CH690773A5 - Pyrrolo (2,3-d) pyrimide and their use. - Google Patents

Pyrrolo (2,3-d) pyrimide and their use. Download PDF

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CH690773A5
CH690773A5 CH25796A CH25796A CH690773A5 CH 690773 A5 CH690773 A5 CH 690773A5 CH 25796 A CH25796 A CH 25796A CH 25796 A CH25796 A CH 25796A CH 690773 A5 CH690773 A5 CH 690773A5
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CH
Switzerland
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phenyl
und
1h
wird
yl
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Application number
CH25796A
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German (de)
Inventor
Leo Dr Widler
Martin Dr Missbach
Eva Altmann
Original Assignee
Novartis Ag
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems

Description


  
 



   Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, The invention relates to compounds of the formula I, 
 EMI1.1 EMI1.1
 
 
 



   worin wherein
  R1 für Aryl steht; R1 is aryl;  R2 und R4 gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten; R 2 and R 4 simultaneously or independently from each other hydrogen, lower alkyl or halogen;  und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf; and R3 is unsubstituted or substituted cyclo or Cycloniederalkenyl, with the proviso that when R 3 is a further substituent in 1-position of this residue is an optionally esterified, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl, not from the group consisting may be selected from hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, azidoalkyl, cyanoalkyl, and haloalkyl;

    und Salze davon, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, die Verwendung der Verbindungen der Formel I inklusiv Verbindungen, worin R3 für 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, und ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydroxycarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf, zur Herstellung pharmazeutischer Präparate. and salts thereof, processes for preparing these compounds, pharmaceutical preparations which contain these compounds, the use of the compounds of formula I including compounds wherein R3 is 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl, and a further substituent in 1-position this residue may be selected from the group consisting of hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, Hydroxycarbyloxycarbonylaminoalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, azidoalkyl, cyanoalkyl, and haloalkyl, for producing pharmaceutical preparations. 



   Die vor- und nachstehend verwendeten Allgemeinbegriffe haben im Rahmen der vorliegenden Anmeldung vorzugsweise die folgenden Bedeutungen: The general terms used hereinbefore and hereinafter have within the scope of the present application preferably have the following meanings: 



   Das Präfix "Nieder" bezeichnet einen Rest bis und mit 7 und insbesondere bis und mit 6 Kohlenstoffatomen. The prefix "lower" denotes a radical having up to and including 7 and especially up to and including 6 carbon atoms. 



   Niederalkyl ist zB n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, vorzugsweise Ethyl oder Methyl. Lower alkyl is, for example, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl or n-heptyl, preferably ethyl or methyl. 



   Niederalkylen ist zB Methylen, Ethylen, Propylen, vorzugsweise Methylen oder Ethylen. Lower alkylene is, for example, methylene, ethylene, propylene, preferably methylene or ethylene. 



   Halogen ist zB Chlor, Brom oder Fluor, kann aber auch lod bedeuten. Halogen is for example chlorine, bromine or fluorine, but can also mean iodine. 



   Halogen-niederalkyl ist zB Halogenmethyl, etwa Chlormethyl, oder zB Trifluormethyl. Halogen-lower alkyl is, for example, halomethyl, for example chloromethyl, or, for example trifluoromethyl. 



   Niederalkanoyl ist zB Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, kann aber auch zB Formyl bedeuten. Lower alkanoyl is, for example, acetyl, propionyl or pivaloyl, but can also mean, for example, formyl. 



   Niederalkoxy ist zB n-Propoxy, lsopropoxy, n-Butoxy, lsobutoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy, n-Amyloxy, Isoamyloxy, vorzugsweise Methoxy und Ethoxy. Lower alkoxy is, for example, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-amyloxy, isoamyloxy, preferably methoxy and ethoxy. 



   Niederalkoxycarbonyl bezeichnet den Rest Niederalkyl-OC(O)- und ist zB n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sek-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, n-Amyloxycarbonyl, lsoamyloxycarbonyl, vorzugsweise Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl. Lower alkoxycarbonyl designates the radical lower alkyl-OC (O) - and is, for example, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-amyloxycarbonyl, lsoamyloxycarbonyl, preferably methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl. 



   Niederalkylamino ist beispielsweise n-Propylamino, n-Butylamino, i-Propylamino, i-Butylamino, vorzugsweise Methylamino und Ethylamino. Lower alkylamino is, for example, n-propylamino, n-butylamino, i-propylamino, i-butylamino, preferably methylamino and ethylamino. 



   Diniederalkylamino ist beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-Propylamino, n-Butylamino, Di-n-butylamino, n-Propyl-n-butylamino, vorzugsweise Dimethylamino, Diethylamino und Methylethylamino. Di-lower alkylamino, for example dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, n-butylamino, di-n-butylamino, n-propyl-n-butylamino, preferably dimethylamino, diethylamino and methylethylamino. 



   Aryl ist zB Phenyl oder Naphthyl, welches jeweils unsubstituiert oder substituiert ist, zB wie nachstehend für Phenyl angegeben. Aryl is for example phenyl or naphthyl, each of which is unsubstituted or substituted, for example as indicated below for phenyl.  Aryl ist bevorzugt Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, zB 1-3, insbesondere einen oder zwei, Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Halogen-niederalkyl, (Hydroxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkoxy-niederalkyl, (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkoxy-niederalkyl, (Amino oder Niederalkanoylamino)-niederalkyl, Niederalkylamino-niederalkyl, Diniederalkylamino-niederalkyl; Aryl is preferably phenyl which is unsubstituted or substituted by one or more, eg 1-3, especially one or two, substituents selected from the group consisting of lower alkyl, halo-lower alkyl, (hydroxy or lower alkanoyloxy) -lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, (hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy) -lower alkoxy-lower alkyl, (amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or lower alkanoylamino) -lower alkoxy-lower alkyl, (amino or lower alkanoylamino) -lower alkyl, lower alkylamino-lower alkyl, di-lower alkylamino-lower alkyl;  Azacycloalkyl-niederalkyl, zB (Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl)-niederalkyl; Azacycloalkyl-lower alkyl, for example, (piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or pyrrolidinyl) -lower alkyl;  Azaheteroaryl-niederalkyl, zB Azaheteroaryl-lower alkyl, eg

    (Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl)-niederalkyl, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkylamino-niederalkyl, (Amino, Niederalkylamino, Dinieder alkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkylamino-niederalkyl; (Imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrrolyl) -lower alkyl, (hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy) -niederalkylamino-lower alkyl, (amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or lower alkanoylamino) -niederalkylamino-lower alkyl;  Azacycloalkyl-niederalkylamino-niederalkyl, zB (Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl)-niederalkylamino-niederalkyl; Azacycloalkyl-lower alkylamino-lower alkyl, for example, (piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or pyrrolidinyl) -niederalkylamino-lower alkyl;  Azaheteroaryl-niederalkylamino-niederalkyl, zB Azaheteroaryl-lower-lower alkyl, eg

    (Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl)-niederalkylamino-niederalkyl; (Imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrrolyl) -niederalkylamino-lower alkyl;  Mercapto-niederalkyl, Niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkyl, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkyl, (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkyl, Carboxy-niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl, Aminocarbonyl-niederalkyl, N-Niederalkylaminocarbonyl-niederalkyl, N,N-Diniederalkylaminocarbonyl-niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, C1-C3-Alkylendioxy, Phenyl-niederalkoxy, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkoxy, (Amino oder Niederalkanoylamino)-niederalkoxy, Niederalkylamino-niederalkoxy, Diniederalkylamino-niederalkoxy; Mercapto-lower alkyl, lower alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -lower alkyl, (hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy) -niederalkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -lower alkyl, (amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or lower alkanoylamino) -niederalkyl- (thio , sulfinyl or sulfonyl) -lower alkyl, carboxy-lower alkyl, lower alkoxycarbonyl-lower alkyl, aminocarbonyl-lower alkyl, N-lower alkylaminocarbonyl-lower alkyl, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl-lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanoyloxy, C1-C3 alkylenedioxy, phenyl-lower alkoxy, (hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy) -lower alkoxy, (amino or lower alkanoylamino) -lower alkoxy, lower alkylamino-lower alkoxy, di-lower alkylamino-lower alkoxy;  Azacycloalkyl-niederalkoxy, zB Azacycloalkyl-lower, eg

    (Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl)-niederalkoxy; (Piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or pyrrolidinyl) -lower alkoxy;  Azaheteroaryl-niederalkoxy, zB (Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl)-niederalkoxy; Azaheteroaryl-lower alkoxy, for example, (imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrrolyl) -lower alkoxy;  (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkylaminoniederalkoxy, (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkylamino-niederalkoxy; (Hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy) -niederalkylaminoniederalkoxy, (amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or lower alkanoylamino) -niederalkylamino-lower alkoxy;  Azacycloalkyl-niederalkylamino-niederalkoxy, zB (Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl)-niederalkylamino-niederalkoxy; Azacycloalkyl-lower alkylamino-lower alkoxy, for example, (piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or pyrrolidinyl) -niederalkylamino-lower alkoxy;  Azaheteroaryl-niederalkylamino-niederalkoxy, zB Azaheteroaryl-lower-lower, eg

    (Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl)-niederalkylamino-niederalkoxy; (Imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrrolyl) -niederalkylamino-lower alkoxy;  (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkoxy-niederalkoxy, (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkoxy-niederalkoxy, (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkoxy, (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl)-niederalkoxy, Hydroxysulfonyl-niederalkoxy, Carboxy-niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl-niederalkoxy, Aminocarbonyl-niederalkoxy, N-Niederalkylaminocarbonyl-niederalkoxy, N,N-Diniederalkyalminocarbonyl-niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino; (Hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy) -lower alkoxy-lower alkoxy, (amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or lower alkanoylamino) -lower alkoxy-lower alkoxy, (hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy) -niederalkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -lower alkoxy, (amino, lower , di-lower alkylamino or lower alkanoylamino) -niederalkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -lower alkoxy, hydroxysulfonyl-lower alkoxy, carboxy-lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl-lower alkoxy, aminocarbonyl-lower alkoxy, N-lower alkylaminocarbonyl-lower alkoxy, N, N-Diniederalkyalminocarbonyl-lower alkoxy, amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower;  Azacycloalkyl, zB Azacycloalkyl, eg

    Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl; Piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or pyrrolidinyl;  Azaheteroaryl, zB lmidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl; Azaheteroaryl such as imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrrolyl;  Mercapto, Niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkoxy-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkoxy-niederalkyl-(thio, sul finyl oder sulfonyl), (Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkylamino-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), (Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkylamino-niederalkyl-(thio, sulfinyl oder sulfonyl), Carboxyniederalkylthio, Mercapto, lower alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl), (hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy) -niederalkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl), (amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or lower alkanoylamino) -niederalkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl), (hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy) -lower alkoxy-lower alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl), (amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or lower alkanoylamino) -lower alkoxy-lower alkyl- (thio, sul finyl or sulfonyl), (hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy) -niederalkylamino-lower alkyl (thio, sulfinyl or sulfonyl), (amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or lower alkanoylamino) -niederalkylamino-lower alkyl (thio, sulfinyl or sulfonyl), Carboxyniederalkylthio,

    Niederalkoxycarbonyl-niederalkylthio, Aminocarbonyl-niederalkylthio, N-Niederalkylaminocarbonyl-niederalkylthio, N,N-Diniederalkylaminocarbonyl-niederalkylthio, Halogen, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-Niederalkylaminocarbonyl, N-[(Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy)-niederalkyl]-aminocarbonyl, N-[(Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Niederalkanoylamino)-niederalkyl]-aminocarbonyl; Lower alkoxycarbonyl-lower alkylthio, aminocarbonyl-lower alkylthio, N-lower alkylaminocarbonyl-lower alkylthio, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl-lower alkylthio, halogen, carboxy, lower alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, N-lower alkylaminocarbonyl, N - [(hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy) -lower alkyl] -aminocarbonyl, N - [(amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or lower alkanoylamino) -lower alkyl] aminocarbonyl;  [Azacycloalkyl-niederalkyl]-aminocarbonyl, zB N-[(Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl)-niederalkyl]-aminocarbonyl; [Azacycloalkyl-lower alkyl] aminocarbonyl, such as N - [(piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or pyrrolidinyl) -lower alkyl] aminocarbonyl;  [Azaheteroaryl-niederalkyl]-aminocarbonyl, zB N-[(lmidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl)-niederalkyl]-aminocarbonyl; [Azaheteroaryl-lower alkyl] aminocarbonyl, such as N - [(imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrrolyl) -lower alkyl] aminocarbonyl;  N-(Hydroxysulfonylniederalkyl)-aminocarbonyl, N,N-Diniederalkylaminocarbonyl, Cyano, Amidino, Formamidino und Guanidino sowie zB Nitro, Niederalkanoyl und Benzoyl substituiert ist. N- (Hydroxysulfonylniederalkyl) aminocarbonyl, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl, cyano, amidino, formamidino and guanidino, and for example, nitro, lower alkanoyl and benzoyl substituted. 



   Hydroxysulfonyl steht für die Gruppe -SO3H. Hydroxysulfonyl refers to the group -SO3H.  Aminocarbonyl ist -CONH2. Aminocarbonyl -CONH2.  Amidino ist -C(=NH)-NH2, Formamidino steht für -NH-CH(=NH) und Guanidino ist -NH-C(=NH)-NH2. Amidino is -C (= NH) -NH2, formamidino is -NH-CH (= NH) and guanidino is -NH-C (= NH) -NH 2. 



   Cycloniederalkyl bedeutet einen aliphatischen Ring mit vorzugsweise 3 bis und mit 7 Ringgliedern, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyloheptyl, und insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Cycloloweralkyl is an aliphatic ring having preferably from 3 up to and including 7 ring members, such as cyclopropyl, cyclobutyl, Cyloheptyl, and in particular cyclopentyl or cyclohexyl. 



   Cycloniederalkenyl bedeutet einen einfach oder gegebenenfalls mehrfach ungesättigten Ring mit vorzugsweise 3 bis und mit 7 Ringgliedern, wie beispielsweise Cycloprop-1-enyl, Cycloprop-2-enyl, Cyclobut-1-enyl, Cyclobut-2-enyl, Cyclopent-3-enyl, Cyclopenta-1,3-dienyl, Cyclohex-1-enyl, Cyclohexa-1,3-dienyl, Cyclohept-2-enyl, insbesondere Cyclopent-2-enyl. Cycloniederalkenyl means a mono- or optionally polyunsaturated ring having preferably from 3 up to and including 7 ring members, such as cycloprop-1-enyl, cycloprop-2-enyl, cyclobut-1-enyl, cyclobut-2-enyl, cyclopent-3-enyl, cyclopenta-1,3-dienyl, cyclohex-1-enyl, cyclohexa-1,3-dienyl, cyclohept-2-enyl, in particular, cyclopent-2-enyl. 



   Cycloniederalkyl und Cycloniederalkenyl ist unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, zB je nach Ringgrösse 1-4, insbesondere einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Oxo, Niederalkanoyloxy, Hydroxyniederalkyl, Niederalkanoyloxyniederalkyl, Carboxy, Amino, Niederalkanoylamino, Aminoniederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl, Carbonylniederalkoxy, Hydroxyniederalkyloxy, Niederalkanoyloxyniederalkyloxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Aminoniederalkoxy, Niederalkanoylaminoniederalkoxy, Niederalkylaminoniederalkoxy, Diniederalkylaminoniederalkoxy, Imidazolylniederalkoxy, Triazolylniederalkoxy, Tetrazolylniederalkoxy, Hydroxyniederalkylamino, Niederalkanoyloxyniederalkylamino, Niederalkoxyniederalkylamino, Aminoniederalkylamino, Niederalkanoylaminoniederalkylamino, Niederalkylaminoniederalkylamino, Diniederalkylaminoniederalkylamino, Imino, Cycloloweralkyl Cycloniederalkenyl and is unsubstituted or substituted by one or more, for example, depending on the ring size 1-4, in particular one, two or three substituents selected from the group consisting of hydroxy, oxo, lower alkanoyloxy, hydroxy, Niederalkanoyloxyniederalkyl, carboxy, amino, lower alkanoylamino, amino-lower alkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl , Carbonylniederalkoxy, Hydroxyniederalkyloxy, Niederalkanoyloxyniederalkyloxy, Niederalkoxyniederalkoxy, amino lower, Niederalkanoylaminoniederalkoxy, loweralkylaminoloweralkoxy, Diniederalkylaminoniederalkoxy, Imidazolylniederalkoxy, Triazolylniederalkoxy, Tetrazolylniederalkoxy, hydroxy-lower alkylamino, Niederalkanoyloxyniederalkylamino, Niederalkoxyniederalkylamino, Aminoniederalkylamino, Niederalkanoylaminoniederalkylamino, Niederalkylaminoniederalkylamino, Diniederalkylaminoniederalkylamino, imino,

    Niederalkylimino, Hydroxyniederalkylimino, Niederalkoxyniederalkylimino, Imidazolylniederalkylamino, Triazolylniederalkylamino und Tetrazolylniederalkylamino substituiert. Lower alkylimino, Hydroxyniederalkylimino, Niederalkoxyniederalkylimino, Imidazolylniederalkylamino, Triazolylniederalkylamino and Tetrazolylniederalkylamino substituted.  Zwei Ringatome können auch zusätzlich über einen Oxyniederalkylenoxy-Rest miteinander verbunden sein. Two ring atoms may also additionally be interconnected via a Oxyniederalkylenoxy radical. 



   In Substituenten, die Gruppen wie zB Hydroxy-niederalkoxy, Amino-niederalkoxy, Hydroxy-niederalkylamino, Amino-niederalkylamino, Hydroxy-niederalkylthio oder Aminoniederalkylthio enthalten, sind vorzugsweise die beiden Heteroatome jeweils durch mindestens zwei C-Atome voneinander getrennt, mit anderen Worten: der Niederalkyl-Teil wird vorzugsweise jeweils so gewählt, dass sich mindestens zwei C-Atome zwischen den beiden Heteroatomen befinden. In substituents which contain groups such as hydroxy-lower alkoxy, amino-lower alkoxy, hydroxy-lower alkylamino, amino-lower alkylamino, hydroxy-lower alkylthio or Aminoniederalkylthio, preferably the two heteroatoms are separated by at least two carbon atoms from each other, in other words, the lower alkyl part is preferably respectively selected so that at least two C atoms between the two heteroatoms are. 



   Azacycloalkyl ist ein Cycloalkylrest mit 3-8, insbesondere 5-7, Ringatomen, worin mindestens eines der Ringatome ein Stickstoffatom ist. Azacycloalkyl is a cycloalkyl radical having 3-8, in particular 5-7, ring atoms, wherein at least one of the ring atoms is a nitrogen atom.  Azacycloalkyl kann noch weitere Ringheteroatome enthalten, zB N, O oder S; Azacycloalkyl can additionally contain further ring heteroatoms, eg N, O or S;  es steht zB für Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl. It represents, for example piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or pyrrolidinyl. 



   Azaheteroaryl ist ein aromatischer Rest mit 3-7, insbesondere 5-7, Ringatomen, worin mindestens eines der Ringatome ein Stickstoffatom ist. Azaheteroaryl is an aromatic radical having 3-7, in particular 5-7, ring atoms, wherein at least one of the ring atoms is a nitrogen atom.  Azaheteroaryl kann noch weitere Ringheteroatome enthalten, zB N, O oder S. Es kann auch partiell gesättigt sein. Azaheteroaryl may contain further ring heteroatoms, eg N, O or S. It may also be partially saturated.  Azaheteroaryl steht zB für Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrrolyl. Azaheteroaryl represents, for example imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrrolyl. 



   Reste wie Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Triazolyl und Pyrrolyl können über ein Ringstickstoffatom oder ein Ringkohlenstoffatom gebunden sein, Reste wie Pyridyl oder Pyrimidinyl sind vorzugsweise über ein C-Atom gebunden. Radicals, such as piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, triazolyl and pyrrolyl can be bonded via a ring nitrogen atom or a ring carbon atom, including radicals such as pyridyl or pyrimidinyl are preferably bonded via a carbon atom. 



   Die über ein Ringstickstoffatom gebundenen Azacycloalkylreste, die bevorzugt sind, werden bekanntlich als Piperidino, Piperazino, Morpholino, Pyrrolidino usw. bezeichnet. The bonded via a ring nitrogen atom Azacycloalkylreste which are preferred, are known to be referred to as piperidino, piperazino, morpholino, pyrrolidino etc.. 



   Salze von Verbindungen der Formel I sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze, in erster Linie Säureadditionssalze mit geeigneten Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, zB Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hydrogensulfate oder Phosphate, Salze mit geeigneten aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren oder N-substituierten Sulfaminsäuren, zB Methansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate oder N-Cyclohexylsulfaminate (Cyclamate), oder Salze mit starken organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren oder gegebenenfalls ungesättigten oder hydroxylierten aliphatischen Dicarbonsäuren, zB Acetate, Oxalate, Malonate, Maleinate, Fumarate, Tartrate oder Citronate. Salts of compounds of formula I are especially pharmaceutically acceptable salts, primarily acid addition salts with suitable mineral acids such as hydrohalic acids, sulfuric acid or phosphoric acid, for example hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, hydrogen sulfates or phosphates, salts with suitable aliphatic or aromatic sulfonic acids or N-substituted sulfamic acids , for example methanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates or N-cyclohexylsulfamates (cyclamates), or salts with strong organic carboxylic acids, such as lower alkanecarboxylic acids or saturated or unsaturated or hydroxylated aliphatic dicarboxylic acids, including acetates, oxalates, malonates, maleates, fumarates, tartrates or Citronate. 



   Sofern die Verbindungen der Formel I eine saure Gruppe enthalten, sind auch entsprechende Salze mit Basen möglich, zB entsprechende Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, zB Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, pharmazeutisch verwendbare Übergangsmetallsalze, wie Zink- oder Kupfersalze, oder Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen, wie cyclischen Aminen, wie Mono-, Di- oder Triniederalkylaminen, wie Hydroxyniederalkylaminen, zB Mono-, Di- oder Trihydroxyniederalkylaminen, Hydroxyniederalkyl-niederalkyl-aminen oder Polyhydroxyniederalkylaminen. If the compounds of formula I contain an acidic group, corresponding salts with bases are also possible, for example corresponding alkali metal or alkaline earth metal salts, for example sodium, potassium or magnesium salts, pharmaceutically acceptable transition metal salts, such as zinc or copper salts, or salts with ammonia or organic amines such as cyclic amines, such as mono-, di- or tri-lower alkylamines, such as Hydroxyniederalkylaminen, for example, mono-, di- or trihydroxy, hydroxy-lower alkyl amines or polyhydroxy.  Cyclische Amine sind zB Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin oder Pyrrolidin. Cyclic amines are morpholine, thiomorpholine, piperidine or pyrrolidine.  Als Mononiederalkylamine kommen beispielsweise Ethyl- und t-Butylamin, als Diniederalkylamine beispielsweise Diethyl- und Diisopropylamin und als Triniederalkylamine beispielsweise Trimethyl- und Triethylamin in Betracht. As mono-lower alkylamines are, for example ethyl and t-butylamine as di-lower alkylamines, for example, diethyl- and diisopropylamine, and suitable tri-lower alkylamines, for example, trimethyl- and triethylamine.

    Entsprechende Hydroxyniederalkylamine sind zB Mono-, Di- und Triethanolamin; Corresponding hydroxy are mono-, di- and triethanolamine;  Hydroxyniederalkyl-niederalkyl-amine sind zB N,N-Dimethylamino- und N,N-Diethylamino-ethanol. Hydroxy-lower alkyl amines are N, N-dimethylamino and N, N-diethylamino-ethanol.  Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppe, zB Carboxy, und einer basischen Gruppe, zB Amino, können zB auch in Form von inneren Salzen, dh in zwitterionischer Form vorliegen, oder es kann ein Teil des Moleküls als inneres Salz, und ein anderer Teil als normales Salz vorliegen. Compounds of formula I having an acidic group, for example carboxy, and a basic group, for example amino, for example, may also be in the form of inner salts, ie in zwitterionic form, or it may be a part of the molecule as an internal salt, and another part be a normal salt.  Umfasst sind ferner für pharmazeutische Verwendungen ungeeignete Salze, da diese beispielsweise für die Isolierung bzw. Reinigung von freien Verbindungen I sowie von deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen verwendet werden können. Also included are salts unsuitable for pharmaceutical uses, since they can be used, for example, for the isolation or purification of free compounds I and of their pharmaceutically utilizable salts. 



   Die Verbindungen der Formel I haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. The compounds of formula I have valuable pharmacological properties.  Insbesondere hemmen sie die Aktivität der Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src> in Konzentrationen zwischen ca. 0.001 und ca. 10 mu M [Testbeschreibung: K. Farley et al., Anal. In particular, they inhibit the activity of protein tyrosine kinase pp60 <c-src> [in concentrations between about 0.001 and about 10 mu M test. Description: K. Farley et al, Anal.  Biochem. Biochem.  203 (1992) 151-157; 203 (1992) 151-157;  dabei wird gereinigtes Enzym - wie in NB Lydon et al., Biochem. it is purified enzyme - as in NB Lydon et al., Biochem.  J 287 (1992) 985-993 beschrieben - verwendet]. J 287 (1992) 985-993 describes - used]. 



   Es ist bekannt, dass sowohl eine gezielte Veränderung des c-src Gens, die zur Elimination von c-src führt, als auch eine Hemmung der Aktivität der Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src> die Fähigkeit von Osteoklasten zur Knochenresorption beeinflusst [Elimination von c-src durch Genmanipulation: siehe zB P. Soriano et al., Cell 64 (1991) 693-702; It is known that both a specific change in the c-src gene, which leads to the elimination of c-src, and inhibition of the activity of the protein tyrosine kinase pp60 <c-src> affects the ability of osteoclasts to resorb bone [ elimination of c-src by genetic manipulation: see, for example, P. Soriano et al, Cell 64 (1991) 693-702;.  Hemmung der Aktivität der Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src>: siehe zB BF Boyce et al., J. Clin. Inhibiting the activity of protein tyrosine kinase pp60 <c-src>: see, eg, BF Boyce et al., J. Clin.  Invest. Invest.  90 (1992) 1622-1627; 90 (1992) 1622-1627;  T. Yoneda et al., J. Clin. T. Yoneda et al., J. Clin.  Invest. Invest.  91 (1993) 2791-2795]. 91 (1993) 2791-2795]. 



   Auf Grund ihrer Hemmwirkung auf die Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src> sind die Verbindungen der Formel I daher in der Lage, die Fähigkeit der Osteoklasten zur Knochenresorption zu hemmen. Because of their inhibitory effect on the protein tyrosine kinase pp60 <c-src> the compounds of formula I are therefore capable of the ability of osteoclasts to inhibit bone resorption.  Dies kann zB im sogenannten "bone slice assay" an kortikalen Knochenplättchen von Rindern mit Rattenosteoklasten in Konzentrationen zwischen ca. 0.001 und ca. 10 mu M nachgewiesen werden [Der "bone slice assay" ist zB beschrieben in Biochem. This can be demonstrated for example in the so-called "bone slice assay" of cortical bone plate of cattle with rat osteoclasts in concentrations between about 0.001 and about 10 mu M [The "bone slice assay" is described for example in Biochem.  Biophys. Biophys.  Res. Comm. Res. Comm.  188 (1992) 1097-1103]. 188 (1992) 1097-1103].  Die Verbindungen der Formel I hemmen dabei die Bildung von charakteristischen Resorptionslöchern auf Knochenplättchen in vitro. The compounds of formula I inhibit the formation of this characteristic Resorptionslöchern bone platelets in vitro. 



   In vivo kann die Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I zB im Hock-Modell an der Ratte nachgewiesen werden. In vivo activity of compounds of the formula can be demonstrated in rats in the Hock model I for example.  In diesem Test hemmen die Verbindungen der Formel I - bei einmaliger Applikation per os pro Tag in Konzentrationen zwischen ca. 1 und ca. 100 mg/kg Körpergewicht - während 3-4 Wochen vollständig oder zumindest partiell den Knochenverlust, der durch Ovariektomie in Ratten erzeugt wird [Das "Hock-Modell" ist zB beschrieben in Metab. In this test, the compounds of formula I inhibit - single application per os per day in concentrations between about 1 and about 100 mg / kg body weight - during 3-4 weeks completely or at least partially the bone loss caused by ovariectomy in rats is [the "Hock model" is described for example in Metab.  Bone Dis. Bone Dis.  5 (1984) 177-181]. 5 (1984) 177-181]. 



   Die in vivo Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I kann auch zB via Calcium-Metabolismus an intakten Ratten nachgewiesen werden. The example also via calcium metabolism in vivo activity of compounds of formula I can be demonstrated in intact rats.  Dabei wird nach iv Injektion der Testsubstanz innerhalb 1-4 Stunden eine akute Hypokalzämie induziert, die durch Bestimmung der Calcium-Konzentration im Blutplasma nachgewiesen wird. In this case, an acute hypocalcemia induced by iv injection of the test substance within 1-4 hours, which is detected by determining the calcium concentration in blood plasma.  Die Beobachtung einer akuten Hypokalzämie kann als indirekter Nachweis für eine Hemmung der Knochenresorption durch die Testsubstanz interpretiert werden. The observation of acute hypocalcemia can be interpreted as indirect evidence of inhibition of bone resorption by the test substance. 



   Die Verbindungen der Formel I sind daher sehr gut geeignet zur Behandlung von Krankheiten, die auf eine Hemmung der Aktivität der Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src> ansprechen. The compounds of formula I are therefore very well suited for the treatment of diseases that respond to inhibition of the activity of the protein tyrosine kinase pp60 <c-src>.  Zu nennen ist hier insbesondere die Osteoporose, ferner auch andere Krankheiten, in deren Verlauf die Knochenresorption durch Osteoklasten eine Rolle spielt, wie zB die Tumor-induzierte Hyperkalzämie, Paget's Disease oder die Behandlung von Knochenmetastasen, des Weiteren auch inflammatorische Prozesse in Gelenken und Knochen sowie degenerative Prozesse in Knorpelgeweben. Mention should be made here in particular osteoporosis, and also other diseases in whose course bone resorption plays a role by osteoclasts, such as tumor-induced hypercalcaemia, Paget's Disease or the treatment of bone metastases, further also inflammatory processes in joints and bones and degenerative processes in cartilage tissues.  Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel I nützlich zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, die auf eine Hemmung der Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src> ansprechen, wie zB Brustkrebs (Mammakarzinom) oder Darmkrebs (Colonkarzinom). In addition, the compounds of formula I are useful for the treatment of benign or malignant tumors which respond to inhibition of protein tyrosine kinase pp60 <c-src> such as breast cancer (mammary carcinoma) or bowel cancer (colon carcinoma).

    Sie sind in der Lage, Tumorregression zu bewirken und Tumormetastasierung und das Wachstum von Mikrometastasen zu verhindern. They are able to cause tumor regression and to prevent tumor metastasis and growth of micrometastases.  Die Verbindungen der Formel I sind ferner nützlich bei der Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, wie zB Thrombose. The compounds of formula I are also useful in the treatment of cardiovascular disorders such as thrombosis. 



   Die Verbindungen der Formel I hemmen ferner auch die Aktivität von anderen Nicht-Rezeptor-Protein-Tyrosin-Kinasen, wie zB (a) anderen Mitgliedern der src-Familie, zB Ick und fyn, (b) Abl-Kinase sowie (c) ZAP70-Kinase. The compounds of formula I further also inhibit the activity of other non-receptor protein tyrosine kinases, such as (a) other members of the src family, for example, Ick, and fyn, (b) Abl kinase and (c) ZAP70 kinase.  Darüber hinaus hemmen die Verbindungen der Formel I auch die Aktivität von Rezeptor-Protein-Tyrosin-Kinasen, wie zB (a) der EGF-Familie, zB den EGF-Rezeptor, c-erbB2, c-erbB3 und c-erbB4, und (b) der PDGF-Familie, zB den PDGF-Rezeptor, CSF-1, Kit, VEGF und FGF. In addition, the compounds of formula I also inhibit the activity of receptor protein tyrosine kinases, eg (a) of the EGF family, for example, the EGF receptor, c-erbB2, c-erbB3 and c-erbB4, and ( b) of the PDGF family, such as the PDGF receptor, CSF-1, Kit, VEGF and FGF.  Aufgrund dieser Wirkungen können die Verbindungen der Formel I auch zur Immunomodulation und zur Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems eingesetzt werden, zB bei Entzündungen oder Organtransplantationen. Because of these effects, the compounds of formula I can be employed for immunomodulation and for the treatment of diseases of the immune system, eg in inflammation or organ transplants.  Weiterhin sind sie geeignet zur Behandlung (hyper)proliferativer Erkrankungen, wie zB Psoriasis, Tumoren, Karzinomen und Leukämien, sowie bei Fibrose und Restenose. Furthermore, they are useful for treating (hyper) proliferative diseases, such as psoriasis, tumors, carcinomas and leukaemias, and in fibrosis and restenosis.

    Auch bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems können die Verbindungen der Formel I angewendet werden, soweit eine Signalübertragung durch mindestens eine Protein-Tyrosin-Kinase involviert ist. Also in the treatment of diseases of the central or peripheral nervous system, the compounds of formula I can be applied as far as a signal transmission is involved by at least one protein tyrosine kinase. 



   Ganz besonders betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel I, worin R1 für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, C1-C3-Alkylendioxy, Cyano und Halogen substituiert, ist; More particularly, the invention relates to the compounds of formula I wherein R1 is phenyl which is unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, phenyl, lower alkoxy, phenyl-lower alkoxy, C1-C3 alkylenedioxy, cyano and substituted halogen;

    R2 und R4 gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten; R 2 and R 4 simultaneously or independently from each other hydrogen, lower alkyl or halogen;  und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf; and R3 is unsubstituted or substituted cyclo or Cycloniederalkenyl, with the proviso that when R 3 is a further substituent in 1-position of this residue is an optionally esterified, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl, not from the group consisting may be selected from hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, azidoalkyl, cyanoalkyl, and haloalkyl;  und Salze davon. and salts thereof. 



   In erster Linie betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel I, worin R1 für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, C1-C3-Alkylendioxy, Cyano und Halogen substituiert, ist; Primarily, the invention relates to the compounds of formula I wherein R1 is phenyl which is unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, phenyl, lower alkoxy, phenyl-lower alkoxy, C1-C3 alkylenedioxy, cyano and halogen substituted;  R2 und R4 Wasserstoff bedeuten; R 2 and R 4 is hydrogen;  und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf; and R3 is unsubstituted or substituted cyclo or Cycloniederalkenyl, with the proviso that when R 3 is a further substituent in 1-position of this residue is an optionally esterified, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl, not from the group consisting may be selected from hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, azidoalkyl, cyanoalkyl, and haloalkyl;  und Salze davon. and salts thereof. 



   Vor allen Dingen betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin R1 für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, C1-C3-Alkylendioxy, Cyano und Halogen substituiert, ist; Above all, the invention relates to compounds of formula I wherein R1 is phenyl which is unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, phenyl, lower alkoxy, phenyl-lower alkoxy, C1-C3 alkylenedioxy, cyano and substituted halogen;  R2 und R4 Wasserstoff bedeuten; R 2 and R 4 is hydrogen;  und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf; and R3 is unsubstituted or substituted cyclopropyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, or cyclohexyl, with the proviso that when R 3 is a further substituent in 1-position of this residue is an optionally esterified, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl, not may be selected from the group consisting of hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, azidoalkyl, cyanoalkyl, and haloalkyl;  und pharmazeutisch anwendbare Salze davon. and pharmaceutically acceptable salts thereof. 



   Die Erfindung betrifft vor allem die in den Beispielen beschriebenen spezifischen Verbindungen und Salze davon. The invention relates to especially to the specific compounds and salts described in the examples. 



   Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I, The invention further relates to the use of compounds of formula I, 
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   worin wherein
  R1 für Aryl steht; R1 is aryl;  R2 und R4 gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten; R 2 and R 4 simultaneously or independently from each other hydrogen, lower alkyl or halogen;  und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht; and R3 is unsubstituted or substituted cyclo or Cycloniederalkenyl group;  oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Krankheiten, die auf eine Hemmung der Aktivität der Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src> ansprechen. or pharmaceutically acceptable salts thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which respond to inhibition of the activity of the protein tyrosine kinase pp60 <c-src>. 



   Bevorzugt betrifft die Erfindung die Verwendung von solchen Verbindungen der Formel I, worin R1 für Aryl steht; Preferably, the invention relates to the use of such compounds of formula I wherein R1 is aryl;  R2 und R4 gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten; R 2 and R 4 simultaneously or independently from each other hydrogen, lower alkyl or halogen;  und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl und Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl ausgewählt sein darf; and R3 is unsubstituted or substituted cyclo or Cycloniederalkenyl, with the proviso that when R 3 is a further substituent in 1-position of this residue is an optionally esterified, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl, not from the group consisting may be selected from hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl and Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl;  oder pharmazeutisch anwendbaren Salzen davon. or pharmaceutically acceptable salts thereof. 



   Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man zB The compounds of formula I can be prepared in a known manner, for example by reacting 



   (a) eine Verbindung der Formel II (A) a compound of formula II 
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   einer Ringschlussreaktion unter Aufbau des Pyrimidinrings unterwirft, oder a ring closure reaction with synthesis of the pyrimidine ring is subjected, or 



   (b) eine Verbindung der Formel III (B) a compound of formula III 
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   einer Ringschlussreaktion unter Aufbau des Pyrimidinrings unterwirft, oder a ring closure reaction with synthesis of the pyrimidine ring is subjected, or 



   (c) eine Verbindung der Formel IV (C) a compound of formula IV 
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   mit einer Verbindung der Formel V with a compound of formula V 



   R3-X (V) R3-X (V)
 



   worin X für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt, oder wherein X is a leaving group, or 



   (d) eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung, die in einen Rest R3 umwandelbar ist, wie beispielsweise einem Cycloalkanepoxid, Cycloalkenepoxid, Cycloalken oder Cycloalk-1-en-3-on, umsetzt, (D) a compound of formula IV with a compound which is convertible to a group R3, such as a Cycloalkanepoxid, Cycloalkenepoxid, cycloalkene or cycloalk-1-en-3-one, is reacted, 



   und, wenn erwünscht, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in ein Salz umwandelt. and, if desired, converting a compound of formula I into another compound of formula I, and / or, if desired, converting a resulting salt into the free compound or into another salt, and / or, if desired, a resulting free compound of the formula I having salt-forming properties is converted into a salt. 



   In der folgenden näheren Beschreibung der Verfahren haben die Symbole R1-R3 jeweils die unter Formel I angegebene Bedeutung, sofern nichts anderes angegeben ist. In the following detailed description of the processes, the symbols R1-R3 each have the meaning given under formula I, unless otherwise indicated. 



   Verfahren (a): Die Umsetzung gemäss dem Verfahren (a) entspricht der an sich bekannten Cyclisierung von 2-Amino-3-cyano-pyrrolen zu 4-Amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinen (szB H. Pichler et al., Liebigs Ann. Chem. 1986, 1485-1505). Process (a): The reaction according to the process (a) corresponds to the known cyclization of 2-amino-3-cyano-pyrroles to 4-amino-pyrrolo [2,3-d] pyrimidines (see for example H. Pichler et al ., Liebigs Ann. Chem. 1986, 1485-1505).  Als Cyclisierungsreagenzien kom men zB (1) Formamid oder (2) 1. Orthoameisensäuretrialkylester/2. When cyclization reagents kom men example, (1) formamide or (2) 1. trialkyl orthoformate / 2.  Ammoniak in Frage. Ammonia in question.  Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel II mit Formamid wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, zB 160 DEG C, und vorteilhaft unter Zugabe von wenig Dimethylformamid und Ameisensäure durchgeführt. The cyclization of the compounds of the formula II with formamide is preferably carried out at elevated temperature, for example 160 ° C, and advantageously with addition of a little dimethylformamide and formic acid.  Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Orthoameisensäuretrialkylester zu den entsprechenden, intermediär entstehenden Alkoxyformimidaten erfolgt normalerweise bei weniger stark erhöhten Temperaturen, zB 80-120 DEG C. The reaction of compounds of formula II with trialkyl orthoformates to give the corresponding intermediately formed Alkoxyformimidaten is normally done at less highly elevated temperatures, for example 80-120 DEG C.

    Die Cyclisierung der letzteren mit Ammoniak wird dann in der Regel wieder bei höheren Temperaturen, zB bei 130 DEG C im Autoklav, durchgeführt. The cyclization of the latter with ammonia is then again carried out at higher temperatures, for example at 130 ° C in an autoclave in the rule. 



   Die Verbindungen der Formel II werden vorzugsweise unter Anwendung einer der bekannten Pyrrolsynthesen hergestellt. The compounds of formula II are preferably prepared using one of the known pyrrole syntheses.  Man erhält sie zB durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ila They are obtained for example by reacting a compound of formula Ila 
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   mit Malonsäuredinitril, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, zB Natrium-ethoxid/Ethanol. with malononitrile, preferably in the presence of a base, for example sodium ethoxide / ethanol. 



   Die Verbindungen der Formel lIa ihrerseits lassen sich zB durch Umsetzung einer Verbindung R1-C(=O)-CH(-R2)-Hal [Hal = Halogen], also zB Phenacylbromid oder -chlorid, mit einer Verbindung H2N-R3, zB Anilin, herstellen, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, zB Natriumcarbonat/Ethanol oder Triethylamin/Toluol. The compounds of formula IIa in turn, for example, be prepared by reacting a compound R1-C (= O) -CH (-R2) -Hal [Hal = halogen], ie for example phenacyl bromide or chloride, with a compound H2N-R3, for example, aniline , prepared, preferably in the presence of a base, for example sodium carbonate / ethanol or triethylamine / toluene. 



   Verfahren (b): Der Ringschluss zum entsprechenden 4-Amino-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin erfolgt zB in Gegenwart von geeigneten Basen, zB Natriumethoxid/Ethanol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, zB 80 DEG C [szB EC Taylor et al., J. Amer. Process (b): The ring closure to the corresponding 4-amino-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine is carried out, for example, in the presence of suitable bases, for example sodium ethoxide / ethanol, preferably at elevated temperature, for example 80 ° C [see, for example EC Taylor et al ., J. Amer.  Chem. Soc. Chem. Soc.  87 (1965) 1995-2003]. 87 (1965) 1995-2003]. 



   Die Amidinverbindungen der Formel III können zB aus den entsprechenden Aminoverbindungen der Formel II gemäss bekannten Amidinsynthesen hergestellt werden, zB durch Umsetzung zunächst mit Orthoameisensäure-triethylester, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, und dann mit Ammoniak, vorzugsweise bei Raumtemperatur. The amidine compounds of the formula III can, for example, from the corresponding amino compounds of the formula II according to known Amidinsynthesen be prepared for example by reaction first with triethyl orthoformate, preferably at elevated temperature, and then with ammonia, preferably at room temperature. 



   Verfahren (c): Geeignete Abgangsgruppen sind zB Mesylate oder Tosylate von Hydroxyverbindungen der Formel R3-OH, und Halogen. Process (c): Suitable leaving groups are, for example mesylates or tosylates of hydroxy compounds of the formula R3-OH, and halogen.  Verbindungen der Formel IV werden vorzugsweise unter Anwendung der für Verbindungen der Formel I beschriebenen Synthesen hergestellt, wobei in diesem Falle R3 für Wasserstoff steht. Compounds of formula IV are preferably prepared by applying the syntheses described for compounds of formula I, wherein in this case R 3 is hydrogen.  Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V erfolgt in an sich bekannter Weise. The reaction of compounds of the formula IV with compounds of formula V is carried out in manner known per se.  So wird beispielsweise ein Mesylat der Formel V mit einem Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin der Formel IV in Gegenwart einer Base, zB Kaliumcarbonat umgesetzt. Thus, a mesylate of Formula V with a pyrrolo [2,3-d] pyrimidine of formula IV in the presence of a base, for example potassium carbonate, for example, reacted.  Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, zB zwischen 50 DEG C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere bei 60-80 DEG C, und vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch. The reaction takes place preferably at elevated temperature, for example between 50 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture, in particular at 60-80 DEG C, and advantageously in an inert solvent or solvent mixture.

    Die Reaktion kann in vorteilhafter Weise durch Zusatz eines geeigneten Kronenethers beschleunigt werden. The reaction can be accelerated in an advantageous manner by addition of a suitable crown ether.  Bei einem weiteren Verfahren findet die Umsetzung in an sich bekannter Weise unter den Bedingungen der Phasentransfer-Katalyse (EV Dehmlow und SS Dehmlow, Phase Transfer Catalysis, 3rd ed., VCH, Weinheim, 1993) statt. In another method the reaction takes place in known manner under the conditions of phase transfer catalysis (EV Dehmlow and Dehmlow SS, Phase Transfer Catalysis, 3rd ed., VCH, Weinheim, 1993) instead.  Die Reaktanden der Formeln IV und V werden in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, die zweite Phase wird durch eine konzentrierte wässerige Alkalihydroxidlösung, beispielsweise 30 proz. The reactants of the formulas IV and V are dissolved in a suitable inert solvent or solvent mixture, the second phase is a concentrated aqueous alkali metal hydroxide percent strength by, for example, 30th  Natronlauge, gebildet. Sodium hydroxide, is formed.  Vorteilhafterweise wird ein Phasentransfer-Katalysator, beispielsweise ein quaternäres Ammoniumhalogenid wie zB Tetrabutylammoniumbromid, zugesetzt. Advantageously, a phase transfer catalyst, for example a quaternary ammonium halide such as tetrabutylammonium bromide, is added. 



   Verfahren (d): Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung, die in einen Rest R3 umgewandelt werden kann, erfolgt in an sich bekannter Weise. Process (d): The reaction of a compound of formula IV with a compound which can be converted into a radical R 3, in a known per se.  Sie wird vorteilhafterweise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch unter Kühlung, bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhter Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere unter Eiskühlung, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Rückflusstemperatur. It is advantageously in an inert solvent or solvent mixture, with cooling, at ambient temperature or at elevated temperature up to the reflux temperature of the reaction mixture, in particular under ice-cooling, at room temperature or elevated temperature up to the reflux temperature.  Die Umsetzung kann ohne, wie beispielsweise bei einem Cycloalk-1-en-3-on, oder mit Zusatz eines Katalysators oder Hilfsreagenzes erfolgen, so kann vorteilhafterweise die Umsetzung mit einem Cycloalkanepoxid unter Zusatz eines Alkalihydrids, zB Lithiumhydrid, die Umsetzung mit einem Cycloalken oder Cycloalkenepoxid in Gegenwart einer Tetra(triarylphosphin)palladium(0)-Verbindung, zB The reaction may be without, as for example at a cycloalk-1-en-3-one, or with the addition of a catalyst or auxiliary reagent, it can advantageously the reaction with a Cycloalkanepoxid the addition of an alkali metal hydride, for example lithium hydride, the reaction with a cycloalkene or Cycloalkenepoxid in the presence of a tetra (triarylphosphine) palladium (0) compound, for example

    Tetra(triphenylphosphin)palladium(0), vorgenommen werden. Tetra (triphenylphosphine), are made palladium (0). 



   Verbindungen der Formel I können in andere Verbindungen der Formel I überführt werden. Compounds of formula I can be converted into other compounds of formula I. 



   So können zB in an sich bekannter Weise Substituenten im Arylrest R1 ineinander umgewandelt werden. For example, substituents can be converted into each other in the aryl radical R1 in a conventional manner. 



   Halogen-niederalkyl, zB Chlormethyl, etwa kann zB mit gegebenenfalls substituierten Niederalkanolen, Niederalkanthiolen oder Niederalkylaminen gemäss einer nukleophilen Substitutionsreaktion umgesetzt werden, wobei gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkylthio-niederalkyl bzw. Niederalkylamino-niederalkyl erhalten wird. Halogen-lower alkyl, such as chloromethyl, approximately, for example, can be reacted with optionally substituted lower alkanols, Niederalkanthiolen or lower alkylamines according to a nucleophilic substitution reaction, wherein optionally substituted lower alkoxy, lower alkylthio-lower alkyl or lower alkylamino-lower alkyl is obtained. 

 

   Hydroxy kann zB mit gegebenenfalls substituierten Halogenniederalkanen umgesetzt werden, wobei gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy erhalten wird. Hydroxy may be reacted with, for example, optionally substituted halo-lower alkanes, optionally substituted lower alkoxy is obtained.  Hydroxy kann zB auch zunächst mit einem Dihalogen-niederalkan, zB 1-Brom-2-chlorethan, umgesetzt werden, wobei man OMEGA -Halogen-niederalkoxy erhält; Hydroxy can, for example, at first with a dihalo-lower alkane, for example, be 1-bromo-2-chloroethane, is reacted to give OMEGA -halogen-lower alkoxy;  dieses kann analog wie oben beschrieben mit gegebenenfalls substituierten Niederalkanolen, Niederalkanthiolen oder Niederalkylaminen gemäss einer nukleophilen Substitutionsreaktion umgesetzt werden, wobei gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy-niederalkoxy, Niederalkylthio-niederalkoxy bzw. Niederalkylamino-niederalkoxy erhalten wird. this can be reacted analogously as described above with optionally substituted lower alkanols, Niederalkanthiolen or lower alkylamines according to a nucleophilic substitution reaction, optionally substituted lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkylthio-lower alkoxy or lower alkylamino-lower alkoxy is obtained. 



   Analog wie Hydroxy kann auch Mercapto wie im vorigen Absatz beschrieben alkyliert werden. Analogously as hydroxy and mercapto can be alkylated as described in the previous paragraph. 



   Niederalkylthiogruppen können durch gezielte Oxidation sowohl in Niederalkylsulfinyl- als auch Niederalkylsulfonylgruppen überführt werden. Lower alkylthio groups can be converted by selective oxidation in both lower alkylsulfinyl and lower alkylsulfonyl. 



   Aminogruppen und Hydroxygruppen können in bekannter Weise acyliert werden, wobei zB Niederalkanoylamino- bzw. Niederalkanoyloxy-Gruppen erhalten werden. Amino groups and hydroxyl groups can be acylated in a known manner, for example, lower alkanoylamino or lower alkanoyloxy groups are obtained. 



   Carbonsäurereste können gemäss bekannten Derivatisierungsmethoden, wie zB der Veresterung oder Amidbildung, in Carbonsäure-Derivate, wie zB Niederalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-Niederalkylaminocarbonyl, N,N-Diniederalkylaminocarbonyl, Cyano oder Amidino, überführt werden. Carboxylic acid radicals can be according to known derivatization methods, for example esterification or amide formation can be in the carboxylic acid derivatives, such as lower alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, N-lower alkylaminocarbonyl, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl, cyano or amidino, transferred.  Umgekehrt können auch Carbonsäure-Derivate in freie Carbonsäuren umgewandelt werden, zB durch Verseifung. Conversely, carboxylic acid derivatives can be converted into free carboxylic acids, for example by hydrolysis. 



   Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, können durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, zB einem N-Halogen-succinimid, in Verbindungen der Formel I, worin R2 Halogen ist, umgewandelt werden. Compounds of formula I wherein R2 is hydrogen, can be converted into compounds of formula I wherein R2 is halogen, by reaction with a halogenating agent, for example an N-halo-succinimide. 



   Substituenten im Rest R3 können in an sich bekannter Weise in andere Substituenten umgewandelt werden. Substituents in the radical R3 can be converted in known manner into other substituents. 



   So können Hydroxygruppen mit organischen oder anorganischen Säuren verestert oder mit Akoholen oder organischen Haliden verethert werden oder sie können reduktiv entfernt werden. Thus, hydroxyl groups can be esterified with organic or inorganic acids or etherified with Akoholen or organic halides or they may be removed reductively. 



   Carbonylgruppen können mittels katalytischer Hydrierung in Methylengruppen überführt werden, mit Diolen oder Aminolen in heterocyclische spiro-verknüpfte Reste umgewandelt werden. Carbonyl groups can be converted into methyl groups, are converted with diols or Aminolen in heterocyclic spiro-linked radicals by means of catalytic hydrogenation. 



   Wenn irgendwelche Zwischenprodukte störende reaktionsfähige Gruppen, zB Carboxy-, Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen, enthalten, können diese vorübergehend durch leicht abspaltbare Schutzgruppen geschützt werden. If any intermediates interfering reactive groups, for example carboxy, hydroxy, mercapto or amino groups, these can be temporarily protected by readily removable protecting groups. Die Auswahl von geeigneten Schutzgruppen, ihre Einführung und Entfernung sind an sich bekannt und sind zB in J. F W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973, beschrieben. 



  Salze von Verbindungen I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsweise Säureadditionssalze von Verbindungen I durch Behandeln mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten lonenaustauscherreagens und Salze mit Basen durch Behandeln mit einer geeigneten Base oder einem geeigneten lonenaustauscherreagens. Salze von Verbindungen der Formel I können in üblicher Weise in die freien Verbindungen I überführt werden, Säureadditionssalze zB durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel oder einem geeigneten lonenaustauscherreagens und Salze mit Basen zB durch Behandeln mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten lonenaustauscherreagens. 



  Salze von Verbindungen I können in an sich bekannter Weise in andere Salze von Verbindungen I umgewandelt werden, Säureadditionssalze beispielsweise in andere Säureaddi tionssalze, zB durch Behandeln eines Salzes einer anorganischen Säure, wie eines Hydrochlorids, mit einem geeigneten Metallsalz, wie einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer Säure, zB mit Silberacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem ein sich bildendes anorganisches Salz, zB Silberchlorid, unlöslich ist und damit aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet. 



  Je nach Verfahrensweise bzw. Reaktionsbedingungen können die Verbindungen I mit salzbildenden Eigenschaften in freier Form oder in Form von Salzen erhalten werden. 



  Infolge der engen Beziehung zwischen der Verbindung I in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung I bzw. ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung I zu verstehen. 



  Die Verbindungen I einschliesslich ihrer Salze von salzbildenden Verbindungen können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden und/oder andere, beispielsweise gegebenenfalls zur Kristallisation von in fester Form vorliegenden Verbindungen verwendete, Lösungsmittel einschliessen. 



  Die Verbindungen I und ihre Salze können, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemisch derselben vorliegen. Dabei sind als reine Isomere zB reine Diastereoisomere erhältlich. Entsprechend können als Isomerengemische zB Diastereoisomerengemische vorliegen. Verfahrensgemäss oder anderweitig erhältliche Isomerengemische von Verbindungen I in freier Form oder in Salzform können in üblicher Weise in die Komponenten aufgetrennt werden, zB aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise durch fraktionierte Kristallisation, Destillation und/oder Chromatographie. Vorteilhaft isoliert man das wirksamere Isomere. 



  Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Derivates bzw. Salzes verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet. 



  Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte, jeweils in freier Form oder in Salzform, verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen I bzw. deren Salzen führen. Neue Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte, jeweils in freier Form oder in Salzform, für die Herstellung der Verbindungen I bzw. ihrer Salze, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung, wobei die Variable R die für die Verbindungen I angegebene Bedeutung hat. 



  Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen I und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze zur Behandlung von allergischen Zuständen und Erkrankungen, vorzugsweise in Form von pharmazeutisch verwendbaren Zubereitungen, insbesondere in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers, sowie ein solches Behandlungsverfahren. 



  Die Erfindung betrifft gleichfalls pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon als Wirkstoff enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Bei diesen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich zB um solche zur enteralen, wie insbesondere oralen, ferner rektalen, Verabreichung, um solche zur parenteralen Verabreichung und um solche zur lokalen Verabreichung an Warmblüter, vor allem an Menschen, wobei der pharmakologische Wirkstoff allein oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen enthalten ist. Die pharmazeutischen Präparate enthalten (in Gewichtsprozenten) zB von etwa 0,001% bis 100%, vorzugsweise von etwa 0,1% bis etwa 50%, des Wirkstoffs. 



  Pharmazeutische Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind zB solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise, zB mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet. 



  Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, zB Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, zB Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister, unter Verwendung zB von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, zB Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol.

   Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten, Überzügen versehen, wobei man ua konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, zB zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden. 



  Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, zB im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten \len, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. 



  Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen zB Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich zB natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einem Grundmassenstoff enthalten. Als Grundmassenstoffe kommen zB flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage. 



  Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, zB eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette \le, zB Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, zB Ethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, zB Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten. 



  Pharmazeutische Präparate zur lokalen Verabreichung sind zB für die topische Behandlung der Haut Lotionen, Crèmes und Salben, dh flüssige oder semifeste \l-in-Wasser- oder Wasser-in-\l-Emulsionen, Fettsalben, die wasserfrei sind, Pasten, dh Crèmes und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, Gele, die wässrig, wasserarm oder wasserfrei sind und aus quellbaren, gelbildenden Materialien bestehen, Schäume, dh in Aerosolform vorliegende flüssige \l-in-Wasser-Emulsionen, welche aus Druckbehältern verabreicht werden, und eine wässerig-ethanolische Grundlage aufweisende Tinkturen, welche jeweils weitere übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, enthalten können.

   Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate zur lokalen Verabreichung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Vermischung des Wirkstoffs mit den pharmazeutischen Hilfsstoffen, zB durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Zur Herstellung von Emulsionen, in denen der Wirkstoff in einer der flüssigen Phasen gelöst ist, wird der Wirkstoff in der Regel vor der Emulgierung in dieser gelöst; zur Herstellung von Suspensionen, in denen der Wirkstoff in der Emulsion suspendiert ist, wird der Wirkstoff nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben. 



  Die Dosierung des Wirkstoffs kann von verschiedenen Faktoren, wie Wirksamkeit und Wirkungsdauer des Wirkstoffs, Stärke der zu behandelnden Krankheit bzw. ihrer Symptome, Applikationsweise, Warmblüter-Spezies, -Geschlecht, -Alter, -Gewicht und/oder individuellem Zustand des Warmblüters, abhängen. Im Normalfall ist für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter eine, zB orale, Tagesdosis von etwa 1 mg bis etwa 1000 mg, insbesondere von etwa 5 bis etwa 200 mg zu veranschlagen. Diese kann zB als Einmaldosis oder in mehreren Teildosen, zB solchen von 10 bis 100 mg, verabreicht werden. 



  Die vorstehend beschriebene Erfindung soll durch die nachfolgenden Beispiele illustriert werden, jedoch ohne sie auf diese einzuschränken. (Vor- und nachstehend haben folgende Abkürzungen - soweit nicht anders angegeben - die Bedeutungen: Smp. = Schmelzpunkt; DMSO-d6 = Hexadeuterodimethylsulfoxid) 


 Beispiel 1: 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 



  a) N-(2-Oxo-2-Phenyl-ethyl)-acetamid: In einer Mischung aus 150 ml Tetrahydrofuran, 40,5 ml Triethylamin und 27,6 ml Acetanhydrid werden 25,0 g Phenacylamin-hydrochlorid suspendiert. Es wird 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird aus Diethylether kristallisiert. Smp.: 95-96 DEG C. 



  b) 2-Amino-4-Phenyl-1H-pyrrol-3-carbonitril: In 100 ml Ethanol werden 0,9 g Natrium gelöst und 2,6 g Malonsäuredinitril zugegeben. Es wird 30 min. bei 55 DEG C gerührt, dann mit 7,0 g N-(2-Oxo-2-Phenyl-ethyl)-acetamid versetzt und 2 h bei 55 DEG C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und das Produkt filtriert. <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 10,4 (s, 1H), 7,6-7,1 (m, 5H), 6,62 (s, 1H), 5,75 (s, 2H). 



  c) N-[3-Cyano-4-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-formamidin: In 80 ml Orthoameisensäure-triethylester werden 6,0 g 2-Amino-4-Phenyl-1H-pyrrol-3-carbonitril gelöst und 1 h bei 140 DEG C gerührt. Orthoameisensäure-triethylester wird am Hochvakuum abgezogen und der Rückstand in gesättigtem methanolischem Ammoniak gelöst. Es wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert. Das Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert. Smp.: 238-239 DEG C. 



  d) 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin: In 150 ml Ethanol werden 4,3 g N-[3-Cyano-4-(4-methoxy-phenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-formamidin suspendiert und mit 0,3 g Natriumethylat versetzt. Es wird 1 h unter Rückfluss gerührt, das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Smp.: 260-261 DEG C. 


 Beispiel 2: 5-(3-Methoxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 



  a) 2-Bromo-1-(3-methoxy-phenyl)-ethanon: Eine Mischung von 10 ml Diethylether und 10 ml 3-Methoxy-acetophenon wird auf 5 DEG C abgekühlt, dann werden 0,2 g Aluminiumchlorid zugegeben und 5 min. bei 5 DEG C gerührt. Anschliessend werden 3,9 ml Brom bei 0-5 DEG C zugetropft und anschliessend 1 h bei 0-5 DEG C weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Ethylacetat gegossen, mit Wasser, gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Das Produkt wird aus Ether/Petrolether kristallisiert. Smp.: 64-65 DEG C. 



  b) 2-Azido-1-(3-methoxy-phenyl)-ethanon: In 300 ml Toluol werden 12,0 g 2-Bromo-1-(4-methoxy-phenyl)-ethanon und 1,0 g Tricaprylmethylammoniumchlorid (Aliquot 366) vorgelegt und eine Lösung aus 13,6 g Natriumazid in 40 ml Wasser wird zugetropft. Es wird 1,5 h bei 50-55 DEG C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, die Wasserphase wird abgetrennt und mit Toluol extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen. Flash-Chromatographie mit Diethylether/Petrolether als Fliessmittel ergibt das Produkt als \l, <1>H-NMR (CDCl3, ppm): 7,5-7,1 (m, 4H), 4,55 (s, 2H), 3,9 (s, 3H). 



  c) 2-Amino-1-(3-methoxy-phenyl)ethanon-hydrochlorid: In einer Mischung aus 150 ml Methanol und 12 ml 4N Salzsäure werden 7,7 g 2-Azido-1-(4-methoxy-phenyl)-ethanon gelöst und über 1,5 g Palladiumkohle (10%) 1 h mit Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Die Hydrierlösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8,5 (s(breit), 2H), 7,6-7,3 (m, 4H), 4,5 (q, 2H), 3,8 (s, 3H). 



  d) N-2-[2-(3-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]acetamid: In einer Mischung aus 60 ml Tetrahydrofuran, 10,5 ml Triethylamin und 7,1 ml Essigsäureanhydrid werden 7,60 g 2-Amino-1-(3-methoxy-phenyl)ethanon-hydrochlorid suspendiert und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Es ergibt sich ein kristalliner Rückstand, der mit Ether verrührt wird. Smp.: 109-110 DEG C. 



  e) 2-Amino-4-(3-methoxy-phenyl)-1H-pyrrol-3-carbonitril: Eine Lösung von 0,71 g Natrium in 100 ml Ethanol wird mit 2,03 g Malonsäuredinitril versetzt. Es wird 30 min. bei 55 DEG C gerührt und dann wird 6,38 g N-2-[2-(3-Methoxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]acetamid zugegeben und weitere 2 h bei 55 DEG C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und das Produkt abfiltriert. Smp.: 117-119 DEG C. 



  f) N-[3-Cyano-4-(3-Methoxy-phenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-formamidin: In 50 ml Orthoameisensäure-triethylester wird N-[3-Cyano-4-(3-Methoxy-phenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-formamidin gelöst und 1 h bei 140 DEG C gerührt. Überschüssiger Orthoameisensäure-triethylester wird am Hochvakuum abgezogen und der Rückstand mit gesättigter methanolischer Ammoniaklösung gelöst. Es wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert. Das Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert. Smp.: 188-190 DEG C. 



  g) 5-(3-Methoxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin: In 100 ml Ethanol werden 0,43 g Natriumethylat gelöst und 5,0 g N-[3-Cyano-4-(3-Methoxy-phenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-formamidin zugegeben. Es wird 1 h unter Rückfluss gerührt, beim Abkühlen auf Raumtemperatur fällt das Produkt aus und wird filtriert. Smp.: 249-250 DEG C. 


 Beispiel 3: 5-(4-Benzyloxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 



  a) 1-[4-(Benzyloxy)phenyl]ethanon: Zu einer Suspension von 50,0 g 4-Hydroxyacetophenon und 76,0 g Kaliumcarbonat in 600 ml Aceton werden 48 ml Benzylbromid getropft. Es wird 20 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Petrolether digeriert. <1>H-NMR (CDCI3, ppm): 7,55 (m, 2H), 7,46 (m, 6H), 7,17 (ddd, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,57 (s, 3H). 



  b) 2-Bromo-1-(4-benzyloxy-phenyl)-ethanon: In 580 ml Ethylacetat wird 173 g Kupfer(II)bromid suspendiert und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird eine Lösung von 1-[3-(Benzyloxy)phenyl]ethanon in 330 ml Chloroform innert 40 min. zugetropft. Es wird 2 h unter Rückfluss gerührt, dann wird die Suspension auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und das Produkt mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Petrolether 1:1) gereinigt. Smp.: 58-59 DEG C. 



  c) 2-Amino-1-(4-benzyloxy-phenyl)ethanon-hydrochlorid: In 1 l Chloroform werden 50,0 g 2-Bromo-1-(4-benzyloxy-phenyl)-ethanon gelöst und mit 35 g Hexamethylentetramin versetzt. Es wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird abfiltriert, in 300 ml Ethanol/100 ml conc. Salzsäure gelöst und 2 h unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Smp.: 237-240 DEG C (Zersetzung). 



  d) N-2-[2-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-acetamid: In 300 ml Tetrahydrofuran werden 28,2 g 2-Amino-1-(4-benzyloxy-phenyl)-ethanon-hydrochlorid suspendiert, 28,2 ml Triethylamin und 11,5 ml Essigsäureanhydrid werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und die Mutterlauge am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen und das Produkt mit Petrolether ausgefällt. <1>H-NMR (CDCl3, ppm): 7,8 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 6,6 (t, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,7 (d, 2H), 2,1 (s, 3H). 



  e) 2-Amino-4-(4-benzyloxy-phenyl)-1H-pyrrol-3-carbonitril: Eine Lösung von 1,5 g Natrium in 300 ml Ethanol wird mit 4,5 g Malonsäuredinitril versetzt. Es wird 30 min. bei 40 DEG C gerührt, dann 16,1 g N-2-[2-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl]-acetamid zugegeben und 18 h bei 40 DEG C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt filtriert. <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 10,3 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,4 (s, 1H), 5,7 (s, 2H), 5,1 (s, 2H). 



  f) 5-(4-Benzyloxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin: In 200 ml Orthoameisensäuretriethylester werden 15,2 g 2-Amino-4-(4-benzyloxy-phenyl)-1H-pyrrol-3-carbonitril gelöst und 1 h bei 140 DEG C gerührt. Orthoameisensäure-triethylester wird am Hochvakuum eingedampft und der Rückstand in 500 ml gesättigter methanolischer Ammoniaklösung gelöst. Es wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird filtriert und die violetten Kristalle werden intensiv mit Methanol gewaschen. Smp.: 220 DEG C (Zersetzung). 



  In Analogie zu den obigen Beispielen werden ausgehend von jeweiligen geeignet substituierten Acetophenon-Derivaten die entsprechenden Pyrrolopyrimidine hergestellt: 


 Beispiel 4: 5-(4-Methoxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin, Smp.: 278-281 DEG C 
 


 Beispiel 5: 5-(3-Benzyloxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin, Smp.: 241-243 DEG C 
 


 Beispiel 6: 5-(3-Fluor-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 


 Beispiel 7: 5-(4-Fluor-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 


 Beispiel 8: 5-(3-Chlor-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 


 Beispiel 9: 5-(4-Chlor-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 


 Beispiel 10: 5-(3-Brom-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 


 Beispiel 11: 5-(4-Brom-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 


 Beispiel 12: 5-p-Tolyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 


 Beispiel 13:

   5-m-Tolyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 


 Beispiel 14: 5-(4-Trifluormethyl-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 


 Beispiel 15: 5-(3-Trifluormethyl-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin 
 


 Beispiel 16: 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopent-2-en-oI 
 



  In 12 ml Tetrahydrofuran/Dimethylsulfoxid (1:1) werden 0,25 g Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) und 1,09 g 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin (Beispiel 1) gelöst und 2 min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 DEG C abgekühlt und dann wird eine Lösung von 0,4 g Cyclopentadien-monoepoxid in 8 ml Tetrahydrofuran bei 0 DEG C langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 0 DEG C und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Dichlormethan gegossen und mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid gewaschen.

   Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen, der Rückstand wird mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Methanol, 95:5) gereinigt. <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8,18 (s, 1H), 7,48-7,31 (m, 5H), 7,25 (s, 1H), 6,2 (s, 2H), 6,15 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,32 (d, 1H), 4,7 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 1,62 (m, 1H). 



  Cyclopentadien-monoepoxid [CAS Reg.Nr: 7129-41-1] wird nach V. Merlo et al., J. Chem. Soc. Perkin Transaction I 1994, 1477, hergestellt. 



  Analog zu Beispiel 16 werden hergestellt: 


 Beispiel 17: 4-[4-Amino-5-(4-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-cyclopent-2-en-ol 
 


 Beispiel 18: 4-[4-Amino-5-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-cyclopent-2-en-ol 
 


 Beispiel 19: 4-(4-Amino-5-(4-benzyloxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopent-2-en-ol 
 



  Wird analog Beispiel 1 ausgehend von 5-(4-Benzyloxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin (Beispiel 3) und Cyclopentadien-monoepoxid hergestellt. <1>H-NMR (CD3OD, ppm): 8,1 (s, 1H), 7,32 (m, 7H), 7,1 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,18 (m, 1H), 5,9 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,7 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 1, 75 (m, 1H). 


 Beispiel 20: 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentanol 
 



  Eine Lösung von 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopent-2-en-ol (Beispiel 16) in 15 ml Dimethylformamid wird über 30 mg Palladiumkohle (10%) bei Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Ether digeriert. <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8,18 (s, 1H), 7,51-7,3 (m, 6H), 6,1 (s (breit), 2H), 5,2 (m, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,7 (m, 2H). 



  3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentanol wird auch, ausgehend von 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentanon, auf einem Weg analog zu dem in Beispiel 44 beschriebenen erhalten. 



  Analog zu Beispiel 20 werden hergestellt: 


 Beispiel 21: 3-[4-Amino-5-(4-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-cyclopentanol 
 


 Beispiel 22: 3-[4-Amino-5-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-cyclopentanoI 
 


 Beispiel 23: 3-(4-Amino-5-(4-hydroxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentanoI 
 



  Eine Lösung von 0,2 g 4-(4-Amino-5-(4-Benzyloxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopent-2-en-ol (Beispiel 19) in 12 ml Methanol wird mit 50 mg Palladiumkohle (10%) versetzt und analog Bsp. 3 mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und Methanol am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mit Ether digeriert. <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 9,5 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,22 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,0 (s (breit), 2H), 5,15 (m, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,75 (m, 2H). 



  Alternativ kann die Synthese der Cyclopentenol-Derivate auch ausgehend von 3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en (cis-3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en: [CAS Reg. Nr: 60410-18-6] und trans-3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en: [CAS Reg. Nr: 60410-15-3]) durchgeführt werden. Die Hydroxygruppe vom entsprechenden 3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en wird tosyliert oder mesyliert und anschliessend erfolgt Alkylierung mit dem gewünschten 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin. 



  Analog zu Beispiel 23 wird hergestellt: 


 Beispiel 24: 3-(4-Amino-5-(3-hydroxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentanol 
 


 Beispiel 25: 5-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-benzyloxy-2-benzyloxy-methyl-cyclopentanol 
 



  Eine Lösung von 0,75 g 5-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin (Beispiel 1) und 0,025 g Lithiumhydrid in 12 ml Dimethylformamid wird 1 h bei 120 DEG C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 0,930 g 3-Benzyloxy-2- benzyloxymethyl-6-oxa-bicyclo[3.1.0]hexan 1s-(1 alpha 2 alpha 3 beta 5 alpha ) versetzt. Anschliessend wird für 3,5 h unter Rühren auf 145 DEG C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Ethylacetat aufgenommen und die organische Phase wird dreimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen.

   Das Produkt wird mittels Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 10:0,3) gereinigt. <1>H-NMR (CDCI3, ppm): 8,22 (s, 1H), 7,4 (m, 15H), 6,9 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,9 (m, 1H), 4,53 (m, 4H), 4,3 (t, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,35 (m, 1H). 3-Benzyloxy-2-benzyloxymethyl-6-oxa-bicyclo[3,1,0]hexan 1s-(1 alpha 2 alpha 3 beta 5 alpha ) [CAS Reg. Nr: 110567-22- 1] wird analog K. Biggadike et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 255, hergestellt. 


 Beispiel 26: 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-hydroxymethyl-cyclopentan-1,3-diol 
 

 

  Eine Lösung aus 0,130 g 5-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-benzyloxy-2-benzyloxymethyl-cyclopentanol (Beispiel 25) in 10 ml Methanol/Ethylacetat (1:1) wird mit 0,1 ml 4N Salzsäure und 40 mg Palladiumkohle (10%) versetzt und mit Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Produkt wird mittels Flash-Chromatographie mit Dichlormethan/Methanol (10:1,5) als Laufmittel gereinigt. <1>H-NMR (DMSO-d6, ppm): 8,12 (s, 1H), 7,52-7,30 (m, 6H), 5,02 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,80 (m, 1H). 



  In analoger Weise werden hergestellt: 


 Beispiel 27: 4-[4-Amino-5-(4-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxymethyl-cyclopentan-1,3-diol 
 


 Beispiel 28: 4-[4-Amino-5-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxymethyl-cyclopentan-1,3-diol 
 


 Beispiel 29: 4-[4-Amino-5-(4-hydroxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxymethyl-cyclopentan-1,3-diol 
 


 Beispiel 30: 4-[4-Amino-5-(3-hydroxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxymethyl-cyclopentan-1,3-diol 
 


 Beispiel 31: 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-hydroxymethyl-cyclopentan-ol 
 



  a) [7-(4-Benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclopentyl]-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin :</U > In 8 ml Dichlormethan werden 0,250 g 5-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-benzyloxy-2-benzyloxymethyl-cyclopentanoI (Beispiel 26), 0,270 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid und 0,125 g Imidazol gelöst und 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Dichlormethan aufgenommen, mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen.

   Das Produkt wird mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan) gereinigt. <1>H-NMR (CDCl3, ppm): 8,31 (s, 1H), 7,4 (m, 15H), 7,0 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (m, 1H), 4,53 (m, 5H), 4,15 (m, 1H), 3,6 5 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,30 (m, 3H), 0,7 (s, 6H), 0,0 (s, 9H). 



  b) 7-[4-Benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclopentyl]-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylÜ-car bami dsäure-benzylester: In 18 ml Dichlormethan werden 0,405 g Carbobenzoxy-imidazolid gelöst und auf 0 DEG C abgekühlt. Dann werden 0,380 g Triethyloxoniumtetrafluoroborat zugegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird mit 0,140 g [7-(4-Benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclopentyl]-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin versetzt und weitere 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Dichlormethan aufgenommen und mit wässerigem Ammoniumchlorid (gesättigt) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen.

   Das Produkt wird mit Flash-Chromatographie (Diethylether/Hexan 8:2) gereinigt. <1>H-NMR (CDCI3, ppm): 8,72 (s, 1H), 7,4 (m, 20H), 7,13 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,7 (m, 1H), 4,50 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,30 (m, 3H), 0,7 (s, 6H), 0,0 (s, 9H). 



  c) [7-(4-Benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2-hydroxy-cyclopentyl)-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-ylÜ-carbamidsäure-benzyIester: In 4 ml Tetrahydrofuran/Dimethylformamid (1:1) werden 0,150 g 7-[4-Benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2-(tert.-butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclopentyl]-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylÜ-car bami dsäure-benzylester gelöst und mit 0,030 g Tetrabutylammoniumfluorid versetzt. Es wird 4 h bei 40 DEG C und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen.

   Das Produkt wird mit Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Methanol 10:0,3) gereinigt. <1>H-NMR (CDCI3, ppm) 8,72 (s, 1H), 7,4 (m, 20H), 7,13 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,9 (m, 1H), 4,53 (m, 4H), 4,3 (t, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,35 (m, 1H). 



  d) Thiocarbonsäure-O-[3-benzyloxy-5-(4-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-benzyloxymethyl-cyclopentyl] -est er-O-phenylester: In 1 ml Pyridin/Dichlormethan (1:1) werden 0,040 g [7-(4-Benzyloxy-3-benzyloxymethyl-2-hydroxy-cyclopentyl)-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-carbamidsäure-benzylester gelöst und auf 0 DEG C abgekühlt. Es werden 0,014 ml Chlorthioameisensäure-O-phenylester zugegeben und die Lösung wird 2 h bei 0 DEG C und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen.

   Das Produkt wird mit Flash-Chromatographie (Diethylether/Hexan 1:2) gereinigt. <1>H-NMR (CDCI3, ppm): 8,72 (s, 1H), 7,6-6,8 (m, 26H), 6,2 (t, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,7 (m, 4H), 4,6 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,50 (m, 1H). 



  e) 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-hydroxymethyl-cyclopentanol: Eine Lösung aus 0,050 g Thiocarbonsäure-O-[3-benzyloxy-5-(4-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-2-benzyloxymethyl-cyclopentyl] este rO-phenylester und 0,03 ml Tributylzinnhydrid in 3 ml Toluol wird mit 5 mg Azaisobutyronitril versetzt und 3 h bei 75 DEG C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Ethylacetat aufgenommen und mit wässerigem Ammoniumchlorid und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird zwischen Acetonitril und Hexan verteilt und die Acetonitril-Phase noch zweimal mit Hexan extrahiert. Die Acetonitril-Phase wird am Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet.

   Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in 5 mi Methanol aufgelöst und mit 4 Tropfen 4N Salzsäure und 0,010 g Palladium kohle (10%) versetzt. Es wird bei Normaldruck mit Wasserstoff hydriert, der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das Produkt wird mittels Flash-Chromatographie mit Dichlormethan/Methanol (10:1) als Laufmittel gereinigt. <1>H-NMR (CD3OD, ppm): 8,1 (s, 1H), 7,52-7,32 (m, 5H), 7,30 (s, 1H), 5,4 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (m, 1H). 



  In analoger Weise werden hergestellt: 


 Beispiel 32: 4-[4-Amino-5-(4-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxymethyl-cyclopentanol 
 


 Beispiel 33: 4-[4-Amino-5-(3-methoxy-phenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxymethyl-cyclopentanol 
 


 Beispiel 34: 4-[4-Amino-7-(3-hydroxy-4-hydroxymethyl-cyclopentyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenol 
 


 Beispiel 35: 3-[4-Amino-7-(3-hydroxy-4-hydroxymethyl-cyclopentyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]-phenol 
 


 Beispiel 36: 4-Amino-7-cyclopentyl-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 



  (a) 2-Cyclopentylamino-acetophenon: Ein Gemisch aus 2,0 g Cyclopentylamin, 4,67 g Phenacylbromid und 7,46 g pulverisiertes Kaliumcarbonat wird in 40 ml Ethanol 1 h unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Ungelöstes Kaliumcarbonat wird abfiltriert und mit Ether nachgewaschen. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und ergibt ein braun-oranges \l, das sich beim Stehenlassen verfestigt. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe weiterverwendet. 



  (b) 2-Amino-3-cyano-1-cyclopentyl-4-phenylpyrrol: In 50 ml absolutem Ethanol werden 0,60 g Natrium gelöst. Dazu werden zunächst 1,86 g Malonsäuredinitril und darauf das rohe 2-Cyclopentylamino-acetophenon, gelöst in 25 ml Ethanol, getropft. Nach 6 h Erwärmen auf 50 DEG C wird auf Eis gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 1:3) gereinigt. <1>H-NMR (CDCl3): 1,7-1,95 (m, 6H), 2,08-2,2 (m, 2H), 3,93 (br. m, 2H), 4,25-4,4 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,58 (d, 2H). 



  (c) 3-Cyano-1-cyclopentyl-4-phenyl-2-(N-aminoformimidato)-pyrrol: In 20 ml Triethyl-orthoformiat werden 1,92 g rohes 2-Amino-3-cyano-1-cyclopentyl-4-phenylpyrrol und 0,2 ml Essigsäureanhydrid während 1 h bei 80 DEG C gehalten. Die dunkle Lösung wird eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wird in 20 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol aufgenommen und 60 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird eingedampft und getrocknet. 



  (d) 4-Amino-7-cyclopentyl-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin: Eine Lösung aus 2,15 g 3-Cyano-1-cyclopentyl-4-phenyl-2-(N-aminoformimidato)-pyrrol in 100 ml Ethanol und 212 mg Natriumethanolat wird während 1 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abzug des Lösungsmittels erfolgt Reinigung durch Flash-Chromatographie (Essigsäureethylester/Hexan 2:1). Das Produkt wird in Form eines bräunlichen Feststoffes nach Kristallisation aus Diethylether/Pentan erhalten. Smp. 123-125 DEG C. <1>H-NMR (CDCl3): 1,7-2,0 (m, 6H), 2,2-2,35 (m, 2H), 5,12 (br. s, 2H), 5,15-5,3 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,33-7,55 (m, 5H), 8,46 (s, 1H). 



  In analoger Weise werden hergestellt: 


 Beispiel 37: 4-Amino-7-cyclohexyl-5-(4-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 38: 4-Amino-7-cyclohexyl-5-(3-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 39: 4-Amino-7-cyclohexyl-5-(3-methoxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 40: 4-Amino-7-cyclopropyl-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin: Smp.: 140-141 DEG C 
 


 Beispiel 41: 4-Amino-7-cyclohexyl-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin: Smp.: 166-168 DEG C 
 


 Beispiel 42: 2-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclohexanol: Smp.: 181-183 DEG C 
 


 Beispiel 43: 2-[3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclohexylamino]-ethanol 
 



  (a) 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-cyclohexanon: Ein Gemisch aus 2,10 g 4-Amino-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin und 5,0 ml Cyclohexenon in 50 ml Dimethylformamid wird während 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abzug des Hauptteils an Dimethylformamid wird der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie (Essigsäureethylester) gereinigt. Nach Abziehen des Lösungsmittel fällt die Titelverbindung als rötlicher Schaum an. <1>H-NMR (CDCI3): 1,7-1,9 (m, 1H), 2,05-2,18 (m, 1H), 2,2-2,33 (m, 2H), 2,33-2,55 (m, 2H), 2,82-3,00 (m, 2H), 4,95-5,10 (m, 1H), 5,50 (br. s, 1H), 6,99 (s, 1 H), 7,32-7,50 (m, 5H), 8,26 (s, 1H). 



  (b) 4-Amino-7-(1-oxa-4-aza-spiro[4,5]dec-7-yl)-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin: Bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 306 mg 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyclohexanon in 3 ml absolutem Ethanol mit 60 mu l Ethanolamin versetzt. Nach 16 h Rühren kann das Produkt (Diastereoisomerengemisch) durch Filtration der Suspension erhalten werden. 



  (c) 2-[3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclohexylamino]-ethanol: 150 mg rohes 4-Amino-7-(1-oxa-4-aza-spiro[4,5]dec-7-yl)-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin werden in 10 ml absolutem Methanol gelöst und mit 20 mg Natriumborhydrid versetzt. Die Aufarbeitung erfolgt nach einer halben Stunde Rühren bei 0 DEG C durch Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit Essigsäureethylester. Reinigung mittels präparativer HPLC ergibt 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-cyclohexan-1-on, sowie die cis- und die trans-Form der diastereoisomeren Titelverbindung. 



  <1>H-NMR (d6-DMSO): 



  cis-Diastereoisomer: 



  1,08-1,15 (m, 1H), 1,4-1,5 (m, 1H), 1,68 (q, 1H), 1,75-1,97 (m, 4H), 2,17 (d, 1H), 2,67 (t, 2H), 2,70-2,78 (m, 1H), 3,46 (t, 2H), 4,59-4,67 (m, 1H), 6,11 (breit, NH), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 5H), 8,13 (s, 1H). 



  trans-Diastereoisomer: 



  1,40-1,57 (m, 2H), 1,65-1,99 (m, 5H), 2,06 (td, 1H), 2,61 (t, 2H), 3,07 (br. s, 1H), 3,51 (t, 2H), 5,00-5,08 (m, 1H), 6,04 (breit, NH), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,41-7,51 (m, 5H), 8,13 (d, 1H). 


 Beispiel 44: 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclohexan-1-oI 
 



  Eine Suspension von 211 mg 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclohexanon und 20 mg Natriumborhydrid in 5 ml Methanol wird 1,5 h bei 5 DEG C gerührt. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum werden die Diastereoisomeren mittels präparativer HPLC getrennt. 



  <1>H-NMR (CDCI3): 



  cis-Diastereoisomer: 



  1,32-1,40 (m, 1H), 1,555 (qt, 1H), 1,69 (qd, 1H), 1,805 (dd, 1H), 1,97-2,03 (m, 1H), 2,08-2,16 (m, 2H), 2,41-2,46 (m, 1H), 3,89 (tt, 1H), 4,78 (tt, 1H), 5,85 (br, NH), 7,21 (s, 1H), 7,42-7,54 (m, 5H), 8,22 (s, 1H). 



  trans-Diastereoisomer: 



  1,56-1,63 (m, 1H), 1,76-1,94 (m, 3H), 1,96-2,10 (m, 2H), 2,12-2,19 (m, 1H), 2,22-2,28 (m, 1H), 4,41 (br. s, 1H), 5,214 (tt, 1H), 5,79 (br. s, NH), 7,18 (s, 1H), 7,41-7,53 (m, 5H), 8,26 (s, 1H). 



  Analog kann auch 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclopentan-1-oI (Beispiel 20) hergestellt werden 


 Beispiel 45: [4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-2-enyl]-methanoI 
 



  Eine Lösung von 47 mg Allylpalladiumchlorid-Dimer und 136 mg Triphenylphosphin in 2 ml Tetrahydrofuran (unter Argon über Kalium destilliert) wird unter Argon 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der gelben Suspension wird eine Lösung von 272 mg 4-Amino-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin in 3 ml Dimethylsulfoxid (mit Argon gespült) getropft. Nach 15 min wird auf 0 DEG C gekühlt und tropfenweise mit 182 mg (4aR*,7aR*)-4,4a,5,7a-Tetrahydrocyclopenta[1,3]dioxin-2-on, gelöst in 3 ml Tetrahydrofuran (unter Argon über Kalium destilliert), versetzt. Nach 2 h bei 0 DEG C lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 2 Tage bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird anschliessend zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die wässerige Phase noch zweimal mit Essigsäure ethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen.

   Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen ergibt einen gelben Feststoff, der mittels Flash-Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol 19:1) gereinigt wird. Reines [4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)cyclopent-2-enyl]-methanoI wird mittels präparativer HPLC erhalten. <1>H-NMR (CDCI3): 1,80 (td, 1H), 2,86 (td, 1H), 3,06-3,14 (m, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 5,81 (br. s, 1H), 5,90 (dd, 1H), 6,00-6,05 (m, 1H), 6,19 (dd, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,40-7,52 (m, 5H), 8,19 (s, 1H). 


 Beispiel 46: 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-(1,2,4/0)-cyclopentan-1,2-dioI 
 



  (a) 7-(2,2-Dimethyl-tetrahydro-(1,2,4/0)-cyclopenta[1,3]dioxol-5-yl)-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin: Ein Gemisch aus 187 mg 4-Amino-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (Beispiel 1), 245 mg pulverisiertem Kaliumcarbonat und 543 mg 18-Crown-6-ether in 2 ml Dimethylformamid wird während 15 Minuten bei 70 DEG C gerührt. Dazu werden tropfenweise 252 mg Methansulfonsäure-[2,2-dimethyl-tetrahydro-(1,2/4)-cyclopenta[1,3]dioxol-5-yl]-ester gegeben. Die Aufarbeitung erfolgt nach 5 h Rühren bei 70 DEG C durch Verteilen zwischen Wasser und Essigsäureethylester. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Flash-Säulenchromatographie (Essigsäureethylester/Methanol 99:1) gereinigt. Smp. 194-196 DEG C. 



  Methansulfonsäure-[2,2-dimethyl-tetrahydro-(1,2/4)-cyclopenta[1,3]dioxol-5-yl]-ester kann durch Mesylierung von 2,2-dimethyl-tetrahydro-(1,2/4)-cyclopenta[1,3]dioxol-5-ol (R. Steyn, HZ Sabble, Tetrahedron 25, 3579 (1969)) hergestellt werden. 



  (b) 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-(1,2,4/0)-cyclopentan-1,2-diol: Eine Lösung aus 130 mg 7-(2,2-Dimethyl-tetrahydro-(1,2,4/0)-cyclopenta[1,3]dioxol-5-yl)-5-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl-amin in 5 ml Ethanol/Wasser 95:5 wird mit 0,5 ml 2N Salzsäure versetzt und für 1 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird auf ein Gemisch von Wasser und Essigsäureethylester gegossen. Durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung wird die wässerige Phase basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen ergibt die Titelverbindung. 



  In analoger Weise werden hergestellt: 


 Beispiel 47: 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-(1,2/4)-cyclopentan-1,2-dioI 
 


 Beispiel 48: 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclobutyl]-methanoI 
 


 Beispiel 49: 4-Amino-7-cyclobutyl-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin:

   Smp.: 159-161 DEG C 
 


 Beispiel 50: 4-Amino-7-cyclopentyl-5-(4-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 51: 4-Amino-7-cyclopentyl-5-(3-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 52: 4-Amino-7-cyclopentyl-5-(3-methoxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 53: 4-Amino-7-cyclopropyl-5-(4-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 54: 4-Amino-7-cyclopropyl-5-(3-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 55: 4-Amino-7-cyclopropyl-5-(3-methoxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 56: 4-Amino-7-cyclobutyl-5-(4-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 57: 4-Amino-7-cyclobutyl-5-(3-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 58: 4-Amino-7-cyclobutyl-5-(3-methoxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 
 


 Beispiel 59: 2-(4-Amino-5-(4-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclohexanoI 
 


 Beispiel 60:

   2-(4-Amino-5-(3-hydroxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclohexanol 
 


 Beispiel 61: 2-(4-Amino-5-(3-methoxyphenyl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclohexanoI 
 


 Beispiel 62: Essigsäure-2-acetoxy-4-(4-amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-]pyrimidin-7-yl)-(1,4/2)-cyclopentylester, Smp.: 154-157 DEG C 
 


 Beispiel 63: 4-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-(1-4/2)-cyclopentan-1,2-diol, Smp.: 140-145 DEG C 
 


 Beispiel 64: 3-(4-Amino-5-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-cyclobutancarbonsäure-ethylester, Smp.: 136-142 DEG C 
 


 Beispiele AB: Pharmazeutische Präparate 
 


 Beispiel A:

   Tabletten, enthaltend je 50 mg Wirkstoff: 
 
<tb><TABLE> Columns=2 Zusammensetzung (10 000 Tabletten)
<tb><SEP>Wirkstoff<SEP>500,0 g
<tb><SEP>Lactose<SEP>500,0 g
<tb><CEL AL=L>Kartoffelstärke<SEP>352,0 g
<tb><SEP>Gelatine<SEP>8,0 g
<tb><SEP>Talk<SEP>60,0 g
<tb><CEL AL=L>Magnesiumstearat<SEP>10,0 g
<tb><SEP>Siliciumdioxid (hochdispers)<SEP>20,0 g
<tb><SEP>Ethanol<CEL AL=L>qs 
<tb></TABLE> 



  Der Wirkstoff wird mit der Lactose und 292 g der Kartoffelstärke vermischt und die Mischung mit einer ethanolischen Lösung der Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man den Rest der Kartoffelstärke, das Magnesiumstearat, den Talk und das Siliciumdioxid zu und presst das Gemisch zu Tabletten von je 145 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. 


 Beispiel B:

   Lacktabletten, enthaltend je 100 mg Wirkstoff: 
 
<tb><TABLE> Columns=2 Zusammensetzung (1000 Lacktabletten)
<tb><SEP>Wirkstoff<SEP>100,0 g
<tb><SEP>Lactose<SEP>100,0 g
<tb><CEL AL=L>Maisstärke<SEP>70,0 g
<tb><SEP>Talk<SEP>8,5 g
<tb><SEP>Calciumstearat<SEP>1,5 g
<tb><CEL AL=L>Hydroxypropylmethylcellulose<SEP>2,36 g
<tb><SEP>Schellack<SEP>0,64 g
<tb><SEP>Wasser<CEL AL=L>qs
<tb><SEP>Dichlormethan<SEP>qs 
<tb></TABLE> 



  Der Wirkstoff, die Lactose und 40 g der Maisstärke werden gemischt. Das Gemisch wird mit einem Kleister, hergestellt aus 15 g Maisstärke und Wasser (unter Erwärmen), befeuchtet und granuliert. Das Granulat wird getrocknet und der Rest der Maisstärke, der Talk und das Calciumstearat werden mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten (Gewicht: je 280 mg) verpresst und diese werden mit einer Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose und des Schellacks in Dichlormethan lackiert (Endgewicht der Lacktabletten: je 283 mg). 

Claims (8)

1. Verbindungen der Formel I, EMI38.1 worin R1 für Aryl steht; 1. Compounds of the formula I, EMI38.1 wherein R1 is aryl; R2 und R4 gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten; R 2 and R 4 simultaneously or independently from each other hydrogen, lower alkyl or halogen; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf; and R3 is unsubstituted or substituted cyclo or Cycloniederalkenyl, with the proviso that when R 3 is a further substituent in 1-position of this residue is an optionally esterified, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl, not from the group consisting may be selected from hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, azidoalkyl, cyanoalkyl, and haloalkyl; und Salze davon. and salts thereof.
2. Second
Verbindungen der Formel 1 gemäss Anspruch 1, worin R1 für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, C1-C3-Alkylendioxy, Cyano und Halogen substituiert, ist; Compounds of formula 1 according to claim 1, wherein R1 is phenyl, which unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, phenyl, lower alkoxy, phenyl-lower alkoxy, C1-C3 alkylenedioxy, cyano and halogen, is; R2 und R4 gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten; R 2 and R 4 simultaneously or independently from each other hydrogen, lower alkyl or halogen; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf; and R3 is unsubstituted or substituted cyclo or Cycloniederalkenyl, with the proviso that when R 3 is a further substituent in 1-position of this residue is an optionally esterified, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl, not from the group consisting may be selected from hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, azidoalkyl, cyanoalkyl, and haloalkyl; und Salze davon. and salts thereof.
3. Third
Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R1 für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, C1-C3-Alkylendioxy, Cyano und Halogen substituiert, ist; Compounds of formula I according to claim 1, wherein R1 is phenyl, which unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, phenyl, lower alkoxy, phenyl-lower alkoxy, C1-C3 alkylenedioxy, cyano and halogen, is; R2 und R4 Wasserstoff bedeuten; R 2 and R 4 is hydrogen; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf; and R3 is unsubstituted or substituted cyclo or Cycloniederalkenyl, with the proviso that when R 3 is a further substituent in 1-position of this residue is an optionally esterified, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl, not from the group consisting may be selected from hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, azidoalkyl, cyanoalkyl, and haloalkyl; und Salze davon. and salts thereof.
4. 4th
Verbindungen der Formel 1 gemäss Anspruch 1, worin R1 für Phenyl steht, das unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenyl, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, C1-C3-Alkylendioxy, Cyano und Halogen substituiert, ist; Compounds of formula 1 according to claim 1, wherein R1 is phenyl, which unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, phenyl, lower alkoxy, phenyl-lower alkoxy, C1-C3 alkylenedioxy, cyano and halogen, is; R2 und R4 Wasserstoff bedeuten; R 2 and R 4 is hydrogen; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Azidoalkyl, Cyanoalkyl und Haloalkyl ausgewählt sein darf; and R3 is unsubstituted or substituted cyclopropyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, or cyclohexyl, with the proviso that when R 3 is a further substituent in 1-position of this residue is an optionally esterified, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl, not may be selected from the group consisting of hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, azidoalkyl, cyanoalkyl, and haloalkyl; und pharmazeutisch anwendbare Salze davon. and pharmaceutically acceptable salts thereof.
5. 5th
Verwendung von Verbindungen der Formel I, EMI40.1 worin R1 für Aryl steht; Use of compounds of formula I, EMI40.1 wherein R1 is aryl; R2 und R4 gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten; R 2 and R 4 simultaneously or independently from each other hydrogen, lower alkyl or halogen; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht; and R3 is unsubstituted or substituted cyclo or Cycloniederalkenyl group; oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Krankheiten, die auf eine Hemmung der Aktivität der Protein-Tyrosin-Kinase pp60<c-src> ansprechen. or pharmaceutically acceptable salts thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which respond to inhibition of the activity of the protein tyrosine kinase pp60 <c-src>.
6. 6th
Verwendung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin R1 für Aryl steht; Use according to claim 5, characterized in that a compound of formula I wherein R1 is aryl; R2 und R4 gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeuten; R 2 and R 4 simultaneously or independently from each other hydrogen, lower alkyl or halogen; und R3 für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloniederalkyl oder Cycloniederalkenyl steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für ein, gegebenenfalls verestertes, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl steht, ein weiterer Substituent in 1-Position dieses Restes nicht aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl und Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl ausgewählt sein darf; and R3 is unsubstituted or substituted cyclo or Cycloniederalkenyl, with the proviso that when R 3 is a further substituent in 1-position of this residue is an optionally esterified, 2,3-Dihydroxycyclopent-4-yl, not from the group consisting may be selected from hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl and Hydrocarbyloxycarbonylaminoalkyl; oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz angewendet wird. or a pharmaceutically usable salt is used.
7. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 und mindestens ein pharmazeutisch verwendbares Trägermaterial. 7. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 4 and at least one pharmaceutically acceptable carrier material.
8. 8th.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV EMI41.1 mit einer Verbindung der Formel V R3-X (V) worin X für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in ein Salz umwandelt. A process for preparing a compound of formula I according to claim 1, characterized in that IV EMI41.1 with a compound of formula V R3-X (V) wherein X is a leaving group, reacting a compound of formula and, if desired converting a resulting salt into the free compound or into another salt, and / or, if desired, converting a resulting free compound of formula I having salt-forming properties into a salt.
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