CH683005A5 - Prepn. of N-oxide(s) of opioid analgesics and antagonists - for treating opiate drug addiction without prior art side effects, e.g. 6-di:methylamino 4,4-di:phenyl 3-heptanone N-oxide - Google Patents

Prepn. of N-oxide(s) of opioid analgesics and antagonists - for treating opiate drug addiction without prior art side effects, e.g. 6-di:methylamino 4,4-di:phenyl 3-heptanone N-oxide Download PDF

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    • C07D489/08Oxygen atom

Abstract

Prepn. of N-oxides of opioid analgesics and opiate antagonists adapted for therapy of opiate drug addiction comprises oxidn. of the opiate antagonist or analgesic. The prod. is also claimed. The N-oxide comprises an aliphatic, arylic or cyclic tert. amine and is pref. 6-dimethylamino 4,4-diphenyl-3-heptanone N-oxide (i.e. methadone N-oxide), N-allyl-4,5-or-epoxy -3,4dihydroxy -6-morphinanone-N-oxide (i.e. naloxone N oxide), or N-(cyclopropylmethyl)-4,5 -or-epoxy-3,14-dihydroxy-morphinan -6-one-N oxide (ie naltrexone N oxide). USE/ADVANTAGE - The N-oxides have the same function as the original cpds. but are less toxic and have fewer side effects, e.g. on its own methadone (an epioid analgesic agonist) has severe calaleral effects on the respiratory and cardiovascular systems.

Description

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CH 683 005 A5 CH 683 005 A5

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Descrizione Description

La presente invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione, mediante ossidazione, di N-ossidi da oppioidi analgetici e da antagonisti degli oppiati, adatti per le terapie dei tossicomani da oppiati, al fine di attenuarne la tossicità; The present invention relates to a process for the preparation, by oxidation, of N-oxides by analgetici opioids and opiates antagonists, suitable for the treatment of opiate addicts, in order to attenuate its toxicity; essa riguarda pure i prodotti ottenuti con il procedimento. it also relates to the products obtained by the process.

Il procedimento e caratterizzato dal trattamento dei suddetti composti e molecole in modo da formare N-ossidi. The process and characterized by the treatment of the above compounds and molecules so as to form N-oxides.

Per N-ossidi si intendono composti dalla formula (R)3N = O, nei quali l'azoto aminico funge da donatore di elettroni, per cui tra l'azoto e l'ossigeno si forma un legame semipolare, cioè che conferisce a tali composti i caratteri di «ioni ibridi» ed un elevato momento dipolare, per cui essi sono facilmente idrosolubili. For N-oxides are meant compounds by the formula (R) 3N = O, in which the amino nitrogen acts as an electron donor, whereby between the nitrogen and oxygen is formed semipolare a bond, ie that confers to these compounds the characters of "hybrid ion" and a high dipole moment, so that they are readily water-soluble. Malgrado un minor carattere basico rispetto alle amine originali, il loro ossigeno ha sufficiente affinità per i protoni, per cui si ha facilmente la formazione di sali, la cui solubilità e inferiore a quella dei corrispondenti sali delle amine dalie quali provengono. Despite a lower basic character than the original amine, their oxygen has sufficient affinity for protons, for which it has easily the formation of salts, whose solubility and lower than that of the corresponding salts of amines such as dahlias originate.

Di particolare interesse sono gli N-ossidi delle amine terziarie, alifatiche, ariliche e cicliche, che sono stati già preparati e studiati a partire dalla fine del secolo scorso. Of particular interest are the N-oxides of tertiary amines, aliphatic, aryl, cyclic and which have already been prepared and studied since the end of the last century.

Già nel 1910 era stato constatato che gli amino-ossidi, come allora venivena denominati gli N-ossidi di diversi alcaloidi denotavano una tossicità sensibilmente inferiore a quella dei composti dai quali essi derivavano. Already in 1910 it was found that the amino-oxides, as then venivena referred to as the N-oxides of different alkaloids denoted a toxicity significantly lower than that of the compounds from which they were derived.

Negli anni venti la scuola di M. Poionovski, (Sorbona, Parigi), ha effettuato ampie ricerche sulla preparazione e sulle proprietà farmacologiche degli aminoossidi degli alcaloidi basici dell'oppio (morfina, codeina) e di altri alcaloidi (atropina, eserina, io-sciamina, scopolamina e stricnina), che furono chiamati genoalcaloidi per il fatto che in natura gli aminoossidi sono i precursori degli alcaloidi; In the twenties school Poionovski M., (Sorbonne, Paris), has carried out extensive research on the preparation and the pharmacological properties of the basic aminoossidi opium alkaloids (morphine, codeine) and other alkaloids (atropine, eserine, I- sciamina, scopolamine and strychnine), which were called genoalcaloidi for the fact that in nature the aminoossidi are the precursors of the alkaloids; tali aminoossidi denotarono una tossicità sensibilmente attenuata, p.es. di 4 volte per la Genomorfina e di 200 volte per la Genostricnina. aminoossidi denoted such a toxicity significantly attenuated, eg by 4 times for the Genomorfina and 200 times for the Genostricnina.

Poionovski estese le sue ricerche a prove cliniche con la Genomorfina presso i servizi ospedalieri dell'Università di Lilla, applicandola all'attenuazione dei fenomeni dolorosi da ulcere, neoplasie, fratture, di stati depressivi in psichiatria ed infine in trattamenti di disintossicazione e di disassuefazione di eroinomani. Poionovski extended his research to clinical trials with Genomorfina services in hospitals of the University of Lille, applying mitigation of painful phenomena as ulcers, tumors, fractures, depression in psychiatry and finally in detox treatments and cessation of heroin addicts. Le conclusioni sono state: «vantaggi della minor tossicità della Genomorfina rispetto alla Morfina ed assenza di assuefazione, alle dosi applicate, quadruple di quelle normalmente usate per la Morfina, ciò che dovrebbe permettere una più ampia utilizzazione della terapeutica oppiacea in tutti i casi nei quali la tossicità della Morfina ne limita l'impiego: nelle polmoniti, nelle affezioni epatiche, in quelle cardiache e nefritiche. The conclusions were: "advantages of less toxicity of Genomorfina compared to Morphine and absence of habituation, the applied doses, quadruple of those normally used for the Morphine, which should allow for a broader utilization of the therapeutic opioid in all cases in which Morphine toxicity limits its use: in pneumonia, in liver diseases, in those cardiac and nephritic. Ne è preconizzato l'uso nella demorfinazione rapida, in quanto non prolunga l'intossicazione dell'organismo e la tossicomania morfinica e non dà sintomi di astinenza. It is advocated the use in the rapid demorfinazione, as it does not prolong the intoxication of the organism and drug addiction and morphine gives no withdrawal symptoms.

Studi farmacologici sulla Morfina-N-Ossido furono in seguito effettuati soprattutto in Germania ed essi confermarono, oltre all'assenza dell'azione analgeti-ca, propria della Morfina, la minor tossicità, la debole azione sulla frequenza e sul volume respiratorio, nonché sulla pressione sanguigna e la peristaltica intestinale. Pharmacological studies on Morphine-N-oxide were subsequently carried out especially in Germany and they confirmed, in addition to the absence of the action analgeti-ca, typical of Morphine, the least toxicity, weak action on the frequency and the respiratory volume, as well as on blood pressure and intestinal peristaltic. Quali metaboliti della Morfina-N-Ossido sono stati accertati la Morfina, un 3-glucuro-nide della Morfina e ia Normorfina; What metabolites of morphine-N-oxide were ascertained morphine, a 3-glucuro-nide of Morphine and ia normorphine; nell'eliminazione con urina o feci la Morfina-N-Ossido compare esclusivamente come tale. elimination with urine or feces morphine-N-oxide exclusively as such appears.

Le ricerche di Polonosvki portarono alla produzione, da parte della ditta AMIDO SA di Parigi, di diversi Genoalcaloidi, come la Genomorfina, la Geno-scopolamina e la Genostricnina. Polonosvki's research led to the production, by the company STARCH SA of Paris, several Genoalcaloidi like Genomorfina, the Geno-scopolamine and Genostricnina. La prima venne però prevista unicamente con le indicazioni: Coliche, dispnea, asma, angina pectoris, emicranie ed insonnia, ma non per la disintossicazione di morfinomani. The first was, however, available only with the signs: Colic, wheezing, asthma, angina pectoris, migraines and insomnia, but not for detoxification of morphine. La AMIDO SA, interpellata nel 1982, ha dichiarato che la produzione di Genomorfina era stata abbandonata per le difficoltà di ottenere un prodotto di purezza ineccepibile. The STARCH SA, requested in 1982, said that the production of Genomorfina had been abandoned because of the difficulties of getting a flawless purity.

Dalla bibliografia consultata risultano rare applicazioni della formazione di N-ossidi a fini farmaceutici. From the consulted bibliography are rare applications of the formation of N-oxides to pharmaceutical purposes. Si citano alcuni esempi: They cite a few examples:

Imipramina-N-Ossido (Imiprex), composto ad azione antidepressiva, con effetti collaterali molto meno pronunciati e frequenti di quelli esplicati dal-l'Imipramina. Imipramine-N-oxide (Imiprex), compound with antidepressant action, with side effects much less pronounced and frequent than those from esplicati-l'Imipramina. Per la preparazione si opera per ossidazione con perossido di idrogeno dell'lmipramina Base oppure del composto 1-cloro-3-dimetilpropila-mina con successiva condensazione con iminodi-benzile. For the preparation is carried out by oxidation with hydrogen peroxide dell'lmipramina Base or the compound 1-chloro-3-dimetilpropila-mina with subsequent condensation with iminodi-benzyl.

Clormetin-N-Ossido (Nitromin), composto antiblastico, impiegato nella terapia di leucemie, linfosarcomi ed in altre neoplasie, con tossicità 10 volte inferiore a quella della corrispondente amina terziaria, un'iprite azotata, e senza le proprietà vescicamnti della stessa. Clormetin-N-oxide (Nitromin), anti-tumor compound, used in the therapy of leukemias, lymphosarcomas and other malignancies, with toxicity 10 times lower than that of the corresponding tertiary amine, un'iprite nitrogen, and without the properties vescicamnti thereof. In una pubblicazione di G. Ghielmetti, su «Il Farmaco (Pavia)», 1954, pp. In a publication by G. Ghielmetti, on "The drug (Pavia)," 1954, pp. 211-213, si propone una preparazione per ossidazione in ambiente dietiletereo con acido peracetico in soluzione pure eterea. 211-213, proposes a preparation for oxidation in dietiletereo environment with peracetic acid in pure ethereal solution.

Aminotriptylin-N-Ossido (Equilibrin), composto antidepressivo triciclico, sensibilmente meno tossico delPAminotriptilina, ma con azione terapeutica altrettanto efficace e con molto minori effetti collaterali anticolinergici e cardiovascolari. Aminotriptylin-N-oxide (Equilibrin), composed tricyclic antidepressant, significantly less toxic delPAminotriptilina, but with equally effective therapeutic action and with very minor side effects anticholinergic and cardiovascular diseases. Viene preparato mediante ossidazione dell'Aminotriptilina. It is prepared by oxidation dell'Aminotriptilina.

Un compendio sugli N-ossidi, aggiornato fino al 1967, è la pubblicazione di Eiji Ochiai, Aromatic Amine Oxides, Elsevier Ed., Amsterdam (1967). A compendium on the N-oxides, updated until 1967, is the publication of Eiji Ochiai, Aromatic Amine Oxides, Elsevier Ed., Amsterdam (1967).

Secondo l'invenzione è stata realizzata la possibilità di preparazione degli N-ossidi, applicandoli alle molecole di diversi farmaci, attualmente impiegati nel trattamento di varie malattie e delle tossicomanie, la cui tossicità ne limita l'impiego adeguato. According to the invention it was realized the possibility of preparation of N-oxides, applying them to the molecules of different drugs, currently used in the treatment of various diseases and Drug Addiction, whose toxicity limits its proper use. Ciò vale ad esempio per i composti usati nella disintossicazione e nella disassuefazione nelle tossicomanie da oppiacei, come gii antagonisti Nalor-phin, Naloxon e Naltrexon e gli oppioidi analgetici sostitutivi come il Metadone. This applies for example for the compounds used in the detoxification and in the cessation in opiate addiction, as gii antagonists Nalor-phin, Naloxon and Naltrexon and substitutes analgetici opioids such as methadone. Si tratta di sostanze, dalle quali, direttamente o dai composti di partenza della loro sintesi, è teoricamente possibile ottenere i rispettivi N-ossidi. These are substances, from which, directly or from starting compounds of their synthesis, it is theoretically possible to obtain the respective N-oxides.

Le sostanze attualmente impiegate nel trattamento delle tossicomanie presentano perlopiù uno spettro d'azione misto, ossia, da un lato esse agiscono come «agonisti» degli oppiacei, agendo in senso The substances currently used in the treatment of drug addiction have mostly one of mixed spectrum of action, namely, on the one hand, they act as "agonists" opioid, acting in the sense

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euforizzante e disponente alla tossicodipendenza; euphoric and placing addiction; d'altro lato, essi agiscono come «antagonisti», degli oppiacei, bloccandone i ricettori nel sistema nervoso centrale e rendendoli così ad essi insensibili. on the other hand, they act as "antagonists", opiates, blocking the receptors in the central nervous system and thus making them insensitive to them.

L'optimum per il trattamento delle tossicomanie da oppiacei sarebbe un composto, che non produca effetti farmacologici propri ad eccezione di uno: bloccare i ricettori degli oppiacei. The optimum for the treatment of drug addiction to opiates would be a compound, which does not produce its pharmacological effects with the exception of one: block the opioid receptors. Finora esso non è stato ancora trovato, per cui si prospetta l'eventualità che gli N-ossidi degli agonisti-antagonisti e degli oppioidi analgetici, come il Metadone, possano colmare tale lacuna. So far it has not yet been found, which promises the possibility that N-oxides of the agonist-antagonists and analgetici opioids, such as methadone, can fill this gap.

L'attuale evoluzione della politica nella lotta antidroga, che apre la possibilità di interventi ufficiali con somministrazione di oppiacei od oppioidi sotto controllo medico, offre un'occasione unica per applicare l'impiego di molecole di attenuata tossicità. The current evolution of policy in the fight against drugs, which opens the possibility of official intervention by administration of opiates or opioids under medical supervision, offers a unique opportunity to apply the use of attenuated toxic molecules. In tal modo oltre a migliorare la prognosi di sopravvivenza dei soggetti, si potranno emendare gli aspetti negativi di somministrazioni, avallate ufficialmente, di sostanze, che, come il Metadone, sono più tossiche degli stupefacenti stessi, e denotano gli stessi severi effetti collaterali a carico dei sistemi respiratorio e cardiovascolare. Thus, in addition to improving the subjects survival prognosis, you will be able to amend the negative aspects of administrations, officially endorsed, substance, which, like methadone, are more toxic than the drugs themselves, and denote the same rigorous dependent side effects of the respiratory and cardiovascular systems.

Secondo l'invenzione, è stato trovato che la formazione di N-ossidi da amine terziarie, peraltro già nota per alcaloidi e qualche farmaco, può trovare applicazione generalizzata ad altri principi attivi farmaceutici che possiedono tale funzione. According to the invention, it has been found that the formation of N-oxides of tertiary amines, already known for alkaloids and some drug, it can find widespread application to other active pharmaceutical ingredients that have this function.

La formazione di N-ossidi è accompagnata in generale da una attenuazione della tossicità, per cui la sua applicazione a molecole di principi attivi farmaceutici li rende generalmente meno tossici, a parità di dosaggio, dei farmaci originali e pertanto si ha una minor compromissione della salute dei pazienti. The formation of N-oxides is accompanied in general by an attenuation of toxicity, so its application to molecules of pharmaceutical active ingredients makes them generally less toxic, at the same dosage, the original drugs and therefore has a lesser impairment of health of patients.

La formazione di N-ossidi è stata proposta negli anni trenta per la morfina e si intende con la presente invenzione riproporla per le seguenti categorie di composti, attualmente applicati nelle terapie dei tossicomani: The formation of N-oxides has been proposed in the thirties for morphine and it is intended with the present invention resubmit it for the following categories of compounds, which is currently applied in the therapy of drug addicts:

Oppioidi analgetici agonisti (p. es. Metadone) Antagonisti degli oppiacei (p. es. Naloxon, Nal-trexon) Opioid agonists analgetici (p. Eg. Methadone) opioid antagonists (p. Eg. Naloxon, Nal-trexon)

La formazione di N-ossidi può avvenire con i seguenti apportatori di ossigeno e solventi: The formation of N-oxides can take place with the following bearers of oxygen and solvents:

perossido di idrogeno 3-35% (acqua, metanolo, isopropanolo, acido acetico glaciale, anidride acetica), 3-35% hydrogen peroxide (water, methanol, isopropanol, glacial acetic acid, acetic anhydride),

acido peracetico (etere etilico), peracetic acid (diethyl ether),

acido perbenzoico (benzolo), perbenzoic acid (benzol),

ozono (cloroformio). ozone (chloroform).

Esempi di realizzazione della presente invenzione (Metadone^ Examples of the present invention (Methadone ^

Il composto 6-dimetilamino-4,4-difenil-3-eptanone-N-ossido ed il suo cloridrato vengono proposti per il trattamento sostitutivo di tossicomani da oppieti in alternativa all'oppioide analgetico 6-dimetilamino-4,4-difenil-3-eptanone (Metadone) a motivo dell'attenuazione della tossicità, propria degli N-ossidi. The compound 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone-N-oxide and its hydrochloride are proposed for the replacement treatment of addicts oppieti alternatively all'oppioide analgetic 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3 -eptanone (Methadone) because the attenuation of toxicity, of their N-oxides.

Questo N-ossido viene ottenuto per addizione di un atomo di ossigeno all'atomo di azoto aminico terziario del 6-dimetilamino-4,4-difenil-3-eptanone. This N-oxide is obtained by addition of an atom of oxygen atom of the tertiary amine nitrogen of the 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone.

Esempi Examples

1). 1). 31 g (0,1 mole) di 6-dimetilamino-4,4-difenil-3-eptanone si sciolgono a freddo in 100 mi di isopropanolo, indi vi si aggiungono agitando 20 mi di perossido di idrogeno 30%. 31 g (0.1 mole) of 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone is dissolved cold in 100 ml of isopropanol, then there is added with stirring 20 ml of hydrogen peroxide 30%. La miscela di reazione viene riscaldata a ricadere durante 1 h indi addizionata a caldo con una soluzione etanolica al 10% di acido tartarico fino a pH 3-4. The reaction mixture is heated to reflux during 1 h then added to hot with an ethanolic 10% solution of tartaric acid up to pH 3-4. Si lascia 12 h in refrigerante, si filtra e si cristallizza da acqua. It leaves 12 h in refrigerant, is filtered and crystallized from water. Il tartrato così ottenuto si tratta con una soluzione concentrata di carbonato di sodio, si filtra il derivato N-ossido e lo cristallizza da etanolo 50%. The tartrate thus obtained is treated with a concentrated solution of sodium carbonate, is filtered off and the N-oxide derivative from ethanol 50% crystallizes. Il cloridrato si ottiene sciogliendo l'N-ossido in acetone ed introducendovi acido cloridrico gassoso secco; The hydrochloride is obtained by dissolving the N-oxide in acetone and introducing gaseous hydrochloric acid dry; il precipitato, filtrato, viene cristallizzato da etanolo assoluto. The precipitate, filtered, crystallized from absolute ethanol.

2). 2). 31 g (0,1 mole) di 6-dimetilamino-4,4-difenil-3-eptanone si sciolgono in 100 mi di metanolo e vi si aggiungono 20 mi di perossido di idrogeno 30%, agitando. 31 g (0.1 mole) of 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone are dissolved in 100 ml of methanol and there are added 20 mi of hydrogen peroxide 30%, with stirring. Si lascia la miscela in riposo per 24 ore, si tratta quindi con carbone al palladio (per distruggere l'eccesso di perossido, ciò che va verificato con amido jodurato), si filtra e si evapora nel vuoto. The mixture is left at rest for 24 hours, it is then with coal to palladium (to destroy excess peroxide, what must be verified with jodurato starch), filtered and evaporated in a vacuum. Il residuo viene ripreso con acetone e nella soluzione così ottenuta si introduce acido cloridrico gassoso secco, ottenendo il cloridrato del derivato N-ossido, che viene cristallizzato da etanolo 50%. The residue is taken up with acetone and the solution thus obtained is introduced dry gaseous hydrochloric acid, to obtain the hydrochloride of the N-oxide derivative, which was crystallized from ethanol 50%.

3). 3). 34,6 (0,1 mole) di 6-dimetilamino-4,4-difenil-3-eptanone-cloridrato si sciolgono in 400 mi di acqua e si rende alcalina la soluzione con idrossido di sodio 2 N. Si estrae con etere e dopo distillazione dell'etere, si procede sul residuo come ai punti 1 e 2. 34.6 (0.1 mol) of 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone-hydrochloride are dissolved in 400 ml of water and makes the solution alkaline with sodium hydroxide 2 N. It is extracted with ether and ether after distillation, we proceed on the residual as in paragraphs 1 and 2.

4). 4). 34,6 (0,1 mole) di 6-dimetilamino-4,4-difenil-3-eptanone-cloridrato si trattano come al punto 3, ma la soluzione eterea, di un volume totale di 400 mi, invece di venir distillata, viene addizionata con 400 mi di una soluzione eterea di acido peracetico 0,6 N. Dopo aver rimescolato per 1 h, si introduce nella miscela una corrente di acido cloridrico gassoso secco fino a reazione acida (blu, persistente) al rosso congo (pH 3,&-4,4), evitando un eccesso che prevocherebbe la formazione di cloro. 34.6 (0.1 mol) of 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone-hydrochloride are treated as in step 3, but the ethereal solution, a total volume of 400 ml, instead of being distilled, is added with 400 ml of an ethereal solution of peracetic acid 0.6 N. After stirred for 1 h, it is introduced into a gaseous mixture of hydrochloric acid current dry until acidic reaction (blue, persistent) congo red (pH 3 , & - 4.4), avoiding an excess that prevocherebbe chlorine formation. Dopo riposo in refrigerante, i cristalli di cloridrato dell'N-ossido si filtrano e si cristallizzano da etanolo assoluto. After resting in the refrigerant, the crystals of the hydrochloride of N-oxide is filtered and crystallized from absolute ethanol.

Altro esempio di realizzazione della presente invenzione (Naloxon) Another example of the present invention (Naloxon)

E' stato trovato che il composto N-allil-4,5 a-epossi-3,14-diidrossi-6-morfinanone-N-ossido può venir proposto per il trattamento di tossicomanie in alternativa all'antagonista di oppiacei N-allil-4,5 a-epossi-3,14-diidrossi-6-morfinanone (Naloxon), a motivo dell'attenuazione della tossicità, propria dei derivati N-ossidi. E 'it was found that the compound N-allyl-4,5 a-epoxy-3,14-dihydroxy-6-morfinanone-N-oxide can be proposed for the treatment of drug addiction in alternative opioid antagonist N-allyl 4.5 a-epoxy-3,14-dihydroxy-6-morfinanone (Naloxon), due to attenuation of toxicity, its derivatives N-oxides.

Esso può venir preparato per addizione di un atomo di ossigeno all'atomo di azoto aminico terziario delPN-allil-4,5 a-epossi-3,14-idrossi-6-morfinano-ne, in modo da non alterare il gruppo allilico dello stesso, come segue: It can be prepared by addition of an atom of oxygen atom of tertiary amino nitrogen delPN-allyl-4,5 a-epoxy-3,14-hydroxy-6-morfinano-ne, so as not to alter the group of allyl the same, as follows:

5). 5). 24,5 g (0,07 mole) di N-allil-4,5 a-epossi-3,14-diidrossi-6-morfinanone (Naloxon) si sciolgono in 200 mi di benzolo contenente 10,4 g di acido perbenzoico. 24.5 g (0.07 mole) of N-allyl-4,5 a-epoxy-3,14-dihydroxy-6-morfinanone (Naloxon) are dissolved in 200 mi of benzene containing 10.4 g of perbenzoic acid. Dopo mezz'ora si aggiunge una soluzione satura a freddo in benzolo di 17 g di acido picri5 After half an hour is added a cold saturated solution in benzene of 17 g of acid picri5

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co e si lascia a temperatura ambiente fino a com-pletazione della precipitazione di cristalli del picrato del derivato N-ossido. co and left at room temperature up to com-pletazione of precipitation of the N-oxide derivative of the picrate crystals. Si cristallizza da etanolo. It crystallizes from ethanol. Si tratta il picrato con soluzione concentrata di carbonato di sodio e si filtra il derivato N-ossido, che si cristallizza da etanolo 50%. It is the picrate with concentrated sodium carbonate solution and filtered the N-oxide derivative, which is crystallized by ethanol 50%.

Altro esempio di realizzazione della presente invenzione (Naltrexon) Another example of the present invention (Naltrexon)

E' stato trovato che il composto N-(ciclopropilme-til)-4,5 a-epossi-3,14-diidrossi-6-morfinanone-N-ossi-do può essere proposto per il trattamento di tossicomanie in alternativa all'antagonista di oppiacei N-(ciclopropilmetil)-4,5 a-epossi-3,14-diidrossi-6-morfi-nanone (Naltrexon), a motivo dell'attenuazione della tossicità, propria degli N-ossidi. E 'was found that the compound N- (ciclopropilme-til) -4,5 a-epoxy-3,14-dihydroxy-6-morfinanone-N-oxy-do can be proposed for the treatment of drug addiction alternatively antagonist opiate N- (cyclopropylmethyl) -4,5 a-epoxy-3,14-dihydroxy-6-morph-nanone (Naltrexon), due to attenuation of toxicity, of their N-oxides.

Esso può venir ottenuto per addizione di un atomo di ossigeno all'atomo di azoto aminico terziario deII'N-(ciclopropilmetil)-4,5 a-epossi-3,14-diidrossi-6-morfinanone, come segue: It can be obtained by addition of an atom of oxygen atom of tertiary amino nitrogen deII'N- (cyclopropylmethyl) -4,5 a-epoxy-3,14-dihydroxy-6-morfinanone, as follows:

6). 6). 40 g (0,1 mol) di N-(ciclopropilmetil)-4,5 a-epossi-3,14-diidrossi-6-morfinanone si sciolgono in 100 mi di metanolo e si addizionano con 30 mi di perossido di idrogeno 30%, lasciando poi reagire a temperatura ambiente durante 48 h. 40 g (0.1 mol) of N- (cyclopropylmethyl) -4,5 a-epoxy-3,14-dihydroxy-6-morfinanone are dissolved in 100 ml of methanol and are added with 30 ml of hydrogen peroxide 30% , then leaving to react at room temperature during 48 h. Si aggiungono quindi 200 mi di acqua e si evapora la miscela nel vuoto. They are then added 200 ml of water and the mixture is evaporated in a vacuum. La massa cristallina residua si filtra, si lava con acqua e si secca nel vuoto, indi la si scioglie in acetone e si introduce una corrente di acido cloridrico gassoso secco, ottenendo la precipitazione del cloridrato del derivato N-ossido. The residual crystalline mass is filtered, washed with water and dried in a vacuum, then the melts in acetone and introduces a gaseous hydrochloric acid stream dry, obtaining the precipitation of the hydrochloride of the N-oxide derivative.

Claims (7)

Rivendicazioni claims
1. Procedimento per la preparazione, mediante ossidazione, di N-ossidi da oppioidi analgetici e da antagonisti degli oppiati, adatti per le terapie dei tossicomani da oppiati, al fine di attenuarne la tossicità, caratterizzato dal trattamento dei suddetti composti e molecole in modo da formare N-ossidi. 1. Process for the preparation, by oxidation, of N-oxides by analgetici opioids and opiates antagonists, suitable for the treatment of opiate addicts, in order to reduce their toxicity, characterized by the treatment of the above compounds and molecules so as to forming N-oxides.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato da ciò che detti N-ossidi comprendono amine terziarie, alifatiche, ariliche e cicliche. 2. Process according to claim 1, characterized in that said N-oxides include tertiary amines, aliphatic, aryl and cyclic.
3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 2, caratterizzato da ciò che la formazione di detti N-ossidi avviene con i seguenti apportatori di ossigeno e solventi: perossido di idrogeno 3-35% ed acqua, o metanolo, o isopropanolo, o acido acetico glaciale, o anidride acetica; 3. A process according to claims 1 and 2, characterized in that the formation of said N-oxides takes place with the following bearers of oxygen and solvents: 3-35% hydrogen peroxide and water, or methanol, or isopropanol, or acetic acid glacial, or acetic anhydride;
acido peracetico ed etere etilico; peracetic acid and ethyl ether;
acido perbenzoico e benzolo; perbenzoic acid and benzene;
ozono e cloroformio. ozone and chloroform.
4. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 2, caratterizzato dal fatto che si prepara l'N-ossido del metadone e del suo cloridrato: 6-dimetilamino-4,4-difenil-3 eptanone-N-ossido. 4. Process according to claims 1 and 2, characterized in that preparing the N-oxide of methadone and its hydrochloride: 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone N-oxide.
5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si prepara l'N-ossido del Naloxon: N-allil-4,5 a epossi-3,14-diidrossi-6-morfi-nanone-N-ossido. 5. A method according to claim 1, characterized in that preparing the N-oxide of Naloxon: N-allyl-4,5 epoxy-3,14-dihydroxy-6-morph-nanone-N-oxide.
6. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si prepara l'N-ossido del Naltrexon: N-(ciclopropilmetil)-4,5 a-epossi-3,14-di-idrossi-6-morfinanone-N-ossido. 6. A method according to claim 1, characterized in that preparing the N-oxide of Naltrexon: N- (cyclopropylmethyl) -4,5 a-epoxy-3,14-di-hydroxy-6-morfinanone-N-oxide .
7. Prodotti ottenuti con il procedimento secondo una delle rivendicazioni da 1 a 6. 7. Products obtained by the process according to one of claims 1 to 6.
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
4 4
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