CH684164A5 - Immunoglobulin solution which can be administered intravenously - Google Patents
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- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
Abstract
Description
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CH 684 164 A5 CH 684 164 A5
Beschreibung description
Die Erfindung betrifft eine konzentrierte Lösung humaner Immunglobuline zur intravenösen Anwendung. The invention relates to a concentrated solution of human immunoglobulins for intravenous use.
Immunglobuline werden bekanntlich im Falle von Antikörper-Defizienz, bei gewissen Infektionen, bei immunregulatorischen Störungen, wie Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen etc. verabreicht [New Engl. J. Med. 225, 123 (1991)]. As is known, immunoglobulins are administered in the case of antibody deficiency, certain infections, immunoregulatory disorders such as inflammatory and autoimmune diseases, etc. [New Engl. J. Med. 225, 123 (1991)].
Humane Immunglobulinlösungen zur intramuskulären Anwendung sind schon seit längerer Zeit bekannt und in Monographien der Pharmacopöen beschrieben. Beispielsweise spezifiziert die Europäische Pharmacopöe den Proteingehalt für Immunoglobulinum Humanum Normale in einem Bereich zwischen 10 und 18% GA/. Die intravenöse Applikation dieser für die intramuskuläre Anwendung vorgesehenen Präparate führt jedoch zu einer unerwünscht hohen Rate an Nebenwirkungen [Barandun et al., Vox Sang. 7, 157 (1962)]. Durch diese Einschränkung wird die maximal applizierbare Dosis aber begrenzt und damit eine therapeutische Wirkung bei verschiedenen Krankheitsbildern in Frage gestellt. Human immunoglobulin solutions for intramuscular use have been known for a long time and are described in monographs of the pharmacopoeia. For example, the European Pharmacopoeia specifies the protein content for Immunoglobulinum Humanum Normale in a range between 10 and 18% GA /. However, intravenous administration of these preparations intended for intramuscular use leads to an undesirably high rate of side effects [Barandun et al., Vox Sang. 7, 157 (1962)]. However, this restriction limits the maximum dose that can be applied and thus questions the therapeutic effect in various clinical pictures.
Anstrengungen zur Herstellung auch intravenös gut verträglicher Immunglobulinpräparate wurden deshalb seit langem unternommen. So konnte durch Behandlung einer Immunglobulinlösung bei pH 4, mit oder ohne Zusatz geringer Mengen an Pepsin, ein intravenös gut verträgliches Präparat hergestellt werden [CH-PS 392 780; Barandun et al., Vox Sang. Z, 157 (1962)]. Das beschriebene Präparat lag wie die intramuskulären Präparate in flüssiger Form vor, allerdings mit einem vergleichsweise niedrigen Proteingehalt von nur 6%. Während der Lagerung der Immunglobulinlösung konnten zudem unerwünschte Proteinausfällungen entstehen [Kistler und Zahler, Path. Microbiol. 2Z, 564 (1964)]. Eine Weiterentwicklung des beschriebenen Präparats konnte stabilisiert werden, indem die Lösung unter Zusatz von 10% Saccharose lyophilisiert wurde [Römer et al., Vox Sang. 42, 62 (1982)]. Ähnliche Präparate, welche auf einer milden Säurebehandlung zur Elimination der antikomplementären Aktivität von Immun-globulinpräparaten beruhen, werden heute von verschiedenen Herstellern angeboten. Zur Erhöhung der Lagerstabilität werden diese Präparate üblicherweise lyophilisiert und vor der Anwendung als drei- bis sechsprozentige Immunglobulinlösung rekonstituiert. Efforts to produce immunoglobulin preparations that are well tolerated intravenously have therefore been undertaken for a long time. Thus, by treating an immunoglobulin solution at pH 4, with or without the addition of small amounts of pepsin, an intravenously well-tolerated preparation could be prepared [CH-PS 392 780; Barandun et al., Vox Sang. Z, 157 (1962)]. Like the intramuscular preparations, the preparation described was in liquid form, but with a comparatively low protein content of only 6%. During storage of the immunoglobulin solution, undesired protein precipitations could also arise [Kistler and Zahler, Path. Microbiol. 2Z, 564 (1964)]. A further development of the described preparation could be stabilized by lyophilizing the solution with the addition of 10% sucrose [Römer et al., Vox Sang. 42, 62 (1982)]. Similar preparations, which are based on a mild acid treatment to eliminate the anti-complementary activity of immunoglobulin preparations, are now offered by various manufacturers. To increase the storage stability, these preparations are usually lyophilized and reconstituted as a three to six percent immunoglobulin solution before use.
Ein Nachteil dieser intravenösen Lösungen ist somit, dass für therapeutisch wirksame Dosen infolge der relativ geringen Konzentration oft grosse Volumina infundiert werden müssen. Für eines dieser lyophilisierten Präparate konnte zwar kürzlich gezeigt werden, dass es auch in konzentrierterer Form aufgelöst intravenös gut verträglich ist [Stiehm, New Engl. J. Med. 325. 123 (1991)]. Die Lösung des betreffenden Produkts ist infolge des hohen Saccharosegehalts aber hypertonisch. Die hohe Protein- und Saccharosekonzentration führt ausserdem bei der Zubereitung der konzentrierten Lösung infolge der reduzierten Löslichkeit zu einem erhöhten Zeitbedarf. A disadvantage of these intravenous solutions is that large volumes often have to be infused for therapeutically effective doses due to the relatively low concentration. It has recently been shown for one of these lyophilized preparations that it is well tolerated intravenously when dissolved in a more concentrated form [Stiehm, New Engl. J. Med. 325. 123 (1991)]. However, the solution of the product in question is hypertonic due to the high sucrose content. The high protein and sucrose concentration also leads to an increased time requirement when preparing the concentrated solution due to the reduced solubility.
Ausser der milden Säurebehandlung wurden auch andere Wege eingeschlagen, um intravenös gut verträgliche Immunglobulinpräparate zu erhalten [vgl. Römer et al., Vox Sang. 42, 62 (1982); Römer et al., Vox Sang. 4£, 74 (1982)]. So kannbeispielsweise durch Fällung der Aggregate mittels Polyethylen-glykol [US-Patent Nr. 4 692 331] oder durch Reinigung mittels lonenaustauscheradsorption [EP-A 0 270 025] eine intravenös verträgliche Immunglobulinlösung erhalten werden. Auch diese Präparate werden in einer Konzentration von unter 10% Immunglobulin intravenös appliziert sowie zur Erzielung einer ausreichenden Lagerstabilität meist lyophilisiert. In addition to the mild acid treatment, other approaches were taken to obtain immunoglobulin preparations that are well tolerated intravenously [cf. Römer et al., Vox Sang. 42, 62 (1982); Römer et al., Vox Sang. £ 4, 74 (1982)]. For example, an intravenously compatible immunoglobulin solution can be obtained by precipitation of the aggregates using polyethylene glycol [US Pat. No. 4,692,331] or by cleaning using ion exchange adsorption [EP-A 0 270 025]. These preparations are also administered intravenously in a concentration of less than 10% immunoglobulin and are usually lyophilized to achieve sufficient storage stability.
Zur Erhöhung der Stabilität und zur Verhinderung der Neubildung von Immunglobulin-Aggregaten in solchen Präparaten wurde eine intravenös verträgliche Immunglobulinlösung mit einem pH-Wert von ca. 4 und niedriger lonenstärke vorgeschlagen [US-Patente Nr. 4 396 608 und 4 499 073], Eine solche Lösung hat aber den Nachteil, dass das pH nicht im physiologischen Bereich liegt und daher bei der Infusionsrate die Pufferkapazität des Kreislaufes sorgfältig beachtet werden muss. Aus der Praxis sind nur niedrig konzentrierte Lösungen mit ca. 5% Immunglobulingehalt bekannt. To increase the stability and prevent the formation of new immunoglobulin aggregates in such preparations, an intravenously tolerable immunoglobulin solution with a pH of approximately 4 and lower ionic strength has been proposed [US Pat. Nos. 4,396,608 and 4,499,073], Ein However, such a solution has the disadvantage that the pH is not in the physiological range and therefore the buffer capacity of the circuit must be carefully observed in the infusion rate. Only low-concentration solutions with an approx. 5% immunoglobulin content are known in practice.
Die bisher bekannten humanen Immunglobulinpräparate haben somit den Nachteil, dass sie in verhältnismässig verdünnter Lösung appliziert werden müssen, was bei vielen Anwendungen grosse Infusionsvolumina bedingt, und/oder dass sie über längere Zeit nur lyophilisiert gelagert werden können und/ oder einen pH-Wert aufweisen, der deutlich ausserhalb des physiologischen Bereichs liegt. The previously known human immunoglobulin preparations thus have the disadvantage that they have to be applied in a relatively dilute solution, which requires large infusion volumes in many applications, and / or that they can only be stored lyophilized over a long period of time and / or have a pH value, which is clearly outside the physiological range.
Es ist erfindungsgemäss gelungen, intravenös anwendbare Immunglobulinlösungen mit guter Lagerstabilität zu erhalten, die sowohl eine Osmolalität und einen pH-Wert im physiologisch günstigen Bereich als auch eine hohe Immunglobulinkonzentration aufweisen. Überraschenderweise wurde nämlich gefunden, dass intravenöse Immunglobulinlösungen über lange Zeit stabil sind, sofern sie aus den entsprechenden Immunglobulinfraktionen in der bisher unbekannt hohen Immunglobulinkonzentration von 120 bis 180 mg/ml hergestellt werden. Insbesondere wurde festgestellt, dass solche Lösungen auch nach längerer Lagerzeit keine störende Aggregatbildung oder Ausfällungen und keine signifikante Änderung der antikomplementären Aktivität und der Wirksamkeit zeigen. Erhöhte Osmolalitätswerte, saure Bedingungen oder Lyophilisierung können damit vermieden werden. According to the invention, it has been possible to obtain intravenously usable immunoglobulin solutions with good storage stability, which have both an osmolality and a pH in the physiologically favorable range and a high immunoglobulin concentration. Surprisingly, it has been found that intravenous immunoglobulin solutions are stable over a long period of time, provided that they are prepared from the corresponding immunoglobulin fractions in the previously unknown high immunoglobulin concentration of 120 to 180 mg / ml. In particular, it was found that such solutions do not show any troublesome aggregate formation or precipitations and no significant change in the anti-complementary activity and effectiveness even after a long storage period. This can avoid increased osmolality values, acidic conditions or lyophilization.
Die Erfindung betrifft daher eine stabile, gebrauchsfertige Lösung intravenös verträglicher, humaner Immunglobuline, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass a) sie Immunglobuline IgG in einer Konzentration von 120 bis 180 mg/ml enthält, The invention therefore relates to a stable, ready-to-use solution of intravenously tolerable human immunoglobulins, which is characterized in that a) it contains immunoglobulins IgG in a concentration of 120 to 180 mg / ml,
b) die Osmolalität der Lösung im Bereich von 300 bis 600 mOsm/l liegt, und c) der pH-Wert der Lösung im Bereich von 6 bis 8 liegt. b) the osmolality of the solution is in the range of 300 to 600 mOsm / l, and c) the pH of the solution is in the range of 6 to 8.
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Die erfindungsgemässe Immunglobulinlösung hat den Vorteil, dass das für eine bestimmte Wirkungsdosis zu infundierende Volumen in der Regel auf weniger als die Hälfte reduziert werden kann, und dass die Rekonstitution eines Lyophilisats vor der Anwendung entfällt. Ferner werden Probleme vermieden, die allenfalls durch einen physiologisch ungünstigen Wert der Osmolalität oder des pH verursacht werden könnten. Die dank der hohen Immunglobulinkonzentration sehr gute Stabilität ermöglicht es, die Lösung sowohl im Kühlschrank als auch bei Raumtemperatur im flüssigen Zustand ohne Wirkstoffverlust über längere Zeit zu lagern. The immunoglobulin solution according to the invention has the advantage that the volume to be infused for a certain effective dose can generally be reduced to less than half, and that the reconstitution of a lyophilizate before use is eliminated. Furthermore, problems are avoided which could at best be caused by a physiologically unfavorable value of the osmolality or the pH. The very good stability thanks to the high immunoglobulin concentration makes it possible to store the solution for a long time both in the refrigerator and at room temperature in the liquid state without loss of active ingredient.
Die erfindungsgemässe Immunglobulinlösung eignet sich zur intravenösen Verabreichung bei allen für Immunglobulinpräparate bekannten Indikationen, wie Antikörper-Defizienz, Infektionserkrankungen und immunregulatorischen Störungen. The immunoglobulin solution according to the invention is suitable for intravenous administration in all indications known for immunoglobulin preparations, such as antibody deficiency, infectious diseases and immunoregulatory disorders.
Die erfindungsgemässen Immunglobulinlösungen enthalten vorzugsweise ausschliesslich oder überwiegend nur Immunglobuline der Klasse IgG. Die Immunglobuline können aus normalem, unspezifischem Plasma oder aus von immunisierten Spendern stammendem Hyperimmunplasma gewonnen werden. Die Erfindung umfasst daher sowohl Lösungen von Immunglobulinen IgG aus unspezifischem Plasma als auch Lösungen von Hyperimmunglobulinen. The immunoglobulin solutions according to the invention preferably contain exclusively or predominantly only immunoglobulins of the IgG class. The immunoglobulins can be obtained from normal, non-specific plasma or from hyperimmune plasma derived from immunized donors. The invention therefore includes both solutions of immunoglobulins IgG from unspecific plasma and solutions of hyperimmunoglobulins.
Bevorzugte Aspekte der Erfindung werden nachstehend im Zusammenhang mit der Herstellung der erfindungsgemässen Immunglobulinlösung erläutert. Preferred aspects of the invention are explained below in connection with the preparation of the immunoglobulin solution according to the invention.
Die Herstellung der Immunglobulinlösung kann erfindungsgemäss dadurch erfolgen, dass man eine geeignete Immunglobulinfraktion für die intravenöse Anwendung verträglich macht und dann auf eine Konzentration an Immunglobulin IgG von mindestens 120 mg/ml aufkonzentriert, mit geeigneten Zusätzen auf eine Osmolalität von 300 bis 600 mOsm/l einstellt, nötigenfalls auf einen pH von 6 bis 8 einstellt, und schliesslich die Lösung sterilfiltriert. Anschliessend wird die Lösung aseptisch abgefüllt. Die einzelnen Verfahrensschritte können in bekannter oder an sich bekannter Weise erfolgen, und das Einstellen der Konzentration, der Osmolalität und des pH-Wertes können grundsätzlich in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden. Geeignete Ausgangsmaterialien und Zusätze sind dem Fachmann ebenfalls bekannt. According to the invention, the immunoglobulin solution can be prepared by making a suitable immunoglobulin fraction compatible for intravenous use and then concentrating it to a concentration of immunoglobulin IgG of at least 120 mg / ml, with suitable additives to an osmolality of 300 to 600 mOsm / l , if necessary adjust to a pH of 6 to 8, and finally filter the solution sterile. The solution is then filled aseptically. The individual process steps can be carried out in a known or per se known manner, and the setting of the concentration, the osmolality and the pH can in principle be carried out in any order. Suitable starting materials and additives are also known to the person skilled in the art.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Immunglobulinfraktion kann nach bekannten Fraktionierverfahren, beispielsweise nach einem Alkohol-Fraktionierverfahren [E.J. Cohn et al., J. Amer. Chem. Soc. SS, 459 (1946); J.L. Oncley et al., J. Amer. Chem. Soc. ZI, 541 (1949); P. Kistler und H. Nitschmann, Vox Sanguinis Z, 414 (1962)] oder nach einem chromatographischen Verfahren [A.D. Friesen et al., Vox Sanguinis 4S, 201 (1985)], aus humanem Plasma isoliert werden. The immunoglobulin fraction used as the starting material can be prepared by known fractionation methods, for example by an alcohol fractionation method [E.J. Cohn et al., J. Amer. Chem. Soc. SS, 459 (1946); J.L. Oncley et al., J. Amer. Chem. Soc. ZI, 541 (1949); P. Kistler and H. Nitschmann, Vox Sanguinis Z, 414 (1962)] or by a chromatographic method [A.D. Friesen et al., Vox Sanguinis 4S, 201 (1985)], can be isolated from human plasma.
Die Immunglobulinfraktion wird mittels eines geeigneten Verfahrens für eine intravenöse Anwendung verträglich gemacht. Derartige Verfahren sind dem Fachmann bekannt. Vorzugsweise kann dies durch eine milde Säurebehandlung erfolgen. Hierzu wird die Fraktion mit Säure, z.B. mit verdünnter Salzsäure, auf einen pH-Wert von höchstens 5, vorzugsweise 4 bis 5, gebracht und inkubiert. Die Säurebehandlung kann mit oder ohne Zusatz von Pepsin durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt sie in Gegenwart geringer Mengen an Pepsin. Die Inkubation wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 30 bis 45°C durchgeführt. The immunoglobulin fraction is made compatible for intravenous use by an appropriate procedure. Such methods are known to the person skilled in the art. This can preferably be done by a mild acid treatment. For this the fraction is acidified, e.g. with dilute hydrochloric acid, brought to a pH of at most 5, preferably 4 to 5, and incubated. The acid treatment can be carried out with or without the addition of pepsin. It is preferably carried out in the presence of small amounts of pepsin. Incubation is preferably carried out at a temperature of 30 to 45 ° C.
Beispielsweise wird ein Niederschlag GG (Gammaglobulin) nach Kistler und Nitschmann in pyrogen-freiem Wasser bei einem pH von 4 bis 8 aufgelöst und dann der pH-Wert der Lösung durch Säurezusatz auf 4 bis 5 gebracht. Nach Zusatz von 50 bis 200 fig Pepsin pro 1 g Immunglobulin wird die Lösung 9 bis 24 Stunden bei 30 bis 45°C inkubiert. Es ist bekannt, dass diese Behandlung zu intravenös gut verträglichen Immunglobulinlösungen führt. Es konnte auch gezeigt werden, dass durch eine solche Behandlung in hohem Masse eine Reduktion allfällig vorhandener behüllter Viren erreicht wird [C. Kempf et al., Transfusion 21, 423 (1991)]. For example, a precipitate GG (gamma globulin) according to Kistler and Nitschmann is dissolved in pyrogen-free water at a pH of 4 to 8 and then the pH of the solution is brought to 4 to 5 by adding acid. After adding 50 to 200 fig of pepsin per 1 g of immunoglobulin, the solution is incubated at 30 to 45 ° C. for 9 to 24 hours. It is known that this treatment leads to immunoglobulin solutions that are well tolerated by the intravenous route. It could also be shown that such treatment achieves a large reduction in any enveloped viruses present [C. Kempf et al., Transfusion 21, 423 (1991)].
Die milde Säurebehandlung wird durch Abkühlen und Neutralisieren mittels einer geeigneten Lauge, z.B. mittels verdünnter Natronlauge, abgebrochen. The mild acid treatment is achieved by cooling and neutralizing using a suitable lye, e.g. using dilute sodium hydroxide solution.
Bei Verwendung von Ausgangsmaterial aus einem Alkohol-Fraktionierverfahren enthält die Immunglobulinlösung noch bis zu 5% Alkohol. Dieser muss, um eine intravenös applizierbare Lösung zu erhalten, vollständig entfernt werden. Die Eliminierung von Alkohol aus Proteinlösungen ist ein bekanntes und übliches Verfahren. Besonders geeignet sind die für Albumin beschriebenen Eliminationsmethoden mittels Gelfiltration [H. Friedli und P. Kistler, Chimia 22. 25 (1972)] oder mittels Diafiltration [J. Vandersan-de et al., Pharm. Technol. 5, 78 (1982)]. When using starting material from an alcohol fractionation process, the immunoglobulin solution still contains up to 5% alcohol. In order to obtain an intravenously administrable solution, this must be completely removed. The elimination of alcohol from protein solutions is a well known and common method. The elimination methods using gel filtration described for albumin are particularly suitable [H. Friedli and P. Kistler, Chimia 22. 25 (1972)] or by means of diafiltration [J. Vandersan-de et al., Pharm. Technol. 5, 78 (1982)].
Die vom Alkohol zu befreiende Lösung wird zweckmässigerweise mit mindestens dem 4,5-fachen Volumen pyrogenfreien Wassers oder einer geeigneten Salzlösung gewaschen. Es ist aus vielfältigen Anwendungen bekannt, dass diese Menge ausreicht um den Alkoholgehalt auf einen für intravenöse Präparate notwendigen Grenzwert zu senken. The solution to be freed from the alcohol is expediently washed with at least 4.5 times the volume of pyrogen-free water or a suitable salt solution. It is known from a wide variety of applications that this amount is sufficient to reduce the alcohol content to a limit value necessary for intravenous preparations.
Die alkoholfreie und intravenös verträgliche Immunglobulinlösung wird nun nach an sich bekannten Verfahren, zum Beispiel mittels Ultrafiltration, auf eine Konzentration an Immunglobulin IgG von mindestens 120 mg/ml, vorzugsweise 120 bis 180 mg/ml, aufkonzentriert. The alcohol-free and intravenously tolerable immunoglobulin solution is then concentrated according to methods known per se, for example by means of ultrafiltration, to a concentration of immunoglobulin IgG of at least 120 mg / ml, preferably 120 to 180 mg / ml.
Anschliessend kann vorzugsweise eine Klärfiltration erfolgen zwecks Eliminierung allfällig vorhandener Proteinpartikel vor der abschliessenden Sterilfiltration. Ein optionaler Zusatz eines Anionenaustau-schers während der Klärfiltration, beispielsweise von 0,5 bis 1,0 ug DEAE-Sephadex pro 1 mg IgG, bewirkt zusätzlich eine erhöhte elektrophoretische Reinheit der Immunglobulinfraktion. Dabei sollte vorzugsweise darauf geachtet werden, dass Konzentration und Art des Ionenaustauschers so gewählt werden, dass die natürliche Verteilung der IgG-Subklassen erhalten bleibt. Subsequently, a clarification filtration can preferably be carried out in order to eliminate any protein particles present before the final sterile filtration. An optional addition of an anion exchanger during the clarification filtration, for example from 0.5 to 1.0 µg DEAE-Sephadex per 1 mg IgG, additionally increases the electrophoretic purity of the immunoglobulin fraction. It should preferably be ensured that the concentration and type of ion exchanger are selected so that the natural distribution of the IgG subclasses is preserved.
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Die konzentrierte Immunglobulinlösung wird nun annähernd isotonisch gestellt. Hierzu wird die Lösung mit einem oder mehreren Zusätzen in einer Menge versetzt, dass sich eine Osmolalität von 300 bis 600 mOsm/l, beispielsweise 400 bis 500 mOsm/l einstellt. Geeignete Zusätze sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt. Vorzugsweise eignen sich solche Zusätze, die die Immunglobulinlösung zusätzlich zu stabilisieren vermögen. Beispiele bevorzugter Zusätze sind Zucker, wie Saccharose, Glucose, Lactose, Mannose oder Maltose, Zuckeralkohole und Aminosäuren, wie Glycin, Lysin oder Arginin. Solche Zusätze können allein oder in Kombination verwendet werden. Besonders bevorzugt sind Immunglobulinlösungen, welche zur Erzielung der gewünschten Osmolalität und zur zusätzlichen Stabilisierung als Zusatz Zucker, insbesondere Saccharose, enthalten. The concentrated immunoglobulin solution is now made almost isotonic. For this purpose, the solution is mixed with one or more additives in an amount such that an osmolality of 300 to 600 mOsm / l, for example 400 to 500 mOsm / l, is established. Suitable additives are generally known to the person skilled in the art. Additives which are capable of additionally stabilizing the immunoglobulin solution are preferably suitable. Examples of preferred additives are sugars such as sucrose, glucose, lactose, mannose or maltose, sugar alcohols and amino acids such as glycine, lysine or arginine. Such additives can be used alone or in combination. Immunoglobulin solutions which contain sugar, in particular sucrose, as an additive to achieve the desired osmolality and for additional stabilization are particularly preferred.
Die Konzentration der zusätze in der Lösung ist, wie oben erwähnt, durch die gewünschte Osmolalität bestimmt und hängt somit für einen vorhandenen Zusatz auch davon ab, ob dieser allein oder zusammen mit weiteren Zusätzen verwendet wird. Vorzugsweise enthalten jedoch die erfindungsgemässen Immunglobulinlösungen einen oder mehrere Zucker in einer Gesamtkonzentration von 5 bis 15 Gew.-%. Aminosäuren können, falls vorhanden, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,05 bis 0,3 Mol/I vorliegen. Besonders bevorzugt ist eine Immunglobulinlösung, die als Zusatz Saccharose in einer Konzentration von 8 bis 10 Gew.-% enthält. The concentration of the additives in the solution, as mentioned above, is determined by the desired osmolality and thus also depends on an existing additive whether it is used alone or together with other additives. However, the immunoglobulin solutions according to the invention preferably contain one or more sugars in a total concentration of 5 to 15% by weight. If present, amino acids can preferably be present in a concentration of 0.05 to 0.3 mol / l. An immunoglobulin solution which contains sucrose in a concentration of 8 to 10% by weight is particularly preferred.
Gewünschtenfalls kann die Immunglobulinlösung ferner durch Zusatz von Polyglykol und/oder geeigneten Salzen ein- oder mehrwertiger Säuren weiter stabilisiert werden. Der Einfluss solcher Zusätze auf die Osmolalität der Lösung ist im allgemeinen relativ klein, da sie vorzugsweise in relativ niedriger Konzentration eingesetzt werden. If desired, the immunoglobulin solution can also be further stabilized by adding polyglycol and / or suitable salts of mono- or polyvalent acids. The influence of such additives on the osmolality of the solution is generally relatively small, since they are preferably used in a relatively low concentration.
Als Polyglykol eignet sich vorzugsweise Polyethylenglykol, insbesondere Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 6000. Falls Polyglykol zugesetzt wird, erfolgt dies vorzugsweise in einer Konzentration von 0,01 bis 0,5 Gew.-%, besonders bevorzugt in einer Konzentration von 0,05 bis 0,15 Gew.-%, bezogen auf die Immunglobulinlösung. Polyglycol is preferably suitable as a polyglycol, in particular polyethylene glycols with a molecular weight of 1000 to 6000. If polyglycol is added, this is preferably carried out in a concentration of 0.01 to 0.5% by weight, particularly preferably in a concentration of 0.05 up to 0.15% by weight, based on the immunoglobulin solution.
Als Salze eignen sich insbesondere die Natriumsalze mehrwertiger Säuren, wie Kohlensäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure und dergleichen. Falls ein Salz zugesetzt wird, erfolgt dies vorzugsweise in einer Konzentration von 5 bis 20 mMol/l bezogen auf die Immunglobulinlösung. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Natriumeitrat in einer Konzentration von 5 bis 20 mMol/l. Particularly suitable salts are the sodium salts of polyvalent acids, such as carbonic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, citric acid and the like. If a salt is added, this is preferably done in a concentration of 5 to 20 mmol / l based on the immunoglobulin solution. The use of sodium citrate in a concentration of 5 to 20 mmol / l is particularly preferred.
Für die Stabilität der erfindungsgemässen Immunglobulinlösung ist es entscheidend, dass die erhaltene Lösung eine Konzentration an Immunglobulin IgG von 120 bis 180 mg/ml, vorzugsweise 130 bis 160 mg/ml, aufweist. Das oben beschriebene Herstellungsverfahren führt direkt zu einer Immunglobulinlösung im verlangten Konzentrationsbereich. Gewünschtenfalls kann die Immunglobulinkonzentration mit Wasser auf einen gewünschten, genauen Wert, beispielsweise 150 mg/ml, eingestellt werden. It is crucial for the stability of the immunoglobulin solution according to the invention that the solution obtained has a concentration of immunoglobulin IgG of 120 to 180 mg / ml, preferably 130 to 160 mg / ml. The manufacturing process described above leads directly to an immunoglobulin solution in the required concentration range. If desired, the immunoglobulin concentration can be adjusted to a desired, exact value, for example 150 mg / ml, with water.
Die nach obigem Verfahren erhaltenen Immunglobulinlösungen besitzen in der Regel bereits einen pH-Wert im gewünschten Bereich von 6 bis 8. Immunglobulinlösungen mit einem pH-Wert von 6,4 bis 6,8 sind im allgemeinen bevorzugt. Gewünschtenfalls kann der pH-Wert durch Zusatz von Säure, z.B. wässrige Zitronensäurelösung oder verdünnte Salzsäure, oder Lauge, z.B. verdünnte Natronlauge, oder eines Puffers, z.B. Citrat-Puffer, auf einen bestimmten Wert im angegebenen Bereich eingestellt werden. The immunoglobulin solutions obtained by the above process generally already have a pH in the desired range from 6 to 8. Immunoglobulin solutions with a pH of 6.4 to 6.8 are generally preferred. If desired, the pH can be adjusted by adding acid, e.g. aqueous citric acid solution or dilute hydrochloric acid, or lye, e.g. dilute sodium hydroxide solution, or a buffer, e.g. Citrate buffer, can be set to a certain value in the specified range.
Wird bei sonst gleichbleibenden Voraussetzungen für die Immunglobulinlösung die Konzentration an Immunglobulin nicht auf den erfindungsgemässen Wert von 120 bis 180 mg/ ml, sondern beispielsweise auf den für intravenöse Immunglobulinpräparate üblichen Wert von etwa 50 mg/ml eingestellt, so können bei der Lagerung bereits innert wenigen Wochen störende Proteinausfällungen entstehen. Diese bestehen grösstenteils aus Immunglobulinanteilen, welche sich infolge ungenügender Stabilisierung zusammenlagern und schliesslich ausfallen. Obschon Ausfällungen im Bereich von wenigen jig/l mengen-mässig unbedeutend sind, machen sie die Lösung für die klinische Anwendung unbrauchbar. If the conditions for the immunoglobulin solution are otherwise unchanged, the concentration of immunoglobulin is not adjusted to the value according to the invention from 120 to 180 mg / ml, but, for example, to the value of approximately 50 mg / ml customary for intravenous immunoglobulin preparations, so that storage can take place within a few Weekly disturbing protein precipitates arise. Most of these consist of immunoglobulin components, which accumulate as a result of insufficient stabilization and ultimately fail. Although precipitations in the range of a few jig / l are insignificant in terms of quantity, they make the solution unusable for clinical use.
Die erfindungsgemässe Immunglobulinlösung dagegen zeichnet sich durch eine hohe Lagerstabilität aus. Insbesondere treten während der üblichen Lagerzeiten keine störenden Ausflockungen auf. In contrast, the immunoglobulin solution according to the invention is distinguished by a high storage stability. In particular, no troublesome flocculation occurs during the usual storage times.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Immunglobulinlösung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht. The preparation of the immunoglobulin solution according to the invention is further illustrated by the following examples.
Beispiel 1 example 1
5,5 kg Niederschlag Gammaglobulin nach dem Verfahren von Kistler und Nitschmann [P. Kistler und H. Nitschmann, Vox Sanguinis 7, 414 (1962)] werden in 22 kg pyrogenfreiem Wasser suspendiert. Nach Erhalt einer homogenen Lösung werden ungelöste Anteile abfiltriert. Das pH der Lösung wird mittels 0,2 M Salzsäure nach 4,0 verschoben und die Lösung nach Zusatz von 81 (ig Pepsin pro 1 g IgG während 9,25 Stunden bei 37°C inkubiert. Nach Kühlen auf 20°C wird das pH mittels 0,2 M Natronlauge nach 6,5 verschoben. Nach einer Klärfiltration unter Zusatz von 0,05 g DEAE-Sephade (Pharmacia, Uppsala) pro 1 kg Lösung wird die Lösung mittels eines Ultrafiltrationssystems (Pellicon, Millipore) auf einen Proteingehalt von 73 g/kg aufkonzentriert. Eine allfällige Trübung wird unter Zusatz von 0,1 g DEAE-Sephadex pro 1 kg Lösung abfiltriert. Zur Elimination des Alkohols wird die Lösung gegen 76 kg pyrogenfreies Wasser mittels eines Ultrafilters (Pellicon, Millipore) diafiltriert und anschliessend auf eine IgG-Konzentration von 181 g/kg Lösung aufkonzentriert. Nach einer weiteren Klärfiltration werden dem Präparat 10% (Gew.-% bezogen auf Lösung) Saccharose und 2,35 g Natriumeitrat pro 1 kg Lösung zu4 5.5 kg of precipitation gamma globulin according to the method of Kistler and Nitschmann [P. Kistler and H. Nitschmann, Vox Sanguinis 7, 414 (1962)] are suspended in 22 kg of pyrogen-free water. After obtaining a homogeneous solution, undissolved portions are filtered off. The pH of the solution is shifted to 4.0 by means of 0.2 M hydrochloric acid and the solution after the addition of 81% pepsin per 1 g IgG is incubated for 9.25 hours at 37 ° C. After cooling to 20 ° C. the pH shifted to 6.5 by means of 0.2 M sodium hydroxide solution After clarifying filtration with the addition of 0.05 g of DEAE-Sephade (Pharmacia, Uppsala) per 1 kg of solution, the solution is brought to a protein content of 73 by means of an ultrafiltration system (Pellicon, Millipore) Any turbidity is filtered off with the addition of 0.1 g DEAE-Sephadex per 1 kg solution. To eliminate the alcohol, the solution is diafiltered against 76 kg pyrogen-free water using an ultrafilter (Pellicon, Millipore) and then on a IgG concentration of 181 g / kg solution after further clarification filtration, 10% (wt.% Based on solution) sucrose and 2.35 g sodium citrate per 1 kg solution are added to the preparation4
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
CH 684 164 A5 CH 684 164 A5
gesetzt. Das pH wird mit 1 M Zitronensäurelösung auf pH 6,5 und die Proteinkonzentration (IgG) mit pyrogenfreiem Wasser auf 140 g/l eingestellt. Die erhaltene Lösung wird nach einer Sterilfiltration aseptisch in 100 ml-Glasflaschen abgefüllt. set. The pH is adjusted to pH 6.5 with 1 M citric acid solution and the protein concentration (IgG) to 140 g / l with pyrogen-free water. After sterile filtration, the solution obtained is filled aseptically into 100 ml glass bottles.
Das erhaltene Produkt erfüllt alle an ein intravenös verträgliches Immunglobulinpräparat gestellten Anforderungen, z.B. bezüglich antikomplementärer Aktivität (ACA), Abwesenheit von Prekallikreinaktiva-tor-Aktivität (PKA), IgG-Polymeren usw. The product obtained meets all requirements for an intravenously tolerable immunoglobulin preparation, e.g. for anticomplementary activity (ACA), absence of precallicin activator activity (PKA), IgG polymers, etc.
Beispiel 2 Example 2
Zu einer Immunglobulinlösung gemäss Beispiel 1 wird vor der Sterilfiltration zusätzlich zu der Saccharose und dem Natriumeitrat 1 g Polyethylenglykol 4000 pro kg Lösung zugesetzt. Anschliessend erfolgen die Sterilfiltration und aseptische Abfüllung entsprechend Beispiel 1. Wie dieses erfüllt das erhaltene Produkt die gestellten Anforderungen. In addition to the sucrose and sodium citrate, 1 g of polyethylene glycol 4000 per kg of solution is added to an immunoglobulin solution according to Example 1 before the sterile filtration. The sterile filtration and aseptic filling are then carried out in accordance with Example 1. Like this, the product obtained meets the requirements.
Beispiel 3 Example 3
5,4 kg Niederschlag Gammaglobulin, welcher nach dem Verfahren von Kistler und Nitschmann aus dem Plasma von gegen Hepatitis B immunisierten Spendern gewonnen wurde, wird in 22 kg pyrogenfreiem Wasser suspendiert und entsprechend Beispiel 1 zu einer stabilisierten Lösung mit einer Proteinkonzentration von 152 g/l aufbereitet. Nach der Sterilfiltration wird die Lösung aseptisch in Portionen abgefüllt, welche je 500 I.E. anti-Hepatitis B-Antikörper enthalten. 5.4 kg of precipitation Gamma globulin, which was obtained by the method of Kistler and Nitschmann from the plasma of donors immunized against hepatitis B, is suspended in 22 kg of pyrogen-free water and, according to Example 1, to a stabilized solution with a protein concentration of 152 g / l processed. After sterile filtration, the solution is filled aseptically in portions, each 500 IU. contain anti-hepatitis B antibodies.
Das erhaltene Hyperimmunglobulin-Präparat eignet sich zur intravenösen Anwendung bei der prä-oder postexpositionellen Prophylaxe der Hepatitis B. The hyperimmunoglobulin preparation obtained is suitable for intravenous use in the pre- or post-exposure prophylaxis of hepatitis B.
Veraleichsheispiel 1 Comparison example 1
15%ge Immunglobulinlösungen analog den Beispielen 1 und 2 werden mit einer Lösung von 10% Saccharose und 2,35 g/kg Natriumeitrat auf eine Proteinkonzentration von 50 g/l verdünnt. Die so erhaltenen Lösungen, sowie die entsprechenden Ausgangslösungen werden sterilfiltriert und aseptisch in Flaschen abgefüllt. Nach einmonatiger Lagerung bei 4°C oder 26°C weisen die verdünnten Lösungen sichtbare Ausfällungen auf. Die konzentrierten Lösungen blieben klar. Zur Quantifizierung wird mögliches aggregiertes Material mittels mehrfacher Zentrifugation der Flaschen und anschliessendem Waschen mit destilliertem Wasser isoliert. Das gewaschene Sediment wird in 1% SDS-Lösung aufgelöst, der Proteingehalt nach Lowry quantifiziert und in ng pro g IgG umgerechnet. 15% ge immunoglobulin solutions analogous to Examples 1 and 2 are diluted to a protein concentration of 50 g / l with a solution of 10% sucrose and 2.35 g / kg sodium citrate. The solutions thus obtained and the corresponding starting solutions are sterile filtered and bottled aseptically. After storage for one month at 4 ° C or 26 ° C, the diluted solutions show visible precipitates. The concentrated solutions remained clear. Possible aggregated material is isolated for quantification by means of multiple centrifugation of the bottles and subsequent washing with distilled water. The washed sediment is dissolved in 1% SDS solution, the Lowry protein content quantified and converted into ng per g IgG.
Wie die folgende Tabelle zeigt, nimmt bei der 5% Lösung der Sedimentanteil im Laufe eines Monats bereits wesentlich zu, während der Gehalt in der 15% Lösung in der Grössenordnung des Blindwertes (frisch filtrierte Lösung) von 2,0 ng/g IgG bleibt: As the following table shows, with the 5% solution the sediment fraction increases significantly over the course of a month, while the content in the 15% solution remains in the order of magnitude of the blank value (freshly filtered solution) of 2.0 ng / g IgG:
Konzentration concentration
50 g/l 50 g / l
150 g/l 150 g / l
Lagertemperatur Storage temperature
4°C 4 ° C
26°C 26 ° C
4°C 4 ° C
26°C 26 ° C
Sediment in jig/g IgG: Sediment in jig / g IgG:
Lösung nach Beispiel 1 Solution according to example 1
10,8 10.8
13,6 13.6
1,2 1.2
1,9 1.9
Lösung nach Beispiel 2 Solution according to example 2
11,6 11.6
13,7 13.7
2,4 2.4
1,0 1.0
Claims (14)
Priority Applications (1)
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