CN100337649C - 治疗类风湿性关节炎的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种治疗类风湿性关节炎的药物及其制备方法，其按重量比选用下述组分，桑枝(2-6)、当归(2-6)、防风(1-4)、川牛膝(1-4)；其制备方法是，将上述药材分别经洗净、切碎、置于提取罐内，分别加各药物质量8-16倍量的水，煮沸0.8-1.2小时，各药液经200目筛网过筛，取滤液，在减压条件下，各提取液浓缩至相对密度为1.05-1.08(60℃热测)的浓缩液，再经120目筛过筛；将滤后各药材，按上述步骤、条件再分别提取浓缩过滤液两次；再把上述各药材三次提取的浓缩液合并，喷雾干燥，分别得各提取物；将上述各药材提取物经60目筛网过筛，置混合机内混合均匀，进行胶囊充填，即为本发明胶囊剂药品；本发明药适用于类风湿性关节炎的治疗及预防保健。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗类风湿性关节炎的药物，具体地说是以中草药为原料制备的中成药；本发明还涉及该药物的制备方法。
背景技术
现代医学对类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis，下简称RA)的发病机理尚不十分清楚，目前普遍认为是一极其复杂的自身免疫过程。中医将本病归属于“痹病”(Arthralgia Syndrome)范畴。中医认为寒冷、潮湿、疲劳、创伤及精神刺激、营养不良等均可成为本病的诱因。营血不足、气血虚弱、肝肾亏损，复受风寒潮湿是本病的主要因素。
目前RA的发病率仍呈上升趋势。RA病有反复发作，进行性病变的特点，致残率很高，对人们的工作、生活影响极大。目前，现代医学对RA尚无有效的根治办法。美国的发生率约为成人的1％。我国患病率约为0.32-0.36％，可发生于青少年、成人及老人，女性多于男性。
由于本病的病因不明，目前临床上，西医主要采取减轻患者的病症状，控制疾病的发展，进行已破环的关节骨的修复，而缺乏根治本病的方案以及预防本病的措施。中医按临床病程分期、分型辩证治疗。中药复方治疗RA具有独特的优势：既能够抗炎镇痛，又具备免疫抑制及免疫调节效应，表现出整体调节、多层次、多环节、多靶点的作用，而且还有缓解和对抗西药毒副作用的功效，易于长期服用。
但存在的问题是由于RA病情反复发作，病程长，不易治愈的特点，西药治疗常用非甾体抗炎药(NSAIDS)、免疫抑制剂、糖皮质激素等进行长期治疗，因此，临床常出现西药严重的不良反应，如胃肠道出血，骨髓抑制，肾功能损害，肺感染等并发症。中医中药的治疗虽然具有疗效好、易于长期服用等优点，但同时也存在中医疗效可重复性差，缺乏标准化，规范化的药理、药化、药效学的研究。更有中药现有治疗RA的处方及中成药产品，多用毒副作用大的一些中药，如附子、制川乌、制草乌、制马钱子、麻黄、细辛、防己、雷公藤、全竭、蜈蚣、土鳖虫、毒蛇等，于人体有害。
发明内容
本发明的目的在于改进现有技术之缺点而提供一种规范化、重复性好、无毒副作用、疗效佳的治疗类风湿性关节炎的药物。
本发明的另一目的是提供该治疗类风湿性关节炎的药物的制备方法。
为实现上述目的，本发明采取下述设计方案：该方案是基于祖国医学对类风湿性关节炎症状的认识及治疗原则，参考现代药理研究成果，从祖国医药学宝库中，筛选出活血祛风、消肿止痛、通利关节的中草药，按中医理论组方，提取精华，使其达消炎、镇痛、通利关节而又无毒副作用的目的；另外，通过标准化的生产制备，使药理、药化、药效规范化。
本发明药物是由下列组分按重量比制成：
桑枝 2-6 当归 2-6
防风 1-4 川牛膝 1-4
将上述各组分制成本发明药物的生产方法是：
1、按上述重量比取桑枝、当归、防风、川牛膝药材，分别经净选，去除杂质，清水淋洗干净，切碎，容置于提取罐内，分别加各药物质量8-16倍量的水，煮沸0.8-1.2小时，各药液经200目筛网过滤，取滤液，在减压条件下，各提取液浓缩至相对密度，为1.05-1.08(60℃热测)的浓缩液，再经120目筛过滤；
2、将滤后各药材，按上述步骤、条件再分别提取浓缩过滤液两次；
3、把上述各药材三次提取的浓缩液合并，进行喷雾干燥，分别制得桑枝提取物、当归提取物、防风提取物、川牛膝提取物；
4、将上述各药材提取物经60目筛网过滤，置混合机内进行混合均匀，进行胶囊充填，即为本发明胶囊剂药品。
本发明选用的桑枝性平，祛风湿，利关节，行水消肿；当归性温，补血活血，祛湿散寒，养血除痹；防风性温，祛风散寒，胜湿止痛，消肿散结；川牛膝性平，活血祛瘀，通利关节。四药提取物含有下述活血抗炎及止痛的活性成分：桑枝黄酮，当归阿魏酸，当归多糖，防风香豆素，防风色原酮，防风多糖，川牛膝杯苋甾酮，川牛膝多糖等。四药合伍，协同共达活血祛风，消肿止痛，通利关节的功能，其适用于类风湿性关节炎的治疗及预防保健，如：关节肿胀；关节呈对称性、持续性的疼痛与压痛；早晨或睡醒之后，关节出现僵硬、活动不灵，需活动或温暖后方能缓解。实验室检查见血沉(ESR)增快；C反应蛋白(CRP)增高；类风湿因子(RF)呈阳性等。
本发明药物使用方法：每日两次，每次2粒胶囊。
为表明本发明药物对类风湿性关节炎病症的治疗效果，本发明药物曾于2003-2004年进行了动物试验。现把动物试验设置方案与结果介绍如下：
1、实验材料
1.1试验药物
本发明药[药品试验代号：生科健络(JEF)]呈褐色细粉，易吸潮。
批号：03001；生产日期：2003.12.03；由香港生物科技研究院有限公司提供。
1.2阳性对照药：
万通筋骨片，国药准字Z20025183号，通化万通药业股份有限公司生产，批号：20031036。
1.3试验动物
NIH小鼠，由广东省实验动物中心提供，动物合格证号：2002A022；
实验环境合格证：粤检证字2001C020号。
1.4试剂及药品
致炎剂：二甲苯，分析纯，广州化学试剂厂生产。
冰醋酸，AR级，广州化学试剂厂生产。
1.5剂量设置
本发明药及阳性对照药的给药剂量如下表1所示。
表1 按体表面积等效系数换算给药剂量(g/kg表示克/千克，下同)
| 组别 | 成人剂量(g/70kg) | 相当于成人倍数 | 大鼠剂量(g/kg) | 小鼠剂量(g/kg) | |
| 本发明药 | 低剂量 | 1.0 | 1 | --- | 0.129 |
| 中剂量 | 3.0 | 3 | --- | 0.387 | |
| 高剂量 | 9.0 | 9 | --- | 1.161 | |
| 万通筋骨片 | 3.077 | 3 | --- | 1.190 | |
剂量设计依据：
本发明药给70千克成人每日服用的剂量为1克，按体表积换算成小鼠的等效剂量为0.129克/千克。阳性对照药均采用相当于成人服用剂量的3倍作为对照剂量，因此，万通筋骨片成人(70千克)的每日服用剂量为3.077克，按体表面积换算成小鼠的等效剂量为0.397克/千克，3倍剂量为1.190克/千克。
2、实验方法
2.1本发明药急性毒性试验
2.1.1本发明药的一次经口最大耐受量试验
选用体重18-22克健康NIH小鼠40只，雌雄各半，实验前禁食不禁水12小时以上，每只小鼠均一次大剂量给予本发明药混悬液最大浓度和最大体积0.8毫升；给药后连续观察7天，判断毒性反应，注意小鼠在7天观察期内是否出现精神、活动、饮食异常情况及死亡情况。对于死亡的小鼠应立即解剖，肉眼观察重要脏器心、肝、脾、肺、肾等是否有明显病变。
2.1.2本发明药的多次给药的最大耐受量实验
选用体重18-22克健康NIH小鼠40只，雌雄各半，实验前禁食不禁水12小时以上，然后每隔2小时给药一次，给予本发明药混悬液最大浓度进行灌胃0.5毫升/只；全天共给药4次，给药后连续观察7天，判断毒性反应。记录小鼠给予受试样品期间及观察期内是否出现精神，活动，饮食异常情况及死亡情况，对于死亡的小鼠立即进行解剖观察心、肝、脾、肺、肾等。计算受试样品的最大耐受量。
2.2.本发明药对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的作用
选取成年健康NIH小鼠50只，体重25-30克，均为雄性。设置5个剂量组，分别为空白对照组、本发明药低、中、高剂量组和阳性对照组，每组10只小鼠。
实验开始前各组小鼠分别给药3天，其中本发明药低、中、高剂量组分别给药剂量为0.129克/千克、0.387克/千克、1.161克/千克，相当于70千克成人临床拟用剂量的1倍、3倍、9倍；空白对照组给药等体积的生理盐水；阳性对照组给予万通筋骨片1.190克/千克，相当于70千克成人临床服用剂量3.077克的3倍。于末次给药30分钟后开始进行致炎作用。将二甲苯0.05毫升滴于小鼠的右耳，以左耳作为对照。滴加致炎剂后30分钟后将小鼠脱颈椎处死，沿耳廓基线剪下两耳，用直径9毫米的打孔器分别在左右两耳同一部位打下圆耳片，称重，求左、右耳片重量之差与左耳重量的比值作为肿胀度，比较组间差异。
肿胀度＝(右耳重-左耳重)/左耳重*100％
抑制率％＝(空白组肿胀度-给药组肿胀度)/空白组肿胀度×100％
2.3本发明药的镇痛作用试验(化学剌激法)
取体重20±2克的小鼠50只，雌雄各半，随机分成5组，即空白对照组，本发明药低、中、高剂量组和阳性对照组，每组10只小鼠。实验前连续给药3天，其中本发明药低、中、高剂量组小鼠灌胃剂量为0.129克/千克、0.387克/千克、1.161克/千克，相当于70千克的成年人每日服用本发明药的1、3、9倍；阳性对照组给予万通筋骨片1.190克/千克，相当于70千克成人临床服用剂量的3倍，相当于70千克成人临床服用剂量3.077克的3倍；空白对照组小鼠灌胃给予等体积的生理盐水。于末次给药1小时后，每鼠腹腔注射0.6％冰醋酸溶液0.1毫升/10克体重，记录注射致痛剂后20分钟内各鼠扭体次数，计算药物的镇痛百分率。
药物的镇痛抑制率％＝(空白组扭体数-给药组扭体数)÷空白组扭体数×100％
3.实验结果
3.1本发明药急性毒性试验结果
3.1.1本发明药的一次经口最大耐受量试验结果
小鼠灌胃给予本发明药混悬液最大浓度(该样品的最大溶解度为50％，为深褐色匀质溶液)和最大体积0.8毫升后，当天无出现动物死亡；连续观察7天，小鼠毛色、活动、饮食均正常，无死亡发生。给药后的第8天处死动物，解剖肉眼观察心、肝、脾、肺、肾等均无异常发现。由于给药体积及浓度不能再增大，按体表面积折算成70千克的成年人一次性口服本发明药的总量不少于155.2克，相当于70千克的成年人每日服用剂量(1克/日)的155倍。
3.1.2本发明药的多次给药的最大耐受量试验结果
小鼠当天给予受试样品最大浓度(该样品的最大溶解度为50％；为深褐色匀质溶液)共计4次后无一例死亡，连续观察7天见小鼠毛色光滑，活动良好，饮食正常，无死亡发生。给药后的第8天处死动物，解剖肉眼观察心、肝、脾、肺、肾等均无异常发现。提示小鼠给予本发明药混悬液的总量为1克，即本发明药对于小鼠的最大耐受量不少于1克，按体重表面积折算成70千克的成年人服用剂量不少于387.9克，相当于70千克的成年人每日服用剂量(1克/日)的约388倍，由此说明，本发明药在此剂量下，未出现毒性反应。
3.2本发明药的对二甲苯致小鼠耳肿胀的试验结果
二甲苯致小鼠耳肿胀的试验结果见表2所示。
表2 对小鼠二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的作用(
X±SD，n＝10)
| 组别 | 给药剂量(克/千克) | (右耳-左耳)重量(毫克) | 左耳重量(毫克) | 肿胀度 | 抑制率(％) |
| 空白对照组 | NS | 22.2±4.7 | 28.4±3.5 | 79.9±23.1 |
| 发明药低剂量组 | 0.129 | 18.9±7.7△ | 26.6±2.2△ | 70.8±28.0△ | 11.4 |
| 发明药中剂量组 | 0.387 | 1.46±6.6** | 28.5±4.4△ | 52.9±26.0* | 33.8 |
| 发明药高剂量组 | 1.161 | 11.2±4.9*** | 28.0±3.6△ | 41.0±20.0*** | 48.7 |
| 阳性对照组 | 1.190 | 13.0±3.5*** | 27.8±2.2△ | 47.1±12.8*** | 41.1 |
与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，△P＞0.05
由以上实验结果可得，小鼠经二甲苯滴耳后，引起毛细血管的通透性增加，使炎性物质渗出从而导致耳肿胀，本发明药的抑制率分别为11.4％、33.8％、48.7％。其中本发明药的中、高剂量组的肿胀度与同期空白对照相对，具有显著性差异；阳性对照组的抑制率为41.1％，与同期空白组相比，具有显著性差异；因此，初步认为本发明药具有一定的抗炎作用，但二甲苯致炎症模型仅为抗炎药理作用的初筛，需进一步进行其它抗炎实验综合评价药的作用效果。
3.3本发明药对化学剌激引起小鼠扭体反应的镇痛作用
本发明药对冰醋酸引起小鼠腹腔痛疼的镇痛作用如表3所示。
表3本发明药对化学剌激引起小鼠扭体的镇痛作用(
X±SD，n＝10)
| 组别 | 给药剂量(克/千克) | 扭体次数(N) | 抑制率(％) |
| 空白对照组 | NS | 46.9±13.9 | - |
| 发明药低剂量组 | 0.129 | 32.7±12.0* | 30.3 |
| 发明药中剂量组 | 0.387 | 22.0±6.3*** | 53.1 |
| 发明药高剂量组 | 1.161 | 20.4±6.8*** | 56.5 |
| 阳性对照组 | 1.190 | 27.4±6.1*** | 41.6 |
与空白对照组相比，*P＜0.05，***P＜0.001。
由实验结果可得，本发明药的低、中、高剂量组镇痛抑制率分别为30.3％、53.1％、56.5％；本发明药的三个剂量组均能减少冰醋酸所致小鼠扭体次数，与同期空白对照组相比，均具有显著性差异(*P＜0.05，***P＜0.01)；阳性对照组的镇痛抑制率为41.6％，与同期空白对照组相比具有显著性差异。
3.实验结论
综合上述实验结构提示，本发明药经小鼠一次及一日多次口服给药，其最大耐受量相当于70千克的成年人每日服用剂量(1克/日)的155倍和388倍，均未出现毒性反应；对小鼠二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀试验，本发明药的中、高剂量均具有显著的消炎作用，抑制率分别为33.8％和48.7％；对化学剌激引致小鼠扭体试验，本发明药的三个剂量组均有显著的镇痛作用，抑制率分别为30.3％，53.1％和56.5％。以上试验中，本发明药的三个剂量之间有较好的量效关系。在以上试验中，本发明药高剂量组的给药剂量(1.161克/千克)低于阳性对照药万通筋骨片的给药剂量(1.190克/千克)，显示本发明药有较好的药理活性。
具体实施方式
实施例1
本发明按重量比选取下列药物成分：
桑枝2， 当归6，
防风1， 川牛膝4；
将上述各组分制成本发明药物的生产方法是：
1、按上述重量比取桑枝、当归、防风、川牛膝药材，分别经净选，去除杂质，清水淋洗干净，切碎，容置于提取罐内，分别加各药物质量8倍量的水，煮沸0.8小时，各药液经200目筛网过滤，取滤液，在减压条件下，各提取液浓缩至相对密度，为1.05(60℃热测)的浓缩液，再经120目筛过滤；
2、将滤后各药材，按上述步骤、条件再分别提取浓缩过滤液两次；
3、把上述各药材三次提取的浓缩液合并，进行喷雾干燥，分别制得桑枝提取物、当归提取物、防风提取物、川牛膝提取物；
4、将上述各药材提取物经60目筛网过滤，置混合机内进行混合均匀，进行胶囊充填，即为本发明胶囊剂药品。
5、将上述各药材提取物经60目筛网过滤，置混合机内进行混合均匀，进行胶囊充填，即为本发明胶囊剂药品。
实施例2
本发明按重量比选取下列药物成分：
桑枝6， 当归2，
防风4， 川牛膝1；
将上述各组分制成本发明药物的生产方法是：
1、按上述重量比取桑枝、当归、防风、川牛膝药材，分别经净选，去除杂质，清水淋洗干净，切碎，容置于提取罐内，分别加各药物质量16倍量的水，煮沸1.2小时，各药液经200目筛网过滤，取滤液，在减压条件下，各提取液浓缩至相对密度，为1.08(60℃热测)的浓缩液，再经120目筛过滤；
2、将滤后各药材，按上述步骤、条件再分别提取浓缩过滤液两次；
3、把上述各药材三次提取的浓缩液合并，进行喷雾干燥，分别制得桑枝提取物、当归提取物、防风提取物、川牛膝提取物；
4、将上述各药材提取物经60目筛网过滤，置混合机内进行混合均匀，进行胶囊充填，即为本发明胶囊剂药品。
5、将上述各药材提取物经60目筛网过滤，置混合机内进行混合均匀，进行胶囊充填，即为本发明胶囊剂药品。
实施例3
本发明按重量比选取下列药物成分：
桑枝3， 当归4，
防风2， 川牛膝3；
将上述各组分制成本发明药物的生产方法是：
1、按上述重量比取桑枝、当归、防风、川牛膝药材，分别经净选，去除杂质，清水淋洗干净，切碎，容置于提取罐内，分别加各药物质量10倍量的水，煮沸1小时，各药液经200目筛网过滤，取滤液，在减压条件下，各提取液浓缩至相对密度，为1.07(60℃热测)的浓缩液，再经120目筛过滤；
2、将滤后各药材，按上述步骤、条件再分别提取浓缩过滤液两次；
3、把上述各药材三次提取的浓缩液合并，进行喷雾干燥，分别制得桑枝提取物、当归提取物、防风提取物、川牛膝提取物；
4、将上述各药材提取物经60目筛网过滤，置混合机内进行混合均匀，进行胶囊充填，即为本发明胶囊剂药品。
5、将上述各药材提取物经60目筛网过滤，置混合机内进行混合均匀，进行胶囊充填，即为本发明胶囊剂药品。
Claims (2)
1、一种治疗类风湿性关节炎的药物，其特征在于原料药组成及重量比为：
桑枝 2-6， 当归 2-6，
防风 1-4， 川牛膝 1-4。
2、如权利要求1所述的一种治疗类风湿性关节炎的药物的制备方法，其特征在于：
(1)、按重量比选取下列原料药桑枝2-6，当归2-6，
防风1-4，川牛膝1-4；
(2)、将上述原料药分别经净选，去除杂质，清水淋洗干净，切碎，容置于提取罐内，分别加各原料药质量8-16倍量的水，煮沸0.8-1.2小时，各药液经200目筛网过筛，取滤液，在减压条件下，各提取液在60℃下热测，浓缩至相对密度为1.05-1.08的浓缩液，再经120目筛过筛；
(3)、将滤后各原料药，按上述步骤、条件再分别提取浓缩过滤液两次；
(4)、把上述各原料药三次提取的浓缩液合并，进行喷雾干燥，分别制得桑枝提取物、当归提取物、防风提取物、川牛膝提取物；
(5)、将上述各原料药提取物经60目筛网过滤，置混合机内进行混合均匀，进行胶囊充填，即为本发明胶囊剂药品。
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