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PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formeln
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Y Wasserstoff oder Hydroxyl bedeuten.
2. Die Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel
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3. Die Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel
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4. Die Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel
EMI1.5
5. Die Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel
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6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet. dass man eine Verbindung der Formel
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worin A, X und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, der Photoisomerisierung mit UV-Strahlung 10 bis 120 Minuten mit einer Quecksilber-Niederdrucklampe oder -Mitteldrucklampe unterwirft, wobei man in einem inerten Lösungsmittel arbeitet.
7. Schädlingsbekämpfungsmittel, welches als aktive Komponente eine Verbindung gemäss Anspruch 1 zusammen mit geeigneten Trägern und Zuschlagstoffen enthält.
8. Mittel gemäss Anspruch 7 zur Bekämpfung von Insekten, Vertretern der Ordnung Akarina, phytopathogenen Nematoden sowie Endoparasiten.
9. Die Verwendung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 zur Bekämpfung von verschiedenartigen Schädlingen an Pflanzen sowie von Ektoparasiten auf Haus- und Nutztieren.
10. Verbindungen der Formel II*
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als Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 6.
Die vorliegende Erfindung betrifft Photoisomere von Milbemycin D (=Verb. B-41 D aus U.S.P. 4,346,171) und Milbemycin-Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung, Mittel, welche diese Verbindungen als aktive Komponente enthalten und ihre Verwendung in der Schädlingsbekämpfung. Die Photoisomeren haben die Formeln
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Y Wasserstoff oder Hydroxyl bedeuten.
Die Verbindungen der Formeln I und Ia werden durch Photoisomerisierung mit UV-Strahlung aus den Verbindungen der Formel II
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hergestellt, worin A, X und Y die für die Formeln I und Ia angegebene Bedeutung haben, mit gegebenenfalls nachfolgender chromatographischer Auftrennung der Endprodukte.
Für die Photoisomerisierung werden die Ausgangsverbindungen der Formel II in einem inerten Lösungsmittel während 10 bis 120 Minuten, bevorzugt während 15 bis 90 Minuten, mit einer Quecksilber-Niederdrucklampe oder -Mitteldrucklampe bestrahlt.
Die Bestrahlungslampe kann dabei in einem mit Wasser auf ca. 10 gekühlten Lampenschacht aus Quarz zentral in die Lösung getaucht werden.
Als inerte Lösungsmittel sind solche zu verstehen, die im verwendeten Wellenlängenbereich von X = 254 nm nicht absorbieren und keine photochemischen Reaktionen eingehen. Als Beispiele seien aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, die auch halogeniert sein können; Äther (wie Diäthyläther, THF oder Dioxan); Nitrile (wie Acetonitril); Ester (wie Äthylacetat) genannt.
Die Auftrennung des Rohproduktes erfolgt vorzugsweise durch Säulenchromatographie (W.C. Still et al.; J. org. Chem. 43, 2933 [1978]) oder durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (W.W.
YAU et al. Modern Size-Exclusion Liquid Chromatography Wiley Interscience Publ. 1979).
Die Verbindung der Formel II, worin A - C(CH3) = CH - CH2 -, X - CHOH - und Y Wasserstoff bedeuten, ist unter dem Namen ,,Milbemycin D" bekanntgeworden (USP.
4,346,171 und J. Antibiotics, Vol. 33, No. 10, 1120-1127 [1980]).
Die unter die Formel II fallenden 5-Keto-Milbemycine (X = CO) lassen sich durch milde Oxydation mit z.B. Braunstein (MnO2), CrO3/Pyridin oder durch Oppenauer-Oxydation aus entsprechenden Milbemycin-D-Derivaten (X = CHOH) gewinnen.
Die unter die Formel II fallenden 26-Hydroxy-Derivate (Y = OH) lassen sich durch selektive Oxidation in 26-Position mit Peroxid, z.B. tert. Butylhydroperoxid, in Gegenwart von Selendioxid als Katalysator in wasserfreiem Lösungsmittel aus entsprechenden Milbemycin-D-Derivaten (Y = H) herstellen.
Verbindungen der Formel II, worin A
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darstellt, werden aus entsprechenden Verbindungen, worin A - C(CH3) = CH - CH2 - bedeutet, durch selektive Oxidation mit Singulett-Sauerstoff gewonnen. Diese Oxidation wird bei normalem Druck und einer Temperatur von - 90" bis +45 C, vorzugsweise 0 bis 20 C, und gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Sensibilisators durchgeführt [vgl. H.H. Wassermann et al. "Singulett Oxygen", Academic Press, New York 1979; vgl. B.
Ranby et al. "Singulett Oxygen Reactions with Organic Compounds and Polymers" Wiley, New York, 1978].
Die unter die Formel II fallenden 26-Hydroxy-Derivate (Y = OH) worin A
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bedeutet sind neu. Ihre Herstellung erfolgt aus 26-Hydroxy-Milbemycin-D-Derivaten, bei denen A - C(CHs) = CH - CH2 - und Y = OH bedeutet, durch Singulett-Oxidation. Sie lassen sich zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen sowie zur Herstellung entsprechender Schädlingsbekämpfungsmittel verwenden. Sie sind ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung. Sie sollen im folgenden Verbindungen der Formel II* genannt werden.
Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Äther und ätherartige Verbindungen wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylole; Ketone wie Aceton, Methyläthylketon und Cyclohexanon; Nitrile wie Acetonitril; Ester wie Äthylacetat und Butylacetat; sowie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylcyanid und halogenierte Kohlenwasserstoffe oder Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser.
Als Sensibilisator eignen sich Farbstoffe wie z.B. Methylenblau, Rose Bengal, Chlorophyll, Erythrosin, Eosin, Zinktetraphenylporphin, Hämatoporphyrin, Riboflavin, Fluorescein oder Acridinorange. Ohne weitere Aufarbeitung wird nach Abschluss der Oxydation bei einer Temperatur von 0 bis 20 C mit Hilfe eines Reduktionsmittels reduziert. Als Reduktionsmittel lassen sich z.B. Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Triphenylphosphin verwenden.
Die Verbindungen der Formeln I, Ia und II* eignen sich zur Bekämpfung von Schädlingen an Tieren und Pflanzen, insbesondere zur Bekämpfung von tierparasitären Ecto- und Endoparasiten, und sind bekannten Präparaten in der Wirkung überlegen. Sie stellen auch wertvolle Zwischenprodukte zur Gewinnung weiterer Derivate dar.
Die Verbindungen vorliegender Erfindung besitzen starke akarizide Wirksamkeit, beispielsweise gegen Adulte, Imagines und Eier von Tetranychus-, Panonychus- und anderen Pflanzenparasitären Spinnmilben-Arten. Insbesondere aber wirken die Verbindungen der Formeln 1, Ia und die neuen Verbindungen der Formel II* gegen tierparasitäre Acarina wie Ixodidae, Dermanyssidae und Sarcoptidae. Sie sind ferner gegen Ectoparasiten wie Oestrus, Lucilia, Hypoderma, Gautrophilus, gegen Läuse und Flöhe wirksam, die allesamt Parasiten an Haustieren und Nutztieren (unter Einschluss von Vögeln) darstellen. Sie sind ferner gegen Hausinsekten wie Schaben und Fliegen sowie verschiedene Insektenschädlinge in der Landwirtschaft und dem Gartenbau wirksam, worunter in erster Linie saugende Insekten und Lepidoptera-Larven zu verstehen sind.
Sie sind darüber hinaus zur Bekämpfung von Insekten der Ordnungen Coleoptera, Homoptera, Heteroptera, Diptera, Thysanop tera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophage, Thysanura, Isoptera, Psocoptera und Hymenoptera geeignet.
Die Verbindungen der Formeln I, Ia und die neuen Verbindungen der Formel II* sind daher vorzüglich im Pflanzenschutz einsetzbar, da sie Nutzpflanzenkulturen wie Getreide, Baumwolle, Soja, Mais, Reis, Kartoffeln, Gemüse, Früchte, Hopfen, Tabak und andere vor Schädlingsbefall schützen. Insbesondere eignen sie sich zur Bekämpfung von saugenden und fressenden Insekten wie Spodoptera littoralis und Heliothis virescens, deren Entwicklungsstadien Baumwollpflanzen schädigen, wie Leptinotarsa decemlineata und Myzus persicae, die Kartoffel- und Gemüsekulturen angreifen, und wie Chilo suppressalis und Laodelphax, die Reiskulturen befallen.
Die Verbindungen der Formeln I, Ia und die neuen Verbindungen der Formel II* zeichnen sich durch ausgeprägte systemische Wirkung und Kontaktwirkung gegen saugende Insekten der Ordnung Homoptera, insbesondere gegen solche der Familie Aphididae aus.
Sie lassen sich zur präventiven Hygiene in Viehställen, Tierboxen, an Lederriemen, Halskragen ("pet-collars") und sonstigen, von Parasiten bevorzugten Plätzen, mit Einschluss der Tiere selbst, applizieren.
Die Verbindungen der Formeln I, Ia und die neuen Verbindungen der Formel II* sind wirksam gegen Pflanzen-Nematoden der Arten Meloidogyne, Heterodera, Pratylenchus, Ditylenchus, Radopholus, Phizoglyphus und andere.
Darüber hinaus sind die Verbindungen besonders gegen Helminthen wirksam, unter denen die endoparasitären Nematoden die Ursache schwerer Erkrankungen an Säugetieren und Geflügel sein können. z.B an Schafen, Schweinen, Ziegen, Rindern, Pferden, Eseln, Hunden, Katzen, Meerschweinchen, Ziervögeln. Typische Nematoden dieser Indikation sind: Haemondzus. Tn'chostrongyh's, Ostertagia. Nematodirus Cooperia, Ascaris, Bunostomiin. Oesopha gostomlrin. Chahertia. Tridii'ris, Stroiigyhts. Tridzoneiza, Dictyocau- hts. Capillaria.
Heterakis. Toxocara. Ascaridia, Oxyiris. Ancylo- stoma Uncinaria Toxasearis und Parascaris.
Gewisse Spezies der Arten Nematodirus, Cooperia und Oesophagostomum greifen den Intestinaltrakt des Wirtstiers an, während andere der Arten Haemonchus und Ostertagia im Magen und solche der Art Dictyocaulus im Lungengewebe parasitieren. Parasiten der Familien Filariidae und Setariidae finden sich im internen Zellgewebe und den Organen, z.B. dem Herzen, den Blutgefässen, den Lymphgefässen und dem subcutanen Gewebe. Die Verbindungen der Formeln 1, Ia und ll* sind gegen diese Parasiten wirksam.
Sie sind ferner zur Bekämpfung von humanpathogenen Parasiten geeignet, unter denen als typische, im Verdauungstrakt vorkommende Vertreter solche der Arten Ancylostoma Necator, Asearis, Strongyloides. Trichiizella. Caplllaria. Trichtiris und Enterobitts zu nennen sind. Wirksam sind die Verbindungen vorliegender Erfindung auch gegen Parasiten der Arten Wuchereria, Brugia, Onchocerca und Loa aus der Familie der Filariidae, die im Blut, im Gewebe und verschiedenen Organen vorkommen, ferner gegen Dracunculus und Parasiten der Arten Strongyloides und Trichinella, die speziell den Exo Intestinalkanal infizieren.
Die Verbindungen der Formeln 1, Ia, bzw. ll* werden in unver änderter Form oder vorzugsweise zusammen mit den in der Formulierungstechnik üblichen Hilfsmitteln eingesetzt und werden daher z.B. zu Emulsionskonzentraten, direkt versprühbaren oder verdünnbaren Lösungen, verdünnten Emulsionen, Spritzpulvern, löslichen Pulvern, Stäubemitteln, Granulaten, auch Verkapselungen in z.B polymeren Stoffen in bekannter Weise verarbeitet. Die Anwendungsverfahren wie Versprühen, Vernebeln, Verstäuben, Verstreuen oder Giessen werden gleich wie die Art der Mittel den angestrebten Zielen und den gegebenen Verhältnissen entsprechend gewählt.
Verbindungen der Formel I werden bei Warmblütern in Aufwandmengen von 0,01 mg bis 50 mglkg Körpergewicht angewendet, über geschlossenen Kultur-Anbauflächen, in Pferchen, Stallungen oder sonstigen Räumen in Mengen von 10 g bis 1000 g pro Hektar.
Die Formulierungen, d.h. die den Wirkstoff der Formel 1, Ia oder ll* und geeignete Träger und Zuschlagstoffe enthaltenden Mittel, Zubereitungen oder Zusammensetzungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch inniges Vermischen undloder Vermahlen der Wirkstoffe mit Streckmitteln, wie z.B. mit Lösungsmitteln, festen Trägerstoffen, und gegebenenfalls oberflächenaktiven Verbindungen (Tensiden).
Als Lösungsmittel können in Frage kommen: aromatische Kohlenwasserstoffe, bevorzugt die Fraktionen C8 bis Cl2, wie z.B. Xylolgemische oder substituierte Naphthaline, Phthalsäureester wie Dibutyl- oder Dioctylphthalat, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan oder Paraffine, Alkohole und Glykole sowie deren Äther und Ester, wie Äthanol, Äthylenglykol, Äthylenglykolmonomethyl- oder -äthyläther, Ketone wie Cyclohexanon, stark polare Lösungsmittel wie N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, sowie gegebenenfalls epoxidierte Pflanzenöle wie epoxydiertes Kokosnussöl oder Sojaöl; oder Wasser.
Als feste Trägerstoffe, z.B. für Stäubemittel und dispergierbare Pulver, werden in der Regel natürliche Gesteinsmehle verwendet, wie Calcit, Talkum, Kaolin, Montmorillonit oder Attapulgit. Zur Verbesserung der physikalischen Eigenschaften können auch hochdisperse Kieselsäure oder hochdisperse saugfähige Polymerisate zugesetzt werden. Als gekörnte, adsorptive Granulatträger kommen poröse Typen, wie z.B. Bimsstein, Ziegelbruch, Sepiolit oder Bentonit, als nicht sorptive Trägermaterialien z.B. Calcit oder Sand in Frage. Darüber hinaus kann eine Vielzahl von vorgranulierten Materialien anorganischer oder organischer Natur wie insbesondere Dolomit oder zerkleinerte Pflanzenrückstände verwendet werden.
Als oberflächenaktive Verbindungen kommen je nach der Art des zu formulierenden Wirkstoffes der Formel 1, Ia oder ll* nichtionogene, kation- undloder antionaktive Tenside mit guten Emulgier-, Dispergier- und Netzeigenschaften in Betracht. Unter Tensiden sind auch Tensidgemische zu verstehen.
Geeignete anionische Tenside können sowohl sog. wasserlösliche Seifen wie wasserlösliche synthetische oberflächenaktive Verbindungen sein.
Als Seifen eignen sich die Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalze von höheren Fettsäuren (C10-C22), wie z.B. die Na- oder K-Salze der Öl- oder Stearinsäure, oder von natürlichen Fettsäuregemischen, die z.B. aus Kokosnuss- oder Talg öl gewonnen werden können. Ferner sind auch die Fettsäuremethyltaurinsalze zu erwähnen.
Häufiger werden jedoch sog. synthetische Tenside verwendet, insbesondere Fettsulfonate, Fettsulfate, sulfonierte Benzimidazolderivate oder Alkylarylsulfonate.
Die Fettsulfonate oder -sulfate liegen in der Regel als Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze vor und weisen einen Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen auf, wobei Alkyl auch den Alkylteil von Acylresten einschliesst, z.B. das Na- oder Ca Salz der Ligninsulfonsäure, des Dodecylschwefelsäureesters oder eines aus natürlichen Fettsäuren hergestellten Fettalkoholsulfatgemisches.
Hierher gehören auch die Salze der schwefelsäureester und Sulfonsäuren von Fettalkohol-Äthylenoxid-Addukten. Die sulfonierten Benzimidazolderivate enthalten vorzugsweise 2-Sulfonsäuregruppen und einen Fettsäurerest mit 8-22 C-Atomen. Alkylarylsulfonate sind z.B. die Na-, Ca- oder Triäthanolaminsalze der Dodecylbenzolsulfonsäure, der Dibutylnaphthalinsulfonsäure, oder eines Naphthalinsulfonsäure-Formaldehydkondensationsproduktes.
Ferner kommen auch entsprechende Phosphate wie z.B. Salze des Phosphorsäureesters eines p-Nonylphenol-(4- 1 4)-Äthylenoxid- Adduktes oder Phosphorlipide in Frage.
Als nichtionische Tenside kommen in erster Linie Polyglykol ätherderivate von aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen, gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren und Alkylphenolen in Frage, die 3 bis 30 Glykoläthergruppen und 8 bis 20 Kohlenstoffatome im (aliphatischen) Kohlenwasserstoffrest und 6 bis 18 Kohlenstoffatome im Alkylrest der Alkylphenole enthalten können.
Weitere geeignete nichtionische Tenside sind die wasserlöslichen, 20 bis 250 Äthylenglykoläthergruppen und 10 bis 100 Propylenglykoläthergruppen enthaltenden Polyäthylenoxidaddukte an Polypropylenglykol, Äthylendiaminopolypropylenglykol und Alkylpolypropylenglykol mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette. Die genannten Verbindungen enthalten üblicherweise pro Propylenglykoleinheit 1 bis 5 Äthylenglykoleinheiten.
Als Beispiele nichtionischer Tenside seien Nonylphenolpolyäthoxyäthanole, Ricinusölpolyglykoläther, Polypropylenpolyäthylenoxidaddukte, Tributylphenoxypolyäthoxyäthanol, Polyäthylenglykol und Octylphenoxypolyäthoxyäthanol erwähnt.
Ferner kommen auch Fettsäureester von Polyoxyäthylensorbitan wie das Polyoxyäthylensorbitan-trioleat in Betracht.
Bei den kationischen Tensiden handelt es sich vor allem um qua ternäre Ammoniumsalze, welche als N-Substituenten mindestens einen Alkylrest mit 8 bis 22 C-Atomen enthalten und als weitere Sub stituenten niedrige, gegebenenfalls halogenierte Alkyl-, Benzyl- oder niedrige Hydroxyalkylreste aufweisen. Die Salze liegen vorzugsweise als Halogenide, Methylsulfate oder Äthylsulfate vor, z.B. das Stearyltrimethylammoniumchlorid oder das Benzyldi-(2-chloräthyl) äthylammoniumbromid.
Die in der Formulierungstechnik gebräuchlichen Tenside sind u.a. in folgenden Publikationen beschrieben: "Mc Cutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" MC Publishing Corp., Ringwood, New Jersey, 1982.
Die pestiziden Zubereitungen enthalten in der Regel 0,01 bis 95%, insbesondere 0,1 bis 80%, Wirkstoff der Formel 1, Ia oder all*,
5 bis 99,99% eines festen oder flüssigen Zusatzstoffes und 0 bis 25%, insbesondere 0,1 bis 25%, eines Tensides.
Während als Handelsware eher konzentrierte Mittel bevorzugt werden, verwendet der Endverbraucher in der Regel verdünnte Mittel mit 1-10 000 ppm Wirkstoffgehalt.
Die Mittel können auch weitere Zusätze wie Stabilisatoren, Entschäumer, Viskositätsregulatoren, Bindemittel, Haftmittel sowie
Dünger oder andere Wirkstoffe zur Erzielung spezieller Effekte ent halten.
Formulierungsbeispiele für feste Wirkstoffe der Formeln 1, Ia oder Il* (% = Gewichtsprozent)
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<tb> <SEP> Spritzpulver <SEP> a) <SEP> b) <SEP> c)
<tb> <SEP> () <SEP> (%) <SEP> () <SEP>
<tb> Wirkstoff <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 75
<tb> N-Ligninsulfonat <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Na-Laurylsulfat <SEP> 3 <SEP> ¯ <SEP> <SEP> 5
<tb> Na-Diisobutylnapthalinsulfonat <SEP> ¯ <SEP> <SEP> 6 <SEP> 10
<tb> Octylphenolpolyäthylenglykoläther
<tb> <SEP> (7-8 <SEP> Mol <SEP> AeO) <SEP> ¯ <SEP> <SEP> 2 <SEP> ¯¯
<tb> Hochdisperse <SEP> Kieselsäure <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Kaolin <SEP> 62 <SEP> 27
<tb>
Der Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen gut vermischt
und in einer geeigneten Mühle gut vermahlen. Man erhält Spritzpulver, die sich mit Wasser zu Suspensionen jeder gewünschten Konzentration verdünnen lassen.
Emulsions-Konzentrat (%) Wirkstoff 10 Octylphenolpolyäthylenglykoläther (4-5 Mol AeO) 3 Ca-Dodecylbenzolsulfonat 3 Ricinusölpolyglykoläther (36 Mol AeO) 4 Cyclohexanon 30 Xylolgemisch 50
Aus diesem Konzentrat können durch Verdünnen mit Wasser Emulsionen jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden.
EMI4.2
<tb> Stäubemittel <SEP> a) <SEP> b)
<tb> Wirkstoff <SEP> 5 <SEP> 8
<tb> Talkum <SEP> 95 <SEP>
<tb> Kaolin <SEP> - <SEP> 92
<tb>
Man erhält anwendungsfertige Stäubemittel, indem der Wirkstoff mit dem Träger vermischt und auf einer geeigneten Mühle vermahlen wird.
Extruder-Graizulat (%) Wirkstoff 10 Na-Ligninsulfonat 2 Carboxymethylcellulose 1 Kaolin 87
Der Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen vermischt, vermahlen und mit Wasser angefeuchtet. Dieses Gemisch wird extrudiert und anschliessend im Luftstrom getrocknet.
U,nhüllungs-Granulat (%) Wirkstoff 3 Polyäthylenglykol (MG 200) 3 Kaolin 94
Der fein gemahlene Wirkstoff wird in einem Mischer auf das mit Polyäthylenglykol angefeuchtete Kaolin gleichmässig aufgetragen.
Auf diese Weise erhält man staubfreie Umhüllungs-Granulate.
Suspensions-Konzentrat (%) Wirkstoff 40 Äthylenglykol 10 Nonylphenolpolyäthylenglykoläther (15 Mol AeO) 6 Na-Ligninsulfonat 10 Carboxymethylcellulose 1 37%ige wässerige Formaldehyd-Lösung 0,2 Silikonöl in Form einer 75%igen wässerigen Emulsion 0,8 Wasser 32
Der fein gemahlene Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen innig vermischt. Man erhält so ein Suspensions-Konzentrat, aus welchem durch Verdünnen mit Wasser Suspensionen jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden können.
Falls die Verbindungen der Formeln 1, Ia und Il* bzw. entsprechende Mittel zur Bekämpfung von endoparasitären Nematoden, Cestoden und Trematoden bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Katzen und Hunden, verwendet werden, können sie den Tieren sowohl als Einzeldosis wie auch wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 0,5 und 10 mg pro kg Körpergewicht betragen.
Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Mittel können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden. Das Fertigfutter enthält die Wirkstoffkombinationen vorzugsweise in einer Konzentration von 0,005 bis 0,1 Gew.-%. Die Mittel können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulver, Tabletten, Bolussen oder Kapseln peroral den Tieren verabreicht werden.
Zur Bereitung dieser Applikationsformen dienen z.B. übliche feste Trägerstoffe wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Baumwollsaatmehl oder mit den Wirkstoffen nicht reagierende Flüssigkeiten wie Öle und andere, für den tierischen Organismus unschädliche Lösungs- und Verdünnungsmittel. Soweit die physikalischen und toxikologischen Eigenschaften von Lösungen oder
Emulsionen dies zulassen, können die Verbindungen der Formeln 1,
Ia, ll* bzw. sie enthaltende Mittel an Tieren auch beispielsweise subcutan injiziert oder mittels der Pour-on-Methode lokal auf dem Tier appliziert werden. Ferner ist eine Verabreichung der Wirkstoffe an die Tiere auch mittels Lecksteinen (Salz) oder Molasse-Blöcken möglich.
Liegen die Mittel in Form von Futterkonzentrat vor, so dienen als Hauptträgerstoffe Futtermaterialien wie beispielsweise Heu, Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate. Dem Futter können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika. Chemotherapeutika oder andere Pestizide, vornehmlich Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika oder auch Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten. Auch können sie mit Insektiziden und Akariziden kombiniert werden, wodurch ihre Wirkung verbreitert und an gegebene Umstände angepasst wird.
Beispiel 1: Herstellwtg einer Verbindung der Formel II. vorin A - C( CH3) = CH- CH -. Y = H wzd X dne Carbonyl'an±ppe be- deuten.
1 g Milbemycin D (wie weiter oben charakterisiert), 2 g aktiviertes Mangandioxid (MnO2) und 50 ml Methylenchlorid werden bei 20-25- C 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und über eine kurze Schicht Silicagel gereinigt. Man erhält 1 g 5-Keto-Milbemycin D in Form einer gelblichen Masse, F. 140-150- C [Verbindung aJ.
Beispiel 2: Herstellung einer Verb in dll der Formel II. worin A - C(CHs) = CH- CH2 -. Y = OH mzd X - CH(OH) - beaeuten.
Eine Mischung von 100 mg Milbemycin D, 20 mg Selendioxid (SeO2) und 64,7 mg tert. Butylhydroperoxid werden in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid 15-20 Stunden bei 20-25- C gerührt. Man gibt 1 ml Dimethylsulfid und anschliessend 2 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zu und rührt 30 Minuten lang. Die abgetrennte organische Phase wird getrocknet, filtriert und in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer ca. 50 cm langen Kieselgel Säule (230-400 mesh) mit Methylenchlorid/Methanol (20:1) chromatographiert. Man erhält so 31 mg 26-Hydroxi-Milbemycin D als amorphe Masse [Verbindung b].
Beispiel 3: Herstellung einer Verbindung der Formel II. worin A - C(CH3) = CH- CH2 -, X eine Carbonyl- und Y eine Hydroxyl gruppe bedeuten.
100 mg der vorstehend erhaltenen Verbindung b werden mit 200 mg aktiviertem Mangandioxid (MnO2) in 25 ml Methylenchlorid 4 Std. bei 20-25' C gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und über eine 25 cm lange Silicagel-Säule gereinigt. Man erhält 80 mg 5-Keto-26-hydroxi-Milbemycin D als farblose Kristalle. F. 242243' C [Verbindung c].
Beispiel 4: Herstellung der Verbindungen d und e der Formeln
EMI5.1
Eine Lösung von 5.56 g Milbemycin D der Formel
EMI5.2
und 0,03 g Methylenblau in 400 ml Acetonitril wird in einer Pyrexapparatur unter Sauerstoffzugabe während 10 Stunden bei einer Temperatur von 20 C mit einer Projektorlampe (200 W) mit sichtbarem Licht bestrahlt.
Anschliessend wird bei einer Temperatur von 20 C mit 3,9 g Triphenylphosphin reduziert.
Das Reaktionsgemisch wird nach dem Einengen über einer Silicakolonne mit Methylenchlorid Essigester = 3:1 als Eluiermittel chromatographiert.
Man erhält die Titelverbindung d mit einem Schmelzpunkt von 228-229- C und e mit einem Schmelzpunkt von 252-254- C.
Auf analoge Weise werden auch folgende farblose Verbindungen der Formel II hergestellt: Vel bindtalgen der Formel II
EMI5.3
<tb> <SEP> Physikalische
<tb> <SEP> Daten
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> II
<tb> <SEP> C <SEP> CH
<tb> f <SEP> 7 <SEP> \ <SEP> :1 <SEP> Smp.160-l65C
<tb> <SEP> CH <SEP> 0
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> HO <SEP> CH3
<tb> ss <SEP> /C\ci!CH\ <SEP> Smp. <SEP> 170-174¯C
<tb> Beispiel 5: Herstellung der Verbindungen Nr. 1 1112d 2(a) der Formeln
EMI5.4
Eine Lösung von 1,80 g Milbemycin D
EMI6.1
und 250 ml Acetonitril wird 60 Minuten mit einer Quecksilber Niederdruckbrenner-Lampe (TNN 15/32, Quarzlampen G.m.b.H., Hanau; X = 254 nm) bestrahlt.
Die Säulenchromatographie des Rohproduktes (100 g SiO2, 3,5% Aceton in Methylenchlorid als Eluiermittel) ergab 30% eines Gemisches der Verbindungen Nr. 1 und 2(a).
Nach der anschliessenden Hochleistungsflüssigkeitschromatogra- phie (3,5% Aceton in Methylenchlorid als Eluiermittel) erhält man
342 mg der Verbindung Nr. 1 mit einem Schmelzpunkt von 219 C und 45 mg der Verbindung Nr. 2(a) mit einem Schmelzpunkt von
225-227' C.
Auf analoge Weise werden auch folgende Verbindungen herge stellt: Photoisomere der Formel I
EMI6.2
<tb> Physikalische
<tb> Daten
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 3 <SEP> ( <SEP> CH3 <SEP> x <SEP> < t <SEP> -C=CH-CH2- <SEP> -CHOH- <SEP> -OH <SEP> Smp.: <SEP> 180"C
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> 4 <SEP> -C-CH-CH2- <SEP> -CHOH- <SEP> II <SEP> Smp.: <SEP> 1
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 5 <SEP> t <SEP> -C=CH-CH2- <SEP> /C=O <SEP> H <SEP> Smp.:
<SEP> 13l-133C
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 6 <SEP> -C=CH-CH2- <SEP> C=O <SEP> -OH
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> 7 <SEP> -C-CH-CH2- <SEP> -CHOH- <SEP> -OH
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> 8 <SEP> -C-CH-CH2- <SEP> 1 <SEP> -OH
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> 9 <SEP> C(CH3)-CH=CH- <SEP> -CHOH- <SEP> t <SEP> H
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> 10 <SEP> c(CH3)-CH=CH- <SEP> -CHOH- <SEP> -OH
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> 11 <SEP> C(CH3)-CH=CH- <SEP> XC=O <SEP> t <SEP> H
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> 12 <SEP> C(CH3)-CH=CH- <SEP> C=O <SEP> -OH
<tb> <SEP> OH <SEP> 1 <SEP> I
<tb> Auf analoge Weise werden auch folgende Verbindungen der Formel Ia hergestellt, deren Nummern zur besseren Unterscheidung der Photoisomeren den Zusatz (a) erhalten. PAIotoisomere der Formel la
EMI7.1
<tb> <SEP> Physikalische
<tb> <SEP> Nr.
<SEP> A <SEP> x <SEP> y <SEP> Daten
<tb> <SEP> CH3
<tb> 13(a) <SEP> -C=CH-CH2- <SEP> -CHOH- <SEP> -OH
<tb> <SEP> CH2
<tb> 14(a) <SEP> -C-CH(OH)-CH2- <SEP> -CHOH- <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> 14l-l43-C
<tb> <SEP> CH3
<tb> 15(a) <SEP> -C=CH-CHz <SEP> oC=O <SEP> H
<tb> <SEP> CH3
<tb> 16(a) <SEP> -C=CH-CH2 <SEP> oC=O <SEP> -OH
<tb> <SEP> CH2
<tb> 17(a) <SEP> -C-CH(OH)-CH2- <SEP> -CHOH- <SEP> H
<tb> <SEP> CH2
<tb> 18(a) <SEP> -C-CH(OH)-CH2- <SEP> -CHOH- <SEP> -OH
<tb> <SEP> CH2
<tb> l9(a) <SEP> -C-CH(OH)-CH2- <SEP> C=O <SEP> H
<tb> <SEP> CH2
<tb> 20(a) <SEP> -C-CH(OH)-CH2- <SEP> oC=O <SEP> -OH
<tb> 21(a) <SEP> C(CH3)-CH=CH- <SEP> -CHOH- <SEP> H
<tb> <SEP> OH
<tb> 22(a) <SEP> C(CH3)-CH=CH- <SEP> -CHOH- <SEP> -OH
<tb> <SEP> OH
<tb> 23(a) <SEP> C(CH3)-CH=CH- <SEP> oC=O <SEP> H
<tb> <SEP> OH
<tb> 24(a) <SEP> C(CH3)-CH=CH- <SEP> > <SEP> 3 <SEP> -OH
<tb> <SEP> OH
<tb> Biologische
Beispiele B-1. Insektiide Frassgift- wirkzuig bei Spodoptera littoralis
Baumwollpflanzen werden mit einer Versuchslösung besprüht, die 3; 12,5 oder 50 ppm der zu prüfende Verbindung enthält.
Nach dem Antrocknen des Belags werden die Pflanzen mit Larven (L,-Stadium) von Spodoptera littoralis besetzt. Pro Versuchsverbindung und pro Test-Spezies verwendet man zwei Pflanzen. Der Versuch wird bei ca. 24- C und 60% relativer Luftfeuchtigkeit durchgeführt. Auswertungen und Zwischenauswertungen erfolgen nach 24 Std., 48 Std. und 72 Stunden.
Die Verbindungen Nr. 1, 2(a), 3, 4, 5 und 14(a) erzielen bei Wirkstoffkonzentrationen von 12,5 ppm eine vollständige Abtötung nach 24 Stunden.
B-2. Wirkung gegen pflanzenschädigende Akarinden: OP-sensible Tetranyclll(s urticae
Die Primärblätter von Bohnenpflanzen (Phaseolus vulgaris) werden 16 Std. vor dem Versuch mit einem durch T. urticae infestierten, aus einer Massenzucht stammenden Blattstück belegt. Die so künstlich infestierten Pflanzen werden nach Entfernung des Blattstücks mit einer Versuchslösung bis zur Tropfnässe besprüht, die wahlweise 0,4 ppm oder 1,6 ppm der zu prüfenden Verbindung enthält. Die Temperatur in der Gewächshauskabine beträgt ca. 25 C.
Nach einem und nach acht Tagen werden Imagines und Larven unter dem Binokular auf die Zahl lebender und toter Individuen untersucht.
Die Verbindungen Nr. 1, 2(a), 3, 4. 5 und 14(a) erzielen bei Wirkstoffkonzentrationen von 1,6 ppm nach 24 Std. vollständige Abtötung.
B-3. Wirkung gegen All Larven von Lucilia sericata
1 ml einer wässerigen Suspension der zu prüfenden Aktivsubstanz wird so mit 3 ml eines speziellen Larvenzuchtmediums bei ca.
50 C vermischt, dass ein Homogenisat von wahlweise 250 ppm oder 125 ppm Wirkstoffgehalt entsteht. In jede Reagenzglas-Probe werden ca. 30 Lucilia-Larven (L,) eingesetzt. Nach 4 Tagen wird die Mortalitätsrate bestimmt. Die Verbindungen Nr. 1, 2(a), 3, 4, 5 und 14(a) erzielen mit 250 ppm eine Wirkung von 100%.
B-4. Alcarizide Wirkung gegen Boophilus microplus (Biarra-Stamm)
Auf einer PVC-Platte wird waagerecht ein Klebestreifen so befestigt, dass darauf 10 mit Blut vollgesogene Zecken-Weibchen von Boophilus microplus (Biarra-Stamm) nebeneinander in einer Reihe mit dem Rücken aufgeklebt werden können. Jeder Zecke wird mit einer Injektionsnadel 1 1ll einer Flüssigkeit injiziert, die eine 1:1 Mischung von Polyäthylenglykol und Aceton darstellt und in der eine bestimmte Wirkstoffmenge von wahlweise 1, 0.1 oder 0.01 lag pro Zecke gelöst ist. Kontrolltiere erhalten eine wirkstofffreie Injektion.
Nach der Behandlung werden die Tiere von der Unterlage abgelöst und unter Normalbedingungen in einem Insektarium bei ca. 28 C und 80% rel. Luftfeuchtigkeit gehalten, bis die Eiablage erfolgt und die Larven aus den Eiern der Kontrolltiere geschlüpft sind.
Die Aktivität einer geprüften Substanz wird mit der IRgo bestimmt, d.h. es wird jene Wirkstoffdosis ermittelt, bei der noch nach 30 Tagen 9 von 10 Zeckenweibchen (= 90%) Eier ablegen, die nicht schlupffähig sind.
Die Verbindungen Nr. 1, 2(a), 3, 4, 5 und 14(a) erzielen eine IRgo von 0,1 lag.
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PATENT CLAIMS 1. Compounds of the formulas
EMI1.1
EMI1.2
Y is hydrogen or hydroxyl.
2. The compound according to claim 1 of the formula
EMI1.3
3. The compound according to claim 1 of the formula
EMI1.4
4. The compound according to claim 1 of the formula
EMI1.5
5. The compound according to claim 1 of the formula
EMI1.6
6. The method for producing compounds according to claim 1, characterized. that you have a compound of the formula
EMI1.7
wherein A, X and Y have the meaning given in claim 1, the photoisomerization with UV radiation for 10 to 120 minutes with a mercury low-pressure lamp or medium-pressure lamp, using an inert solvent.
7. pesticide, which contains as active component a compound according to claim 1 together with suitable carriers and additives.
8. Means according to claim 7 for controlling insects, representatives of the order Akarina, phytopathogenic nematodes and endoparasites.
9. The use of a compound according to claim 1 for combating various types of pests on plants and of ectoparasites on domestic and farm animals.
10. Compounds of the formula II *
EMI 1.8
as means for carrying out the method according to claim 6.
The present invention relates to photoisomers of milbemycin D (= Verb. B-41 D from U.S.P. 4,346,171) and milbemycin derivatives, processes for their preparation, agents which contain these compounds as active component and their use in pest control. The photoisomers have the formulas
EMI2.1
Y is hydrogen or hydroxyl.
The compounds of the formulas I and Ia are obtained from the compounds of the formula II by photoisomerization with UV radiation
EMI2.2
prepared in which A, X and Y have the meaning given for the formulas I and Ia, with, if appropriate, subsequent chromatographic separation of the end products.
For the photoisomerization, the starting compounds of the formula II are irradiated in an inert solvent for 10 to 120 minutes, preferably for 15 to 90 minutes, with a low-pressure mercury lamp or medium-pressure lamp.
The radiation lamp can be immersed centrally in the solution in a quartz lamp shaft cooled with water to about 10.
Inert solvents are to be understood as those which do not absorb in the wavelength range of X = 254 nm used and which do not undergo photochemical reactions. Examples include aromatic and aliphatic hydrocarbons, which can also be halogenated; Ether (such as diethyl ether, THF or dioxane); Nitriles (such as acetonitrile); Called esters (such as ethyl acetate).
The crude product is preferably separated by column chromatography (W.C. Still et al .; J. org. Chem. 43, 2933 [1978]) or by high-performance liquid chromatography (W.W.
YAU et al. Modern Size-Exclusion Liquid Chromatography Wiley Interscience Publ. 1979).
The compound of the formula II, in which A - C (CH3) = CH - CH2 -, X - CHOH - and Y are hydrogen, has become known under the name "Milbemycin D" (USP.
4,346,171 and J. Antibiotics, vol. 33, no. 10, 1120-1127 [1980]).
The 5-keto-milbemycins (X = CO) falling under formula II can be removed by mild oxidation with e.g. Extract manganese dioxide (MnO2), CrO3 / pyridine or by Oppenauer oxidation from the corresponding milbemycin D derivatives (X = CHOH).
The 26-hydroxy derivatives (Y = OH) falling under the formula II can be obtained by selective oxidation in the 26-position with peroxide, e.g. tert. Produce butyl hydroperoxide in the presence of selenium dioxide as a catalyst in anhydrous solvent from corresponding milbemycin D derivatives (Y = H).
Compounds of formula II, wherein A
EMI2.3
represents, are obtained from corresponding compounds, wherein A - C (CH3) = CH - CH2 -, by selective oxidation with singlet oxygen. This oxidation is carried out at normal pressure and a temperature of -90 "to +45 C, preferably 0 to 20 C, and optionally in an inert solvent in the presence of a sensitizer [cf. HH Wassermann et al." Singlet Oxygen ", Academic Press , New York 1979; see B.
Ranby et al. "Singlet Oxygen Reactions with Organic Compounds and Polymers" Wiley, New York, 1978].
The 26-hydroxy derivatives (Y = OH) falling under the formula II in which A
EMI2.4
means are new. They are produced from 26-hydroxy-milbemycin D derivatives, in which A - C (CHs) = CH - CH2 - and Y = OH, by singlet oxidation. They can be used to control animal and plant parasitic pests and to produce appropriate pesticides. They are a further subject of the present invention. They are to be called compounds of the formula II * below.
Suitable solvents are e.g. Ether and ethereal compounds such as diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylenes; Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and cyclohexanone; Nitriles such as acetonitrile; Esters such as ethyl acetate and butyl acetate; and also dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methyl cyanide and halogenated hydrocarbons or mixtures of these solvents with water.
Dyes such as e.g. Methylene blue, rose bengal, chlorophyll, erythrosin, eosin, zinc tetraphenylporphin, hematoporphyrin, riboflavin, fluorescein or acridine orange. Without further work-up, the reduction is carried out at a temperature of 0 to 20 ° C. using a reducing agent. As reducing agents, e.g. Use sodium borohydride, lithium aluminum hydride or triphenylphosphine.
The compounds of the formulas I, Ia and II * are suitable for controlling pests on animals and plants, in particular for combating ectoparasites and endoparasites which are parasitic to animals, and are superior in their action to known preparations. They also represent valuable intermediates for the extraction of further derivatives.
The compounds of the present invention have strong acaricidal activity, for example against adults, adults and eggs of Tetranychus, Panonychus and other plant parasitic spider mite species. In particular, however, the compounds of the formulas 1, Ia and the new compounds of the formula II * act against parasitic Acarina, such as Ixodidae, Dermanyssidae and Sarcoptidae. They are also effective against ectoparasites such as oestrus, lucilia, hypoderma, gautrophilus, against lice and fleas, all of which are parasites on pets and farm animals (including birds). They are also effective against domestic insects such as cockroaches and flies, and various insect pests in agriculture and horticulture, which primarily include sucking insects and Lepidoptera larvae.
They are also suitable for controlling insects of the orders Coleoptera, Homoptera, Heteroptera, Diptera, Thysanop tera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophage, Thysanura, Isoptera, Psocoptera and Hymenoptera.
The compounds of the formulas I, Ia and the new compounds of the formula II * are therefore particularly useful in crop protection since they protect crops such as cereals, cotton, soybeans, maize, rice, potatoes, vegetables, fruits, hops, tobacco and others from pests . In particular, they are suitable for controlling sucking and eating insects such as Spodoptera littoralis and Heliothis virescens, the development stages of which damage cotton plants, such as Leptinotarsa decemlineata and Myzus persicae, which attack potato and vegetable crops, and how Chilo suppressalis and Laodelphax infest rice cultures.
The compounds of the formulas I, Ia and the new compounds of the formula II * are distinguished by a pronounced systemic action and contact action against sucking insects of the Homoptera order, in particular against those of the Aphididae family.
They can be applied for preventive hygiene in cattle stalls, animal boxes, on leather straps, neck collars ("pet collars") and other places preferred by parasites, including the animals themselves.
The compounds of the formulas I, Ia and the new compounds of the formula II * are active against plant nematodes of the species Meloidogyne, Heterodera, Pratylenchus, Ditylenchus, Radopholus, Phizoglyphus and others.
In addition, the compounds are particularly effective against helminths, among which the endoparasitic nematodes can be the cause of serious diseases in mammals and poultry. e.g. on sheep, pigs, goats, cattle, horses, donkeys, dogs, cats, guinea pigs, ornamental birds. Typical nematodes for this indication are: Haemondzus. Tn'chostrongyh's, Ostertagia. Nematodirus Cooperia, Ascaris, Bunostomiin. Oesopha gostomlrin. Chahertia. Tridii'ris, Stroiigyhts. Tridzoneiza, Dictyocauhts. Capillaria.
Heterakis. Toxocara. Ascaridia, Oxyiris. Ancylostoma Uncinaria Toxasearis and Parascaris.
Certain species of the species Nematodirus, Cooperia and Esophagostomum attack the intestinal tract of the host animal, while others of the species Haemonchus and Ostertagia parasitize in the stomach and those of the species Dictyocaulus in the lung tissue. Parasites of the Filariidae and Setariidae families can be found in the internal cell tissue and organs, e.g. the heart, blood vessels, lymphatic vessels and subcutaneous tissue. The compounds of the formulas 1, Ia and II * are active against these parasites.
They are also suitable for combating parasites which are pathogenic to humans, among which, as typical representatives occurring in the digestive tract, those of the species Ancylostoma Necator, Asearis, Strongyloides. Trichiizella. Caplllaria. Trichtiris and Enterobitts are to be mentioned. The compounds of the present invention are also active against parasites of the species Wuchereria, Brugia, Onchocerca and Loa from the family of the Filariidae, which occur in the blood, in tissues and various organs, and also against Dracunculus and parasites of the species Strongyloides and Trichinella, which are specifically the exo Infect intestinal canal.
The compounds of the formulas 1, Ia and II * are used in unchanged form or preferably together with the auxiliaries customary in formulation technology and are therefore used, for example, to emulsion concentrates, directly sprayable or dilutable solutions, diluted emulsions, wettable powders, soluble powders, dusts, granules, also encapsulations in e.g. polymeric materials processed in a known manner. The application methods, such as spraying, atomizing, dusting, scattering or pouring, are selected in the same way as the type of agent, in accordance with the desired objectives and the given conditions.
Compounds of the formula I are used in warm-blooded animals in amounts of from 0.01 mg to 50 mglkg of body weight, over closed cultivated areas, in pens, stables or other rooms in amounts of 10 g to 1000 g per hectare.
The formulations, i.e. the agents, preparations or compositions containing the active ingredient of formula 1, Ia or II * and suitable carriers and additives are prepared in a known manner, e.g. by intimately mixing and / or grinding the active ingredients with extenders, e.g. with solvents, solid carriers, and optionally surface-active compounds (surfactants).
Possible solvents are: aromatic hydrocarbons, preferably fractions C8 to Cl2, such as Xylene mixtures or substituted naphthalenes, phthalic acid esters such as dibutyl or dioctyl phthalate, aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane or paraffins, alcohols and glycols and their ethers and esters such as ethanol, ethylene glycol, ethylene glycol monomethyl or ethyl ether, ketones such as cyclohexanone such as cyclohexanone -2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, and optionally epoxidized vegetable oils such as epoxidized coconut oil or soybean oil; or water.
As solid carriers, e.g. natural dust, such as calcite, talc, kaolin, montmorillonite or attapulgite, is generally used for dusts and dispersible powders. To improve the physical properties, highly disperse silica or highly disperse absorbent polymers can also be added. Porous types, such as e.g. Pumice stone, broken brick, sepiolite or bentonite, as non-sorptive carrier materials e.g. Calcite or sand in question. In addition, a large number of pregranulated materials of inorganic or organic nature, such as, in particular, dolomite or comminuted plant residues can be used.
Suitable surface-active compounds, depending on the nature of the active ingredient of formula 1, Ia or II * to be formulated, are nonionic, cationic and / or anionic surfactants with good emulsifying, dispersing and wetting properties. Surfactants are also to be understood as mixtures of surfactants.
Suitable anionic surfactants can be both so-called water-soluble soaps and water-soluble synthetic surface-active compounds.
Suitable soaps are the alkali, alkaline earth or optionally substituted ammonium salts of higher fatty acids (C10-C22), e.g. the Na or K salts of oleic or stearic acid, or of natural fatty acid mixtures, e.g. can be obtained from coconut or tallow oil. The fatty acid methyl taurine salts should also be mentioned.
However, so-called synthetic surfactants are used more frequently, in particular fatty sulfonates, fatty sulfates, sulfonated benzimidazole derivatives or alkylarylsulfonates.
The fatty sulfonates or sulfates are usually present as alkali, alkaline earth or optionally substituted ammonium salts and have an alkyl radical with 8 to 22 carbon atoms, alkyl also including the alkyl part of acyl radicals, e.g. the Na or Ca salt of lignin sulfonic acid, dodecylsulfuric acid ester or a fatty alcohol sulfate mixture made from natural fatty acids.
This subheading also includes the salts of sulfuric acid esters and sulfonic acids from fatty alcohol-ethylene oxide adducts. The sulfonated benzimidazole derivatives preferably contain 2-sulfonic acid groups and a fatty acid residue with 8-22 carbon atoms. Alkylarylsulfonates are e.g. the sodium, calcium or triethanolamine salts of dodecylbenzenesulfonic acid, dibutylnaphthalenesulfonic acid, or a naphthalenesulfonic acid-formaldehyde condensation product.
Corresponding phosphates such as e.g. Salts of the phosphoric acid ester of a p-nonylphenol (4- 1 4) ethylene oxide adduct or phosphorus lipids in question.
Suitable nonionic surfactants are primarily polyglycol ether derivatives of aliphatic or cycloaliphatic alcohols, saturated or unsaturated fatty acids and alkylphenols, which can contain 3 to 30 glycol ether groups and 8 to 20 carbon atoms in the (aliphatic) hydrocarbon radical and 6 to 18 carbon atoms in the alkyl radical of the alkylphenols .
Further suitable nonionic surfactants are the water-soluble polyethylene oxide adducts containing 20 to 250 ethylene glycol ether groups and 10 to 100 propylene glycol ether groups on polypropylene glycol, ethylene diaminopolypropylene glycol and alkyl polypropylene glycol with 1 to 10 carbon atoms in the alkyl chain. The compounds mentioned usually contain 1 to 5 ethylene glycol units per propylene glycol unit.
Examples of nonionic surfactants are nonylphenol polyethoxyethanols, castor oil polyglycol ethers, polypropylene polyethylenoxide adducts, tributylphenoxypolyethoxyethanol, polyethylene glycol and octylphenoxypolyethoxyethanol.
Fatty acid esters of polyoxyethylene sorbitan, such as polyoxyethylene sorbitan trioleate, are also suitable.
The cationic surfactants are primarily quaternary ammonium salts which contain at least one alkyl radical having 8 to 22 carbon atoms as N-substituents and, as further substituents, have low, optionally halogenated alkyl, benzyl or low hydroxyalkyl radicals. The salts are preferably in the form of halides, methyl sulfates or ethyl sulfates, e.g. the stearyl trimethyl ammonium chloride or the benzyl di (2-chloroethyl) ethyl ammonium bromide.
The surfactants commonly used in formulation technology include in the following publications: "Mc Cutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" MC Publishing Corp., Ringwood, New Jersey, 1982.
The pesticidal preparations generally contain 0.01 to 95%, in particular 0.1 to 80%, active ingredient of the formula 1, Ia or all *,
5 to 99.99% of a solid or liquid additive and 0 to 25%, in particular 0.1 to 25%, of a surfactant.
While concentrated agents are preferred as a commercial product, the end user generally uses diluted agents with an active ingredient content of 1-10,000 ppm.
The agents can also contain other additives such as stabilizers, defoamers, viscosity regulators, binders, adhesives and
Contain fertilizer or other active ingredients to achieve special effects.
Formulation examples for solid active ingredients of the formulas 1, Ia or Il * (% = weight percent)
EMI4.1
<tb> <SEP> wettable powder <SEP> a) <SEP> b) <SEP> c)
<tb> <SEP> () <SEP> (%) <SEP> () <SEP>
<tb> Active ingredient <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 75
<tb> N-lignin sulfonate <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Na lauryl sulfate <SEP> 3 <SEP> ¯ <SEP> <SEP> 5
<tb> Na diisobutyl naphthalene sulfonate <SEP> ¯ <SEP> <SEP> 6 <SEP> 10
<tb> octylphenol polyethylene glycol ether
<tb> <SEP> (7-8 <SEP> mol <SEP> AeO) <SEP> ¯ <SEP> <SEP> 2 <SEP> ¯¯
<tb> finely divided <SEP> silica <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Kaolin <SEP> 62 <SEP> 27
<tb>
The active ingredient is mixed well with the additives
and ground well in a suitable grinder. Spray powder is obtained which can be diluted with water to form suspensions of any desired concentration.
Emulsion concentrate (%) Active ingredient 10 octylphenol polyethylene glycol ether (4-5 mol AeO) 3 Ca-dodecylbenzenesulfonate 3 castor oil polyglycol ether (36 mol AeO) 4 cyclohexanone 30 xylene mixture 50
Emulsions of any desired concentration can be prepared from this concentrate by dilution with water.
EMI4.2
<tb> dusts <SEP> a) <SEP> b)
<tb> Active ingredient <SEP> 5 <SEP> 8
<tb> Talc <SEP> 95 <SEP>
<tb> Kaolin <SEP> - <SEP> 92
<tb>
Ready-to-use dusts are obtained by mixing the active ingredient with the carrier and grinding it in a suitable mill.
Extruder granules (%) active ingredient 10 Na lignin sulfonate 2 carboxymethyl cellulose 1 kaolin 87
The active ingredient is mixed with the additives, ground and moistened with water. This mixture is extruded and then dried in an air stream.
U-coating granules (%) active ingredient 3 polyethylene glycol (MG 200) 3 kaolin 94
The finely ground active ingredient is applied evenly in a mixer to the kaolin moistened with polyethylene glycol.
In this way, dust-free coating granules are obtained.
Suspension concentrate (%) Active ingredient 40 ethylene glycol 10 nonylphenol polyethylene glycol ether (15 mol AeO) 6 Na lignin sulfonate 10 carboxymethyl cellulose 1 37% aqueous formaldehyde solution 0.2 silicone oil in the form of a 75% aqueous emulsion 0.8 water 32
The finely ground active ingredient is intimately mixed with the additives. This gives a suspension concentrate from which suspensions of any desired concentration can be prepared by dilution with water.
If the compounds of the formulas 1, Ia and Il * or corresponding agents for controlling endoparasitic nematodes, cestodes and trematodes are used in domestic and farm animals, such as cattle, sheep, goats, cats and dogs, they can be used in animals both as Single dose as well as repeated administration, the individual doses preferably being between 0.5 and 10 mg per kg body weight, depending on the animal species.
A protracted administration can achieve a better effect in some cases or you can get by with lower total doses. The active ingredients or agents containing them can also be added to the feed or the drinkers. The finished feed preferably contains the active ingredient combinations in a concentration of 0.005 to 0.1% by weight. The agents can be administered orally to the animals in the form of solutions, emulsions, suspensions, powders, tablets, boluses or capsules.
For the preparation of these application forms, e.g. Common solid carriers such as kaolin, talc, bentonite, common salt, calcium phosphate, cottonseed flour or liquids which do not react with the active ingredients such as oils and other solvents and diluents which are harmless to the animal organism. As far as the physical and toxicological properties of solutions or
Emulsions allow this, the compounds of formulas 1,
Ia, ll * or agents containing them can also be injected subcutaneously on animals or applied locally to the animal using the pour-on method. Furthermore, the active substances can also be administered to the animals by means of lick stones (salt) or molasses blocks.
If the funds are in the form of feed concentrate, feed materials such as hay, performance feed, feed grain or protein concentrates serve as the main carrier. In addition to the active ingredients, the feed can also contain additives, vitamins, antibiotics. Contain chemotherapeutic agents or other pesticides, primarily bacteriostats, fungistatics, coccidiostats or hormone preparations, substances with an anabolic effect or other substances which promote growth, affect meat quality in slaughtered animals or are otherwise useful for the organism. They can also be combined with insecticides and acaricides, thereby broadening their effect and adapting it to the circumstances.
Example 1: Preparation of a compound of the formula II. A - C (CH3) = CH - CH -. Y = H wzd X denote carbonyl'an ± ppe.
1 g of milbemycin D (as characterized above), 2 g of activated manganese dioxide (MnO2) and 50 ml of methylene chloride are stirred at 20-25 ° C for 4 hours. The reaction mixture is filtered and purified over a short layer of silica gel. 1 g of 5-keto-milbemycin D is obtained in the form of a yellowish mass, F. 140-150- C [compound aJ.
Example 2: Preparation of a verb in dll of formula II. Wherein A - C (CHs) = CH- CH2 -. Y = OH plus X - CH (OH) - mean.
A mixture of 100 mg milbemycin D, 20 mg selenium dioxide (SeO2) and 64.7 mg tert. Butyl hydroperoxide are stirred in 10 ml of anhydrous methylene chloride for 15-20 hours at 20-25 ° C. 1 ml of dimethyl sulfide and then 2 ml of saturated sodium bicarbonate solution are added and the mixture is stirred for 30 minutes. The separated organic phase is dried, filtered and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on a 50 cm long silica gel column (230-400 mesh) with methylene chloride / methanol (20: 1). This gives 31 mg of 26-hydroxymilbemycin D as an amorphous mass [compound b].
Example 3: Preparation of a compound of formula II. Wherein A - C (CH3) = CH-CH2 -, X is a carbonyl and Y is a hydroxyl group.
100 mg of compound b obtained above are stirred with 200 mg of activated manganese dioxide (MnO2) in 25 ml of methylene chloride for 4 hours at 20-25 ° C. The reaction mixture is filtered and purified on a 25 cm long silica gel column. 80 mg of 5-keto-26-hydroxy-milbemycin D are obtained as colorless crystals. F. 242243 'C [Compound c].
Example 4: Preparation of compounds d and e of the formulas
EMI5.1
A solution of 5.56 g of milbemycin D of the formula
EMI5.2
and 0.03 g of methylene blue in 400 ml of acetonitrile is irradiated with visible light in a Pyrex apparatus with the addition of oxygen for 10 hours at a temperature of 20 ° C. using a projector lamp (200 W).
Then is reduced at a temperature of 20 C with 3.9 g of triphenylphosphine.
After concentration, the reaction mixture is chromatographed on a silica column using methylene chloride ethyl acetate = 3: 1 as the eluent.
The title compound d is obtained with a melting point of 228-229- C and e with a melting point of 252-254- C.
The following colorless compounds of the formula II are also prepared in an analogous manner: Vel bind tallows of the formula II
EMI5.3
<tb> <SEP> Physical
<tb> <SEP> data
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> II
<tb> <SEP> C <SEP> CH
<tb> f <SEP> 7 <SEP> \ <SEP>: 1 <SEP> Smp.160-l65C
<tb> <SEP> CH <SEP> 0
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> HO <SEP> CH3
<tb> ss <SEP> / C \ ci! CH \ <SEP> Smp. <SEP> 170-174¯C
<tb> Example 5: Preparation of compounds No. 1 1112d 2 (a) of the formulas
EMI5.4
A solution of 1.80 g milbemycin D
EMI6.1
and 250 ml of acetonitrile is irradiated for 60 minutes with a low-pressure mercury lamp (TNN 15/32, quartz lamps G.m.b.H., Hanau; X = 254 nm).
Column chromatography of the crude product (100 g SiO2, 3.5% acetone in methylene chloride as eluent) gave 30% of a mixture of compounds Nos. 1 and 2 (a).
After the subsequent high-performance liquid chromatography (3.5% acetone in methylene chloride as eluent), one obtains
342 mg of compound No. 1 with a melting point of 219 ° C. and 45 mg of compound No. 2 (a) with a melting point of
225-227 'C.
The following compounds are also prepared in an analogous manner: Photoisomers of the formula I.
EMI6.2
<tb> Physical
<tb> data
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 3 <SEP> (<SEP> CH3 <SEP> x <SEP> <t <SEP> -C = CH-CH2- <SEP> -CHOH- <SEP> -OH <SEP> smp. : <SEP> 180 "C
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> 4 <SEP> -C-CH-CH2- <SEP> -CHOH- <SEP> II <SEP> MP: <SEP> 1
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 5 <SEP> t <SEP> -C = CH-CH2- <SEP> / C = O <SEP> H <SEP> Smp .:
<SEP> 13l-133C
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 6 <SEP> -C = CH-CH2- <SEP> C = O <SEP> -OH
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> 7 <SEP> -C-CH-CH2- <SEP> -CHOH- <SEP> -OH
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> 8 <SEP> -C-CH-CH2- <SEP> 1 <SEP> -OH
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> 9 <SEP> C (CH3) -CH = CH- <SEP> -CHOH- <SEP> t <SEP> H
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> 10 <SEP> c (CH3) -CH = CH- <SEP> -CHOH- <SEP> -OH
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> 11 <SEP> C (CH3) -CH = CH- <SEP> XC = O <SEP> t <SEP> H
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> 12 <SEP> C (CH3) -CH = CH- <SEP> C = O <SEP> -OH
<tb> <SEP> OH <SEP> 1 <SEP> I
The following compounds of the formula Ia are also prepared in an analogous manner, the numbers of which are given the addition (a) for better differentiation of the photoisomers. PAIotoisomers of formula la
EMI7.1
<tb> <SEP> Physical
<tb> <SEP> no.
<SEP> A <SEP> x <SEP> y <SEP> data
<tb> <SEP> CH3
<tb> 13 (a) <SEP> -C = CH-CH2- <SEP> -CHOH- <SEP> -OH
<tb> <SEP> CH2
<tb> 14 (a) <SEP> -C-CH (OH) -CH2- <SEP> -CHOH- <SEP> H <SEP> m.p. <SEP> 14l-143-C
<tb> <SEP> CH3
<tb> 15 (a) <SEP> -C = CH-CHz <SEP> oC = O <SEP> H
<tb> <SEP> CH3
<tb> 16 (a) <SEP> -C = CH-CH2 <SEP> oC = O <SEP> -OH
<tb> <SEP> CH2
<tb> 17 (a) <SEP> -C-CH (OH) -CH2- <SEP> -CHOH- <SEP> H
<tb> <SEP> CH2
<tb> 18 (a) <SEP> -C-CH (OH) -CH2- <SEP> -CHOH- <SEP> -OH
<tb> <SEP> CH2
<tb> l9 (a) <SEP> -C-CH (OH) -CH2- <SEP> C = O <SEP> H
<tb> <SEP> CH2
<tb> 20 (a) <SEP> -C-CH (OH) -CH2- <SEP> oC = O <SEP> -OH
<tb> 21 (a) <SEP> C (CH3) -CH = CH- <SEP> -CHOH- <SEP> H
<tb> <SEP> OH
<tb> 22 (a) <SEP> C (CH3) -CH = CH- <SEP> -CHOH- <SEP> -OH
<tb> <SEP> OH
<tb> 23 (a) <SEP> C (CH3) -CH = CH- <SEP> oC = O <SEP> H
<tb> <SEP> OH
<tb> 24 (a) <SEP> C (CH3) -CH = CH- <SEP>> <SEP> 3 <SEP> -OH
<tb> <SEP> OH
<tb> Biological
Examples B-1. Insecticidal feeding poison - effective in Spodoptera littoralis
Cotton plants are sprayed with a test solution containing 3; Contains 12.5 or 50 ppm of the compound to be tested.
After the covering has dried on, the plants are populated with larvae (L, stage) of Spodoptera littoralis. Two plants are used per test compound and per test species. The test is carried out at approx. 24 C and 60% relative air humidity. Evaluations and interim evaluations take place after 24 hours, 48 hours and 72 hours.
Compounds Nos. 1, 2 (a), 3, 4, 5 and 14 (a) achieve a complete kill after 24 hours at active ingredient concentrations of 12.5 ppm.
B-2. Effect against plant-damaging Akarinden: OP-sensitive Tetranyclll (s urticae
The primary leaves of bean plants (Phaseolus vulgaris) are covered 16 hours before the experiment with a piece of leaf infested by T. urticae and originating from a mass cultivation. After the leaf piece has been removed, the plants thus artificially infested are sprayed to runoff point with a test solution which optionally contains 0.4 ppm or 1.6 ppm of the compound to be tested. The temperature in the greenhouse cabin is approx. 25 C.
After one and eight days, adults and larvae are examined under the binocular for the number of living and dead individuals.
Compounds Nos. 1, 2 (a), 3, 4.5 and 14 (a) achieve complete killing after 24 hours at active ingredient concentrations of 1.6 ppm.
B-3. Effect against all larvae of Lucilia sericata
1 ml of an aqueous suspension of the active substance to be tested is mixed with 3 ml of a special larval culture medium at approx.
50 C mixed that a homogenate of either 250 ppm or 125 ppm active ingredient content is formed. Approx. 30 Lucilia larvae (L,) are used in each test tube sample. The mortality rate is determined after 4 days. Compounds Nos. 1, 2 (a), 3, 4, 5 and 14 (a) achieve an effect of 100% with 250 ppm.
B-4. Alcaricidal activity against Boophilus microplus (Biarra strain)
An adhesive strip is attached horizontally to a PVC plate so that 10 tick-soaked tick females from Boophilus microplus (Biarra strain) can be glued side by side in a row with their backs. Each tick is injected with an injection needle 1 1ll of a liquid, which is a 1: 1 mixture of polyethylene glycol and acetone and in which a certain amount of active ingredient of either 1, 0.1 or 0.01 was per tick is dissolved. Control animals are given a drug-free injection.
After the treatment, the animals are detached from the support and under normal conditions in an insectarium at approx. 28 C and 80% rel. Humidity is maintained until the eggs are laid and the larvae have hatched from the eggs of the control animals.
The activity of a tested substance is determined with the IRgo, i.e. the active substance dose is determined at which 9 out of 10 female ticks (= 90%) lay eggs after 30 days that are not capable of hatching.
Compounds Nos. 1, 2 (a), 3, 4, 5 and 14 (a) achieve an IRgo of 0.1.