子板324中被分送的产物可以用于对 照生物目标筛选组合化学库。产生电喷射的电喷射装置图示图24A和24B说明了从集成硅片基喷口发出的一种实际Taylor 圆锥彩图。图24C和24D分别是图24A和24B中所示电喷射装置和 质谱仪系统的透视图和侧截面图。图24A说明了一个芯片集成电喷射 装置,其包括: 一个喷口和一个凹陷部分或圆环,和一个Taylor圆锥, 液体射流,和高度带电的甲醇的电喷射滴和羽状物,所述甲醇含有10 微克/毫升含有0.2%的甲酸的聚丙烯乙二醇425 (PPG425)。除电喷 射装置之外,图24B还描述了一个质谱仪的离子采样口。电喷射装置100在上游与吸管52'对接。如图所示,在图24A和 24B的右上角及图24C和24D中,吸管52'的顶端被加压密封至电喷

射装置100的注入侧。电喷射装置100在注入侧具有一个10微米直 径的入口, 一个30微米内径和60微米外径的喷口、 15微米的喷口壁 厚和150微米的喷口深度。凹陷部分或者环从喷口的外径内伸300微 米。施加到液体的电压Vfluid引入到电喷射装置,从而使喷口电压为 900V。施加到基片上的电压Vsubstrate和从而施加到电喷射装置上的 电压是OV。施加至还起引出电极作用的质谱仪上的电压Vextract约为 40V。用柱塞泵以333nl/分钟的流速经压封在电喷射装置注入侧的吸 管顶端泵送液样。喷口大约距质谱仪60的离子采样口 62 5毫米。质 谱仪60的离子采样口 62通常限定了质谱仪60的接收区。用于获得 数据的质谱仪是Mcromas Lnc.生产的LCT飞行时间质谱仪。图24E说明了 50%的水、50%含有0.1%的甲酸的甲醇、0.1%乙 酰腈和2毫摩尔乙酰氨的1微克/升PPG425的质谱。该数据是在333 纳升/分钟的流量下采集的。液相色谱装置在分别于图25A, 25B中分解透视图和横截面图所示的本发明的 另一个方面,硅基液相色谱装置400通常包括: 一个硅基片或微片402, 其限定了经基片402、在第一表面408上的入口 406和储液槽410之 间延伸的引入孔道404,一个在储液槽410和出口 414之间延伸的分 离孔道412;多个沿分离孔道412的分离柱416;和一个盖420,其用 于提供一与盖420相邻的封闭面,以便密封邻接盖420的储槽410和 分离孔道412。多个分离柱416沿垂直于流经分离孔道412的液流的方向从分离 孔道412的侧壁伸出。每个分离柱416的末端之一最好不超过第二表 面417或最好与之共面或者平齐。分离孔道412功能上与液相色谱柱 相似,其中,成分分离发生在分离孔道412中,在此处多个分离柱416 能实现液相色谱功能。成分分离通过流经分离孔道412的液体的相互 作用产生,在孔道412中柱形分离柱416提供较大的面积。分离孔道 412和分离柱416的表面最好设有绝缘层,以使分离孔道412中的液 体与基片402分离。特别地是,分离柱416优选为氧化硅柱,可以用 公知的技米对它们进行化学改进,以使液样成分与静态相,即与分离 柱416的相互作用达到最佳。在一个实施例中,分离孔道412延伸超 过分离柱416达到基片402的边缘,然后终止于出口 414。引入孔道404、分离孔道412,储槽410和分离柱416可具有任 何适宜的截面形状,诸如圆形和/或矩形。分离柱416最好可具有同样 的截面形状和尺寸,但是也可以采用不同的截面形状和/或尺寸。液相色谱装置400还包括: 一个在盖420的基片表面上的氧化硅 层422和一个在基片402表面上的氧化硅层424。氧化硅层422、 424 使含在储槽410和分离孔道412中的液体与基片402和盖420的基片 形成电绝缘。氧化硅层422、 424也是比较稳定的,从而与纯硅相比, 不易与储槽410和分离孔道412中的液体相互反应。根据特定的应用,基片402可提供这样的表面,在其上可以形成 一个或多个与装置400中的液体形成电接触的导电电极。例如,可以 在基片402的第二表面417上提供一个储槽电极426和/或一个出口电 极428,以使相应的电极分别与储槽中的液体410和出口 414附近的 液体电接触。还可以在基片402的第二表面417上设置一个填充电极 430,以使它与在储槽410和第一轮分离柱416之间的分离孔道412 的粘结部分432中的液体形成电接触。沿基片402上各个电极的液流 通径的形状、尺寸和位置可以由设计要点,如相邻电极之间的距离确 定。进而,任何或者所有电极可以交替或者另外形成在盖420的结合 表面425上。例如,填充电极430可以交替地设置,以便它可以与邻 接储槽410的分离孔道412中的液体形成电接触。进而,可以提供附 加电极,例如,以产生一个沿液流孔道的任意的电位分布。提供两个或多个储槽、填充和出口电极,其与使装置400中的液 样与基片402和盖402的基片形成电绝缘一起能允许在沿流体的路径的两个或更多位置处得以施加和保持不施加和保持不同(或相同的) 电位。在两个或多个沿液休路径的不同位置处的电位差会引起液体在 两个或者多个位置之间发生射流运动。因此,这些电极可有助于填充 储槽410和/或经分离孔道412驱动液体。另外,通过适宜的布局设计和制造工艺,基片402和/或盖420 还可以提供这样的辅助功能,如在把液体发送到储槽410之前预调节 液体,和/或输送、分析、和/或以其它方式处理流出分离孔道412的 液样。盖420可以在盖420的任一表面或所有表面和/或大部分表面上 提这样的辅助功能。盖420可以包括一个基片418;该基片包括硅或其它任意的适合 材料,如玻璃、塑料和/或聚合物。盖420的特定材料可以取决于,例 如,如果希望直接观测萤光液体时用玻璃更好,和/或若考虑较易于制 造盖420时,则通过利用与基片402相似的加工技术以使硅更理想。 盖420可以粘合或者以其它的方式固定,以在基片402和盖420之间 形成密封,以保证适当水平的液体密闭度和绝缘。例如,几个把硅之 间或者玻璃与硅之间的粘合方法是本领域内公知的方法,包括阳极粘 接、硅酸盐粘合,低共熔粘接和熔合粘接。特定的密封结合方法可以 取决于各种因素,诸如基片402和盖420表面的物理形状和/或集成系 统的应用和功能性和/或液相色谱装置400的应用和功能性。液相色谱装置400的尺寸可以根据各种因素决定,诸如特定应 用、布局结构及被对接或者整合的装置。液相色谱装置400中元件的 表面尺寸,即X和Y方向的尺寸,可以由布局结构决定并且经过制造 中用的相应光掩模确定。液相色谱装置400中元件的深度或者高度, 即Z方向上的尺寸,可以由制造过程中的蚀刻加工决定,如下文所述。 元件的深度或者高度与第一数量级的近似与表面尺度无关,但是,反 应离子蚀刻的尺寸比限度对蚀刻的深度加以了限制,尤其是在分离柱

416之间的孔道412中表面开口小的时候。另外,分离柱416的尺寸、数量、截面形状、间隔和设置也可以 由布局结构决定,以达到所希望的流速并防止在分离孔道412出现可 视性低阻抗线,从而能保证适当的液体表面相互作用。每一分离柱416 均可具有相同或者不同的特征,如尺寸和/或截面形状。这些柱的截面形状可以在布局设计中选择,以使柱表面处的液体边界层的相互作用 达到最佳。分离柱416可以以任意理想的形式,如周期性、半周期性、 或者随机性被设置在分离孔道412内。分离柱416的紧密间隔可以满 足与液体的相互作用到达最大。同样,使分离柱416的截面积达到最 小可允许在分离孔道412中设置较大数量的分离柱。然而,通过降低 在加工期间所必须的机械稳定性会限制分离柱416横截面面积的减分离柱416的尺寸、数量、截面形状、间隔和设置的控制提供了 优于传统液相色谱的优越性,因为传统分离柱的包装材料在尺寸分布 上有不希望的分散性及随机的间隔差异。在目前的一个实施例中,液相色谱装置400的基片402厚度约为 250-600微米,分离孔道412的深度约为IO微米,矩形的储槽410约 为1000微米X 1000微米,结果产生的容积约为10nL。储槽410的深 度和分离孔道412的深度受分离柱416高度的限制,而分离柱本身受 最大蚀刻长宽比的限制。分离柱416的最近相邻间隔优选小于大约5 微米。储槽410的尺度确定了可以用于液相色谱分离的液样容量,且 显然,通过独立地控制表面尺寸和深度,可将储槽410设计为具有任 何所要求的容积。入口 406的直径最好是IOO微米或者以下,这液样 体表面张力足以把液体保持在储槽410中以防止从中泄漏。硅基液相色谱装置400以近两个数量级大小降低了典型液相色谱 装置的尺寸。这个尺度比例可以显著降低准确分析所需要的被分析物 质的质量和或液样的体积。另外,通过将宏观分离柱及其包装材料减小为整体器件,液相色谱装置400可以是一个单片式集成系统。另外,所有的特性,如储槽、分离孔道和分离柱都从基片402凹 陷。因此,在储槽和分离孔道外的基片402的部分在处理和之后的使 基片402与盖420的粘合中,起物理保护分离柱不受意外擦伤和应力 损坏的作用。因为这些柱与基片成为一体,因此柱具有固有稳定性, 从而能够在不破坏静态相的情况允许使用增压系统,而这种损坏是由 在常规液相色谱系统中使用常规的包装材料产生的。可以将上游的液体发送系统,如微吸管、压电吸管或者小毛细管 压封在液相色谱装置400的外表面上,以使吸管或者毛细管与入口 406 同心。可供选择的是,液相色谱装置可以提供一个套环(未示出), 以有助于使液体发送装置配合和固定到液相色谱装置上,类似于参照 图21B所讨论的电喷射装置的配合套环。为了操作液相色谱装置400,首先,通过从液体发送装置经入口 406通过引入孔道404注入液体,可以向液体储槽410填充液样。任 何适宜的液体发送装置,如微吸管、压电吸管或者小毛细管都可以使 用。注入进液相色谱装置400的液样量可以大约为储槽410的容积与 引入孔道404中遗留较小容积之和。通过在储槽电池426和填充电极430之间施加一适当的势电压 差,如引入孔道404中大约1000V/cm,可有助于储槽410的填充。 特别的是,首先经入口 406、通过引入孔道404将一定量的液体引入 进储槽410,以通过毛细作用覆盖或浇涂储槽410和引入通过404的 表面,从而液体和储槽以及填充电极426、 430之间形成电接触。如 果把填充电极430设置在分离柱416未占据的分离孔道的部分中,填 充电极430还有助于储槽410和填充电极430之间的孔道412部分的 填充。 用适当量的液样填充储槽410后,可利用任何适宜的方法迫使液休从储槽410进入分萬孔道412中。例如,可以通过经入口 406向储 槽410施加液压从填满的储槽410驱动液体通过分离孔道412。另一方面,可以通过在储槽电极426和出口电极428之间施加适 当的动电势电压以产生电泳或电渗透液体运动驱动液体通过分离孔道 412。电位差最好约为每厘米孔道长度1000伏。当然,任何其它引起 液体运动的适宜方法都可以使用。压力驱动和电压驱动流动效应得到 不同的分离效率。因此,取决于用途,可以使用两者之一或者全都使 用。液体然后从分离孔道412经出口 414排至例如, 一个毛细管434, 该毛细管与出口 414形成分片(off-chip)式相互连接,如图26所示。 另一方面,如图27所示,液相色谱装置400可以对液体进行从储槽410 的分离,以便由通过柱416进行的分离所得的选定被分析物质穿过未 被占据的孔道436到达另一个在片装置438,例如用于分析和/或混合, 而剩下的液体被指引到废液储槽439。未占据的孔道436可以是液相 色谱装置400中分离孔道的单体的延续,或从分离孔道412分出的一 个孔道。通过相继填充储槽并且迫使液体通过分离孔道412可以迫使两个 或更多的液样通过液相色谱装置400。例如,在某些应用中,希望或 者必须首先用一种或者多种试剂涂敷分离柱416的表面,然后使被分 析样品通过规定的分离柱416。对于上述液相色谱装置可以做各种修改。例如,如图28所示, 取代把入口和引入孔道界定在基片中,液相色谱装置400'可以在盖420' 中设置一个引入孔道404',以便使入口 406,限定在盖420,的外表面上。 另外,盖420'可以在限定在盖420'的外表面上的出口 414'与终止于基

片402'内的分离孔道412'之间限定出口孔道413。在另一个变形中, 一个附加引入孔道440和入口 442可以被限定 在基片402"中,如图29所示,或被限定在盖中(未示出)。此附加 引入孔道440把液体引至分离孔道412"中,以便从附加引入孔道440 流出的液体与从储槽410流过分离孔道412"中未占据部分432"的流 体路径相交。液体储槽410可以用作洗提液的缓冲器,而附加引入孔 道440可以用于向分离孔道412"引入液样。另外,附加入口 442可以 将几个液样相继引入分离孔道412"。例如,在某些应用中,应首先用 一种试剂覆盖分离柱416的表面,然后使被分析物通过规定的分离柱 416。现在参照图30-35,虽然说明了液相色谱装置包括一个储槽和一 个分离孔道,但是可容易地修改和改进整体式液相色谱装置,以包括 多个液相色谱装置和/或多个入口、出口、储槽和/或分离孔道。在每 种变形中,任何或全部储槽、分离孔道和分离柱可以有不同的尺寸和/ 或形状。例如,在一个单片上可以设置多个储槽-分离孔道组合。特别如 图30所示,可以把一个储槽410A可以装至具有分离柱416A的分离 孔道412A中,而另一个储槽410B可以装至另一个具有分离柱416B 的分离孔道412B中。在图31所示的另一种变形中, 一个储槽410C可以供给多个分离 孔道412C和412D。每个分离孔道412C和412D可以分别在其中设 有分离柱416C和416D,它们可以有相同或者不同的特征,如数量、 尺寸和形状。可将另一个孔道412E设置为完全未被分离柱占据的零 孔道。可将从零孔道412E的输出用作与从被分离柱占据的分离孔道 的输出作比较的基础。另一方面,所有的孔道412C、 412D、 412E可 以是具有分离柱的分离孔道。现在参照图32,从多个储槽410E和410F流出的液体可以分别 经连接孔道444E和444F送入一个分离孔道412F。连接孔道444E和 444F最好未由分离柱占据以有助于在通过分离孔道412之前混合从储 槽410E和410F流出的液样。样品的混合可以用于在分离前调节主要 样品,或者用于在样品通过被填充的分离孔道412F之前影响样品之 间的反应。另一方面,如来自一个储槽410E的调节液之类的液体可 以流经分离孔道412F,以在其它样品,如来自另一储槽410F的被分 析样品通过之前调节分离柱416F的表面。尽管分离柱416F如图所示 具有不同的截面,但分离柱416F可以具有相同的尺寸和截面形状。另一方面,除了让从多个储槽流出的液体经连接孔道送入一个分 离孔道之外,在液体通过分离孔道的被填充部分之前和/或之后,可将 出自其它储槽的液体沿分离孔道引至所述液流。例如,图33描述了 出自多个储槽410G、 410H的液体可以分别经连接孔道444G、 444H 被送入单个分离孔道412G,而出自另一个储槽4101的液体可以在流 体已通过分离柱416G之后,沿分离孔道412G被导引至所述液流中。 图34说明了出自多个储槽410J、 410K的液体可以分别经连接孔道 444J、 444K被送入单个分离孔道412J,而出自另一个储槽410L的液 体可以在液体通过分离柱416J之前,沿分离孔道412被导引至液流中。对于具有多个储槽和/或多个孔道的装置,可以对每个储槽和/或 每个孔道设置分离电极,例如,在分离柱上游和/或孔道出口附近的孔 道的未占据部分中。分离电极这样的设置方式允许分开和独立地控制液流以便填充各个储槽和/或者驱动液体通过分离。可以通过在多个储槽和/或多个孔道之中设置一个公共的储槽电极、 一个公共的填充电极、和/或一个出口电极电极来简化电控制。例 如,可以通过在公共储槽电极上施加第一电压,在相应于待填充的储 槽的填充电极上施加有别于第一电压的第二电压,同时把第一电压施

加在每个其它的填充电极上,来填充多个储槽的每一个储槽。显而易 见,通过在公共储槽电极上施加第一电压,在每个填充电极上施加有 别子第一电压的第二电压,可同时填充多个储槽。同样,通过在公共 储槽电极上施加第三电压,同时,把不同于第三电压的第四电压施加 在液体被驱动通过的孔道的出口电极上且将第三电压施加在第一其它 出口电极上,可独立驱动液体通过多个储槽中的每一个储槽。在图35所示的另一个实施例中,除了样品储槽410M和分离柱 416M,可以在分离柱416M上游的孔道412M设置多个柱416L以提 供附加的功能,如样品预处理的固体相提取(SPE) 。 SPE柱416L可 仅通过改变布局结构与分离柱416M相同、相似及不同。SPE柱416L 可以提供不同于分离柱416M的表面功能。另一方面,取代于提供一 样品储槽,可以利用一种引入孔道(未示出)通过直接把样品注入其 中而把液样品直接引入孔道412M中。另外,可设置储槽410N、 410P 以容纳柱416L的上游样品预处理所必须的液体缓冲剂。例如,可以 设一个洗提液储槽洗提被分析物质,并且可以设一个清洗储槽以进行样品清洗o在液样通过SPE柱416L后,可以把来自例如固体相提取过程的 废物直接导入废物储槽410Q中。尤其是在SPE加工中,可以在储槽 410M、 410N、 410P和410Q之间施加电压差,以使来自储槽410M、 410N的液体的一部分导入废物储槽410Q,而储槽410M的液体的其 余部分保留在SOE柱416L上。然后通过直接从例如,储槽410P经 孔道412M引导液体而使所述材料从SPE柱416L上洗掉,以便由分 离柱分离所提取的材料。在废物储槽410Q下游和分离柱426M上游 设置辅助储槽410R、 410S,以在一个储槽中容纳被分析物的梯度洗 提液,在另一个储槽中容纳洗提液。通过改变活动相的组成,即极性以加速被分析物与固定相的相互作用,从而有助于分离被分析物的分 离,梯度洗提液能促进色谱分析。此外,洗提剂为下一步分离的溶液 提供了正确的极性。

液相色谱装置制造过程现在参照图36A-46B说明本发明的液相色谱装置制造过程。液相 色谱装置最好用确定的,良好控制的薄膜硅加工技术,如热氧化、光 印刷、反应蚀刻(RIE)、离子植栽、和金属沉积等制造成独体的硅 微装置。使用这些硅加工技术便于批量平行加工相同的器件,并能提 高时间效益并降低成本,允许密切控制关键的尺寸,易于复制,并且 产生完全集成的装置,从而消除了任何组装的要求。用以制造具有高 可靠性和产量的液相色谱装置的独立部件的操作和/或下一级装配是我 们所不希望的,而且在有效分离所需要的微米尺寸中也是不可能的。另外,可易于将制造过程扩展到产生物理外观和特征,以有助于 对接、整合和/或连接具有其它功能的装置,或有助于与液体发送子系 统形成一体以产生一整体集成系统。因此,液相色谱装置可以制造和 使用作为一次性装置,从而消除柱再生的需要并且消除样品交叉污染 的风险。分别参见图36A和36B的平面和截面图, 一个双侧抛光的厚度 约250-600微米的硅片分离基片500,在较高的温度下置于氧化环境 中,以在储槽侧503上生成一个氧化硅层或膜502和一个在分离基片 500的背侧503上的氧化硅膜或层504。每个合成氧化硅层502、 504 厚度约l-2微米。氧化硅层502、 504提供电绝缘并且还起到之后有选 择地蚀刻硅基片500中一定区域用的掩模作用。在基片500的储槽侧503上的氧化硅层502上沉积一正性感光胶 506的膜。用通过具有短波长的光,例如具有365、 405或者463纳米 波长的蓝光或近紫外线光的光平版曝光工具、经掩模有选择地曝光之 后将被蚀刻的、对应于储槽、分离孔道和分离柱的感光胶506的某些区域。

现在分别参看图37A和37B所示的平面图和截面图,在感光胶506 显影后,除去分别对应于储槽、分离孔道和分离柱的感光胶中的曝光 区508、 509、 510,且底层氧化硅层502开放,而未曝光的区域仍受 感光胶506,的保护。氧化硅层502的曝光区域508、 509、 510然后由 对保护性感光胶506'具有高度异向性和选择性的氟基等离子体蚀刻, 直至到达到硅基片500。在氧化等离子体或者活性氧化化学浴,诸如 过氧化氢(H202)活化的硫酸(H2S04)浴中,去掉余下的感光胶。如图38的截面图所示,储槽410、分离孔道412和分离孔道412 中的分离柱416由另一氟基蚀刻剂蚀刻垂直在硅分离基片500中形 成。最好通过公知蚀刻速度下的控制蚀刻时间,使储槽410和分离孔 道412厚度相同。储槽410和孔道412的同步形成保证了均匀的深度, 从而在液体容纳表面没有会阻碍液体流动的间断。储槽410和孔道412 的深度优选在5-20微米之间并且更理想的是约10微米。能可靠重复 进行蚀刻以产生一个达30: 1的尺寸比例(蚀刻的深比宽)。尽管图 中未示出,但任何其它的储槽和/或孔道,不论填充的或者未填充的, 都可以用这种蚀刻工序形成。之后,在氧化硅层502和分离基片500的储槽侧503上的被曝光 分离基片500上沉积一正性感光胶506的膜。接着,通过短波长光的, 例如通过具有365、 405或者463纳米波长的蓝光和近紫外线光的光 平版曝光工具经掩模有选择地曝光对应于之后将被蚀刻的对应于引入 孔道的感光胶。感光胶显影后,对应引入孔道的感光胶的曝光区域被 去掉,并且底层分离基片500开放,而未曝光的区域仍受感光胶的保 护。现在分别参看图39A和39B所示的平面图和截面图,然后,由对保护性感光胶具有高度异向性和选择性的氯基等离子体垂直蚀刻基 片500的曝光区域,直至到达到背侧505的氧化硅层504。这样,经 过分离基片500形成引入孔道404的一部分。在氧化等离子体或者活

性氧化化学浴,诸如过氧化氢(H202)活化的硫酸(H2S04)浴中, 去掉余下的感光胶。然后例如,在氯基等离子体中可通过不带图形的 蚀刻去掉背侧505上的氧化硅层504。另一方面,如图40A和40B所示,可以通过从基片500的储槽 侧503和背侧505进行蚀刻以形成引入孔道404。在以类似于上述的 方式,经过基片500的一部分进行垂直蚀刻以形成引入孔道404的一 部分之后,在分离基片500的背侧505的氧化硅层504上沉积一正性 感光胶512。在背侧505上的图形可以与先前形成在分离基片500上 的图形对齐。由于硅及其氧化物本身对光谱中红外线波长范围的B光, 即700-1000纳米的光是透明的,因此可以通过用红外光从带有图样的 储槽侧503照亮分离基片500,而以足够的清晰度区分池侧503上仍 然存在的图形。因此,可以在所要求的公差内对准背侧505的掩模。 对准之后,用通过短波长光,例如通过具有365、 405或者463纳米 波长的蓝光和近紫外线光的光平版曝光工具、经掩模有选择地曝光之 后将被蚀刻的、对应于入口和引入孔道中一个感光胶512的区域。使感光胶512显影后,除去对应于入口的感光胶曝光区域514, 以暴露在分离基片500的背侧505的底层氧化硅层504,而未曝光的 区域仍受感光胶512的保护。然后,氧化硅层504的曝光区域514由 对保护性感光胶512具有高度异向性和选择性的氯基等离子体蚀刻, 直至到达到硅基片500。在之后的氟基硅蚀刻以垂直蚀刻引入孔道背 侧部分的过程中,剩余的感光胶能提供附加的掩模。这样就完成了一 个贯穿基片的引入孔道404。在氧等离子体或者活性氧化化学浴,诸 如过氧化氢(H202)活化的硫酸(H2S04)浴中,去掉余下的感光胶。引入孔道404的直径最好与入口的直径相同。.30: 1的尺寸比上 的实际限度限制了蚀刻的入口直径为:对于300微米厚度的基片约10 个微米或大于IO微米。出于实践上的考虑,入口 406和引入孔道404 直径最好约为100微米。例如,蚀刻尺寸比提出了一个最小直径,最

好足够大以易于填充储槽410,且还应足够小以保证表面张力来防止 液体漏出储槽410。另一方面,引入孔道和入口可以都通过从分离基片500的背侧505 蚀刻形成。在难于用感光胶满意地覆盖分离柱416时,这一方法则是 优选的。进而,根据装置的应用,例如外部样品发送装置、希望的基 片处理装置、与其它装置的对接、片基或者非片基的和/或片的包装考 虑等等,其可能是所希望的。参照图41的截面图,在储槽、分离孔 道和分离柱在分离基片500中被蚀刻后(图3S),在分离基片500的 背侧505上的氧化硅层504上沉积一正性感光胶516的膜。可以通过 从带有图形的储槽侧503用红外光照亮分离基片500,可使在背侧505 上的图形与先前形成在分离基片500的储槽侧503上的图形对准,如 以上所述。对准之后,用通过短波长光,例如具有365、 405或者463 纳米波长的蓝光或近紫外线光的光平版曝光工具、经掩模有选择地曝 光之后将被蚀刻的,对应于入口的感光胶516区域。在感光胶516显影后,去掉对应于入口的感光胶516的被曝光区 域518,以暴露底层分离基片500的背侧505的氧化硅层504。然后, 氧化硅层504的曝光区域518由对保护性感光胶512具有高度异向性 和选择性的氟基等离子体蚀刻,直至到达到硅基片500。剩余的感光 胶保留在适当的位置处,以便在蚀刻贯穿硅分离基片500期间提供附 加的掩模。现在参照图42的横截面积,通过另一氟基蚀刻,经硅分离基片 500垂直形成引入孔道404。通过蚀穿分离基片500达到储槽410能 完成引入孔道404。这样,引入孔道404伸过在分离基片500的背侧 505上的入口 406与储槽410之间的分离基片500。在氧等离子体或 者活性氧化化学浴,诸如过氧化氢(HA)活化的硫酸(H2S04)浴 中,去掉余下的感光胶。

表面钝化和液体绝缘用的氧化如图43的截面图所示,通过使硅基片500在氧化环境中承受高 温,在整个硅基片上生成一氧化硅层522。例如,对于厚度大于约几 百个纳米的氧化硅,氧化环境可以是一个通过氧化氢气产生的超纯蒸 汽,或对于用于厚度大约几百个纳米或小于几百个纳米的氧化硅可以 是纯氧。在整个硅基片500表面上的氧化硅层522使硅基片500与孔 道中的液体电绝缘,并且允许在储槽和分离孔道出口之间、储槽和分 离孔道附近的分离孔道的未填充部分之间施加和保持不同的电位以便 于填充储槽,及/或沿液体流通路径的其它点之间施加和保持不同的电 位。进而,氧化提供了一个相对于裸露硅表面无活性的表面,从而导 致表面钝化。整个硅表面都被氧化以形成其厚度可以经选择氧化温度和时间控 制的氧化硅。可以选择氧化硅的最终厚度以提供装置中提供希望的电 绝缘度,这里较厚的氧化硅层提供较大的耐电击穿性。光印刷和反应离子蚀刻限制了分离柱直径和柱间间隔的布局结构 应大于约l微米。然而,因为热氧化处理要消耗0.44微米的硅以形成 每1微米的氧化硅,因此,热氧化处理产生了体积膨胀。这种体积膨 胀可以用于使分离柱416之间的间隔减小至亚微米的尺寸。例如,通 过大约1.5微米的配置柱间间隔,产生1微米氧化膜或层的氧化会产 生约0.5微米的最近相邻间隔。进而,因为氧化处理是受充分控制的, 因此分离柱尺寸,包括柱间间隔,可以在亚微米的数量级以高产量方 式可复制地形成。图44A、 44B和44C说明了制造的液相色谱装置中部分的扫描电 镜照片和结构布局。图44A表示在分离孔道中,储槽和分离柱的一部 分的结构布局,这里分离柱具有矩形的截面形状。图44B表示在分离 孔道中分离柱的一部分的结构布局,这里分离柱有圆形的截面形状, 并且直径和柱间间隔约为1微米。图44C说明分离孔道一部分中的分

离柱的结构布局,分离柱有方形的截面形状,并且直径和柱间间隔约 为1微米。

在一个变种中,填充液体储槽的入口和引入孔道可以于生成一层

氧化硅525后在盖基片524的整个表面上形成,而不是在基片500中 形成。如图45中所示,盖基片524可以粘合在分离基片500的储槽 侧503上。入口 406'和引入孔道404'可以在与储槽410对准之后形成 在盖基片524中。通过利用光印刷限定入口图形以及用于产生入口和 穿过盖的引入孔道的反应离子蚀刻可以用与上述相同或相似的方式形 成入口 406'和引入孔道404'。盖基片524再次在氧化环境中承受高温, 以在引入孔道404"上生成一层氧化硅522。进而,引入孔道404'可 以从盖基片524的一侧或两侧形成。如果引入孔道404'从盖基片的两 侧形成,那么盖基片524可以在形成孔道404'后和孔道表面氧化之后 粘合到基片500上。将入口限定在作为储槽和分离孔道的整个液相色 谱装置上的优点是,在无需用于经限定在基片背侧上的入口填充储槽 的情况下,基片500的背侧不含任何零件,这样便可以结合至保护性 包装上。

用于液流控制的金属化

图46A-46B描述储槽、填充电极、出口电极以及把电极连接到盖 基片526的结合垫的导线的形成,基片526最好包括玻璃和/或硅。图 46A-46B所示的盖基片526不设有入口或者引入孔道,虽然这里所述 的金属化处理可容易地适用于提供入口和引入孔道的盖基片。

如分别在图46A和46B的平面图和截面图所示,在盖基片526 上沉积导电材料之前,以上述相似的工艺,使盖基片526的整个表面 在氧化环境中受热氧化处理,以产生一氧化硅层528。在盖基片526 含有玻璃时不进行这种氧化。

氧化硅层528提供一个在其上可以形成导电电极的表面。氧化硅

层528的厚度可以通过选择氧化温度和时间控制,并且可以选择最终

厚度以在装置中提供希望的电绝缘度,这里较厚的氧化硅层提供较大

的敲电击穿性。氧化砝层528使垒邬电极与盖基片S26电绝缘,并旦 把液相色谱装置的储槽和孔道中的液体与盖基片526绝缘。使液体与 盖基片526绝缘的能力补充了在分离基片中经氧化提供的绝缘,并且 保证了把液体与分离基片和盖基片526形成完全的电绝缘。液样与两 个基片的完全电绝缘允许在液流孔道中空间分开位置之间施加电位 差,从而可以控制通过经此孔道的液流。

在利用氧化剂,如过氧化氢(H202)活化的硫酸(H2S04)氧化 后,清洁盖基片528。然后,把盖基片528彻底漂洗,以消除有机污 染物和颗粒。 一层诸如铝之类的导电材料530可以通过如直流电磁控 管喷涂这样的任何适宜方法沉积。铅的厚度优选约为3000埃,尽管 图中所示为了表达清楚厚度大得多。尽管在这里所述的制造过程中使 用的是铝,但任何各类高度导电的材料,如其它金属、金属复层、硅 化物、导电聚合物、和导电陶瓷如氧化铟锡(ITO)都可以用于电极。 满意附着所用的表面准备可根据使用的特定材料而不同。例如,氧化 硅层528提供一个铝电极可以粘附于其上的表面,而铝一般不能很好 地粘合在天然硅上。

然后使一个正性感光胶532膜附着在导电材料的表面上。通过短 波长光,例如通过具有365、 405或者436纳米波长的蓝光或近紫外 线光的光平版曝光工具、经一个掩模有选择地曝光将要被蚀刻的、对 应于电极周围区域(如图所示)和导线及结合垫的一个感光胶层532。

感光胶532显影后,去掉被曝光的感光胶区域,留下朝底层铝导 电层530的开口,而分别相应于储槽、填充和出口电极的未曝光区域 534, 536, 538,以及导线、和结合垫仍受感光胶512保护。对于适 合的特定导电材料,导电电极、导线结合垫等可以通过湿化学蚀刻或 反应离子蚀刻等方法蚀刻。蚀刻对底层氧化硅层528具有选择性或者

由蚀刻时间和速度确定,终止于达到氧化硅层528。在氧等离子体或 者丙酮等化学浴中,去掉余下的感光胶。因此,所述制造过程按照在 掩樓中设;+的图形能得到物理上和电气上分开的导电电极、电线和结 合垫的岛。

盖基片可以大于分离基片,从而能够为结合垫和/或直接为电极

提供孔道以对电极施加势电压。如图46C所示,盖基片526'大于分离 基片,以便分离基片相对于盖基片526'只伸到虚线540。导电引线, 如连金属线542、 544和546分别从储槽,填充和出口电极534、 536、 538伸出,并能够对电极施加电压。

另一方面,可以从各个电极至其它不带图形的分离基片区域形成 金属引线,以便形成在盖基片中且通过化学蒸发沉积(VCD)、用导 电材料填充的贯穿基片的进入孔道允许通向电极。作为化学沉积的一

种变形,使贯穿基片的进入孔道的侧壁倾斜,例如通过KOH蚀刻, 以方便在其上连续沉积导电材料,从而提供一个从分离基片到可以被 施加势电压的盖基片顶部的电连续性孔道。在这些变形中,分离基片 和盖基片可具有相同尺寸。

尽管电极最好被设置在盖基片的表面上,但也可通过对上述制造 工艺进行适当的修改而使电极交替和/或另外设置在分离基片上。例 如,在这样一种变形中,储槽的侧壁最好不与底壁成90度角,并且 通过例如湿化学氢氧化钾(KOH)至少局部被蚀刻形成。倾斜的储槽 侧壁允许在其上沉积导电材料。在另一种变形中,电极还可以由半导 体制造领域中所公知的镶嵌工艺形成。镶嵌工艺提供一个平表面的优 点在于,无需由结合线或者结合垫产生的上升和下降的表面构形,从 而有助于结合分离基片和盖基片,如下文所述。

上述液相色谱装置的制造过程可以方便的适用于并且可适于同时 制造包括多个液相色谱装置的整体系统,所述整体系统包括:多个储

槽和/或多个分离孔道,如在以上的对单个整体基片的说明所述。另外,尽詧对制造单个液相色谱装置进行了制造过程的说明,但 所述制造过程还有助于允许批量平行加工相似的装置。然后,将通过 在一个单片上批量平行加工制造的多个液相色谱装置或者系统切割或 者以其它的方式分离成多个装置或者系统。尽管液相色谱装置的控制在上面说明为含有储槽、填充和出口电 极,但通过改进布局结构可提供并易于制造出与液体孔道中液体电接 触的这些和/其它电极的任意适当的组合。进而,任何或者所有的电极 都可以附加或者交替地设在分离基片中。通过修改制造过程以包括与 以上在盖基片中形成电极所说明的步骤相似或者相同的辅助步骤形成 电极。把盖基片粘合到分离基片上如以上所述,盖基片最好通过任何适当方法紧密地结合在分离基 片上,以限制和绝缘液相色谱装置中的液体。硅之间或者玻璃与硅之 间结合的例子包括阳极结合、硅酸盐结合,低共熔结合和熔合结合。例如,为了通过阳极结合把分离基片结合到玻璃盖基片上,应将分离基片和盖基片加热到约400°C,并施加400-1200V电压,以分离 基片选作阳极(较高的电压)。另外,因为所需的结合电压取决于表 面氧化的厚度,因此,希望在结合处理之前去掉氧化膜或层505,以 降低需要的结合电压。氧化膜或层可以通过例如,在氯基等离子体中 进行不带图形的蚀刻而被去掉。蚀刻连续地进行直至整个氧化层都被 去掉,并且过蚀刻的程度是不重要的。因此,蚀刻是容易控制的和高 产出的。任何这些结合方法中的关键问题包括对准分离和盖基片中的零件 以保证在结合后液相色谱装置的正确功能,和结合垫和/或金属线之类

的导电引线的布局结构设置,从而电极(如果有)可以从液相色谱装 置的外侧够得着。另一个关键的问题是由制造过程产生的布局结构, 它可以兼顾紧密封闭分离和盖基片的结合方法的能力。例如,由全属 线或者垫给出的表面布局结构中的上升和下降特别难于绕之形成密 封,因为硅或玻璃不易于变形以符合金属线或者垫的形状,所以在金 属和氧化物之间会留下空隙。把液相色谱和电喷射装置集成在一个片上图47的截面图描述了一个液相色谱-电喷射系统600,其包括: 一个与本发明电喷射装置620结合成一体的本发明的液相色谱装置 602,以便在液相色谱装置602的出口 614与电喷射装置620之间形 成一个均匀的对接。单体式集成系统600使排出液相色谱装置602的 出口 614的液体能够在片地发送到电喷射装置620的入口 622,以产 生电喷射。如图47所示,液相色谱装置602的入口 606和引入孔道604与 电喷射装置620 —起形成在盖基片608上。另一方面,液相色谱引入 口和引入孔道可以形成在分离基片上。在电喷射喷口入口 622处的液体处于在液相色谱出口 614附近、 被施加在分离孔道612的出口电极610上的出口电压下。因此,不需 要电喷射入口电极。单体式集成系统600的优点在于:使额外液体体积降至最小或使 之消除,以便减小不希望的如由反应和/或混合引起的液体改变。单体 式集成系统600还提供的优点在于:消除在显微水平下不可靠操作和 连接部件的需要,并且通过把液体限制在一个集成系统中,可使液体 泄漏降至最小或使之消除。单体式液相色谱-电喷射系统600可以用于把液样输送至质谱仪

的采样入口中。在保持在相对于喷射喷口 624适当的电压时,电质谱仪的采样入口可以在电喷射过程中起引出电极的作用。液相色谱-电喷 射系统600可被设置在距离质谱仪的采样入口 10毫米内以有效地从 喷射喷口 624引出液体。在一个单片上的多个液相色谱-电喷射系统多个液相色谱-电喷射系统600可以形成在一个单片上以向一个 公共点发送多个样品以便进行之后的顺序分析。例如,图48描述在 一个单片650上的多个液相色谱-电喷射系统600的平面图,而图49 描述系统600中区域A的详图,其中分离孔道用部分剖视图表示,并 且为了表现清楚未画出凹陷的部分。如图所示,电喷射装置620的多 个喷口 624可以在单片650中心附近、绕直径较小的圆周径向设置。 电喷射喷口和液相色谱孔道的尺寸限制了多个喷口设置在多重系统片 650上所处的半径。例如多重系统片可设有96个宽度50微米的喷口 置于直径2毫米的圆周上,这样在每对喷口之间的间隔约为65微米。另一方面, 一个没有液相色谱装置的多个电喷射装置阵列可以在 一个单片上形成用之后的顺序分析对一公共点发送多个样品。这些喷 口可以类似地在一个芯片中心附近、绕直径较小的圆周径向设置。在 一个单微片上的电喷射阵列可以上游与多个制造在一个单微片上的如分离装置这样的液体发送装置整合成一体。例如,微液相色谱柱的径 向分布阵列的径向分布的出口阵列可以与电喷射装置中径向分布的入 口形成一体以使喷口排列在质谱仪口附近的一个小半径上。因此,电 喷射装置可以用于多重样品的快速顺序分析。然而,根据特定的应用 和/或下游质谱仪(或其它下游装置)的能力,多个电喷射可以一次或 同时用一个,或者使用全部或部分电喷射装置,以产生一个或一个以 上的电喷射。换言之,多个电喷射装置可以平行地、交错地、或个别 地使用。单一式多系统片650可以全部制造于硅基片上,因此利用上述设 计完善的硅加工技术。这样的加工技术允许单一式多系统片650能够被经济地制造出,从而符合用作消除样品交叉污染的一次性装置的成 本性能要求。而旦,因为液相色谱-电喷射系统的尺寸和位置是由布局 结构决定而不是由加工决定的,因此该布局结构适用于在一个单片上 制造多个液相色谱-电喷射系统。多重系统片与质谱仪的对接电喷射喷口 624在多重系统片上的径向分布阵列可以通过把喷口 设置在采样口附近而与质谱仪的采样口对接。电喷射喷口 624的紧密 径向构形允许其紧靠质谱仪附近设置。可以使多重系统片650相对于采样口旋转以在采样口附近设置一 或以上的电喷射喷口。然后,可以对一个或一个以上的喷口施加适当 的电压进行电喷射。另一方面,多重系统片650可以相对于质谱仪的 采样口固定,从而适宜设置聚集在一较小半径中的所有喷口以进行电 喷射处理。显然,消除喷口重新设置的需要允许单体式多系统片的高 度可复制性和快速对准并能提高分析速度。在由施加至电喷射装置620中适宜电极的电压控制时,电喷射装 置620中的一个, 一些或全部径向分布的喷口 624可同时、顺序或随 机产生电喷射。尽管说明了本发明的特定实施例,但应当理解在不偏离权利要求 书所规定的本发明精神和范围的情况下,可对其进行修改。

Claims (1)

1.一种电喷射装置,含有: 整体式基片,其具有多个位于注入侧上的入口和多个位于所述注入侧相对平面侧上的排出表面上的喷口, 多个孔道,每个所述孔道连续延伸穿过所述整体式基片,并与所述多个入口中的一个和多个喷口中对应的一个相连通,以及 包围每个从排出表面凹陷的喷口的区域; 所述多个喷口阵列布置,用于在质谱仪装置对接处排出多种被分析物;以及 多个电极,用于施加电位以在每个喷口处产生并控制一个电场,以从质谱仪装置中接收区域内的喷口导引排出被分析物。
CN 03103112 1998-09-17 1999-09-01 电喷射装置 CN100380120C (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15650798A true 1998-09-17 1998-09-17
US09/156,507 1998-09-17
CN99811024.8 1999-09-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1515905A CN1515905A (zh) 2004-07-28
CN100380120C true CN100380120C (zh) 2008-04-09

Family

ID=22559860

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 03103112 CN100380120C (zh) 1998-09-17 1999-09-01 电喷射装置
CN 200610004148 CN100435900C (zh) 1998-09-17 1999-09-01 液相色谱系统,化学分离装置及质谱分析装置和方法
CN 03103110 CN1312473C (zh) 1998-09-17 1999-09-01 液相色谱系统
CN 99811024 CN1124167C (zh) 1998-09-17 1999-09-01 用于液体化学分析的集成小型化系统
CN 200610105584 CN100525876C (zh) 1998-09-17 1999-09-01 产生液体电喷射的方法
CN 03103111 CN1312474C (zh) 1998-09-17 1999-09-01 集成的化学分析系统

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 200610004148 CN100435900C (zh) 1998-09-17 1999-09-01 液相色谱系统,化学分离装置及质谱分析装置和方法
CN 03103110 CN1312473C (zh) 1998-09-17 1999-09-01 液相色谱系统
CN 99811024 CN1124167C (zh) 1998-09-17 1999-09-01 用于液体化学分析的集成小型化系统
CN 200610105584 CN100525876C (zh) 1998-09-17 1999-09-01 产生液体电喷射的方法
CN 03103111 CN1312474C (zh) 1998-09-17 1999-09-01 集成的化学分析系统

Country Status (8)

Country Link
US (14) US6790354B1 (zh)
EP (4) EP1876444A3 (zh)
JP (3) JP4274399B2 (zh)
CN (6) CN100380120C (zh)
AU (1) AU5800499A (zh)
CA (1) CA2343055C (zh)
HK (4) HK1105910A1 (zh)
WO (1) WO2000015321A1 (zh)

Families Citing this family (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100380120C (zh) * 1998-09-17 2008-04-09 阿德文生物科学公司;基奥尼斯公司 电喷射装置
NL1010833C2 (nl) * 1998-12-17 2000-06-20 Univ Delft Tech Werkwijze voor het gedoseerd aanbrengen van een vloeistof op een oppervlak.
US6633031B1 (en) 1999-03-02 2003-10-14 Advion Biosciences, Inc. Integrated monolithic microfabricated dispensing nozzle and liquid chromatography-electrospray system and method
US6627882B2 (en) 1999-12-30 2003-09-30 Advion Biosciences, Inc. Multiple electrospray device, systems and methods
EP1248949B1 (en) * 2000-01-18 2013-05-22 Advion, Inc. Electrospray device with array of separation columns and method for separation of fluidic samples
US20020009727A1 (en) * 2000-02-02 2002-01-24 Schultz Gary A. Detection of single nucleotide polymorphisms
WO2001063241A2 (en) 2000-02-23 2001-08-30 Zyomyx, Inc. Microfluidic devices and methods
US7067804B2 (en) 2000-05-22 2006-06-27 The University Of British Columbia Atmospheric pressure ion lens for generating a larger and more stable ion flux
US6829753B2 (en) * 2000-06-27 2004-12-07 Fluidigm Corporation Microfluidic design automation method and system
EP1336097A4 (en) * 2000-10-13 2006-02-01 Fluidigm Corp Microfluidic device based sample injection system for analytical devices
US20030027169A1 (en) * 2000-10-27 2003-02-06 Sheng Zhang One-well assay for high throughput detection of single nucleotide polymorphisms
JP3778041B2 (ja) * 2000-12-08 2006-05-24 コニカミノルタホールディングス株式会社 粒子分離機構及び粒子分離装置
US6918309B2 (en) * 2001-01-17 2005-07-19 Irm Llc Sample deposition method and system
CA2434569A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Advion Biosciences, Inc. Robotic autosampler for automated electrospray from a microfluidic chip
GB0103516D0 (en) 2001-02-13 2001-03-28 Cole Polytechnique Federale De Apparatus for dispensing a sample
CA2438247A1 (en) * 2001-02-20 2002-08-29 Xian Huang A microchip electrospray device and column with affinity adsorbents and use of the same
JP2004529463A (ja) * 2001-03-19 2004-09-24 ユィロス・アクチボラグGyros Aktiebolag マイクロ流体システム(ms)
EP1384022A4 (en) 2001-04-06 2004-08-04 California Inst Of Techn Nucleic acid amplification utilizing microfluidic devices
CA2444731C (en) 2001-04-20 2010-09-14 David D. Y. Chen High throughput ion source with multiple ion sprayers and ion lenses
GB0116384D0 (en) * 2001-07-04 2001-08-29 Diagnoswiss Sa Microfluidic chemical assay apparatus and method
US6803568B2 (en) * 2001-09-19 2004-10-12 Predicant Biosciences, Inc. Multi-channel microfluidic chip for electrospray ionization
US8440093B1 (en) 2001-10-26 2013-05-14 Fuidigm Corporation Methods and devices for electronic and magnetic sensing of the contents of microfluidic flow channels
US20030148539A1 (en) * 2001-11-05 2003-08-07 California Institute Of Technology Micro fabricated fountain pen apparatus and method for ultra high density biological arrays
JP3954361B2 (ja) * 2001-11-13 2007-08-08 株式会社ナノ・ソリューション マイクロスプレーカラムと質量分析計及び質量分析方法
ES2403560T3 (es) 2001-11-30 2013-05-20 Fluidigm Corporation Dispositivo microfluídico y procedimientos de utilización del mismo
US7691333B2 (en) 2001-11-30 2010-04-06 Fluidigm Corporation Microfluidic device and methods of using same
US7105810B2 (en) * 2001-12-21 2006-09-12 Cornell Research Foundation, Inc. Electrospray emitter for microfluidic channel
US7233887B2 (en) * 2002-01-18 2007-06-19 Smith Bruce W Method of photomask correction and its optimization using localized frequency analysis
AU2003217387A1 (en) * 2002-02-12 2003-09-04 Femtodrop Corporation Device to print biofluids
WO2003085379A2 (en) 2002-04-01 2003-10-16 Fluidigm Corporation Microfluidic particle-analysis systems
US6958132B2 (en) * 2002-05-31 2005-10-25 The Regents Of The University Of California Systems and methods for optical actuation of microfluidics based on opto-electrowetting
US6749749B2 (en) 2002-06-26 2004-06-15 Isco, Inc. Separation system, components of a separation system and methods of making and using them
US20040124085A1 (en) * 2002-06-26 2004-07-01 California Institute Of Technology Microfluidic devices and methods with electrochemically actuated sample processing
EP2298448A3 (en) 2002-09-25 2012-05-30 California Institute of Technology Microfluidic large scale integration
AU2003277153A1 (en) * 2002-09-27 2004-04-19 The General Hospital Corporation Microfluidic device for cell separation and uses thereof
US8871446B2 (en) * 2002-10-02 2014-10-28 California Institute Of Technology Microfluidic nucleic acid analysis
WO2004051228A1 (ja) * 2002-11-29 2004-06-17 Nec Corporation マイクロチップならびにこれを用いた送液方法、質量分析システム
US20060000772A1 (en) * 2002-11-29 2006-01-05 Toru Sano Separation apparatus and separation method
CN1739016A (zh) * 2002-12-02 2006-02-22 日本电气株式会社 液体开关、微芯片和使用它们的质谱分析系统
JP2004354364A (ja) * 2002-12-02 2004-12-16 Nec Corp 微粒子操作ユニット、それを搭載したチップと検出装置、ならびにタンパク質の分離、捕獲、および検出方法
US20060076482A1 (en) * 2002-12-13 2006-04-13 Hobbs Steven E High throughput systems and methods for parallel sample analysis
SE0300454D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Aamic Ab Nozzles for electrospray ionization and methods of fabricating them
WO2004081555A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Nec Corporation 質量分析システムおよび分析方法
US20050221339A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Medical Research Council Harvard University Compartmentalised screening by microfluidic control
GB0307428D0 (en) 2003-03-31 2003-05-07 Medical Res Council Compartmentalised combinatorial chemistry
GB0307403D0 (en) 2003-03-31 2003-05-07 Medical Res Council Selection by compartmentalised screening
US7476363B2 (en) * 2003-04-03 2009-01-13 Fluidigm Corporation Microfluidic devices and methods of using same
US7604965B2 (en) 2003-04-03 2009-10-20 Fluidigm Corporation Thermal reaction device and method for using the same
US20050145496A1 (en) 2003-04-03 2005-07-07 Federico Goodsaid Thermal reaction device and method for using the same
US8828663B2 (en) 2005-03-18 2014-09-09 Fluidigm Corporation Thermal reaction device and method for using the same
WO2004089810A2 (en) * 2003-04-03 2004-10-21 Fluidigm Corp. Microfluidic devices and methods of using same
US7007710B2 (en) * 2003-04-21 2006-03-07 Predicant Biosciences, Inc. Microfluidic devices and methods
US7138625B2 (en) 2003-05-02 2006-11-21 Agilent Technologies, Inc. User customizable plate handling for MALDI mass spectrometry
US7217396B2 (en) * 2003-05-05 2007-05-15 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Microfabricated micro fluid channels
US20040228962A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-18 Chang Liu Scanning probe microscopy probe and method for scanning probe contact printing
US7425700B2 (en) * 2003-05-22 2008-09-16 Stults John T Systems and methods for discovery and analysis of markers
US20050276725A1 (en) * 2003-11-10 2005-12-15 Automated Biotechnology, Inc. Smart biochemical sample plate with an electronic memory device for high throughput sample analysis
WO2004111610A2 (en) 2003-06-12 2004-12-23 Accupath Diagnostic Laboratories, Inc. Method and system for the analysis of high density cells samples
DE10326607A1 (de) * 2003-06-13 2005-01-05 Steag Microparts Gmbh Vorrichtung zum Handhaben von Flüssigkeiten
JP4174599B2 (ja) * 2003-07-08 2008-11-05 株式会社島津製作所 高速液体クロマトグラフの分画装置
US7015466B2 (en) * 2003-07-24 2006-03-21 Purdue Research Foundation Electrosonic spray ionization method and device for the atmospheric ionization of molecules
US7470547B2 (en) * 2003-07-31 2008-12-30 Biodot, Inc. Methods and systems for dispensing sub-microfluidic drops
US7413712B2 (en) * 2003-08-11 2008-08-19 California Institute Of Technology Microfluidic rotary flow reactor matrix
WO2005019925A1 (ja) * 2003-08-21 2005-03-03 Olympus Corporation 静電アクチュエータ、シャッタ装置、撮像モジュール及びカメラ
US7591883B2 (en) * 2004-09-27 2009-09-22 Cornell Research Foundation, Inc. Microfiber supported nanofiber membrane
US7537807B2 (en) * 2003-09-26 2009-05-26 Cornell University Scanned source oriented nanofiber formation
FR2862006B1 (fr) * 2003-11-12 2006-01-27 Univ Lille Sciences Tech Sources d'electronebulisation planaires sur le modele d'une plume de calligraphie et leur fabrication.
FI119747B (fi) 2003-11-14 2009-02-27 Licentia Oy Menetelmä ja laitteisto näytteiden tutkimiseksi massaspektrometrisesti
JP4207782B2 (ja) * 2004-01-06 2009-01-14 株式会社島津製作所 液体クロマトグラフの分画装置
JP4148143B2 (ja) * 2004-01-19 2008-09-10 株式会社島津製作所 液体クロマトグラフ等の分画装置
FR2865806B1 (fr) * 2004-01-30 2007-02-02 Commissariat Energie Atomique Laboratoire sur puce comprenant un reseau micro-fluidique et un nez d'electronebulisation coplanaires
US20050242017A1 (en) * 2004-04-15 2005-11-03 Staats Sau Lan T Microfluidic devices for liquid chromatography and mass spectrometry
US7028536B2 (en) * 2004-06-29 2006-04-18 Nanostream, Inc. Sealing interface for microfluidic device
US20060022130A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Predicant Biosciences, Inc., A Delaware Corporation Microfluidic devices and methods with integrated electrical contact
US20060060769A1 (en) 2004-09-21 2006-03-23 Predicant Biosciences, Inc. Electrospray apparatus with an integrated electrode
JP5008568B2 (ja) * 2004-10-07 2012-08-22 ウオーターズ・テクノロジーズ・コーポレイシヨン Hplcキャピラリーカラム装置
US7968287B2 (en) 2004-10-08 2011-06-28 Medical Research Council Harvard University In vitro evolution in microfluidic systems
US20060078893A1 (en) 2004-10-12 2006-04-13 Medical Research Council Compartmentalised combinatorial chemistry by microfluidic control
SE0402966D0 (sv) * 2004-12-06 2004-12-06 Capture Device Ab A device, methods and interfaces for single and multidimensional separations for characterization and/or identification of molecules by mass spectrometry
US20060252087A1 (en) * 2005-01-18 2006-11-09 Biocept, Inc. Recovery of rare cells using a microchannel apparatus with patterned posts
US8158410B2 (en) * 2005-01-18 2012-04-17 Biocept, Inc. Recovery of rare cells using a microchannel apparatus with patterned posts
US20090136982A1 (en) * 2005-01-18 2009-05-28 Biocept, Inc. Cell separation using microchannel having patterned posts
EP1858627A4 (en) * 2005-02-18 2011-04-13 Univ South Florida Electrospray depositing system for biological materials
US20080152509A1 (en) * 2006-02-24 2008-06-26 Hsueh-Chia Chang Integrated micro-pump and electro-spray
US20060210443A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 Stearns Richard G Avoidance of bouncing and splashing in droplet-based fluid transport
US20060248990A1 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Todd Bertholf Rescue tool for carrying a roof or sheet goods
US7435951B2 (en) * 2005-06-08 2008-10-14 Agilent Technologies, Inc. Ion source sample plate illumination system
CA2552086C (en) * 2005-07-20 2014-09-09 Microsaic Systems Limited Microengineered nanospray electrode system
GB0514843D0 (en) 2005-07-20 2005-08-24 Microsaic Systems Ltd Microengineered nanospray electrode system
US7495231B2 (en) * 2005-09-08 2009-02-24 Agilent Technologies, Inc. MALDI sample plate imaging workstation
US7281419B2 (en) * 2005-09-21 2007-10-16 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Multifunctional probe array system
US7901942B2 (en) 2005-11-08 2011-03-08 Tohoku University Method of quantifying membrane protein by mass spectrometry using peptide selection criteria
TWI279256B (en) * 2005-12-13 2007-04-21 Ind Tech Res Inst A compact spray cooling module
TWI274040B (en) * 2005-12-23 2007-02-21 Ind Tech Res Inst Microfluidic device and method of manufacturing the same
EP2363205A3 (en) 2006-01-11 2014-06-04 Raindance Technologies, Inc. Microfluidic Devices And Methods Of Use In The Formation And Control Of Nanoreactors
US7695956B2 (en) * 2006-01-12 2010-04-13 Biocept, Inc. Device for cell separation and analysis and method of using
US7807446B2 (en) * 2006-02-13 2010-10-05 Monsanto Technology Llc High throughput system and methods for analyzing liquid formulations
US20080014589A1 (en) 2006-05-11 2008-01-17 Link Darren R Microfluidic devices and methods of use thereof
US9562837B2 (en) 2006-05-11 2017-02-07 Raindance Technologies, Inc. Systems for handling microfludic droplets
EP1865533B1 (en) * 2006-06-08 2014-09-17 Microsaic Systems PLC Microengineerd vacuum interface for an ionization system
GB2438892A (en) * 2006-06-08 2007-12-12 Microsaic Systems Ltd Microengineered vacuum interface for an electrospray ionization system
US7697257B2 (en) * 2006-07-19 2010-04-13 Sentor Technologies, Inc. Methods, systems and apparatuses for chemical compound generation, dispersion and delivery utilizing desorption electrospray ionization
WO2008021123A1 (en) 2006-08-07 2008-02-21 President And Fellows Of Harvard College Fluorocarbon emulsion stabilizing surfactants
CN1936574B (zh) 2006-08-23 2011-02-09 上海化学试剂研究所 2,2-双-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]六氟丙烷的高效液相色谱分析方法
JP2008147165A (ja) * 2006-10-30 2008-06-26 National Sun Yat-Sen Univ レーザー脱離装置、マススペクトロメーター組立及び環境液体マススペクトロメトリー法
DE102006056929B4 (de) * 2006-12-04 2010-09-02 Bruker Daltonik Gmbh Massenspektrometrie mit Laser-Ablation
GB2445016B (en) 2006-12-19 2012-03-07 Microsaic Systems Plc Microengineered ionisation device
EP2136911A2 (en) 2007-01-19 2009-12-30 Biodot, Inc. Systems and methods for high speed array printing and hybridization
WO2008097559A2 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Brandeis University Manipulation of fluids and reactions in microfluidic systems
WO2008130623A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Brandeis University Manipulation of fluids, fluid components and reactions in microfluidic systems
WO2008151121A1 (en) 2007-06-01 2008-12-11 Analytica Of Branford, Inc. Atmospheric pressure ion source performance enhancement
US20110126929A1 (en) * 2007-08-15 2011-06-02 Massachusetts Institute Of Technology Microstructures For Fluidic Ballasting and Flow Control
US7919746B2 (en) 2007-10-16 2011-04-05 Perkinelmer Health Sciences, Inc. Atmospheric pressure ion source performance enhancement
US7816645B2 (en) * 2008-03-11 2010-10-19 Battelle Memorial Institute Radial arrays of nano-electrospray ionization emitters and methods of forming electrosprays
US20090314861A1 (en) * 2008-06-18 2009-12-24 Jaan Noolandi Fluid ejection using multiple voltage pulses and removable modules
JP2012519558A (ja) * 2009-03-10 2012-08-30 モナッシュ ユニヴァーシティ マイクロ流体素子を使用する血小板凝集
EP2411148B1 (en) 2009-03-23 2018-02-21 Raindance Technologies, Inc. Manipulation of microfluidic droplets
EP3486937A1 (en) 2013-06-25 2019-05-22 Purdue Research Foundation Mass spectrometry analysis of microorganisms in samples
GB0919744D0 (en) 2009-11-11 2009-12-30 Queen Mary & Westfield College Electrospray emitter and method of manufacture
JP5277509B2 (ja) * 2009-12-08 2013-08-28 国立大学法人山梨大学 エレクトロスプレーによるイオン化方法および装置,ならびに分析方法および装置
US8242441B2 (en) * 2009-12-18 2012-08-14 Thermo Finnigan Llc Apparatus and methods for pneumatically-assisted electrospray emitter array
US8207496B2 (en) * 2010-02-05 2012-06-26 Thermo Finnigan Llc Multi-needle multi-parallel nanospray ionization source for mass spectrometry
EP3392349A1 (en) 2010-02-12 2018-10-24 Raindance Technologies, Inc. Digital analyte analysis
US9366632B2 (en) 2010-02-12 2016-06-14 Raindance Technologies, Inc. Digital analyte analysis
US9399797B2 (en) 2010-02-12 2016-07-26 Raindance Technologies, Inc. Digital analyte analysis
US10216698B2 (en) * 2010-06-07 2019-02-26 Commissariat à l 'Energie Atomique et aux Energies Alternatives Analysis device including a MEMS and/or NEMS network
US8847154B2 (en) 2010-08-18 2014-09-30 Thermo Finnigan Llc Ion transfer tube for a mass spectrometer system
US8309916B2 (en) 2010-08-18 2012-11-13 Thermo Finnigan Llc Ion transfer tube having single or multiple elongate bore segments and mass spectrometer system
EP2622103B1 (en) 2010-09-30 2018-09-12 Raindance Technologies, Inc. Sandwich assays in droplets
US9712035B1 (en) * 2010-10-21 2017-07-18 Connecticut Analytical Corporation Electrospray based diffusion pump for high vacuum applications
CN102012411B (zh) * 2010-10-22 2014-01-29 戴朝政 消滞色谱柱、消滞色谱仪及其分析方法
US9068566B2 (en) 2011-01-21 2015-06-30 Biodot, Inc. Piezoelectric dispenser with a longitudinal transducer and replaceable capillary tube
US9364803B2 (en) 2011-02-11 2016-06-14 Raindance Technologies, Inc. Methods for forming mixed droplets
US9150852B2 (en) 2011-02-18 2015-10-06 Raindance Technologies, Inc. Compositions and methods for molecular labeling
US9304116B2 (en) * 2011-04-25 2016-04-05 Waters Technologies Corporation Cartridge with multiple electrospray emitters
US8841071B2 (en) 2011-06-02 2014-09-23 Raindance Technologies, Inc. Sample multiplexing
US8658430B2 (en) 2011-07-20 2014-02-25 Raindance Technologies, Inc. Manipulating droplet size
JP6203721B2 (ja) * 2011-08-22 2017-09-27 ウオーターズ・テクノロジーズ・コーポレイシヨン 抽出サンプルの希釈を伴うマイクロ流体システムにおける乾燥血液スポットサンプルの分析
CA2888351A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Purdue Research Foundation Methods of analyzing crude oil
US10008375B2 (en) * 2013-01-31 2018-06-26 Purdue Research Foundation Systems and methods for analyzing an extracted sample
US9418827B2 (en) * 2013-07-23 2016-08-16 Hamilton Sundstrand Corporation Methods of ion source fabrication
EP3047506B1 (en) 2013-09-20 2017-06-28 Micromass UK Limited Automated adjustment of capillary voltage based on the elution conditions to retain optimal ionization conditions
WO2015040386A1 (en) * 2013-09-20 2015-03-26 Micromass Uk Limited Miniature ion source of fixed geometry
GB201316686D0 (en) * 2013-09-20 2013-11-06 Micromass Ltd Automated adjustment of capillary voltage based on the elution conditions to retain optimal ionization conditions
US10020178B2 (en) 2014-06-27 2018-07-10 Uvic Industry Partnerships Inc. System and method for matrix-coating samples for mass spectrometry
DE102015120860A1 (de) 2014-12-02 2016-06-02 Micromass Uk Limited Ringförmige Gegenelektrode zum Verbessern der Strahlstabilität und der Verbindungsempfindlichkeit auf einer Mikrofluidikvorrichtung vom Keramikkacheltyp
US9786478B2 (en) 2014-12-05 2017-10-10 Purdue Research Foundation Zero voltage mass spectrometry probes and systems
KR101786950B1 (ko) * 2014-12-30 2017-10-19 한국기초과학지원연구원 비행시간 질량분석기
CN105047520B (zh) * 2015-06-05 2017-07-28 杨金金 一种微流控电喷雾芯片器件及制作方法
CN105561631A (zh) * 2015-12-15 2016-05-11 袁泳 高效液相色谱仪中正相填料柱的再生方法
CN105769230B (zh) * 2016-02-03 2017-10-27 上海联影医疗科技有限公司 探测器模块及医学成像装置

Family Cites Families (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3150442A (en) * 1963-03-12 1964-09-29 Sheffield Corp Method of making a nozzle
US3538744A (en) 1967-11-09 1970-11-10 Phillips Petroleum Co Chromatography apparatus
US3611071A (en) 1969-04-10 1971-10-05 Ibm Inversion prevention system for semiconductor devices
DE1919628C3 (zh) 1969-04-18 1975-04-10 Wolfgang Prof. Dr. Dittrich
US3669881A (en) 1969-09-02 1972-06-13 Balzers Patent Und Beteilig Un Thin layer chromatographic method
US3586933A (en) * 1970-01-15 1971-06-22 Gulton Ind Inc Trimmable monolithic capacitor and method of making the same
US3663194A (en) * 1970-05-25 1972-05-16 Ibm Method for making monolithic opto-electronic structure
US3725186A (en) * 1970-11-25 1973-04-03 Nat Beryllia Corp Composite ceramic articles
US3770405A (en) 1972-04-24 1973-11-06 Technicon Instr Method of fabricating laboratory glassware
US3921961A (en) 1973-04-19 1975-11-25 Raytheon Co Home freezing appliance
US3915652A (en) 1973-08-16 1975-10-28 Samuel Natelson Means for transferring a liquid in a capillary open at both ends to an analyzing system
US3940301A (en) * 1974-08-01 1976-02-24 Caterpillar Tractor Co. Method of manufacturing an open cellular article
US3921916A (en) * 1974-12-31 1975-11-25 Ibm Nozzles formed in monocrystalline silicon
US4007464A (en) * 1975-01-23 1977-02-08 International Business Machines Corporation Ink jet nozzle
DE2521236C3 (zh) 1975-05-10 1978-12-14 Hildegard Dr. 4400 Muenster Goehde Geb. Kuhl
US4092166A (en) 1976-12-27 1978-05-30 International Business Machines Corporation Double exposure and double etch technique for producing precision parts from crystallizable photosensitive glass
US4209696A (en) * 1977-09-21 1980-06-24 Fite Wade L Methods and apparatus for mass spectrometric analysis of constituents in liquids
WO1980000100A1 (en) 1978-06-14 1980-01-24 Univ Birmingham Apparatus and method for luminescent determination of concentration of an analyte in a sample
DE3070217D1 (de) 1979-10-31 1985-03-28 Univ Birmingham Improvements in or relating to pipette means
DE3068716D1 (de) 1979-11-08 1984-08-30 Secr Social Service Brit Apparatus for testing a liquid sample
JPS57131567A (en) * 1981-01-16 1982-08-14 Ricoh Co Ltd Nozzle for ink jet printer
EP0063853B1 (en) 1981-01-21 1986-03-12 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Ink jet printing head utilizing pressure and potential gradients
EP0064391B1 (en) 1981-05-02 1985-08-07 Rodime PLC Method and apparatus for controlling a stepper motor
US4490728A (en) 1981-08-14 1984-12-25 Hewlett-Packard Company Thermal ink jet printer
US4480259A (en) 1982-07-30 1984-10-30 Hewlett-Packard Company Ink jet printer with bubble driven flexible membrane
GB2132347B (en) 1982-11-20 1987-04-15 Thomas Paterson Whitehead Dispensing device and recording apparatus
US4590482A (en) 1983-12-14 1986-05-20 Hewlett-Packard Company Nozzle test apparatus and method for thermal ink jet systems
US4728392A (en) * 1984-04-20 1988-03-01 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Ink jet printer and method for fabricating a nozzle member
US4733823A (en) * 1984-10-15 1988-03-29 At&T Teletype Corporation Silicon nozzle structures and method of manufacture
US4683042A (en) 1986-04-29 1987-07-28 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Method and apparatus for continuous annular electrochromatography
GB2191110B (en) 1986-06-06 1989-12-06 Plessey Co Plc Chromatographic separation device
US4867947A (en) 1986-09-08 1989-09-19 Sepragen Corporation Interface for liquid chromatograph-mass spectrometer
US4708782A (en) 1986-09-15 1987-11-24 Sepragen Corporation Chromatography column-electrophoresis system
US4842701A (en) * 1987-04-06 1989-06-27 Battelle Memorial Institute Combined electrophoretic-separation and electrospray method and system
EP0286088B1 (en) 1987-04-08 1994-09-14 Hitachi, Ltd. A sheath flow type flow-cell device
US5116495A (en) * 1987-09-11 1992-05-26 Ottosensors Corporation Capillary chromatography device
US4908112A (en) 1988-06-16 1990-03-13 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Silicon semiconductor wafer for analyzing micronic biological samples
US5132012A (en) 1988-06-24 1992-07-21 Hitachi, Ltd. Liquid chromatograph
US5100745A (en) * 1989-01-18 1992-03-31 Communications Satellite Corporation Method for rejuvenating Ni-H2 batteries
US5110745A (en) 1989-06-01 1992-05-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of detecting glycated proteins
US5302533A (en) 1989-10-17 1994-04-12 British Technology Group Limited Antibody-enhanced chemiluminescence reactions
JP2977895B2 (ja) 1989-10-17 1999-11-15 ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド 増幅化学ルミネセントアッセイ
US5126022A (en) 1990-02-28 1992-06-30 Soane Tecnologies, Inc. Method and device for moving molecules by the application of a plurality of electrical fields
US4999493A (en) 1990-04-24 1991-03-12 Vestec Corporation Electrospray ionization interface and method for mass spectrometry
SE470347B (sv) 1990-05-10 1994-01-31 Pharmacia Lkb Biotech Mikrostruktur för vätskeflödessystem och förfarande för tillverkning av ett sådant system
US5182366A (en) 1990-05-15 1993-01-26 Huebner Verena D Controlled synthesis of peptide mixtures using mixed resins
US5015845A (en) 1990-06-01 1991-05-14 Vestec Corporation Electrospray method for mass spectrometry
JPH07108989B2 (ja) 1990-08-02 1995-11-22 株式会社コロイドリサーチ 電気レオロジー流体
EP0543831B1 (en) 1990-08-17 1995-12-13 FISONS plc Analytical device
US5269900A (en) 1990-09-13 1993-12-14 University Of North Carolina At Chapel Hill Method and device for high speed separation of complex molecules
US5162650A (en) 1991-01-25 1992-11-10 Finnigan Corporation Method and apparatus for multi-stage particle separation with gas addition for a mass spectrometer
EP0497077B1 (de) 1991-01-28 1996-07-17 Ciba-Geigy Ag Vorrichtung zur Vorbereitung von Proben insbesondere für Analysezwecke
US5332481A (en) 1991-01-29 1994-07-26 Beckman Instruments, Inc. Capillary electrophoresis using replaceable gels
DE4104075C1 (zh) 1991-02-11 1992-03-19 Bruker Analytische Messtechnik Gmbh, 7512 Rheinstetten, De
EP0588952B1 (en) 1991-05-21 1999-09-01 Analytica Of Branford, Inc. Method and apparatus for improving electrospray ionization of solute species
DE4133885C2 (de) 1991-10-12 1996-03-21 Bosch Gmbh Robert Dreidimensionale Silizium-Struktur
DE69211010D1 (de) 1991-10-21 1996-06-27 Cornell Res Foundation Inc Chromographiesäule mit makroporöser Polymerfüllung
US5245185A (en) 1991-11-05 1993-09-14 Georgia Tech Research Corporation Interface device and process to couple planar electrophoresis with spectroscopic methods of detection
DE59108591D1 (de) 1991-12-06 1997-04-10 Ciba Geigy Ag Elektrophoretische Trennvorrichtung und elektrophoretisches Trennverfahren
US5306910A (en) 1992-04-10 1994-04-26 Millipore Corporation Time modulated electrified spray apparatus and process
US5498392A (en) 1992-05-01 1996-03-12 Trustees Of The University Of Pennsylvania Mesoscale polynucleotide amplification device and method
CA2181190C (en) 1994-11-14 2001-02-06 Peter Wilding Mesoscale sample preparation device and systems for determination and processing of analytes
US5296375A (en) 1992-05-01 1994-03-22 Trustees Of The University Of Pennsylvania Mesoscale sperm handling devices
US5486335A (en) 1992-05-01 1996-01-23 Trustees Of The University Of Pennsylvania Analysis based on flow restriction
ES2169770T3 (es) 1994-11-14 2002-07-16 Univ Pennsylvania Dispositivos mesoescalares de amplificacion de polinucleotidos.
US5744366A (en) 1992-05-01 1998-04-28 Trustees Of The University Of Pennsylvania Mesoscale devices and methods for analysis of motile cells
EP0637996B1 (en) 1992-05-01 1997-07-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Microfabricated detection structures
US5304487A (en) 1992-05-01 1994-04-19 Trustees Of The University Of Pennsylvania Fluid handling in mesoscale analytical devices
US5340983A (en) 1992-05-18 1994-08-23 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Method and apparatus for mass analysis using slow monochromatic electrons
US5316680A (en) 1992-10-21 1994-05-31 Cornell Research Foundation, Inc. Multimodal chromatographic separation media and process for using same
DE4241045C1 (de) 1992-12-05 1994-05-26 Bosch Gmbh Robert Verfahren zum anisotropen Ätzen von Silicium
US5331159A (en) 1993-01-22 1994-07-19 Hewlett Packard Company Combined electrospray/particle beam liquid chromatography/mass spectrometer
US5445324A (en) 1993-01-27 1995-08-29 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Pressurized feed-injection spray-forming apparatus
US5338427A (en) 1993-02-26 1994-08-16 Biometric Imaging Inc. Single use separation cartridge for a capillary electrophoresis instrument
US5512451A (en) 1993-04-01 1996-04-30 British Technology Group Limited Enhancement of chemiluminescent reactions
US5387329A (en) 1993-04-09 1995-02-07 Ciba Corning Diagnostics Corp. Extended use planar sensors
CA2097257A1 (en) 1993-05-28 1994-11-29 Norman J. Dovichi Continuous biochemical reactor for analysis of sub-picomole quantities of complex organic molecules and method of operation thereof
DE4318407A1 (de) 1993-06-03 1994-12-08 Rossendorf Forschzent Mikrokapillare mit integrierten chemischen Mikrosensoren und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5427663A (en) * 1993-06-08 1995-06-27 British Technology Group Usa Inc. Microlithographic array for macromolecule and cell fractionation
US5328578A (en) 1993-06-15 1994-07-12 Hewlett-Packard Company Capillary electrophoresis with tracking separation field
US5349186A (en) 1993-06-25 1994-09-20 The Governors Of The University Of Alberta Electrospray interface for mass spectrometer and method of supplying analyte to a mass spectrometer
US5423964A (en) 1993-08-02 1995-06-13 Battelle Memorial Institute Combined electrophoresis-electrospray interface and method
JPH0778525A (ja) 1993-09-07 1995-03-20 Hitachi Ltd 透明導電膜用材料とそれを用いた透明導電膜の製法
US6005245A (en) 1993-09-20 1999-12-21 Hitachi, Ltd. Method and apparatus for ionizing a sample under atmospheric pressure and selectively introducing ions into a mass analysis region
US5747815A (en) 1993-09-22 1998-05-05 Northrop Grumman Corporation Micro-miniature ionizer for gas sensor applications and method of making micro-miniature ionizer
US5481110A (en) 1993-09-22 1996-01-02 Westinghouse Electric Corp Thin film preconcentrator array
US5536939A (en) 1993-09-22 1996-07-16 Northrop Grumman Corporation Miniaturized mass filter
US5512131A (en) 1993-10-04 1996-04-30 President And Fellows Of Harvard College Formation of microstamped patterns on surfaces and derivative articles
US5429734A (en) 1993-10-12 1995-07-04 Massachusetts Institute Of Technology Monolithic capillary electrophoretic device
US5374834A (en) 1993-10-12 1994-12-20 Massachusetts Institute Of Technology Ionic liquid-channel charge-coupled device
US5401963A (en) 1993-11-01 1995-03-28 Rosemount Analytical Inc. Micromachined mass spectrometer
WO1995023018A1 (en) 1994-02-28 1995-08-31 Analytica Of Branford, Inc. Multipole ion guide for mass spectrometry
DE4408032A1 (de) 1994-03-10 1995-09-14 Bruker Franzen Analytik Gmbh Verfahren zur Ionisierung von gelösten Atomen oder Molekülen aus Flüssigkeiten durch elektrisches Versprühen
US5608217A (en) 1994-03-10 1997-03-04 Bruker-Franzen Analytik Gmbh Electrospraying method for mass spectrometric analysis
JP3492787B2 (ja) 1994-04-15 2004-02-03 信越化学工業株式会社 固形製剤のコーティング用水性エマルジョンの濃縮方法
DE4415480C2 (de) * 1994-05-02 1999-09-02 Bruker Daltonik Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur massenspektrometrischen Untersuchung von Substanzgemischen durch Kopplung kapillarelektrophoretischer Separation (CE) mit Elektrospray-Ionisierung (ESI)
US5750988A (en) 1994-07-11 1998-05-12 Hewlett-Packard Company Orthogonal ion sampling for APCI mass spectrometry
US5495108A (en) 1994-07-11 1996-02-27 Hewlett-Packard Company Orthogonal ion sampling for electrospray LC/MS
US5523566A (en) 1994-07-20 1996-06-04 Fuerstenau; Stephen D. Method for detection and analysis of inorganic ions in aqueous solutions by electrospray mass spectrometry
US6001229A (en) 1994-08-01 1999-12-14 Lockheed Martin Energy Systems, Inc. Apparatus and method for performing microfluidic manipulations for chemical analysis
CH690405A5 (de) 1994-08-03 2000-08-31 Damian Twerenbold Kryogenetisches Massenspektrometer für die Massenbestimmung schwerer Makromoleküle, einschliesslich langer DNA-Fragmente.
JP3415682B2 (ja) 1994-08-10 2003-06-09 株式会社日立製作所 キャピラリー電気泳動・質量分析計
US5856082A (en) 1994-08-31 1999-01-05 University Of British Columbia Devices and methods for characterizing proteins and peptides
US5563639A (en) 1994-09-30 1996-10-08 Hewlett-Packard Company Venturi spittoon system to control inkjet aerosol
US5658413A (en) * 1994-10-19 1997-08-19 Hewlett-Packard Company Miniaturized planar columns in novel support media for liquid phase analysis
US5641400A (en) * 1994-10-19 1997-06-24 Hewlett-Packard Company Use of temperature control devices in miniaturized planar column devices and miniaturized total analysis systems
US5800692A (en) 1995-04-17 1998-09-01 Mayo Foundation For Medical Education And Research Preseparation processor for use in capillary electrophoresis
US5572023A (en) 1995-05-30 1996-11-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Electrospray methods and apparatus for trace analysis
US5872010A (en) * 1995-07-21 1999-02-16 Northeastern University Microscale fluid handling system
JP3353561B2 (ja) 1995-09-07 2002-12-03 株式会社日立製作所 溶液の質量分析に関する方法と装置
GB9521775D0 (en) * 1995-10-24 1996-01-03 Pa Consulting Services Microwell plates
US5705813A (en) 1995-11-01 1998-01-06 Hewlett-Packard Company Integrated planar liquid handling system for maldi-TOF MS
US5716825A (en) 1995-11-01 1998-02-10 Hewlett Packard Company Integrated nucleic acid analysis system for MALDI-TOF MS
US6068749A (en) * 1996-01-19 2000-05-30 Northeastern University Subatmospheric, variable pressure sample delivery chamber for electrospray ionization/mass spectrometry and other applications
US5868322A (en) 1996-01-31 1999-02-09 Hewlett-Packard Company Apparatus for forming liquid droplets having a mechanically fixed inner microtube
US5969351A (en) 1996-02-07 1999-10-19 Hitachi, Ltd. Mass spectrometer
WO1997029508A2 (en) * 1996-02-08 1997-08-14 Perseptive Biosystems, Inc. Interface between liquid flow and mass spectrometer
US5826032A (en) * 1996-02-12 1998-10-20 University Of Southern California Method and network interface logic for providing embedded checksums
US5644131A (en) 1996-05-22 1997-07-01 Hewlett-Packard Co. Hyperbolic ion trap and associated methods of manufacture
US5647979A (en) 1996-06-14 1997-07-15 Bio-Rad Laboratories, Inc. One-step preparation of separation media for reversed-phase chromatography
BR9710052A (pt) * 1996-06-28 2000-01-11 Caliper Techn Corp Sistema microfluido com compensação para polarização eletroforética, eletropipetador, processos para introduzir materiais a partir de uma série de fontes em um sistema microfluido, para distribuir de maneira controlável uma corrente de fluido e para transportar amostras de fluido, sistema de amostragem, emprego de um substrato, emprego de um sistema microfluido, e, substrato.
US5779868A (en) * 1996-06-28 1998-07-14 Caliper Technologies Corporation Electropipettor and compensation means for electrophoretic bias
JP3235775B2 (ja) 1996-07-09 2001-12-04 株式会社日立製作所 液体クロマトグラフ直結質量分析方法及び装置
US6110343A (en) 1996-10-04 2000-08-29 Lockheed Martin Energy Research Corporation Material transport method and apparatus
US5999525A (en) * 1996-11-18 1999-12-07 Mci Communications Corporation Method for video telephony over a hybrid network
US5876957A (en) 1997-01-09 1999-03-02 Mercury Diagnostics, Inc. Methods for applying a reagent to an analytical test device
SE9700205D0 (sv) * 1997-01-24 1997-01-24 Peter Lindberg Integrated microfluidic element
EP0958593A4 (en) 1997-01-27 2006-08-30 California Inst Of Techn Mems electrospray nozzle for mass spectroscopy
JP3198965B2 (ja) 1997-02-20 2001-08-13 株式会社島津製作所 エレクトロスプレイイオン化装置
US6156273A (en) * 1997-05-27 2000-12-05 Purdue Research Corporation Separation columns and methods for manufacturing the improved separation columns
US5917185A (en) 1997-06-26 1999-06-29 Iowa State University Research Foundation, Inc. Laser vaporization/ionization interface for coupling microscale separation techniques with mass spectrometry
US6171875B1 (en) * 1997-07-15 2001-01-09 Silverbrook Research Pty Ltd Method of manufacture of a radial back-curling thermoelastic ink jet printer
US5993633A (en) 1997-07-31 1999-11-30 Battelle Memorial Institute Capillary electrophoresis electrospray ionization mass spectrometry interface
US6007775A (en) 1997-09-26 1999-12-28 University Of Washington Multiple analyte diffusion based chemical sensor
US6060705A (en) 1997-12-10 2000-05-09 Analytica Of Branford, Inc. Electrospray and atmospheric pressure chemical ionization sources
US6394945B1 (en) 1997-12-22 2002-05-28 Mds (Canada), Inc. Radioactively coated devices
US5969353A (en) 1998-01-22 1999-10-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Microfluid chip mass spectrometer interface
US6066848A (en) 1998-06-09 2000-05-23 Combichem, Inc. Parallel fluid electrospray mass spectrometer
US6459080B1 (en) 1998-06-12 2002-10-01 Agilent Technologies, Inc. Miniaturized device for separating the constituents of a sample and delivering the constituents of the separated sample to a mass spectrometer
DE69936168T2 (de) 1998-06-18 2007-09-27 Micromass UK Ltd., Simonsway Mehrfachprobeninlassmassenspektrometer
CN100380120C (zh) * 1998-09-17 2008-04-09 阿德文生物科学公司;基奥尼斯公司 电喷射装置
US6245227B1 (en) 1998-09-17 2001-06-12 Kionix, Inc. Integrated monolithic microfabricated electrospray and liquid chromatography system and method
US6633031B1 (en) 1999-03-02 2003-10-14 Advion Biosciences, Inc. Integrated monolithic microfabricated dispensing nozzle and liquid chromatography-electrospray system and method
US6627882B2 (en) 1999-12-30 2003-09-30 Advion Biosciences, Inc. Multiple electrospray device, systems and methods

Also Published As

Publication number Publication date
EP1876444A2 (en) 2008-01-09
US6855251B2 (en) 2005-02-15
EP1113850A4 (en) 2006-02-01
JP2006234838A (ja) 2006-09-07
JP4274399B2 (ja) 2009-06-03
HK1095781A1 (en) 2009-09-18
EP1876442A2 (en) 2008-01-09
AU5800499A (en) 2000-04-03
HK1066863A1 (en) 2007-07-20
US20030092195A1 (en) 2003-05-15
JP2006234837A (ja) 2006-09-07
US20020158027A1 (en) 2002-10-31
HK1105910A1 (en) 2010-03-19
US20040072337A1 (en) 2004-04-15
US6858842B2 (en) 2005-02-22
EP1876442A3 (en) 2008-03-05
US20020187073A1 (en) 2002-12-12
CN101015750A (zh) 2007-08-15
CN1124167C (zh) 2003-10-15
US20040155182A1 (en) 2004-08-12
CN100435900C (zh) 2008-11-26
US6579452B1 (en) 2003-06-17
US6790354B1 (en) 2004-09-14
CA2343055A1 (en) 2000-03-23
EP1876443A3 (en) 2008-03-12
JP2002524755A (ja) 2002-08-06
US20020172619A1 (en) 2002-11-21
CN100525876C (zh) 2009-08-12
US6780313B1 (en) 2004-08-24
WO2000015321A1 (en) 2000-03-23
US6563111B1 (en) 2003-05-13
CN1312473C (zh) 2007-04-25
CN1515903A (zh) 2004-07-28
CA2343055C (en) 2011-07-12
US20020123153A1 (en) 2002-09-05
EP1113850A1 (en) 2001-07-11
HK1066859A1 (en) 2008-06-27
US20020172618A1 (en) 2002-11-21
US20040182818A1 (en) 2004-09-23
CN1515905A (zh) 2004-07-28
CN1515902A (zh) 2004-07-28
CN1312474C (zh) 2007-04-25
EP1876444A3 (en) 2008-03-12
EP1876443A2 (en) 2008-01-09
CN1317986A (zh) 2001-10-17
US6569324B1 (en) 2003-05-27
CN1846829A (zh) 2006-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Figeys et al. Nanoflow solvent gradient delivery from a microfabricated device for protein identifications by electrospray ionization mass spectrometry
Ekström et al. Integrated microanalytical technology enabling rapid and automated protein identification
Huikko et al. Introduction to micro-analytical systems: bioanalytical and pharmaceutical applications
US7578206B2 (en) Sample deposition method and system
Lazar et al. Microfabricated devices: A new sample introduction approach to mass spectrometry
Smith et al. Ultrasensitive and Quantitative Analyses from Combined Separations− Mass Spectrometry for the Characterization of Proteomes
Tomer Separations combined with mass spectrometry
Önnerfjord et al. Picoliter sample preparation in MALDI-TOF MS using a micromachined silicon flow-through dispenser
JP4607223B2 (ja) エレクトロスプレー質量分析を用いたマイクロアレイの読取りのためのサンプリングプローブ
CA2567465C (en) Charged droplet sprayers
Kelly et al. Chemically etched open tubular and monolithic emitters for nanoelectrospray ionization mass spectrometry
US20090084679A1 (en) Apparatus and method for trapping bead based reagents within microfluidic analysis systems
EP1363714B1 (en) A microchip electrospray device and column with affinity adsorbents and use of the same
Lazar et al. On-chip proteolytic digestion and analysis using “wrong-way-round” electrospray time-of-flight mass spectrometry
US7105810B2 (en) Electrospray emitter for microfluidic channel
US5572023A (en) Electrospray methods and apparatus for trace analysis
Fidalgo et al. Coupling microdroplet microreactors with mass spectrometry: reading the contents of single droplets online
EP0964428B1 (en) Miniaturized device for sample processing and mass spectroscopic detection of liquid phase samples
Gao et al. Recent advances in microfluidics combined with mass spectrometry: technologies and applications
EP1244910B1 (en) Apparatus for and method of making electrical measurements on objects
US7586091B2 (en) Mass spectrometric system and mass spectrometry
US6864480B2 (en) Interface members and holders for microfluidic array devices
Deng et al. Chip-based quantitative capillary electrophoresis/mass spectrometry determination of drugs in human plasma
US6800849B2 (en) Microfluidic array devices and methods of manufacture and uses thereof
Wachs et al. Electrospray device for coupling microscale separations and other miniaturized devices with electrospray mass spectrometry

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
C10 Request of examination as to substance
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1066859

Country of ref document: HK

C14 Granted
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1066859

Country of ref document: HK

C41 Transfer of the right of patent application or the patent right
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: ADVENTURE BIOLOGY SYSTEM CO.,LTD.

Free format text: FORMER OWNER: ADVENTURE BIOLOGY SERVICE CORPORATION

Effective date: 20090424

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: ADVENTURE BIOLOGY SERVICE CORPORATION

Free format text: FORMER NAME: ADVENTURE BIOLOGICAL SCIENCE CO., LTD.

C41 Transfer of the right of patent application or the patent right