CH678598A5

CH678598A5 -

Info

Publication number: CH678598A5
Application number: CH151/89A
Authority: CH
Inventors: Martyn Humphries; Jozef Nemcek; Murdoch Allen Eakin; John Burnett Cantwell
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1988-01-18
Filing date: 1989-01-18
Publication date: 1991-10-15
Also published as: FI890237A; AU617144B2; GB8801025D0; ATA9089A; BE1002699A5; FI93691C; AT393621B; PT89466A; GB2213721B; DK3789D0; GB8829926D0; FI890237A0; CA1335352C; HUT52397A; PT89466B; LU87430A1; ES2009690A6; DE3900896A1; NO890180D0; DK3789A

Abstract

An oral hygiene composition comprises effective amounts of a cationic anti-bacterial agent and a polymer which bears pendant polyalkylene side-chains and preferably carboxylic acid groups. Such compositions reduce both the bio-fouling of teeth and the staining thereof which may arise from the interaction of the cationic bacterial agent with dietary components.

Description

CH 678 598 A5 CH 678 598 A5

Beschreibung description

Diese Erfindung bezieht sich auf orale Hygiene-Zusammensetzungen, welche das Wachstum von Bakterien auf Zahnoberflächen hemmen. This invention relates to oral hygiene compositions which inhibit the growth of bacteria on tooth surfaces.

5 Die Vermeidung von haftenden Belägen von dentaler Plaque auf Säugerzähnen (insbesondere m menschlichen Zähnen) ist ein hocherwünschtes Resultat. Die dentale Plaque entsteht, wenn kariogene >' 5 The avoidance of adhesive plaque from dental plaque on mammalian teeth (especially in human teeth) is a highly desirable result. Dental plaque arises when cariogenic> '

oder andere Bakterientypen in Kolonien auf der Oberfläche der Zähne aggregieren und eine Ablagerung bilden, welche sich hartnäckig an der Oberfläche festhält. Es wird angenommen, dass die Ablagerung _ or other types of bacteria aggregate into colonies on the surface of the teeth and form a deposit that stubbornly adheres to the surface. It is believed that the deposit _

von Plaque' an der Oberfläche eines Zahnes eine der ersten Stufen der Entwicklung von dentaler Karies 10 und paradontaler Leidendarstellt. of plaque 'on the surface of a tooth represents one of the first stages in the development of dental caries 10 and periodontal suffering.

Es sind schon viele Versuche unternommen worden, um die Ablagerung von Plaque an den Zahnoberflächen zu vermeiden und die Entfernung von Plaque von solchen Oberflächen zu bewirken. Beispielsweise ist das Bürsten, die Behandlung mit Zahnseide und die Verwendung von oralen Spülgeräten und interdentalen Stimulatoren versucht worden. Solche Behandlungen sind jedoch nicht vollständig erfolg-15 reich und müssen häufig durch periodische Behandlungen durch zahnärztliche Fachleute ergänzt werden. Many attempts have been made to prevent plaque from depositing on tooth surfaces and to cause plaque to be removed from such surfaces. For example, brushing, flossing, and the use of oral irrigators and interdental stimulators have been tried. However, such treatments are not entirely successful and often need to be supplemented with periodic treatments by dental professionals.

In der europäischen Patentanmeldung EP-A 0 182 523 sind pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart, welche für die Prävention oder merkliche Reduktion der (a) Kolonisierung auf Zahnoberflächen oder simulierten Zahnöberflächen durch kariogene oder andere Mikroorganismen, die gewöhnlich in ei-20 ner oralen Umgebung gefunden werden und (b) die haftenden Ablagerungen auf Zahnoberflächen von dentaler Plaque, die von solchen Mikroorganismen stammt, wirksam sind. European patent application EP-A 0 182 523 discloses pharmaceutical compositions which are used for the prevention or marked reduction of (a) colonization on tooth surfaces or simulated tooth surfaces by cariogenic or other microorganisms which are usually found in an oral environment and (b) the adherent deposits on tooth surfaces of dental plaque derived from such microorganisms are effective.

Die Herstellung von Polymeren für die Verwendung in den obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen ist in der EP-A 0 182 523 beschrieben, auf welche ausdrücklich Bezug genommen wird. The preparation of polymers for use in the above-mentioned pharmaceutical compositions is described in EP-A 0 182 523, to which express reference is made.

Chlorhexidin ist ein kationisches Antiseptikum, welches für die Verwendung in den medizinischen Be-25 rufen als topisches, antibakterielles Mittel während mehr als 20 Jahren weit verbreitet ist; seine Herstellung ist in der GB-A 705 838 beschrieben. Es wurde geschildert (Löe et al., Journal of Periodontal Research, 1970, Vol. 5, Seiten 79 bis 83), dass Chlorhexidin in der oralen Umgebung als Antiseptikum eingesetzt werden kann und dass unter gewissen Umständen eine Tendenz besteht, dass Chlorhexidin die Zähne färbt. Eine solche Färbung hat sich als Eigenschaft erwiesen, welche bei kationischen Anti-30 septika üblich ist. Es wurde gezeigt (Addy et al., Journal of Periodontal Research, Vol. 9, Seiten 134 bis 140), dass eine solche Färbung das Resultat einer Wechselwirkung zwischen dem kationischen Antiseptikum und diätetischen Komponenten darstellt, insbesondere mit solchen, die reich an Tannin sind, wie beispielsweise Kaffee, Tee oder Rotwein. Chlorhexidine is a cationic antiseptic that has been widely used for medical use as a topical antibacterial agent for more than 20 years; its manufacture is described in GB-A 705 838. It has been described (Löe et al., Journal of Periodontal Research, 1970, Vol. 5, pages 79 to 83) that chlorhexidine can be used as an antiseptic in the oral environment and that under certain circumstances there is a tendency for chlorhexidine to teeth colors. Such a coloring has proven to be a property that is common with cationic anti-30 septics. It has been shown (Addy et al., Journal of Periodontal Research, Vol. 9, pages 134 to 140) that such coloring is the result of an interaction between the cationic antiseptic and dietary components, especially with those rich in tannin , such as coffee, tea or red wine.

Es wurde nun gefunden, dass wenn gewisse Oberflächen, beispielsweise Zähne oder Hydroxyapatit 35 mit Kombinationen von sowohl (a) einem Polymer, welches nachstehend definiert wird und angehängte Po-lyalkylenoxidketten trägt, als auch mit (b) einem kationischen, antibakterielien Mittel behandelt wird, die resultierenden Zahnoberflächen überraschenderweise sowohl eine verbesserte antihaftende als auch antibakterielle Eigenschaften gegen gewisse orale Mikroorganismen aufweisen, z.B. kann die Kombination die sogenannte «Bio-Fäule» auf Zahnoberflächen kontrollieren. It has now been found that when certain surfaces, such as teeth or hydroxyapatite 35, are treated with combinations of both (a) a polymer, which is defined below and carries attached polyalkylene oxide chains, and (b) a cationic, antibacterial agent, the resulting tooth surfaces surprisingly have both improved non-stick and antibacterial properties against certain oral microorganisms, eg the combination can control the so-called "organic rot" on tooth surfaces.

40 Tatsächlich können äquivalente antibakterielle Effekte in Gegenwart des genannten Polymers beobachtet werden, wenn die Zahnoberfläche mit einer niedrigeren Konzentration einer Lösung des antibakteriellen Mittels behandelt wird. Im weiteren ist nun überraschenderweise gefunden worden, dass (i) die vorher genannte Tendenz der Färbung mit Chlorhexidin zumindest reduziert wird, es wird oft keine Zunahme der Färbung beobachtet, sogar, wenn mehr Chlorhexidin an der Zahnoberfläche in Gegenwart 45 des vorgenannten Polymers adsorbiert wird; dass (ii) die antibakteriellen Eigenschaften von gewissen kationischen antibakteriellen Mitteln, wie beispielsweise Chlorhexidin und Alexidin auf simulierten Zahnoberflächen erhöht werden, wenn die Oberfläche folgend auf oder mit einer Kombination eines sauren Polymers, z.B. Polymer 93W (wie nachstehend definiert) und dem vorhergenannten Mittel behandelt wird; und (iii) wenn Komposit-Wiederherstellungen, z.B. mit Occlusion (RTM), Opalux, Silux und Valux 50 P50 usw., zur Färbung durch kationische Antibiotika neigen, werden solche Färbungen in Gegenwart des vorhergenannten Polymers zumindest vermindert. Es wird darauf hingewiesen, dass die Reduktion mindestens dieser Färbung von den vorderen Zähnen besonders wünschenswert ist. 40 Indeed, equivalent antibacterial effects can be observed in the presence of said polymer when the tooth surface is treated with a lower concentration of a solution of the antibacterial agent. Furthermore, it has now surprisingly been found that (i) the aforementioned tendency to staining with chlorhexidine is at least reduced, often no increase in staining is observed, even when more chlorhexidine is adsorbed on the tooth surface in the presence of the aforementioned polymer; that (ii) the antibacterial properties of certain cationic antibacterial agents such as chlorhexidine and alexidine on simulated tooth surfaces are increased when the surface is subsequent to or with a combination of an acidic polymer, e.g. Polymer 93W (as defined below) and the aforementioned agent; and (iii) when composite restorations, e.g. with occlusion (RTM), Opalux, Silux and Valux 50 P50 etc., tend to stain by cationic antibiotics, such stains are at least reduced in the presence of the aforementioned polymer. It is pointed out that the reduction of at least this coloration from the front teeth is particularly desirable.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demzufolge eine orale Hygiene-Zusammensetzung, die The present invention accordingly relates to an oral hygiene composition which

55 (a) eine wirksame Menge mindestens eines kationischen, antibakterielien Mittels; und 55 (a) an effective amount of at least one cationic antibacterial agent; and

(b) eine wirksame Menge mindestens eines Polymers, welches angehängte Polyalkylenoxid-Seitenket- y- (b) an effective amount of at least one polymer which has attached polyalkylene oxide side chains

ten trägt, enthält. ten carries, contains.

Als antibakterielle Mittel, welche für die vorliegende Erfindung verwendet werden können, werden ^ As antibacterial agents which can be used for the present invention, ^

60 u.a. Benzoalkoniumchlorid, bis-Pyridinamine, z.B. Octenidin oder vorzugsweise Polybiguanid, z.B. Aiexi- " 60 and others Benzoalkonium chloride, bis-pyridinamines, e.g. Octenidine or preferably polybiguanide, e.g. Aiexi- "

din oder bevorzugter ein bis-Biguanidin, z.B. Chlorhexidin erwähnt. din or more preferably a bis-biguanidine e.g. Chlorhexidine mentioned.

Unter «Polybiguanid» wird eine Verbindung verstanden, welche eine Mehrzahl von «in-chain» -Bigua-nidresten der allgemeinen Formel I “Polybiguanide” is understood to mean a compound which contains a plurality of “in-chain” bigua residues of the general formula I

65 65

2 2nd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 678 598 A5 CH 678 598 A5

NH NH M 11 NH NH M 11

-NH-C-NH-C-NH- 1 -NH-C-NH-C-NH- 1

oder Tautomere davon aufweist. Oft bestehen zwei, drei oder vier solcher «in-chain»-Restè im erfin-dungsgemäss verwendeten antibakterielien Mittel. Die Möglichkeit, dass es genügend sein kann, mindestens den Hauptteil der sich wiederholenden Einheiten eines Polymers mit einem höheren Molekulargewicht, beispielsweise einem Molekulargewicht bis zu etwa 10 000 damit zu versehen, soll nicht ausgeschlossen werden. or has tautomers thereof. Often there are two, three or four such “in-chain” residues in the antibacterial agent used according to the invention. The possibility that it may be sufficient to provide at least the majority of the repeating units of a polymer with a higher molecular weight, for example a molecular weight up to about 10,000, should not be excluded.

Es wird darauf hingewiesen, dass falls ein Polybiguanid in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, es als freie Base vorhanden sein kann; vorzugsweise jedoch ist es als Salz davon, z.B. als Acetat oder Hydrochlorid oder bevorzügter, insbesondere wenn das Polybiguanid ein bis-Biguanid ist, welches die Struktur der allgemeinen Formel II aufweist, als das di-Gluconat, d.h. dass di-Gluconat von 1,6-di(4-Chlorphenyidiguanido)hexan vorhanden ist, wobei das letztere im Fachgebiet als Chlorhexidin bekannt ist. It is noted that if a polybiguanide is used in the present invention, it may be present as a free base; but preferably it is as a salt thereof, e.g. as acetate or hydrochloride or more preferred, especially if the polybiguanide is a bis-biguanide, which has the structure of the general formula II, than the di-gluconate, i.e. that di-gluconate of 1,6-di (4-chlorophenyidiguanido) hexane is present, the latter being known in the art as chlorhexidine.

NH NH NH NH

H II __ H II __

NH-C-NH-C-NH(CH2)6NH-C-NH-C-NH/ tfC1 11 II II ^' NH-C-NH-C-NH (CH2) 6NH-C-NH-C-NH / tfC1 11 II II ^ '

NH NH NH NH

Es wird die Möglichkeit nicht ausgeschlossen, dass wenn Polybiguanid, beispielsweise Chlorhexidin in Form einer freien Base in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, dass dies in einer Zumischung (z.B. als Salz) auf der Zahnoberfläche als Salz mit einem sauren Polymer, wie es nachstehend definiert ist, geschehen kann. The possibility is not excluded that when polybiguanide, for example chlorhexidine in the form of a free base, is used in the present invention, this is in an admixture (for example as a salt) on the tooth surface as a salt with an acidic polymer as defined below , can happen.

Als mögliche Erklärungen, ohne daran gebunden zu sein, wird für die verbesserte antibakterielle Wirkung der erfindungsgemässen oralen Hygiene-Zusammensetzung vorgeschlagen: Possible explanations, without being bound to them, are proposed for the improved antibacterial effect of the oral hygiene composition according to the invention:

(i) eine Erhöhung der Chlorhexidin-Menge, welche auf der Zahnoberfläche adsorbiert wird; und/oder (i) an increase in the amount of chlorhexidine adsorbed on the tooth surface; and or

(ii) eine Änderung der Adsorptionsstärke des Chlorhexidines auf der Zahnoberfläche, so dass es für die Ausübung seines antibakteriellen Effektes auf der Oberfläche zugänglicher ist; und/oder (ii) a change in the adsorptive strength of chlorhexidine on the tooth surface so that it is more accessible to the surface for its antibacterial effect; and or

(iii) eine Änderung der Orientierung auf der Zahnoberfläche des adsorbierten Chlorhexidines, wodurch seine antibakteriellen Gruppen für die Bakterien, die sich zugänglicher sind; und/oder (iii) a change in orientation on the tooth surface of the adsorbed chlorhexidine, thereby rendering its antibacterial groups more accessible to the bacteria; and or

(iv) eine lonenpaarung zwischen dem kationischen, antibakteriellen Mittel und, falls vorhanden, mit den sauren Anionen des Polymers. (iv) ion pairing between the cationic antibacterial and, if present, with the acidic anions of the polymer.

In der erfindungsgemässen Zusammensetzung können mehrfache Wasserstoffbindungen zwischen dem Polymer und den Biguanid-Kationen zur vorgenannten Verbesserung bezüglich der Menge oder Änderung der Adsorptionsstärke oder der Orientierung beitragen. In the composition according to the invention, multiple hydrogen bonds between the polymer and the biguanide cations can contribute to the aforementioned improvement with regard to the amount or change in the adsorption strength or the orientation.

Polymere, welche in der erfindungsgemässen oralen Hygiene-Zusammensetzung enthalten sind, sind vorzugsweise sauer, was bedeutet, dass mindestens eine Carbonsäure-Gruppe am Polymer-Gerüst vorhanden ist. Wir schliessen jedoch die Möglichkeit nicht aus, dass das Polymer amphoter, basisch oder neutral sein kann, obschon dies nicht bevorzugt wird. Polymers which are contained in the oral hygiene composition according to the invention are preferably acidic, which means that at least one carboxylic acid group is present on the polymer structure. However, we do not rule out the possibility that the polymer may be amphoteric, basic or neutral, although this is not preferred.

Die Polyalkylenoxid-Seitenketten, die an die Polymere gebunden sind, welche von der erfindungsgemässen oralen Hygiene-Zusammensetzung erhalten sind, sind vorzugsweise Ethylenoxid-Gruppen. Es wird jedoch nicht ausgeschlossen, dass mindestens ein Teil davon alternative Polyniederalkylenoxid-Gruppen, wie beispielsweise Polypropylen sein kann. The polyalkylene oxide side chains which are bonded to the polymers which are obtained from the oral hygiene composition according to the invention are preferably ethylene oxide groups. However, it is not excluded that at least some of them may be alternative poly lower alkylene oxide groups such as polypropylene.

Als Beispiele von Polymeren, welche in der erfindungsgemässen oralen Hygiene-Zusammensetzung enthalten sind, sollen u.a. Polymere erwähnt werden, welche eine oder mehrere sich wiederholende Einheiten der allgemeinen Struktur A As examples of polymers which are contained in the oral hygiene composition according to the invention, i.a. Polymers are mentioned which have one or more repeating units of the general structure A

3 3rd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

CH 678 598 A5 CH 678 598 A5

X X

und eine oder mehrere, sich wiederholende Einheiten der allgemeinen Struktur B and one or more repeating units of general structure B

y enthalten, worin y contain, in which

X, das in der sich wiederholenden Einheit der Struktur A gleich oder verschieden sein kann und Y, welches in den sich wiederholenden Einheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein kann, Kohlenwasserstoffreste oder substituierte Kohlenwasserstoffreste als Gerüst für das Polymer bedeuten; Z —CHRMDHR2- oder -(CH2)m- ist; worin, wenn Z -CHR1-CHR2 ist, X, which may be the same or different in the repeating unit of structure A and Y, which may be the same or different in the repeating unit of structure B, represent hydrocarbon radicals or substituted hydrocarbon radicals as a backbone for the polymer; Z is —CHRMDHR2- or - (CH2) m-; where if Z is -CHR1-CHR2,

R1, das in der gleichen, sich wiederholenden Einheit der Struktur B (wenn n oder q 2 oder mehr ist) oder in verschiedenen, sich wiedèrholenden Einheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein kann, Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe darstellt und R1, which may be the same or different in the same repeating unit of structure B (if n or q is 2 or more) or in different repeating units of structure B, represents hydrogen or a hydrocarbon group and

R2, welches in der gleichen, sich wiederholenden Einheit der Struktur B (wenn n oder q 2 oder mehr ist) oder in verschiedenen, sich wiederholenden Einheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein kann, Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest darstellt, mit der Ausnahme, dass R1 und R2 in einer einzelnen -CHRMÎHRZ-O- nicht beide Kohlenwasserstoffreste sein können; R2, which may be the same or different in the same repeating unit of structure B (when n or q is 2 or more) or in different repeating units of structure B, represents hydrogen or a hydrocarbon radical, except that R1 and R2 in a single -CHRMÎHRZ-O- cannot both be hydrocarbon residues;

R3, welches in der gleichen, sich wiederholenden Einheit der Struktur B (wenn q 2 oder mehr ist) oder in verschiedenen, sich wiederholenden Einheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein kann, Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe oder eine Acyl-Gruppe, welche von einer Alkansäure mit bis zu 5 C-Atomen abgeleitet ist, darstellt; R3, which may be the same or different in the same repeating unit of structure B (if q is 2 or more) or in different repeating units of structure B, is hydrogen or a hydrocarbon group or an acyl group is derived from an alkanoic acid with up to 5 C atoms;

m, falls vorhanden, eine Zahl von 3 bis 10 ist n eine Zahl von 1 bis 60 ist, wobei n nicht in allen sich wiederholenden Einheiten 1 sein kann; m, if present, is a number from 3 to 10, n is a number from 1 to 60, where n cannot be 1 in all repeating units;

p eine Zahl von 1 bis 4 ist; und q eine Zahl von 1 bis 4 ist; p is a number from 1 to 4; and q is a number from 1 to 4;

jede (C02H)-Gruppe über L an den Kohlenwasserstoffrest X gebunden sind, und falls p 2 bis 4 ist, durch L an eines oder verschiedene Kohlenstoffatome von X gebunden ist; each (CO 2 H) group is attached to the hydrocarbon radical X via L, and if p is 2 to 4, is attached to one or different carbon atoms of X through L;

L gleich oder verschieden in sich wiederholenden Einheiten der Struktur A ist und eine oder mehrere direkte Bindungen oder Atomgruppen bedeutet, wobei jede Gruppe eine Kette aus einem oder mehreren Atomen für die Bindung einer (C02H)-Gruppe mit X zur Verfügung stellt, mit der Ausnahme, dass nicht mehr als zwei (C02H)-Gruppen direkt an das gleiche C-Atom in X gebunden sein können; L is the same or different in repeating units of structure A and means one or more direct bonds or groups of atoms, with each group providing a chain of one or more atoms for bonding a (CO 2 H) group to X, with the exception that no more than two (C02H) groups can be attached directly to the same C atom in X;

jede (ZO)nR3-Gruppe über einen oder mehrere M an den Kohlenwasserstoffrest Y gebunden ist und falls q 2 bis 4 ist durch M aus gleichen oder verschiedenen Kohlenstoffatomen von Y gebunden ist; M in sich wiederholenden Einheiten der Struktur B gleich oder verschieden ist und aus einer oder mehreren direkten Bindungen und eine oder mehrere Gruppen von Atomen bedeutet, wobei jede Gruppe eine Kette aus einem oder mehreren Atomen für die Verbindung einer (ZO)nR3-Gruppe mit Y zur Verfügung stellt, mit der Ausnahme, dass nicht mehr als zwei (ZO)nR3-Gruppen nicht an das gleiche C-Atom in Y gebunden sein können; das Verhältnis der Anzahl -CCteH-Gruppen zur Anzahl der (ZO)R3-Gruppen im Bereich von 1:20 bis 20:1 liegt. . each (ZO) nR3 group is bonded to the hydrocarbon radical Y via one or more M and if q is 2 to 4 is bonded by M of the same or different carbon atoms of Y; M in repeating units of structure B is the same or different and means one or more direct bonds and one or more groups of atoms, each group being a chain of one or more atoms for connecting a (ZO) nR3 group to Y with the exception that no more than two (ZO) nR3 groups cannot be bound to the same C atom in Y; the ratio of the number of -CCteH groups to the number of (ZO) R3 groups is in the range from 1:20 to 20: 1. .

Vorzugsweise sind sowohl R1 als auch R2, falls sie vorhanden sind, Wasserstoff. Both R1 and R2, if present, are preferably hydrogen.

Wenn R1 oder R2 eine Kohlenwasserstoff-Gruppe darstellt, ist es vorzugsweise eine Niederalkyl-gruppe, bevorzugter Methyl. When R1 or R2 represents a hydrocarbon group, it is preferably a lower alkyl group, more preferably methyl.

R3 ist vorzugsweise eine Niederalkylgruppe, bevorzugter Methyl. R3 is preferably a lower alkyl group, more preferably methyl.

Falls Z -(CH2)m- ist, bedeutet m vorzugsweise 4; dies erlaubt eine leichte Herstellung von -(ZO)n-aus Tetrahydrofuran. If Z is - (CH2) m-, m is preferably 4; this allows easy production of - (ZO) n-from tetrahydrofuran.

Es wird darauf hingewiesen, dass die Definition des Polymers, welches in der Zusammensetzung enthalten ist (wie oben angegeben), ebenfalls ein Polymer enthalten soll, in welchem mindestens einige der It should be noted that the definition of the polymer contained in the composition (as indicated above) is also intended to include a polymer in which at least some of the

4 4th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

CH 678 598 A5 CH 678 598 A5

Carboxylgruppen in den sich wiederholenden Einheiten der allgemeinen Struktur A in die entsprechenden Salzanionen CO2- übergeführt worden sind (diese werden als -COaH-Gruppen betrachtet, sofern das Verhältnis von Carboxyl zu -ZO-Gruppen betroffen ist), die entsprechenden Kationen sind beispielsweise diejenigen von Ammonium (NH+4) oder Erdalkalimetalle oder vorzugsweise Alkalimetalle (z.B. Na+, K+). Die Möglichkeit, dass das Kation von einem kationischen, antibakteriellen Mittel per se abgeleitet ist, soll nicht ausgeschlossen werden; tatsächlich besteht eine Tendenz, dass die Färbung weiter reduziert wird, wenn das kationische, antibakterielle Mittel als Salz des Säurepolymers in solcher Weise vorhanden ist, dass im wesentlichen kein freies Chlorhexidin im Mund vorhanden ist. Carboxyl groups in the repeating units of the general structure A have been converted into the corresponding salt anions CO2- (these are regarded as -COaH groups, provided the ratio of carboxyl to -ZO groups is concerned), the corresponding cations are, for example, those of Ammonium (NH + 4) or alkaline earth metals or preferably alkali metals (eg Na +, K +). The possibility that the cation is derived from a cationic, antibacterial agent per se should not be excluded; in fact, if the cationic antibacterial agent is present as a salt of the acid polymer in such a way that there is essentially no free chlorhexidine in the mouth, there is a tendency that the coloration is reduced further.

In der allgemeinen Struktur A ist jede Carboxylgruppe an den Kohlenwasserstoffrest X mittels eines oder mehrerer Zwischenreste (d.h. durch eine oder mehrere Verbindungseinheiten), diese werden als L bezeichnet, welches ausgewählt ist aus einer oder mehreren direkten Bindungen (d.h. eine oder mehrere direkte Bindungen) und einer oder mehreren Gruppen von Atomen, welche Ketten aus einem oder mehreren Atomen für die Bindung von Carboxylgruppen an X darstellen. Falls p 2 bis 4 ist, kann jede Carboxylgruppe durch L an das gleiche oder falls L mehr als einen Zwischenrest darstellt, an das gleiche oder verschiedene C-Atome in X gebunden sein, obschon mehr als zwei Carboxygruppen natürlich nicht direkt an das gleiche Kohlenstoffatom von X gebunden sein können (und ebenfalls unter der Annahme, dass in solchen Fällen X mindestens zwei C-Atome aufweist, während darauf hingewiesen wird, dass es unter den Bereich der vorliegenden Erfindung fällt, wenn X nur ein C-Atom aufweist). Es wird ebenfalls angemerkt, dass im Prinzip L bis zu 4 unterschiedliche Zwischenreste in der Struktur A darstellen kann (in den Fällen, wo p 4 ist). L kann in den sich wiederholenden Einheiten der Struktur A gleich oder verschieden sein. In general structure A, each carboxyl group on the hydrocarbon radical X is by means of one or more intermediate radicals (ie through one or more connecting units), these are referred to as L, which is selected from one or more direct bonds (ie one or more direct bonds) and one or more groups of atoms, which are chains of one or more atoms for the binding of carboxyl groups to X. If p is 2 to 4, each carboxyl group may be linked by L to the same or, if L represents more than one intermediate group, to the same or different C atoms in X, although of course more than two carboxy groups are not directly linked to the same carbon atom of X may be bound (and also assuming that in such cases X has at least two carbon atoms, while indicating that if X has only one carbon atom it falls within the scope of the present invention). It is also noted that in principle L can represent up to 4 different intermediate residues in structure A (in cases where p is 4). L can be the same or different in the repeating units of structure A.

In den Fällen, wo L eine oder mehrere Gruppen von Atomen darstellt, wobei jede Gruppe eine Bindekette von Atomen darstellt, kann die Kette normalerweise ein oder mehrere Kohlenstoffatome aufweisen (welche z.B. Kohlenstoffatome in einem Arylring umfassen können) und/oder Heteroatome (insbesondere N und/oder O). Beispiele von möglichen Verbindungen durch L sind: In cases where L represents one or more groups of atoms, each group representing a binding chain of atoms, the chain may normally have one or more carbon atoms (which may include carbon atoms in an aryl ring, for example) and / or heteroatoms (especially N and / or O). Examples of possible connections through L are:

I l I I l I

CHa CHj CHJ CHa CHj CHJ

I I I I I I

CHj CH CHj CH

I / \ I / \

(direkte Verbindung oder Bindung) (direct connection or bond)

worin (neben der direkten Bindung) die oberste Bindung an X und die unteren Bindungen am Carboxyl sind. Es wird jedoch in der vorliegenden Erfindung bevorzugt, dass L eine oder mehrere direkte Bindungen darstellt, so dass jede Carboxylgruppe direkt mit einem Kohlenstoffatom im Polymerrückgrat verbunden ist. where (in addition to the direct bond) are the top bond to X and the bottom bonds to the carboxyl. However, it is preferred in the present invention that L represents one or more direct bonds so that each carboxyl group is directly connected to a carbon atom in the polymer backbone.

In der Struktur A ist p vorzugsweise 1 oder 2, bevorzugter 1 (damit L einen oder meistens zwei Zwischenreste darstellt). In structure A, p is preferably 1 or 2, more preferably 1 (so that L represents one or mostly two intermediate residues).

In der Struktur B ist jede (ZO)nR3-Gruppe an den Kohlenwasserstoffrest Y mittels eines Zwischenrestes oder mehrerer Zwischenreste gebunden (d.h. durch eine oder mehrere Verbindungseinheiten), welche mit M bezeichnet werden, welche ausgewählt sind aus einer oder mehreren direkten Verbindungen (d.h. einer oder mehreren direkten Bindungen) und einer oder mehreren Atomgruppen, die eine Kette aus einem oder mehreren Atomen zur Bindung einer (ZO)nR3-Gruppe mit Y darsteilen. Falls q 2 bis 4 ist, kann jede (ZO)nR3-Gruppe durch M an eine oder falls M mehr als einen Zwischenrest darstellt, an das gleiche oder verschiedene C-Atome in Y gebunden sein, obschon mehr als zwei (ZO)n R3-Gruppen natürlich nicht direkt an das gleiche Kohienstoffatom von Y gebunden sein können (und ebenfalls unter der Annahme, dass in solchen Fällen Y mindestens zwei Kohlenstoffatome aufweist, während darauf hingewiesen wird, dass es unter den Bereich der vorliegenden Erfindung fällt, wenn Y nur ein Kohlenstoffatom aufweist). M kann in den sich wiederholenden Einheiten der Struktur B gleich oder verschieden sein. In structure B, each (ZO) nR3 group is bonded to the hydrocarbon residue Y by means of one or more intermediate residues (ie by one or more connecting units) which are denoted by M and which are selected from one or more direct compounds (ie one or more direct bonds) and one or more atom groups, which form a chain of one or more atoms for binding a (ZO) nR3 group to Y. If q is 2 to 4, each (ZO) nR3 group can be bound by M to one or, if M represents more than one intermediate radical, to the same or different C atoms in Y, although more than two (ZO) n R3 Groups, of course, cannot be directly attached to the same carbon atom of Y (and also assuming that in such cases Y has at least two carbon atoms, whereas it is pointed out that if Y contains only one, it falls within the scope of the present invention Has carbon atom). M can be the same or different in the repeating units of structure B.

Während M eine oder mehrere direkte Bindungen darstellt, wird in der vorliegenden Erfindung bevorzugt, dass M eine oder mehrere Atomgruppen darstellt, welche eine verbindende Atomkette darstellen; eine solche Kette enthält normalerweise ein oder mehrere Kohlenstoffatome (welche beispielsweise Kohlenstoffatome in einem Arylring, wie z.B. Benzylether umfassen können) und/oder Heteroatome (besonders N und/oder O). Besonders bevorzugte Beispiele von Ketten für N sind: While M represents one or more direct bonds, it is preferred in the present invention that M represents one or more atom groups which represent a connecting atom chain; such a chain normally contains one or more carbon atoms (which may include carbon atoms in an aryl ring such as benzyl ether) and / or heteroatoms (especially N and / or O). Particularly preferred examples of chains for N are:

NH I NH I

CO l CO l

I I.

CO I CO I

NH I NH I

CH(CH3) CH (CH3)

I I.

CO 1 CO 1

NH I NH I

CH (0H) I CH (0H) I

5 5

CH 678 598 A5 CH 678 598 A5

10 10th

15 15

! !

CO I CO I

0 ! 0!

und and

\ \

CO ! CO!

NH I NH I

worin die oberste Bindung an Y und die unterste Bindung an (ZO)nR3 gebunden ist. where the top bond is bound to Y and the bottom bond is bound to (ZO) nR3.

In der Struktur B ist q vorzugsweise 1 oder 2, bevorzugter 1 (damit M einen oder meistens zwei Zwischenreste darstellen kann). In structure B, q is preferably 1 or 2, more preferably 1 (so that M can represent one or mostly two intermediate residues).

Vorzugsweise stellt die Struktur A eine sich wiederholende Einheit dar, die durch Additionspolymerisation (normalerweise durch freie Radikale eingeleitet) einer polymerisierbaren olefinisch ungesättigten Carbonsäure dar. Beispiele solcher Säuren sind Maleinsäure (oder Fumarsäure), Itakonsäure und die Säuren der Formeln Structure A is preferably a repeating unit which is obtained by addition polymerization (usually initiated by free radicals) of a polymerizable olefinically unsaturated carboxylic acid. Examples of such acids are maleic acid (or fumaric acid), itaconic acid and the acids of the formulas

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

C(CH3)=CH2 ! C (CH3) = CH2!

CO I CO I

NHCH(CH3)C02H NHCH (CH3) C02H

N-Methacryloylalanin und N-methacryloylalanine and

CH=CHj i CH = CHj i

CO I CO I

NHCH(OH)CO2H NHCH (OH) CO2H

N-Acryloyl-hydroxy- N-acryloyl-hydroxy

glycin oder vorzugsweise Acrylsäure oder Methacrylsäure. glycine or preferably acrylic acid or methacrylic acid.

Vorzugsweise stellt die Struktur B eine sich wiederholende Einheit dar, die durch Polymerisation (normalenweise eingeleitet durch freie Radikale) eines additionspolymerisierbaren olefinisch ungesättigten Esters oder Amides abgeleitet ist, weiche aus der Reaktion einer ungesättigten Carbonsäure (oder eines veresterbaren oder amidierbaren Derivates davon, wie einem Säurechlorid oder -Anhydrid) und einer Hydroxyverbindung der Formel HO(ZO)nR3 (zur Bildung des Esters) oder einem Amin der Formel H2N(ZO)nR3 (zur Bildung des Amides) gebildet sind. Preferably structure B is a repeating unit derived from polymerization (usually initiated by free radicals) of an addition polymerizable olefinically unsaturated ester or amide, which results from the reaction of an unsaturated carboxylic acid (or an esterifiable or amidable derivative thereof, such as an acid chloride or anhydride) and a hydroxy compound of the formula HO (ZO) nR3 (to form the ester) or an amine of the formula H2N (ZO) nR3 (to form the amide).

Vorzugsweise ist die Säure, von welcher die Struktur B ableitbar ist, Acrylsäure oder Methacrylsäure, insbesondere die letztere ergibt, wenn ein Ester- oder Amidderivat von Methacrylsäure verwendet wird, die folgenden entsprechenden Strukturen für B: The acid from which the structure B can be derived is preferably acrylic acid or methacrylic acid, in particular the latter, if an ester or amide derivative of methacrylic acid is used, the following corresponding structures for B:

•C ( CHa ) -—CHa — I • C (CHa) -CHa - I

CO I CO I

0 (20) n R3, 0 (20) n R3,

imd imd

-C(CH3)— CHa-I -C (CH3) - CHa-I

CO I CO I

NH (ZO)n R3 NH (ZO) n R3

60 60

65 65

Vorzugsweise sind die sauren Polymere, welche in den erfindungsgemässen oralen Hygiene-Zusammensetzungen enthalten sind, bezüglich der gebundenen Polyalkylenoxidreste in einem Verhältnis von etwa 6:1 vorhanden (worin jede Seitenkette Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 350 ist, d.h. das sogenannte PEG 350). The acidic polymers contained in the oral hygiene compositions according to the invention are preferably present in a ratio of about 6: 1 with respect to the bound polyalkylene oxide residues (in which each side chain is polyethylene glycol with a molecular weight of 350, i.e. the so-called PEG 350).

Polymere für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind vollständiger in der vorhergenannten EP-A 0 182 523 beschrieben, auf welche hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Polymers for use in the present invention are more fully described in the aforementioned EP-A 0 182 523, which is incorporated herein by reference.

In den erfindungsgemässen oralen Hygiene-Zusammensetzungen ist mindestens ein Polymer darin vorhanden, typischerweise mindestens in einer Konzentration von 0,05 bis 30 Gew.-% der Zusammen6 In the oral hygiene compositions according to the invention, at least one polymer is present therein, typically at least in a concentration of 0.05 to 30% by weight of the combination6

CH 678 598 A5 CH 678 598 A5

setzung, die bevorzugte Konzentration liegt im Bereich von etwa 0,1 bis 5 Gew.-% und mehr, vorzugsweise bei 0,2 bis 2 Gew.-%. set, the preferred concentration is in the range of about 0.1 to 5 wt .-% and more, preferably 0.2 to 2 wt .-%.

Die Konzentration des antibakteriellen Mitteis in den oralen Hygiene-Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung liegt normalerweise im Bereich von 0,001 bis 10 Gew.-% der Zusammenset-5 zung, die bevorzugte Konzentration liegt im Bereich von 0,001 bis '1 Gew.-% und mehr und vorzugsweise bei 0,01 bis 0,1 Gew.-%. In der Zusammensetzung ist mindestens ein solches antibakterielles Mittel vorhanden. The concentration of the antibacterial agent in the oral hygiene compositions according to the present invention is normally in the range of 0.001 to 10% by weight of the composition, the preferred concentration is in the range of 0.001 to 1% by weight and more and preferably 0.01 to 0.1% by weight. At least one such antibacterial agent is present in the composition.

Vorzugsweise ist die Masse des Polymers höher als die Masse des antibakteriellen Mittels in der erfindungsgemässen oralen Hygiene-Zusammensetzung. Es wird jedoch nicht ausgeschlossen, dass mehr 10 antibakterielles Mittel als Polymer vorhanden sein kann. The mass of the polymer is preferably higher than the mass of the antibacterial agent in the oral hygiene composition according to the invention. However, it is not excluded that more than 10 antibacterial agents may be present as a polymer.

Die erfindungsgemässe orale Hygiene-Zusammensetzung enthält typischerweise nur ein Polymer, wie vorher definiert, obschon nicht ausgeschlossen wird, dass zwei oder mehrere solche Polymere in der Zusammensetzung vorhanden sein können. Der Fachmann kann durch einen einfachen Versuch ermitteln, welche Bestandteile für die Formulierung von erfindungsgemässen Zusammensetzungen erforder-15 lieh sind und in welchem Verhältnis das antibakterielle Mittel zum Polymer eingesetzt werden muss, damit unerwünschte Reaktionen vermieden werden. The oral hygiene composition according to the invention typically contains only one polymer, as previously defined, although it is not excluded that two or more such polymers may be present in the composition. The person skilled in the art can determine, by means of a simple experiment, which constituents are required for the formulation of compositions according to the invention and in what ratio the antibacterial agent to the polymer has to be used, so that undesired reactions are avoided.

Die erfindungsgemässe orale Hygiene-Zusammensetzung enthält typischerweise ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, welches mit der antibakteriellen Wirksamkeit des kationischen, antibakteriellen Mittels, beispielsweise dem Chlorhexidin verträglich sein muss. Zur Aufrechterhaltung der Wirksamkeit 20 von Chlorhexidin kann es nötig sein, die Konzentration in einem besonderen Vehikel einzustellen, eine zweckmässige Konzentration kann durch den Fachmann mittels eines Versuches ermittelt werden. The oral hygiene composition according to the invention typically contains a pharmaceutically acceptable vehicle which must be compatible with the antibacterial activity of the cationic, antibacterial agent, for example chlorhexidine. To maintain the effectiveness of chlorhexidine, it may be necessary to adjust the concentration in a special vehicle; an appropriate concentration can be determined by a person skilled in the art by means of a test.

Zweckmässige konventionelle, pharmazeutisch annehmbare Vehikel, welche in den erfindungsgemässen Hygiene-Zusammensetzungen verwendet werden können, umfassen Wasser, Ethanol (worin Wasser oder eine Wasser/Ethanolmischung häufig als Hauptkomponente des Vehikels verwendet wird); sol-25 che Feuchthaltemittel, wie Propylenglykol, Isopropanol, Glycerin und Sorbit; solche Gelierungsmittel, wie Zellulosederivate, z.B. Hydroxypropyl- und Hydroxyethyl-Zellulose, Polyoxypropylen/Polyoxyethylen-Blockcopolymere (sogenannte «Poioxamere») z.B. Synperonic PE 39/70 und PEF 87; gewisse Gelstabilisatoren, wie Polyvinylpyrrolidon; Süssstoffe, wie Natriumsaccharin; Konservierungsmittel, wie Cetylpy-ridiniumchlorid und gewisse Niederalkyl-parahydroxy-benzoate; oberflächenaktive Mittel, wie Po-30 lyoxyethylen-isohexadecyl-ether (Arlasolve 200) und gewisse von der EWG oder der FD&C-Liste zugelassene Färb- und Geschmacksstoffe. Es wird darauf hingewiesen, dass die obengenannten Vehikel so ausgewählt werden, dass sie die Wirksamkeit der erfindungsgemässen oralen Hygiene-Zusammensetzung nicht beeinträchtigen, insbesondere ist ein anionisches Material, beispielsweise ein anionisches Zellulose-Derivat oder ein anionisches Synperonic nicht bevorzugt. Useful conventional, pharmaceutically acceptable vehicles which can be used in the hygiene compositions of the invention include water, ethanol (wherein water or a water / ethanol mixture is often used as the main component of the vehicle); such humectants as propylene glycol, isopropanol, glycerin and sorbitol; such gelling agents as cellulose derivatives e.g. Hydroxypropyl and hydroxyethyl cellulose, polyoxypropylene / polyoxyethylene block copolymers (so-called «poioxamers») e.g. Synperonic PE 39/70 and PEF 87; certain gel stabilizers such as polyvinyl pyrrolidone; Sweeteners such as sodium saccharin; Preservatives such as cetylpyridinium chloride and certain lower alkyl parahydroxy benzoates; surfactants such as Po-30 lyoxyethylene isohexadecyl ether (Arlasolve 200) and certain colorings and flavors approved by the EEC or the FD&C list. It is pointed out that the above-mentioned vehicles are selected so that they do not impair the effectiveness of the oral hygiene composition according to the invention, in particular an anionic material, for example an anionic cellulose derivative or an anionic Synperonic, is not preferred.

35 Die erfindungsgemässen oralen Hygiene-Zusammensetzungen können in Form von konventionellen, pharmazeutisch annehmbaren Hygiene-Formulierungen vorliegen, welche eine wirksame Menge eines Polymers und eines antibakteriellen Mittels, wie es vorher definiert ist, enthalten (und damit verträglich sind). Als Beispiele für solche Formulierungen können u.a. Mundwaschlösungen, Spülmittel, Spüllösungen, abreibende und nicht abreibende Gel-Zahnpasten, Zahnreiniger, beschichtete Zahnseide, be-40 schichtete oder imprägnierte Zahnbürstenborsten (natürlich oder synthetisch), interdentale Stimula-tionsbeschichtungen, Kaugummis, Pastillen, Atemerfrischer, Schäume und Sprays erwähnt werden. 35 The oral hygiene compositions of the invention may be in the form of conventional, pharmaceutically acceptable hygiene formulations which contain (and are compatible with) an effective amount of a polymer and an antibacterial agent as previously defined. Examples of such formulations include Mouthwashes, detergents, rinsing solutions, abrasive and non-abrasive gel toothpastes, tooth cleaners, coated dental floss, coated or impregnated toothbrush bristles (natural or synthetic), interdental stimulation coatings, chewing gums, lozenges, breath fresheners, foams and sprays can be mentioned.

Die vorliegende Erfindung wird nun durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert. Die der Beispielsnummer vorangestellten Buchstaben «CT» weisen auf einen Vergleichstest hin. The present invention will now be explained in more detail by the examples below. The letters “CT” preceding the example number indicate a comparison test.

In den meisten der folgenden Beispiele wurde das orale Bakterium Streptococcus mutans NCTC 45 10 449 als Standard-Bakterium verwendet. Es wurde in einer Hirn-Herz-Infusion (BHI) (ex Oboid) in einem Bioflo Fermenter-Modell C30 gezüchtet. Es wurde ein 750-ml-Gefäss verwendet, welches 350 ml Bakteriensuspension enthielt. Die Bakterien wurden bei 37°C mit einem Verdünnungsgrad von 0,1 h~1, einer Luftumwälzung von 0,24 l/min und einer Rührgeschwindigkeit von 300 Umdrehungen/min gezüchtet. Eine Probe (ungefähr 20 ml) der Bakteriensuspension wurde aus dem Fermenter für jedes Experi-50 ment entnommen. Die Bakterien wurden während 10 min bei 4000 Umdrehungen/min zentrifugiert, sie wurden in modifizierter Ringer-Salzlösung resuspendiert (0,54 g/l NaCI; 0,02 g/l KCl; 0,03 g/l CaCÌ2; und 0,75 g/l Natriummercaptoacetat), wieder zentrifugiert, resuspendiert und in modifizierten Ringer-Salz-lösungen (10 x) verdünnt. Die approximative bakterielle Konzentration in den verdünnten Salzlösungen betrug 108 ml-1. In most of the following examples, the oral bacterium Streptococcus mutans NCTC 45 10 449 was used as the standard bacterium. It was bred in a brain-heart infusion (BHI) (ex Oboid) in a Bioflo fermenter model C30. A 750 ml jar containing 350 ml of bacterial suspension was used. The bacteria were grown at 37 ° C with a degree of dilution of 0.1 h -1, an air circulation of 0.24 l / min and a stirring speed of 300 revolutions / min. A sample (approximately 20 ml) of the bacterial suspension was taken from the fermenter for each experiment. The bacteria were centrifuged for 10 min at 4000 rpm, they were resuspended in modified Ringer's saline solution (0.54 g / l NaCl; 0.02 g / l KCl; 0.03 g / l CaCÌ2; and 0.75 g / l sodium mercaptoacetate), centrifuged again, resuspended and diluted in modified Ringer salt solutions (10 x). The approximate bacterial concentration in the diluted salt solutions was 108 ml-1.

55 55

Streptococcus mitior Streptococcus mitior

NCTC 7864 wurde in 100 ml Hirn-Herz-Infusionsbrühe in einer Batch-Kultur während 24 h gezüchtet. Die Kultur wurde dann während 30 min bei 3500 Umdrehungen/min zentrifugiert und zweimal durch Re-60 suspendierung der Pellets in Salzlösung gewaschen und zentrifugiert. Die bakterielle Suspension wurde dann auf ungefähr 107 bis 10® Zellen/ml eingestellt. NCTC 7864 was grown in 100 ml brain-heart infusion broth in a batch culture for 24 hours. The culture was then centrifuged at 3500 rpm for 30 min and washed twice by re-suspending the pellets in saline and centrifuging. The bacterial suspension was then adjusted to approximately 107 to 10® cells / ml.

Die gesamte Saliva wurde in weiteren Beispielen verwendet. The entire saliva was used in further examples.

65 65

7 7

CH 678 598 A5 CH 678 598 A5

Adsorotionsoberflächen Adsorption surfaces

Es wurden Hydroxyapatit-Scheiben hergestellt, indem Hydroxyapatit-Pulver (Kalziumphosphat triba-sisch (Cai0(OH)2(PO4)6 (ex Aldrich)) komprimiert und bei 1100°C gesintert wurde. Die Scheiben wurden 5 nach der Erwärmung in einem Ofen während 2 Std. bei 900°C zwischen Versuchen wieder verwendet. Hydroxyapatite disks were produced by compressing hydroxyapatite powder (calcium phosphate tribically (CaiO (OH) 2 (PO4) 6 (ex Aldrich)) and sintering at 1100 ° C. The disks were 5 in an oven after heating reused for 2 hours at 900 ° C between experiments.

Anwendung von Polymeren Application of polymers

Hydroxyapatit-Platten wurden während 2 min bei Zimmertemperatur mit einer Polymer-Lösung (1% w/v) 10 behandelt, z.B. mit Polymer 93W, in einer 1:1 Mischung (Volumen) von industriell methyliertem Spiritus/Wasser. Die Scheiben wurden dann gewaschen, indem sie in einen Behälter mit fliessendem Wasser von etwa 15°C getaucht und fünfmal geschüttelt wurden. Hydroxyapatite plates were treated with a polymer solution (1% w / v) 10, e.g. with polymer 93W, in a 1: 1 mixture (volume) of industrially methylated spirit / water. The slices were then washed by immersing them in a container of running water at about 15 ° C and shaking them five times.

Anwendung des antibakteriellen Mittels Application of the antibacterial agent

15 15

Wässrige Chlorhexidin-Lösungen und IMS-Lösungen von Alexidin wurden separat während einer gewissen Zeitperiode auf den Oberflächen der Hydroxyapatit-Platten adsorbiert und dann, falls erforderlich, mit Polymer behandelt (unbehandelte Platten wurden in Vergleichstests verwendet). Die Scheiben wurden dann gewaschen, indem sie in einen Behälter mit fliessendem Wasser getaucht und fünfmal ge-20 schüttelt wurden. Aqueous chlorhexidine solutions and IMS solutions of alexidine were separately adsorbed on the surfaces of the hydroxyapatite plates for a certain period of time and then treated with polymer if necessary (untreated plates were used in comparative tests). The slices were then washed by immersing them in a container of running water and shaking them five times.

Polymere Polymers

Das Polymer, welches hier als «Polymer 93W» bezeichnet wird, ist ein saures Polymer und ist im Bei-25 spiel 5 der vorhergenannten EP-A 0 182 523 beschrieben und kann danach hergestellt werden (andere «saure» Polymere, welche nachstehend beschrieben sind, wurden mittels eines ähnlichen Verfahrens hergestellt). Das Polymer 93W enthält Methacrylsäure und PEG350MAt-Reste in einem Molverhältnis von 6:1. The polymer, which is referred to here as “polymer 93W”, is an acidic polymer and is described in example 5 of the aforementioned EP-A 0 182 523 and can be prepared thereafter (other “acidic” polymers, which are described below) were made using a similar process). The polymer 93W contains methacrylic acid and PEG350MAt residues in a molar ratio of 6: 1.

«PEG350MAt» bedeutet ein Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von etwa 350, welches durch 30 Methoxy und Methoxyacryloyl-Gruppen abgeschlossen ist, d.h. "PEG350MAt" means a polyethylene oxide with a molecular weight of about 350, which is terminated by 30 methoxy and methoxyacryloyl groups, i.e.

(CH2=C(CH3)C00(CH2CH20)nCH3, worin n etwa 8 ist. (CH2 = C (CH3) C00 (CH2CH20) nCH3, where n is about 8.

PEG 150Mat, PEG1000 Mat und PEG 2000 Mat stehen für ähnliche Polyethylenoxide mit den Molekulargewichten 150,1000 und 2000. PEG 150Mat, PEG1000 Mat and PEG 2000 Mat stand for similar polyethylene oxides with the molecular weights 150, 1000 and 2000.

Das Polymer M11 wurde unter den Bedingungen hergestellt, wie sie in Beispiel 15 der EP-A 0 182 523 35 beschrieben sind, mit der Ausnahme, dass ein PEG mit einem endständigen Hydroxyrest anstelle eines PEG mit einem endständigen Aminorest verwendet wurde. The polymer M11 was prepared under the conditions as described in Example 15 of EP-A 0 182 523 35, with the exception that a PEG with a terminal hydroxyl radical was used instead of a PEG with a terminal amino radical.

Loeffler-Methvlen-Blau Loeffler-Methvlen-Blue

40 95% Ethylalkohol (30 ml), Methylen-Blau (0,3 g) und Wasser (100 ml). 40 95% ethyl alcohol (30 ml), methylene blue (0.3 g) and water (100 ml).

Beispiele 1-2 Examples 1-2

Diese Beispiele demonstrieren, dass das Polymer 93W seine antihaftenden Eigenschaften in Gegen-45 wart von adsorbiertem Chlorhexidin beibehält. These examples demonstrate that the 93W polymer retains its non-stick properties in the presence of adsorbed chlorhexidine.

Hydroxyapatit-Platten wurden mit einer 1% w/w-Lösung Polymer 93W und dann mit gewissen antibakteriellen Mitteln während vorgebenen Zeitperioden behandelt. Die so behandelten Platten wurden in eine bakterielle Suspension (30 ml) während 2 Std. in eine Petri-Schale getaucht. Die Scheiben wurden von der bakteriellen Suspension entfernt und wurden durch Eintauchen und fünfmaliges Schütteln in einem 50 Behälter fliessenden Wassers behandelt. Die Bakterien, welche an den Platten hafteten, wurden unter Verwendung von Loeffler-Methylen-Blau gefärbt. Die Reduktion der bakteriellen Haftung wurde mittels einer mikroskopischen Prüfung bestimmt. Hydroxyapatite plates were treated with a 1% w / w polymer 93W solution and then with certain antibacterial agents for specified periods of time. The plates thus treated were immersed in a bacterial suspension (30 ml) in a Petri dish for 2 hours. The disks were removed from the bacterial suspension and were treated by immersing and shaking five times in a 50 container of running water. The bacteria that adhered to the plates were stained using Loeffler methylene blue. The reduction in bacterial adhesion was determined using a microscopic examination.

Die Resultate sind in Tabelle 1 gezeigt. The results are shown in Table 1.

55 55

60 60

65 65

8 8th

CH 678 598 A5 CH 678 598 A5

Tabelle 1 Table 1

10 10th

Beispiel Nr. Example No.

Antibakterielles Mittel Antibacterial

Polymer polymer

% Anti-Haftung % Anti-adhesion

CT1 CT1

0 0

1%93W 1% 93W

99 99

1 1

C C.

1%93W 1% 93W

99 99

2 2nd

A A

1%93W 1% 93W

99 99

CT1 :1 % 93W wurde allein verwendet C: 1% Chlorhexidin A: 1% Alexidin CT1: 1% 93W was used alone C: 1% chlorhexidine A: 1% alexidine

Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, dass Chlorhexidin und Alexidin die anchattenden Eigenschaften des auf 15 Hydroxyapatit-Platten abgelagerten Polymers 93W nicht reduzieren. It can be seen from Table 1 that chlorhexidine and alexidine do not reduce the shading properties of the polymer 93W deposited on 15 hydroxyapatite plates.

«% Anti-Haftung» («%AA») wird durch die folgende Gleichung definiert: % Anti-Liability (% AA) is defined by the following equation:

20 20th

25 25th

Bereich der reinen Ì % AA = | Oberfläche mit Bak-7 terien bedeckt / Area of pure Ì% AA = | Surface covered with Bak-7 terien /

Bereich der Polymerbeschichteten Oberflä-; che mit Bakt. bedeckt Area of polymer-coated surface; covered with bacteria

/Bereich der reinen | Oberfläche mit Bak / Area of pure | Surface with bak

terien bedeckt terien covered

) )

30 30th

Es wird darauf hingewiesen, dass (a) wenn das Polymer den Bereich, welcher mit Bakterien beschichtet ist, nicht reduziert, dann: It should be noted that (a) if the polymer does not reduce the area coated with bacteria, then:

35 35

% AA =X-X x 100 = 0 X % AA = X-X x 100 = 0 X

40 40

und (b) wenn das Polymer die Adhésion der Bakterien auf der Oberfläche verhindert, dann: and (b) if the polymer prevents the bacteria from adhering to the surface, then:

45 45

% AA = X-0 x 100 = 100 % AA = X-0 x 100 = 100

X X

Es wurden ähnliche Resultate erhalten, wenn eine Materialprobe in üblicher Weise bei der Herstellung eines dentalen, prosthetischen Mittels, wie nachstehend beschrieben, mit Polymer 93W und Chiorhexi-50 din behandelt und dann dem Streptococcus mitior NCTC 7864 ausgesetzt wurde. Similar results were obtained when a sample of material was conventionally treated with Polymer 93W and Chiorhexi-50 din in the preparation of a dental prosthetic as described below and then exposed to Streptococcus mitior NCTC 7864.

Beispiele 3-5 Examples 3-5

Diese Beispiele demonstrieren, dass auf Hydroxyapatit der antibakterielle Effekt von Chlorhexidin 55 bei gewissen Konzentrationen erhöht wird, wenn es in Gegenwart des Polymers 93W verwendet wird. These examples demonstrate that, at certain concentrations, the antibacterial effect of chlorhexidine 55 is increased on hydroxyapatite when used in the presence of the polymer 93W.

Es wurden Lösungen von Chlorhexidin auf sterile Hydroxyapatit-Platten adsorbiert, welche mit Polymer 93W behandelt worden sind. Zellen von S. mutans wurden von einem Fermenter genommen und 10Ofach in BHI-Agar bei 40°C verdünnt. Der inokulierte Agar wurde auf HAP-Scheiben überschichtet. Die Agar-beschichteten Scheiben wurden über Nacht bei 37°C inkubiert. Das bakterielle Wachstum 60 auf dem Agar wurde einer Skala von 0 (kein Wachstum) bis 10 (Kontrolle) zugeordnet. Solutions of chlorhexidine were adsorbed onto sterile hydroxyapatite plates which had been treated with 93W polymer. S. mutans cells were taken from a fermenter and diluted 10X in BHI agar at 40 ° C. The inoculated agar was overlaid on HAP disks. The agar-coated disks were incubated overnight at 37 ° C. Bacterial growth 60 on the agar was assigned a scale from 0 (no growth) to 10 (control).

Da die Oberfläche jeder Hydroxyapatit-Scheibe in jedem Fall in Kontakt mit der gleichen Anzahl Bakterien gebracht wurde, konnte die Antiadhesion nicht zum beobachteten Resultat beitragen, d.h. der antibakterielle Effekt allein wurde gemessen. Die Resultate in Tabelle 2 zeigen, dass die Kombination des Polymers 93W und Chlorhexidin einen verbesserten antibakteriellen Effekt ergab, im Vergleich mit Chlor-65 hexidin allein und in gleicher Konzentration aufgetragen. Since the surface of each hydroxyapatite disc was brought into contact with the same number of bacteria in each case, the anti-adhesion could not contribute to the observed result, i.e. the antibacterial effect alone was measured. The results in Table 2 show that the combination of the polymer 93W and chlorhexidine gave an improved antibacterial effect compared to chlorine-65 hexidine alone and applied in the same concentration.

9 9

CH 678 598 A5 CH 678 598 A5

In den Vergleichstests CT 2, 3, 4 und 5 wurden die Scheiben nicht mit Polymer 93W behandelt. Der Vergleichstest 2 ist eine Blindprobe; im Vergleichstest 2A wurde die Scheibe nur mit Polymer 93W behandelt. In the comparative tests CT 2, 3, 4 and 5, the panes were not treated with 93W polymer. Comparative test 2 is a blank test; in comparative test 2A, the pane was treated only with polymer 93W.

Tabelle 2 Table 2

Beispiel Nr. Example No.

Aufgetragene Chlorhexidin-Konzentration Applied chlorhexidine concentration

Behandlung mit Polymer 93W Treatment with 93W polymer

Bakterielles Wachstum Bacterial growth

CT2 CT2

o • o •

nein No

10 10th

CT2A CT2A

0 0

Ja Yes

10 10th

CT3 CT3

1 1

Nein No

8 8th

CT4 CT4

0,1 0.1

Nein No

10 10th

CT5 CT5

0,01 0.01

Nein No

10 10th

3 3rd

1 1

Ja Yes

0 0

4 4th

0,1 0.1

Ja Yes

2 2nd

5 5

0,01 0.01

Ja Yes

4 4th

Beispiele 6-9 Examples 6-9

25 Diese Beispiele demonstrieren die Kombination der antiadhesiven und antibakteriellen Resultate, welche durch die Verwendung im Vergleich zu den einzelnen Komponenten per se bewirkt. 25 These examples demonstrate the combination of antiadhesive and antibacterial results, which results from the use compared to the individual components per se.

Sterile Hydroxyapatit-Platten wurden mit einer 1% w/v-Lösung des Polymers 93W und dann mit Lösungen von gewissen Chlorhexidin-Konzentrationen behandelt. Die Scheiben wurden in frisch gesammeltem Vollspeichel während i h bei 37°C inkubiert und durch Eintauchen und fünfmaliges Schütteln in einem Be- Sterile hydroxyapatite plates were treated with a 1% w / v solution of the polymer 93W and then with solutions of certain concentrations of chlorhexidine. The slices were incubated in freshly collected whole saliva for 1 h at 37 ° C. and immersed and shaken five times in a container.

30 hälter mit fliessendem Wasser gewaschen. Das überschüssige Wasser wurde von der Oberfläche jeder Scheibe durch Berühren der Kante mit Filterpapier entfernt. 30 containers washed with running water. The excess water was removed from the surface of each disk by touching the edge with filter paper.

BHI-Agar mit 0,04% w/v Brom-Cresol-Grün (um das Bakterienwachstum auf der weissen Hydroxy-apatit-Platte sichtbar zu machen) wurde bei 40°C auf die Platte diskettiert in solcher Weise, dass ein dünner Agar-Film auf der Oberfläche gebildet wurde. BHI agar with 0.04% w / v bromine-cresol green (in order to visualize the bacterial growth on the white hydroxyapatite plate) was flopped onto the plate at 40 ° C. in such a way that a thin agar Film was formed on the surface.

35 Die Scheiben wurden bei 37°C über Nacht inkubiert. Die Resultate sind in Tabelle 3 dargestellt. In den Vergleichstests 6 bis 10 wurde die Behandlung mit dem Polymer 93W ausgelassen. Im Vergleichstest 11 wurde das Polymer 93W in Abwesenheit von Chlorhexidin verwendet. 35 The slices were incubated at 37 ° C overnight. The results are shown in Table 3. In comparative tests 6 to 10, treatment with the polymer 93W was omitted. In Comparative Test 11, the polymer 93W was used in the absence of chlorhexidine.

Tabelle 3 Table 3

Beispiel Nr. Example No.

Chlorhexidin-Konzentration (%) Chlorhexidine concentration (%)

Gegenwart des Polymers 93W Presence of the polymer 93W

Bakterielles Wachstum Bacterial growth

45 45

CT6 CT6

1 1

Nein kein Wachstum No no growth

6 6

1 1

Ja kein Wachstum Yes, no growth

GT7 GT7

0,1 0.1

Nein No

Kontr.stufe 4 Control level 4

7 7

0,1 0.1

Ja kein Wachstum Yes, no growth

50 50

CT8 CT8

0,01 0.01

Nein No

Kontr.stufe 5 Control level 5

8 8th

0,01 0.01

Ja wenige Kolonien; grösser als 99% Reduktion im Vergleich mit Kontr.stufe 5 Yes, few colonies; greater than 99% reduction compared to control level 5

CT9 CT9

0,001 0.001

Nein No

Kontr.stufe 6 Control level 6

55 55

9 9

0,001 0.001

Ja Yes

99% Reduktion im Vergleich mit Kontr.stufe 6 99% reduction compared to control level 6

CT10 CT10

0 0

Nein dickes Wachstum: Kontr.stufe 7 No thick growth: control level 7

CT11 CT11

0 0

Ja Yes

90% Reduktion im Vergleich mit Kontr.stufe 7(017) 90% reduction compared to control level 7 (017)

Aus Tabelle 3 ist ersichtlich, dass für gewisse Chlorhexidin-Konzentrationen, beispielsweise für 0,01 und 0,001%, die Gegenwart des Polymers 93W den bakteriziden und/oder bakteriostatischen Effekt darauf vergrössert. CT11 demonstriert die Reduktion des bakteriellen Wachstums, was von den Polymereigenen antiadhesiven Eigenschaften herrührt. From Table 3 it can be seen that for certain chlorhexidine concentrations, for example 0.01 and 0.001%, the presence of the polymer 93W increases the bactericidal and / or bacteriostatic effect thereon. CT11 demonstrates the reduction in bacterial growth, which results from the polymer's own anti-adhesive properties.

10 10th

CH 678 598 A5 CH 678 598 A5

Beispiele 10-20 Examples 10-20

Diese Beispiele zeigen, dass die Behandlung von Hydroxyapatit-Scheiben mit gewissen Polymeren These examples show that the treatment of hydroxyapatite disks with certain polymers

5 (a) die Menge des darauf adsorbierten Chlorhexidins erhöhen und 5 (a) increase the amount of chlorhexidine adsorbed thereon and

(b) die Rückhaltung des adsorbierten Chlorhexidins während anschliessender Waschbehandlungen verbessert. (b) improves the retention of the adsorbed chlorhexidine during subsequent washing treatments.

Herstellung der Polymere B3 und B18 Production of polymers B3 and B18

10 10th

Methacryloylchlorid (0,58 mol) wurde während 2 h zu einer Mischung von Toluol (600 ml), Jeff «360» oder «2070» (0,5 mol) und 2,6-Lutidin (0,56 mol) in einem Eisbad gekühlt zugegeben. Es wird ein reichlicher weisser Niederschlag gebildet. Die Reaktionsmischung wurde während 3 Std. stehengelassen und der weisse Niederschlag wurde abfiltriert und mit Toluol gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem 15 Druck abgedampft, und der Rückstand wurde unter Vakuum gehalten, um die flüchtigen Bestandteile zu entfernen. Die Produkte (Ausbeute 80 bis 90%) wurde mittels Infrarot- und Protonenkernresonanz-Spektroskopie charakterisiert. Methacryloyl chloride (0.58 mol) was added to a mixture of toluene (600 ml), Jeff "360" or "2070" (0.5 mol) and 2,6-lutidine (0.56 mol) in an ice bath for 2 h added chilled. An abundant white precipitate is formed. The reaction mixture was left to stand for 3 hours and the white precipitate was filtered off and washed with toluene. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was kept under vacuum to remove the volatiles. The products (yield 80 to 90%) were characterized by infrared and proton nuclear magnetic resonance spectroscopy.

Die Produkte mit endständigen Amino-Gruppen aus beiden Reaktionen (mit terminalen Butoxy- oder Methoxy-Gruppen von «360» bzw. «2070») wurden separat in die N-Methacrylaloyl-Derivate davon 20 umgewandelt und mit Methacrylsäure unter den Bedingungen wie sie im Beispiel 11 der EP-A 0 182 523 beschrieben sind, copolymerisiert. The products with terminal amino groups from both reactions (with terminal butoxy or methoxy groups of «360» or «2070») were converted separately into the N-methacrylaloyl derivatives thereof 20 and with methacrylic acid under the conditions as described in Example 11 of EP-A 0 182 523 are copolymerized.

Die Hydroxyapatit-Platten wurden in doppelt-destilliertem Wasser während 1 h vorequilibriert. Die Platten wurden vom Wasser entfernt, abgetrocknet und bei Zimmertemperatur während etwa 30 min aufbewahrt. Es wurde ein UV-Reflektions-Scan darauf durchgeführt. Die optische Dichte bei 266 nm war 25 typischerweise etwa 0,9. Jede Platte, welche eine optische Dichte aufwies, die merklich verschieden von dieser Zahl war, wurde verworfen. The hydroxyapatite plates were pre-equilibrated in double distilled water for 1 h. The plates were removed from the water, dried and stored at room temperature for about 30 minutes. A UV reflection scan was performed on it. The optical density at 266 nm was typically about 0.9. Any plate that had an optical density that was markedly different from this number was discarded.

Die annehmbaren Platten wurden in 1% w/w (1:1/IMS:Wasser) Lösung des Polymers während 5 min eingetaucht. Die Platten wurden aus der Polymer-Lösung entfernt; wurden durch Eintauchen und fünfmaliges Schütteln in einem Behälter mit fliessendem Wasser gewaschen; trockengerieben; während 30 min 30 stehengelassen und dann einem Scanning unterworfen. The acceptable plates were immersed in 1% w / w (1: 1 / IMS: water) solution of the polymer for 5 minutes. The plates were removed from the polymer solution; were washed by immersing and shaking five times in a container with running water; grated dry; allowed to stand for 30 minutes and then subjected to scanning.

Jede der Polymer-beschichteten Platten wurde in eine wässrige (15 ml) Chlorhexidin-Lösung (0,02% w/v) während 1 h eingetaucht. Sie wurden, wie oben beschrieben, gewaschen, während 30 min stehengelassen und dann dem Scanning unterworfen. Sie wurden dann in einen Durchfluss (250 ml/min) Waschtank (1200 ml) während 1 h gebracht; trockengerieben; während 30 min stehengelassen und dem 35 Scanning unterworfen. Each of the polymer-coated plates was immersed in an aqueous (15 ml) chlorhexidine solution (0.02% w / v) for 1 hour. They were washed as described above, left to stand for 30 minutes and then subjected to scanning. They were then placed in a flow (250 ml / min) wash tank (1200 ml) for 1 h; grated dry; allowed to stand for 30 min and subjected to 35 scanning.

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

11 11

CH 678 598 A5 CH 678 598 A5

Tabelle 4 Table 4

Beispiel example

Polymer polymer

Applizierte Chlor Applied chlorine

Unterschied der Difference of

% Chlorhexidin zurückgehalten % Chlorhexidine retained

Nr. No.

hexidin- Konzen optischen Dichte nach Waschen während hexidine concentration optical density after washing during

tration % ratio%

bei 266 nm gegenüber HA-Platten Blindprobe at 266 nm compared to HA plates blank

1 Stunde 1 hour

17 Stunden 17 hours

CT12 CT12

73 73

0.02 0.02

0.01 0.01

nd nd nd nd

10 10th

CT13 CT13

B12 B12

0.02 0.02

nd nd nd nd

10 10th

62 62

0.02 0.02

0.12 0.12

80 80

49 49

11 11

86 86

0.02 0.02

0.15 0.15

93 93

58 58

15 15

12 12

93W 93W

0.02 0.02

0.20 0.20

79 79

47 47

13 13

66 66

0.02 0.02

0.12 0.12

82 82

39 39

14 14

B9 B9

0.02 0.02

0.22 0.22

82 82

50 50

15 15

58 58

0.02 0.02

0.14 0.14

86 86

68 68

20 20th

16 16

B3 B3

0.02 0.02

0.22 0.22

82 82

45 45

17 17th

B10 B10

0.02 0.02

0.19 0.19

77 77

54 54

18 18th

B18 B18

0.02 0.02

0.30 0.30

85 85

57 57

19 19th

B17 B17

0.02 0.02

0.25 0.25

77 77

66 66

25 25th

20 20th

M11 M11

0.02 0.02

0.23 0.23

b b b b

CT14 CT14

PMMA PMMA

0.02 0.02

nd nd nd nd

CT15 CT15

keine no

0.02 0.02

0.01 0.01

nd nd nd nd

CT16 CT16

keine no

0.2 0.2

0.06 0.06

nd nd nd nd

30 30th

CT17 CT17

keine no

2 2nd

0.18 0.18

23 23

nd nd

PMMA: Polymethacrylsäure n.d.: nicht nachgewiesen, d.h. unter der Nachweisgrenze b: nicht bestimmt PMMA: polymethacrylic acid n.d .: not detected, i.e. below the detection limit b: not determined

35 Die Bedeutungen, welche den in Tabelle 4 aufgelisteten Polymer zugeschrieben werden, sind in Tabelle 5 gezeigt. 35 The meanings attributed to the polymer listed in Table 4 are shown in Table 5.

40 40

45 45

50 50

55 55

65 65

12 12

CH 678 598 A5 CH 678 598 A5

Tabelle 5 Table 5

5 5

Polymer polymer

A A

Rückgrat backbone

Natur nature

(Quelle)' (Source)'

B B

Seitenkette M3 Side chain M3

Molverhältnisse Molar ratios

10 10th

A:B FROM

CHR1CHR2 0 : C0SH CHR1CHR2 0: C0SH

Gruppen groups

15 15

73 73

basisch (DMAEM) basic (DMAEM)

PEG 350 PEG 350

3:1 3: 1

B12 B12

aitphoterisch aitphoteric

PEG 350 PEG 350

1.9:1.1:1 1.9: 1.1: 1

20 20th

(MAA:DMAEM) (MAA: DMAEM)

62 62

sauer angry

(MAA) (MAA)

PEG 150 PEG 150

3:1 3: 1

1:1 1: 1

86 86

sauer angry

(MAA) • (MAA) •

PEG 350 PEG 350

3.5:1 3.5: 1

2.3:1 2.3: 1

25 25th

93W 93W

sauer angry

(MAA) (MAA)

PEG 350 PEG 350

6:1 6: 1

1.3:1 1.3: 1

66 66

sauer angry

(MAA) (MAA)

PEG 1000 PEG 1000

3:1 3: 1

7.7:1 7.7: 1

B9 B9

sauer angry

(MAA) (MAA)

PEG 1000 PEG 1000

25:1 25: 1

0.9:1 0.9: 1

30 30th

58 58

sauer angry

"(MAA) "(MAA)

PEG 2000 PEG 2000

10:1 10: 1

4.5:1 4.5: 1

35 35

B3 B3

sauer . angry .

(MAA) (MAA)

Jeff 360 Jeff 360

6:1 6: 1

1.1:1 1.1: 1

BIO ORGANIC

sauer angry

(MAA) (MAA)

Allyl-PEG 350 Allyl PEG 350

6:1 6: 1

1.3:1 1.3: 1

40 40

B18 B17 B18 B17

sauer sauer sour sour

(MAA) (MAA) (MAA) (MAA)

Jeff2070 PPG 1000 Jeff2070 PPG 1000

34:1 -17:1 34: 1 -17: 1

1.2:1 1:1 1.2: 1 1: 1

Mil- Mil-

sauer angry

(MAA) (MAA)

PEG 350 PEG 350

5:1 5: 1

0.9:1 0.9: 1

45 45

DMAEM: N,N-Dimethyl-2-amlnoethy1-methacry1at DMAEM: N, N-dimethyl-2-amlnoethy1-methacrylate

MAAr Methacrylsäure- MAAr methacrylic acid

50 MA: Maleinsäure- 50 MA: maleic acid

PEG: Polyethylenglykol PEG: polyethylene glycol

PPG: polypropylengl.ykol PPG: polypropylene gl.ycol

55 55

60 60

65 65

Jeff 360: n-C4Hg COCH^fl^OCB^CHCCH.^ )OCH2CH(CH3 )NH2 ; Jeff 360: n-C4Hg COCH ^ fl ^ OCB ^ CHCCH. ^) OCH2CH (CH3) NH2;

Jeff 2070: CH3OCH2CH2OCCH2CHO)nCH2CH(CH3)NH2 Jeff 2070: CH3OCH2CH2OCCH2CHO) nCH2CH (CH3) NH2

R R

worin n so ausgewählt ist, dass «2070» ein MG von etwa 2000 aufweist und R = H oder CH 3 in einem Verhältnis von etwa 7:3 ist; wherein n is selected so that "2070" has a MW of about 2000 and R = H or CH 3 in a ratio of about 7: 3;

13 13

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 678 598 A5 CH 678 598 A5

Allyl-PEG 350: ethoxylierter Allyl-Alkohol; mit der Ausnahme für B10, sind die Methacrylat- oder Methacrylamido-Derivate der angegebenen Seitenketten als allgemeine Struktur B vorhanden; Allyl PEG 350: ethoxylated allyl alcohol; with the exception of B10, the methacrylate or methacrylamido derivatives of the indicated side chains are present as general structure B;

B10: enthält endständige Hydroxy-Gruppen. B10: contains terminal hydroxyl groups.

Die obengenannte UV-Abtastung (Scanning) wurde durchgeführt unter Verwendung eines Unican SP1750 Ultraviolett-Foto-Spektrometers. » The above UV scanning was performed using a Unican SP1750 ultraviolet photo spectrometer. »

Die «Unterschied in optischer Dichte»-Resultate, welche in der Tabelle 4 gezeigt sind, wurden daraus bestimmt. The “difference in optical density” results shown in Table 4 were determined therefrom.

Aus den Tabellen 4 und 5 ist ersichtlich, dass die sauren Polymere den Anteil des adsorbierten Chlor- - It can be seen from Tables 4 and 5 that the acidic polymers account for the proportion of the chlorine adsorbed.

hexidins merklich vergrössern. Viele der Hydroxyapatit-Oberflächen, welche mit einem sauren Polymer ° Noticeably increase hexidins. Many of the hydroxyapatite surfaces covered with an acidic polymer °

beschichtet sind, adsorbieren mehr Chlorhexidin aus einer 0,02% w/v-Lösung, als dies die reine Hy-droxyapatit-Oberfläche aus einer 2% w/v-Lösung von Chlorhexidin kann, d.h. es wurde eine mehr als hundertfache Verbesserung beobachtet. Die basischen (Polymer 73) und die amphoterischen (Polymer B12) Polymere ergaben keine Verbesserung bezüglich der Menge des adsorbierten Chlorhexidins. In ähnlicher Weise zeigte Poiymethacrylsäure keine Verbesserung des adsorbierten Chlorhexidins, was zeigt, dass es die PEG-(oder die PPG-)Ketten waren und nicht die Carboxy-Gruppen, welche für die beobachtete Wirkung verantwortlich waren. coated, adsorb more chlorhexidine from a 0.02% w / v solution than the pure hydroxyapatite surface from a 2% w / v solution of chlorhexidine, i.e. more than a hundredfold improvement has been observed. The basic (polymer 73) and amphoteric (polymer B12) polymers showed no improvement in the amount of chlorhexidine adsorbed. Similarly, polymethacrylic acid showed no improvement in the adsorbed chlorhexidine, indicating that it was the PEG (or PPG) chains and not the carboxy groups that were responsible for the observed effect.

Die Resultate der Waschexperimente zeigten, dass nach 1 h ungefähr 23% des ursprünglich adsorbierten Chlorhexidins an den nackten Hydroxyapatit-Platten immer noch absorbiert war, während der Anteil für die behandelten Polymer-Platten ungefähr 80% betrug. Nach einer Waschung über Nacht war die Menge des adsorbierten Chlorhexidins, die auf den reinen HAP-Platten vorhanden war, unterhalb der Nachweisgrenze, sofern solches vorhanden war; und ungefähr 50 bis 60% der Chlorhexidin-Men-ge, die ursprünglich auf den Polymer-behandelten Platten adsorbiert war, blieben adsorbiert. Demzufolge adsorbierten die Polymer-behandelten Platten mehr Chlorhexidin, als die nackten Platten, und es war ebenfalls leichter, es von der Oberfläche abzuwaschen. The results of the washing experiments showed that after 1 h approximately 23% of the chlorhexidine originally adsorbed was still absorbed on the bare hydroxyapatite plates, while the proportion for the treated polymer plates was approximately 80%. After an overnight wash, the amount of chlorhexidine adsorbed on the pure HAP plates was below the detection limit, if any; and about 50 to 60% of the amount of chlorhexidine originally adsorbed on the polymer treated plates remained adsorbed. As a result, the polymer-treated plates adsorbed more chlorhexidine than the bare plates, and it was also easier to wash off from the surface.

Beispiele 21-29 Examples 21-29

Diese Beispiele in Kombination mit den Beispielen 10 bis 20 und 6 bis 9 zeigten eine Zunahme der antibakteriellen Eigenschaften (bei gewisser Chlorhexidin-Konzentratiön) ohne die erwartete Erhöhung der Färbung. These examples in combination with Examples 10 to 20 and 6 to 9 showed an increase in the antibacterial properties (with a certain chlorhexidine concentration) without the expected increase in color.

Allgemeines Verfahren General procedure

Die Hydroxyapatit-Platten wurden in doppelt-destilliertem Wasser während 1 h vorequilibriert. Die vorequilibrierten Platten wurden in 1% w/v wässrige oder IMS:Wasser (1:1) Polymer-Lösung während 5 min eingetaucht. Sie wurden aus der Polymer-Lösung entfernt und durch Eintauchen und fünfmaliges Schütteln in einem Behälter mit fliessendem Wasser gewaschen. Die gewaschenen Platten wurden dann in 15 ml wässrige Chlorhexidin-Lösung (mit einer Konzentration, wie in Tabelle 6 dargestellt) während 5 min eingetaucht. Die Platten wurden aus der Chlorhexidin-Lösung entfernt und in 15 ml Tee-Lösung während 1 h bei Zimmertemperatur eingetaucht. Die Platten wurden aus der Tee-Lösung entfernt und wie oben beschrieben gewaschen. Die Schritte der Eintauchung in Chlorhexidin und Tee-Lösung und die Waschung wurde dreimal wiederholt, wobei jedesmal frische Chlorhexidin- und Tee-Lösungen verwendet wurden. Nach diesen drei Zyklen wurden die Platten in der Tee-Lösung über Nacht eingetaucht; sie wurden dann wie oben beschrieben gewaschen und während 1 h bei Zimmertemperatur stehengelassen und es wurde der Anteil der produzierten Färbung daraus bestimmt. The hydroxyapatite plates were pre-equilibrated in double distilled water for 1 h. The pre-equilibrated plates were immersed in 1% w / v aqueous or IMS: water (1: 1) polymer solution for 5 min. They were removed from the polymer solution and washed with running water by immersion and shaking five times in a container. The washed plates were then immersed in 15 ml of chlorhexidine aqueous solution (at a concentration as shown in Table 6) for 5 minutes. The plates were removed from the chlorhexidine solution and immersed in 15 ml of tea solution for 1 hour at room temperature. The plates were removed from the tea solution and washed as described above. The steps of immersion in chlorhexidine and tea solution and washing were repeated three times, each time using fresh chlorhexidine and tea solutions. After these three cycles, the plates were immersed in the tea solution overnight; they were then washed as described above and left to stand at room temperature for 1 h and the proportion of the color produced was determined therefrom.

Die Tee-Lösung wurde hergestellt, indem 500 ml siedendes Wasser auf 2 Teebeutel gegossen wurde. The tea solution was prepared by pouring 500 ml of boiling water onto 2 tea bags.

Die Teebeutel wurden nach 5 min entfernt und der Tee wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der Tee wurde unter Verwendung von Normfilterpapier filtriert und vor der Verwendung bei 4°C aufbewahrt. The tea bags were removed after 5 minutes and the tea was cooled to room temperature. The tea was filtered using standard filter paper and stored at 4 ° C before use.

Die gefärbten Platten, die durch das allgemeine Verfahren hergestellt wurden, wurden unter Verwendung der UV/sichtbar-Reflektionsspektroskopie gemäss den Beispielen 10 bis 20 abgetastet und mit den Tee-Blindproben verglichen (d.h. ohne Chlorhexidin-Adsorption). Die Fig. 1 zeigt typische UV-Kurven, The colored plates made by the general procedure were scanned using UV / Visible Reflection Spectroscopy according to Examples 10 to 20 and compared to the blank tea samples (i.e. without chlorhexidine adsorption). 1 shows typical UV curves,

wie sie erhalten wurden. In Fig. 1 : a = nackte Hydroxyapatit-Platte; b = Blindprobe und c, d, e = Tee/Chlorhexidin-Behandlungen bei 0,002%, 0,02% bzw. 0,2% Chlorhexidin-Konzentrationen. how they were received. In Fig. 1: a = bare hydroxyapatite plate; b = blank and c, d, e = tea / chlorhexidine treatments at 0.002%, 0.02% and 0.2% chlorhexidine concentrations, respectively.

Die Polymere, die in Tabelle 6 aufgelistet sind (die chemische Zusammensetzung ist in Tabelle 5 angegeben) wurde bezüglich ihres Effektes auf die Farbbildung von Chlorhexidin in Gegenwart von Tee ausgewertet. Die Polymere wurden separat aus 1% w/v IMS/Wasser (1:1)-Lösungen adsorbiert. 0,2%, ? 0,02% und 0,002% w/v wässrige Lösungen von Chlorhexidin wurden verwendet. Die Platten wurden unter Verwendung von UV/sichtbar-Reflektionsspektroskopie einem Scanning unterworfen und es wurden die OD bei 266,410 und 510 nm gemessen. Die optischen Dichten von Tee-Blindproben wurden eben-falls bei diesen Wellenlängen gemessen und diese Werte wurden von denjenigen von Platten, die mit 1 Chlorhexidin- oder Polymer/Chlorhexidin-Kombinationen behandelt wurden, subtrahiert. Die Tabelle 6 gibt die Resultate bei 510 nm an. Sie sind als Verhältnisse bezogen auf die produzierte Farbe durch eine Tee-Blindprobe = 1,0 angegeben. Ähnliche Resultate wurden bei 266 und 410 nm erhalten. In CT 18 wurde das Polymer weggelassen, d.h. es wurde Chlorhexidin allein verwendet. The polymers listed in Table 6 (the chemical composition is given in Table 5) were evaluated for their effect on the color formation of chlorhexidine in the presence of tea. The polymers were adsorbed separately from 1% w / v IMS / water (1: 1) solutions. 0.2%,? 0.02% and 0.002% w / v aqueous solutions of chlorhexidine were used. The plates were scanned using UV / visible reflectance spectroscopy and the OD measured at 266,410 and 510 nm. The optical densities of tea blanks were also measured at these wavelengths and these values were subtracted from those from plates treated with 1 chlorhexidine or polymer / chlorhexidine combinations. Table 6 shows the results at 510 nm. They are given as ratios based on the color produced by a tea blank test = 1.0. Similar results were obtained at 266 and 410 nm. In CT 18 the polymer was omitted, i.e. chlorhexidine was used alone.

14 14

CH 678 598 A5 CH 678 598 A5

« «

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

Tabelle 6 Table 6

Vergleichende Färbungsentwicklung verglichen mit «natürlich» aufgebauter Färbung mittels Aussetzung an Tee-Lösungen Comparative color development compared to "naturally" built-up coloring by exposure to tea solutions

Beispiel Polymer Verhältnis der optischen Dichte (im Vergleich mit natürlicher Teefär-Nr. bung) bei 510 nm bei applizierten Chlorhexidin-Konzentrationen von 02% 0,02% 0,002% Example polymer ratio of optical density (compared to natural tea coloring no.) At 510 nm with applied chlorhexidine concentrations of 02% 0.02% 0.002%

CT18 CT18

- -

4,57 4.57

2,76 2.76

1,67 1.67

21 21

73 73

4,48 4.48

3,01 3.01

1.0 1.0

22 22

62 62

4,98 4.98

2,65 2.65

1,0 1.0

23 23

86 86

4,48 4.48

3,26 3.26

1,0 1.0

24 24th

93W 93W

4,98 4.98

2,79 2.79

1,0 1.0

25 25th

B9 B9

4,75 4.75

3,09 3.09

<1,0 <1.0

26 26

B3 B3

4,39 4.39

3,34 3.34

1,0 1.0

27 27th

B10 B10

4,76 4.76

3,34 3.34

<1,0 <1.0

28 28

B18 B18

4,20 4.20

3,12 3.12

<1,0 <1.0

29 29

B17 B17

5,03 5.03

2,95 2.95

<1,0 <1.0

Aus Tabelle 6 ist ersichtlich, dass bei den zwei höheren Chlorhexidin-Konzentrationen (d.h. bei 0,2 und 0,02%) die Gegenwart oder die Natur des Polymères keinen wesentlichen Einfluss auf die Menge der produzierten Färbung bei der Behandlung der HAP-Platten hatte. Bei der tiefsten Konzentration (d.h. bei 0,002%) des applizierten Chlorhexidins zeigte die Mehrheit der Beispiele eine merkliche Reduzierung der Färbung, die gleich oder kleiner war als die minimalen Stufen, wie sie im Zusammenhang mit der Aussetzung der HAP-Platten an Tee-Lösungen auftraten. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass aus den Resultaten in den Beispielen 10 bis 20 und 6 bis 9 für ungefähr die gleiche Färbung, wie die Kontrolle aufwies, die Polymere mehr adsorbiertes Chlorhexidin darauf aufwiesen und demzufolge einen erhöhten antibakteriellen Effekt aufwiesen. From Table 6 it can be seen that at the two higher chlorhexidine concentrations (ie at 0.2 and 0.02%) the presence or nature of the polymer did not have a significant impact on the amount of color produced when treating the HAP plates . At the lowest concentration (ie, 0.002%) of the applied chlorhexidine, the majority of the examples showed a noticeable reduction in coloration that was equal to or less than the minimum levels that occurred in connection with the exposure of the HAP plates to tea solutions . However, it should be noted that from the results in Examples 10 to 20 and 6 to 9, for approximately the same coloration as the control, the polymers had more chlorhexidine adsorbed thereon and hence had an increased antibacterial effect.

Beispiele 30 bis 31 Examples 30-31

Diese Beispiele erläutern die Zunahme der Menge des Chlorhexidins, welches auf einer Hydroxyapa-tit-Platte absorbiert war, die mit einer Mischung von Chlorhexidin und Polymer 93W behandelt war, im Vergleich zur Behandlung der HAP-Platte mit einer Lösung mit Chlorhexidin allein. These examples illustrate the increase in the amount of chlorhexidine absorbed on a hydroxyapa-tit plate treated with a mixture of chlorhexidine and 93W polymer compared to treating the HAP plate with a solution with chlorhexidine alone.

Es wurde eine IMS-Lösung (2% w/v) Polymer 93W mit einer zweckmässigen (0,04% w/v)-Lösung von Chlorhexidin in Wasser in Lösung mit einem Volumenverhältnis von 1:1 gemischt. Die Hydroxyäpatit-Plat-ten wurden in der Mischung während 1 h stehengelassen und fünfmal mit Wasser gewaschen. Die auf den Platten adsorbierte Chlorhexidin-Menge wurde mittels UV-Reflektionsspektroskopie, wie in den Beispielen 10 bis 20 beschrieben, bestimmt (die optische Dichte wurde bei 266 nm gemessen). An IMS solution (2% w / v) of polymer 93W was mixed with a suitable (0.04% w / v) solution of chlorhexidine in water in solution with a volume ratio of 1: 1. The hydroxyapatite plates were left in the mixture for 1 hour and washed five times with water. The amount of chlorhexidine adsorbed on the plates was determined by means of UV reflection spectroscopy as described in Examples 10 to 20 (the optical density was measured at 266 nm).

In den Vergleichstests 20 und 21 wurden die Platten während 1 h mit 0,2 bzw. 0,02% Lösungen von Chlorhexidin in 1:1 (Volumen)-Mischung von industriell methyliertem Spiritus und Wasser behandelt. Die Resultate sind in Tabelle 7 dargestellt. Aus Tabelle 7 ist ersichtlich, dass die Behandlung von HAP mit der Polymer 93W/Chlorhexidiri-Mischung dazu führte, dass mehr Chlorhexidin adsorbiert wurde, als aus einer Lösung mit reinem Chlorhexidin. In comparative tests 20 and 21, the plates were treated for 1 h with 0.2 and 0.02% solutions of chlorhexidine in a 1: 1 (volume) mixture of industrially methylated spirit and water. The results are shown in Table 7. From Table 7 it can be seen that the treatment of HAP with the polymer 93W / chlorhexidiri mixture resulted in more chlorhexidine being adsorbed than from a solution with pure chlorhexidine.

Tabelle 7 Table 7

Beispiel Zustand der Zusammen- Chlorhexidin-Konzentration Zunahme der optischen Nr. setzungszugabe %w/v Dichte bei 266 nm Example State of the Compound Chlorhexidine Concentration Increase in Optical No. Addition% w / v Density at 266 nm

30 30th

Mischung mixture

0,2 0.2

0,44 0.44

31 31

Mischung mixture

0,02 0.02

0,12 0.12

CT19 CT19

Rein Purely

Chlorhexidin Lösung Chlorhexidine solution

0,2 0.2

0,0 0.0

CT20 CT20

Rein Purely

Chlorhexidin Lösung Chlorhexidine solution

0,02 0.02

0,0 0.0

15 15

CH 678 598 A5 CH 678 598 A5

Beispiele 32—33 Examples 32-33

Diese Beispiele erläutern die erhöhte «Tötungsrate» einer Polymer 93W/Chlorhexidin-Mischung im Vergleich mit einer Lösung mit reinem Chlorhexidin. These examples illustrate the increased "kill rate" of a polymer 93W / chlorhexidine mixture compared to a solution with pure chlorhexidine.

5 Die gemäss den Beispielen 30 bis 31 hergestellten Platten wurden über Nacht in Wasser gewaschen und einem S. mutans-Aaar-Überzuasversuch unterworfen. Sie wurden in eine Petri-Schale plaziert und mit BHI-Agar überzogen (25 ml). S. mutans (100 p.l), gezüchtet in einem Fermenter (wie oben beschrieben) und hundertmal in Ringers-Salzlösung verdünnt, wurde auf das Agar pipettiert und glatt ausgebreitet. Die Bakterien wurden über Nacht bei 37°C gezüchtet; Bakterien-«Rasen» und von Bakterien freie 10 «klare Zonen» wurden bemerkt und gemessen. Die Resultate sind in Tabelle 8 dargestellt. Die klaren Zonen, d.h. wo kein Wachstum vorkam, sind als Prozentsatz des Bereichs der Platte angegeben. 5 The plates produced according to Examples 30 to 31 were washed in water overnight and subjected to an S. mutans-Aaar over-test. They were placed in a Petri dish and coated with BHI agar (25 ml). S. mutans (100 p.l), grown in a fermenter (as described above) and diluted a hundred times in Ringers saline, was pipetted onto the agar and spread out smoothly. The bacteria were grown overnight at 37 ° C; Bacterial "turf" and 10 "clear zones" free of bacteria were noted and measured. The results are shown in Table 8. The clear zones, i.e. where there was no growth are given as a percentage of the area of the plate.

Tabelle 8 " - ; Table 8 "-;

15 Beispiel Platte, hergestellt Chlorhexidin-Konzentrat % Bereich der Platte, 15 Example plate, produced chlorhexidine concentrate% area of the plate,

Nr. in Beispiel Nr. % w/v wo kein Wachstum vorkam No. in example No.% w / v where there was no growth

32 32

30 30th

0,2 0.2

225 225

33 33

31 31

0,02 0.02

64 64

20 20th

CT21 CT21

CT19 CT19

0,2 0.2

3 3rd

CT22 CT22

CT20 CT20

0,02 0.02

0 0

Es wird darauf hingewiesen, dass wo «% des Bereichs der Platte, wo kein Wachstum vorkommt» mehr 25 als 100% ist, dies zeigt, dass die Hemmung über die Agar-Schicht über den Bereich der Platte hinaus ausgebreitet war. It is noted that where "% of the area of the plate where no growth occurs" is more than 25%, this shows that the inhibition was spread beyond the agar layer beyond the area of the plate.

Aus Tabelle 8 ist ersichtlich, dass die Mischung eine verbesserte antibakterielle Aktivität im Vergleich mit reinem Chlorhexidin aufweist. From Table 8 it can be seen that the mixture has an improved antibacterial activity compared to pure chlorhexidine.

30 Beispiele 34-65 30 Examples 34-65

Diese Beispiele zeigen, dass die Kombination einer antiadhesiven Verbindung, Polymer 93W und Chlorhexidin den Anteil der Färbung reduzieren, im Vergleich mit Chlorhexidin allein, auf einer Vielzahl von Oberflächen, wie sie in der oralen Umgebung vorkommen. Die Oberflächen umfassen Zähne, Kom-35 posit-Restaurierungsmaterialien, z.B. Occlusin und Opalux und Harz auf Methacrylat-Basis, wie es üblicherweise bei der Herstellung von dental-prosthetischen Mitteln verwendet wird (nachstehend der Einfachheit halber als «PR» bezeichnet). These examples show that the combination of an antiadhesive compound, Polymer 93W and chlorhexidine reduces the amount of staining compared to chlorhexidine alone on a variety of surfaces found in the oral environment. The surfaces include teeth, Kom-35 posit restoration materials, e.g. Occlusin and Opalux and methacrylate-based resin, as is commonly used in the manufacture of dental prosthetic products (hereinafter referred to as "PR" for the sake of simplicity).

Muster template

40 40

Das restliche Fleisch wurde mit einem Skalpell von frisch gezogenen Zähnen entfernt, die Zähne wurden dann 20 min in 50% Natriumhypochlorit-Lösungen geschwenkt und dann auf der Oberfläche mit destilliertem Wasser gewaschen. Diese und Zähne, weiche Restaurationsmaterial enthalten, wurden in Alkohol während 10 min beschallt und dann getrocknet. The remaining meat was removed from freshly drawn teeth with a scalpel, the teeth were then swirled in 50% sodium hypochlorite solutions for 20 minutes and then washed on the surface with distilled water. These and teeth containing restorative material were sonicated in alcohol for 10 minutes and then dried.

45 DR-Proben (25 mm x 10 mm x 3 mm) und Platten der vorhergenannten Komposit-Restaurationsmateria-lien wurden in Alkohol gewaschen und getrocknet. 45 DR samples (25 mm x 10 mm x 3 mm) and plates of the aforementioned composite restoration materials were washed in alcohol and dried.

Lösungen solutions

50 a 1% und 0,5%-Lösungen des Polymers 93W (1 g) in einer Mischung von industriell methyliertem Spiritus (50 ml) und Wasser (50 ml). 50 a 1% and 0.5% solutions of the polymer 93W (1 g) in a mixture of industrially methylated spirit (50 ml) and water (50 ml).

b Lösungen (0,2%, 0,02% und 0,002%) Chlorhexidin in Wasser. b Solutions (0.2%, 0.02% and 0.002%) chlorhexidine in water.

c Zweckmässige Mischungen von Polymer 93W und Chlorhexidin wurden erhalten, indem gleiche Volumen von Lösungen a und b gemischt wurden, um die in den nachstehenden Tabellen angegebenen Kon-55 zentrationen zu erhalten. c Appropriate mixtures of Polymer 93W and chlorhexidine were obtained by mixing equal volumes of solutions a and b to give the concentrations shown in the tables below.

d Humaner Speichel wurde erhalten, indem Proben (20 ml) von je 6 Volontären genommen wurden und & d Human saliva was obtained by taking samples (20 ml) of 6 volunteers each and

während 20 min bei 25 000 Umdrehungen zentrifugiert und gepoolt wurden. centrifuged and pooled at 25,000 rpm for 20 minutes.

e Teelösung wurde hergestellt, indem eine Probe (8 g) eines kommerziellen Markentees in destilliertem Wasser (80 ml) während 2 min gekocht wurde, das Produkt auf Zimmertemperatur abgekühlt und die 60 überbleibenden Teeblätter abfiltriert wurden. * e Tea solution was prepared by boiling a sample (8 g) of a commercial branded tea in distilled water (80 ml) for 2 minutes, cooling the product to room temperature and filtering off the 60 remaining tea leaves. *

Auswertung evaluation

Jede Oberfläche wurde 10 min mit einer Speichelprobe behandelt. Der überschüssige Speichel wurde 65 abgewaschen. Each surface was treated with a saliva sample for 10 minutes. The excess saliva was washed off 65.

16 16

CH 678 598 A5 CH 678 598 A5

In den Beispielen 34 bis 49 wurde die Oberfläche einer ersten Behandlung während 10 min unterworfen, die Oberfläche mit destilliertem Wasser gewaschen und während 10 min einer zweiten Behandlung unterworfen, gespült und dann in die Teelösung während 1 h eingetaucht; das Verfahren wurde wiederholt, die Probe wurde in der Teelösung über Nacht stehengelassen und das gesamte Verfahren wurde je-5 den Tag während 5 Tagen wiederholt. In Examples 34-49, the surface was subjected to a first treatment for 10 minutes, the surface was washed with distilled water and subjected to a second treatment for 10 minutes, rinsed and then immersed in the tea solution for 1 hour; the procedure was repeated, the sample was left in the tea solution overnight and the entire procedure was repeated every 5 days for 5 days.

In den Beispielen 50 bis 65 wurde das obige 5-Tage-Verfahren wiederholt, mit der Ausnahme, dass die erste Behandlung 5 min betrug und die zweite Behandlung ausgelassen wurde, die Proben wurden mit zweckmässigen Mischungen des Polymers 93W und Chlorhexidin behandelt. In Examples 50 to 65, the above 5-day procedure was repeated, except that the first treatment was 5 minutes and the second treatment was omitted, the samples were treated with appropriate mixtures of the polymer 93W and chlorhexidine.

Die Färbung der Oberfläche wurde visuell mit der gleichen Oberfläche verglichen, welche nur mit 1 o Wasser behandelt wurde und durch die folgende Skala bewertet. The color of the surface was compared visually with the same surface, which was treated only with 1 o water and rated by the following scale.

Skala scale

0: keine Färbung (d.h. Wasserkontrolle wurde als 0 angenommen, obschon eine leichte Verfärbung 15 stattfand); 0: no staining (i.e. water control was assumed to be 0, although there was a slight staining 15);

1 : leichte Färbung; 1: light coloring;

2: bescheidene Färbung; 2: modest coloring;

3: starke Färbung; und 4: sehr starke Färbung. 3: strong coloring; and 4: very strong coloring.

20 In den Tabellen 9,10, und 17 20 In Tables 9, 10, and 17

OC = Occlusin OP =Opalux T = Zahn 25 PR = prosthetisches Harz A = 0,5% Polymer 93W AA=1% Polymer 93W B = Wasser X = 0,1 % Chlorhexidin 30 XX = 0,2% Chlorhexidin Y = 0,01% Chlorhexidin YY = 0,02% Chlorhexidin Z = 0,001% Chlorhexidin ZZ = 0,002% Chlorhexidin 35 W = 0,0001 % Chlorhexidin OC = Occlusin OP = Opalux T = tooth 25 PR = prosthetic resin A = 0.5% polymer 93W AA = 1% polymer 93W B = water X = 0.1% chlorhexidine 30 XX = 0.2% chlorhexidine Y = 0, 01% chlorhexidine YY = 0.02% chlorhexidine Z = 0.001% chlorhexidine ZZ = 0.002% chlorhexidine 35 W = 0.0001% chlorhexidine

17 17th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 678 598 A5 CH 678 598 A5

Tabelle 9 Table 9

Beispiel Nr. Example No.

Oberfläche surface

Behandlungen erste oder einzelne (10 min) Treatments first or single (10 min)

zweite (10 min) second (10 min)

Bewertung rating

CT23 CT23

OC OC

B B

0 0

CT24 CT24

OP OP

B B

0 0

CT25 CT25

T T

B B

0 0

CT26 CT26

PR PR

B B

0 0

CT27 CT27

OC OC

X X

3 3rd

CT28 CT28

OP OP

X X

3 3rd

CT29 CT29

T T

X X

3 3rd

CT30 CT30

PR PR

X X

3 3rd

CT31 CT31

OC OC

AA AA

0 0

CT32 CT32

OP OP

AA AA

0 0

CT33 CT33

T T

AA AA

0 0

CT34 CT34

PR PR

AA AA

0 0

34 34

OC OC

AA AA

XX XX

3 3rd

35 35

OC OC

AA AA

YY YY

1 1

36 36

OC OC

AA AA

ZZ Currently

0 0

CT35 CT35

OC OC

B B

XX XX

3 3rd

CT36 CT36

OC OC

B B

YY YY

2 2nd

CT37 CT37

OC OC

B B

ZZ Currently

1 1

37 37

OP OP

AA AA

XX XX

4 4th

38 38

OP OP

AA AA

YY YY

2 2nd

39 39

OP OP

AA AA

ZZ Currently

0 0

CT38 CT38

OP OP

B B

XX XX

3 3rd

CT39 CT39

OP OP

B B

YY YY

2 2nd

CT40 CT40

OP OP

B B

ZZ Currently

1 1

40 40

T T

AA AA

XX XX

4 4th

41 41

T T

AA AA

YY YY

2 2nd

42 42

T T

AA AA

ZZ Currently

0 0

CT41 CT41

T T

B B

XX XX

3 3rd

CT42 CT42

T T

B B

YY YY

2 2nd

GT43 GT43

T . T.

B B

ZZ Currently

1 1

43 43

PR. PR.

AA AA

XX XX

4 4th

44 44

PR PR

AA AA

YY YY

2 2nd

45 45

PR PR

AA AA

ZZ Currently

0 0

CT44 CT44

PR PR

B B

XX XX

3 3rd

CT45 CT45

PR PR

B B

YY YY

2 2nd

CT46 CT46

PR PR

B B

ZZ Currently

1 1

46 46

OC OC

XX XX

AA AA

0 0

47 47

OP OP

XX XX

AA AA

0 0

48 48

T T

XX XX

AA AA

0 0

49 49

PR PR

XX XX

AA AA

0 0

18 18th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 678 598 A5 CH 678 598 A5

Tabelle 10 Table 10

Beispiel Nr. Example No.

Oberfläche surface

Behandlungen (Mischung während 5 min) Treatments (mixing for 5 min)

Bewertung rating

CT47 CT47

OC OC

B B

0 0

CT48 CT48

OC OC

X X

4 4th

CT49 CT49

OC OC

Y Y

3 3rd

CT50 CT50

OC OC

Z Z

1 1

CT51 CT51

OC OC

w w

1 1

CT52 CT52

OC OC

A A

0 0

50 50

OC OC

A+Y A + Y

2 2nd

51 51

OC OC

A+Y A + Y

0 0

52 52

OC OC

A + Z A + Z

0 0

53 53

OC OC

A + W A + W

0 0

CT53 CT53

OP OP

B B

0 0

CT54 CT54

OP OP

X X

4 4th

CT55 CT55

OP OP

Y Y

3 3rd

CT56 CT56

OP OP

Z Z

1 1

CT57 CT57

OP OP

W W

1 1

CT58 CT58

OP OP

A A

0 0

54 54

OP OP

A + X A + X

4 4th

55 55

OP OP

A + Y A + Y

3 3rd

56 56

OP OP

A + Z A + Z

1 1

57 57

OP OP

A + W A + W

1 1

19 19th

CH 678 598 A5 CH 678 598 A5

Tabelle 11 Table 11

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

Beispiel Nr. Example No.

Oberfläche surface

Behandlung (Mischung während 5 min) Treatment (mixing for 5 min)

Bewertung rating

CT59 CT59

T T

B B

0 0

CT60 CT60

T T

X X

4 4th

CT61 CT61

T T

Y Y

3 3rd

CT62 CT62

T T

Z Z

1 1

CT63 CT63

T T

w w

1 1

CT64 CT64

T T

A A

0 0

58 58

T T

A + X A + X

2 2nd

59 59

T T

A + Y A + Y

0 0

60 60

T T

A + Z A + Z

0 0

61 61

T T

A + W A + W

0 0

CT65 CT65

PR PR

B B

0 0

CT66 CT66

PR PR

X X

4 4th

CT67 CT67

PR PR

Y Y

2 2nd

CT68 CT68

PR PR

Z Z

1 1

CT69 CT69

PR PR

W W

1 1

CT70 CT70

PR PR

A A

0 0

62 62

PR PR

X X

2 2nd

63 63

PR PR

Y Y

0 0

64 64

PR PR

Z Z

0 0

65 65

PR PR

A + W A + W

0 0

*0 * 0

<** -«r <** - «r

Aus Tabelle 9 ist ersichtlich, dass eine niedere Konzentration (z.B. 0,002%) Chlorhexidin die Färbung 35 von dentalem Restaurationsmaterial, von Zähnen oder prosthetischem Harz reduziert, wenn ihre Oberfläche zuerst mit einem gewissen Polymer behandelt worden ist. Es ist weiter ersichtlich (Beispiele 46 bis 49), dass falls die Oberflächen mit einer Chlorhexidin-Lösung und dann mit Polymer 93W behandelt worden ist, die Färbung auf die Kontrollstufen reduziert werden konnte. From Table 9 it can be seen that a low concentration (e.g. 0.002%) of chlorhexidine reduces the staining 35 of dental restorative material, teeth or prosthetic resin when its surface has first been treated with a certain polymer. It can also be seen (Examples 46 to 49) that if the surfaces were treated with a chlorhexidine solution and then with Polymer 93W, the color could be reduced to the control levels.

Die Tabelle 10 zeigt die erhaltenen Resultate bei der Behandlung von Occlusin- und Opalux-Öberflä-40 chen mit Mischungen von Chlorhexidin und Polymer 93W. Es besteht eine signifikante Reduktion der Färbung von Occlusin auf die Kontrollstufen bei Chlorhexidin-Konzentrationen von 0,01% und weniger; eine ähnliche Tendenz ist bei Opalux ersichtlich. Table 10 shows the results obtained when treating occlusin and Opalux surfaces with mixtures of chlorhexidine and polymer 93W. There is a significant reduction in occlusin staining to control levels at chlorhexidine concentrations of 0.01% and less; a similar trend can be seen in Opalux.

Die Tabelle 11 zeigt die erhaltenen Resultate bei der Behandlung von Zahnoberflächen und eines prosthetischen Materials mit einer Mischung aus Chlorhexidin und Polymer 93W. Die Tendenz der Re-45 duktion der Färbung ist ähnlich wie diejenige, welche bei Occlusin und Opalux beobachtet wurde. Table 11 shows the results obtained when treating tooth surfaces and a prosthetic material with a mixture of chlorhexidine and polymer 93W. The tendency of the color to be reduced is similar to that observed with Occlusin and Opalux.

Falls ein Zahn mit einem Occlusin-Implantat der obigen Auswertung unterworfen wurde, wurde Zahn und Implantat schwach im gleichen Ausmass gefärbt, so dass die Umrisse des Implantates weiter vermindert wurden. If a tooth with an occlusin implant was subjected to the above evaluation, the tooth and implant were stained weakly to the same extent, so that the outline of the implant was further reduced.

Claims

50 claims

1. Oral hygiene composition containing

(a) an effective proportion of at least one cationic antibacterial agent; and

(b) an effective amount of at least one polymer bearing attached polyalkylene oxide side chains.

2. An oral hygiene composition according to claim 1, wherein the cationic antibacterial agent is a polybiguanide or a salt thereof.

3. An oral hygiene composition according to claim 2, wherein the polybiguanide is a bis-biguanide.

4. An oral hygiene composition according to claim 3, wherein the bis-biguanide is chlorhexidine.

60

5. An oral hygiene composition according to claim 1, wherein at least one polymer has one or more repeating units of the general structure A

65

20th

CH 678 598 A5

10th

and one or more repeating units of general structure B

contains what

X in the repeating unit of structure A can be the same or different and Y in the repeating unit of structure B can be the same or different, represent hydrocarbon radicals or substituted hydrocarbon radicals and represent a backbone for the polymer;

Z is -CHFP-CHR2- or - (CH2) m-; where if Z is -CHRMDHR2-

R1, which may be the same or different in the same repeating unit of structure B if n or q is 2 or more or in different repeating units of structure B and represents hydrogen or a hydrocarbon group; and

R2, which may be the same or different in the same repeating unit of structure B when n or q is 2 or more or in different repeating units of structure B, represents hydrogen or a hydrocarbon group, except that R1 and R2 in a single unit -CHRMÎHR2- © - cannot mean both hydrocarbon residues; 35 R3, which is the same or different in the same repeating unit of structure B if q is 2 or more, or in different repeating units of structure B, is hydrogen or a hydrocarbon radical or an acyl group of an alkanoic acid having up to 5 carbon atoms ;

m, if present, is a number from 3 to 10;

40 n is a number from 1 to 60, where n cannot be 1 in all repeating units;

p is a number from 1 to 4; and q is a number from 1 to 4;

each COaH group is linked via L to the hydrocarbon radical X and, if p is 2 to 4, is linked through L to one or different carbon atoms of X;

L in the repeating units of structure A is the same or different and means one or more direct bonds or atomic groups, each group providing a chain of one or more atoms to connect a (C02H) group to X with except that no more than two (C02H) groups can be attached directly to the same carbon atom in X;

each (ZO) nR3 group is attached to the hydrocarbon radical Y via one or more M, and 50 if q is 2 to 4 by M is attached to the same or different carbon atoms of Y;

M is identical or different in repeating units of structure B and means one or more direct bonds or atomic groups, each group providing a chain of one or more atoms for binding to (ZO) nR3 groups with Y, with which Exception that no more than two (ZO) nR3 groups can be bonded directly to the same carbon atom in Y; 55 the ratio of the number of -C02H groups to the number (ZO) nR3 groups is in the range from 1:20 to 20: 1.

6. An oral hygiene composition according to claim 5, wherein Z is -CHRMDHR2-, where R1 and R2 are hydrogen.

7. The oral hygiene composition according to claim 5, wherein R3 is methyl.

60

8. Oral hygiene composition according to claim 5, wherein in the structure AL a direct bond, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH =, -NH-CO-, -CONHCH (CH3) - or-CONHCH (OH) - is.

9. Oral hygiene composition according to claim 5, wherein in the structure A p is 1 or 2.

10. An oral hygiene composition according to claim 5, wherein in the structure B M is -COO- or -CONH-.

65

11. An oral hygiene composition according to claim 5, wherein in the structure B q is 1 or 2.

21

CH 678 598 A5

12. An oral hygiene composition according to claim 5, wherein A or B is a repeating unit which can be derived by addition polymerization of a polymerizable, olefinically unsaturated carboxylic acid or an ester or amide thereof.

13. An oral hygiene composition according to claim 12, wherein the polymerizable, olefinically unsaturated carboxylic acid is acrylic acid or methacrylic acid.

ifi

10th

20th

30th

40

50

55

60

65

22