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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Dipeptidderivaten der Formel 11,
EMI1.1
worin
R1 für die Cyanogruppe oder für -COX, wobei X die Aminogruppe oder einen -O-(nieder)-Alkylrest bedeutet, steht,
R2 niederes Alkyl bedeutet,
R3 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Benzyl oder für durch niederes Alkoxy monosubstituiertes Benzyl steht, R5 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und
R6 für einen Pentafluor- oder Pentachlorphenoxy-, einen N-Succinimidoxy-, einen Phenylthio- oder p-Chlorphenylthiorest oder einen gegebenenfalls durch Nitro und/oder Methyl oder Chlor mono- oder disubstituierten Nitrophenoxyrest steht, dadurch gekennzeichnet,
dass man Verbindungen der Formel III,
EMI1.2
worin R1 bis R5 obige Bedeutung besitzen und R7 Wasserstoff oder Benzyl bedeutet, debenzyliert und die erhaltene freie Säure der Formel IV,
EMI1.3
worin die Variablen R1, R2, R3, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, a) mit einer Verbindung der Formel V,
R6H V worin R6 obige Bedeutung besitzt, oder b) mit einer Verbindung der Formel Va,
EMI1.4
worin R6 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
2. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 erhaltenen Verbindungen der Formel II zur Herstellung von Octahydro-oxazolo-[3 ,2-a]-pyrrolo-[2, t-cj-pyrazin- derivaten der Formel 1,
EMI1.5
wonn
R1 für die Cyanogruppe oder für -COX, wobei X die Aminogruppe oder einen -O-(nieder)-Alkylrest bedeutet, steht,
R2 niederes Alkyl bedeutet,
R3 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Benzyl oder für durch niederes Alkoxy monosubstituiertes Benzyl steht und R5 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1, R2, R3, R4, Rs und R6 obige Bedeutung haben, einer intramolekularen Kondensationsreaktion unterwirft.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dipeptidderivaten der Formel II,
EMI1.6
worin
R1 für die Cyanogruppe oder für WOX, wobei X die Aminogruppe oder einen -O-(nieder)-Alkylrest bedeutet, steht,
R2 niederes Alkyl bedeutet,
R3 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Benzyl oder für durch niederes Alkoxy monosubstituiertes Benzyl steht, R5 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und
R6 für einen Pentafluor- oder Pentachlorphenoxy-, einen N-Succinimidoxy-, einen Phenylthio- oder p-Chlorphenylthiorest oder einen gegebenenfalls durch Nitro und/oder Methyl oder Chlor mono- oder disubstituierten Nitrophenoxyrest steht, dadurch gekennzeichnet,
dass man Verbindungen der Formel III,
EMI1.7
worin R, bis R5 obige Bedeutung besitzen und R7 Wasser
stoff oder Benzyl bedeutet, debenzyliert und die erhaltene freie Säure der Formel IV,
EMI2.1
worin die Variablen R1, R2, R3, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, a) mit einer Verbindung der Formel V,
R6H V worin R5 obige Bedeutung besitzt, oder b) mit einer Verbindung der Formel Va,
EMI2.2
worin R6 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel II werden verwendet zur Herstellung von Octahydro-oxazolo-[3,2-al-pyrrolo-[2, 1 -cl- pyrazinderivaten der Formel I,
EMI2.3
wonn
R1 für die Cyanogruppe oder für WOX, wobei X die Aminogruppe oder einen -O-(nieder)-Alkylrest bedeutet, steht,
R2 niederes Alkyl bedeutet,
R3 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, Benzyl oder für durch niederes Alkoxy monosubstituiertes Benzyl steht und R5 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 obige Bedeutung haben, einer intramolekularen Kondensationsreaktion unterwirft.
Der O-(nieder)-Alkylrest des für R1 definierten -COX kann beispielsweise 1-6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome, enthalten.
Die für R2, R3 und R5 genannten niederen Alkylgruppen setzen sich beispielsweise aus bis zu 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise auf 1-4 Kohlenstoffatomen, zusammen.
Stehen R3 sowie R5 für niedere Alkylgruppen, so bedeuten diese insbesondere die Methylgruppe.
Die bei der Definition von R4 genannte niedere Alkylgruppe kann beispielsweise aus bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise aus 1-4 Kohlenstoffatomen zusammengesetzt sein. Die als möglicher Substituent einer Benzylgruppe R4 angeführte (nieder)-Alkoxygruppe enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und steht insbesondere für die Methoxygruppe.
Vorzugsweise verwendet man für die Reaktion Verbindungen der Formel II, die als Gruppe R6 einen o,p-Dinitrophenoxy-, einen o-Methyl-o',p-dinitrophenoxy-, einen Pentachlorphenoxy- oder insbesondere einen p-Nitrophenoxyrest enthalten.
Die Cyclisierung gemäss dem Verfahren vorliegender Erfindung ist in entscheidendem Masse abhängig von dem gewählten Lösungsmittel, der Temperatur, dem Verdünnungsgrad sowie der Basenstärke; diese Variablen beeinflussen sich gegenseitig.
So ist die Wahl der Basen bzw. die Basenstärke insbesondere von dem gewählten Lösungsmittel abhängig: während in wasserfreiem, aprotischem Medium starke Basen eingesetzt werden können, wird die Cyclisierung in wässrigem Medium zweckmässig unter schonenden Bedingungen durchgeführt, da sonst die Verbindungen der Formel I direkt zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I, in denen R1 für die Carboxyl-Gruppe steht, verseift werden und die Säuren sehr schwer aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden können.
Die erfindungsgemässe Cyclisierung wird zweckmässig in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt.
Geeignete aprotische, polare Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretrisamid, Acetonitril, di-(nieder)-Alkylamide organischer Carbonsäure wie Dimethylformamid usw.
Starke Basen, die bei der Cyclisierung in wasserfreiem, aprotischem Medium eingesetzt werden können, sind Basen, die das dem > CR3R4 benachbarte Stickstoffatom entprotonisieren können und nicht mit Carbonylgruppen in Reaktion treten, z. B. Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Alkalimetallalkoholate wie Natriumäthylat usw. Bei Verwendung eines Alkalimetallalkoholates als Base wird, falls X für niederes Alkoxy steht, zweckmässig das dem Alkohol HX entsprechende Alkoholat eingesetzt (sonst Umesterung). Aus einem ähnlichen Grund (Umsetzung R1 = COO-(nieder)-Alkoxy zu R1 = CONH2) werden dann zweckmässig auch keine Alkalimetallamide als Base eingesetzt. Man verwendet bei dieser Verfahrensvariante vorteilhaft 1 bis 1,5 Mol einer starken Base pro Mol Verbindung der Formel II.
Bei der Cyclisierung in wässrigem Medium werden zweckmässig Lösungsvermittler eingesetzt.
Geeignete, unter den Reaktionsbedingungen inerte, mit Wasser mischbare Lösungsmittel sind z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethoxyäthan, offenkettige oder cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, di-(nieder)-Alkylamide organischer Carbonsäure wie Dimethylformamid usw.
Aus den oben erwähnten Gründen wird die erfindungsgemässe Cyclisierung in wässrigem Medium unter schwach basischen Bedingungen, insbesondere bei einem pH-Wert von 8 bis 10, durchgeführt.
Als wässrige Pufferlösung ist z. B. eine Borat-, Carbonatoder Phosphatlösung mit Hydroxylionen geeignet. Besonders geeignet ist die Verwendung eines Boratpuffers (pH = 9) unter Zugabe katalytischer Mengen von 2-Hydroxypyridin.
Gute Resultate werden mit einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 0 und 30 erreicht. Man arbeitet vorteilhaft bei Raumtemperatur und, falls in wasserfreiem Medium gearbeitet wird, unter Rühren.
Die Reaktionszeit ist von den übrigen Reaktionsbedingungen und von der Bedeutung der Substituenten in der Formel II abhängig: sie kann zwischen etwa 1-10 Stunden variieren.
Die Aufarbeitung der erhaltenen Reaktionsgemische zur Isolierung der gewünschten Endprodukte kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, beispielsweise durch Extraktion und gegebenenfalls anschliessende Chromatographie.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind neu, ihre Herstellung bildet ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Man gelangt zu den Verbindungen der Formel II, indem man eine Säure der Formel
EMI3.1
worin die Variablen R1 bis Rs obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel
R6H worin R6 obige Bedeutung besitzt, oder mit einer Verbindung der Formel
EMI3.2
worin R6 obige Bedeutung hat, umsetzt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit den Verbindungen der Formel V oder Va kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel V wird beispielsweise in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt. Man verwendet vorzugsweise einen Überschuss an Verbindungen der Formel V.
Die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel Va erfolgt beispielsweise in Gegenwart einer schwachen tertiären organischen Base wie Pyridin oder dessen Homologen.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel II können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Die Verbindungen der Formel IV, die ebenfalls neu sind, erhält man erfindungsgemäss, indem man Verbindungen der Formel
EMI3.3
worin die Variablen R1 bis Rs obige Bedeutung besitzen und R, Wasserstoff oder Benzyl bedeutet, debenzyliert.
Die Debenzylierung der Verbindungen der Formel III kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Die hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe(n) wird vorzugsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, vorzugsweise mit Palladium, auf einem geeigneten Träger wie Kohle durchgeführt. Als Lösungsmittel sind z. B. Eisessig oder Äthanol oder ein Gemisch beider Lösungsmittel, jedoch vorzugsweise Essigester, insbesondere für die Debenzylierung von Verbindungen der Formel III, worin R2 eine Isopropylgruppe bedeutet, geeignet.
Verbindungen der Formel III können beispielsweise wie folgt erhalten werden: Ein Tartronsäurederivat der Formel
EMI3.4
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, oder der Formel
EMI3.5
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und Z für eine aktive Säurekomponente, z. B. Halogen, vorzugsweise Chlor, steht, wird mit einem Aminosäurebenzylester der Formel
EMI3.6
worin R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, nach in der Peptidchemie üblichen Methoden, z. B. mittels Carbodiimidsynthese für Verbindungen der Formel VI oder bevorzugt in Gegenwart von N-Äthyldiisopropylamin, in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise Methylenchlorid/Dioxan oder Dimethoxyäthan, kondensiert.
Hierauf spaltet man aus einer entstandenen Verbindung der Formel
EMI3.7
worin die Variablen R1 bis R4 sowie R, obige Bedeutung besitzen, die Benzyl-Schutzgruppe(n), d. h. wahlweise Ester Benzyl und gegebenenfalls vorhandenes Äther-Benzyl gleichzeitig oder gegebenenfalls selektiv nur Ester-Benzyl, nach an sich bekannten Methoden hydrogenolytisch ab, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung mit Palladium auf Kohle, z. B.
in Eisessig oder Äthanol oder einem Gemisch beider Lösungs mittel, jedoch bevorzugt in Essigester, insbesondere für eine Verbindung der Formel IX, worin R2 eine Isopropylgruppe bedeutet, und kondensiert die erhaltene freie Säure der Formel
EMI3.8
worin die Variablen R1 bis R4 und R, obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel
EMI4.1
worin R5 obige Bedeutung hat, nach in der Peptidchemie üblichen Methoden, z. B. mittels Carbodiimidsynthese, in Gegens wart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Methylenchlorid, Dioxan oder Dimethoxyäthan, bei Raumtemperatur, wobei vorteilhaft zur Vermeidung möglicher Racemisierung 1-Hydroxybenztriazol in mindestens äquimolarer Menge zugesetzt werden kann.
Ein Teil der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel list neu. Die neuen Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle angeführt: Formel Verbindungen der Formel I
R1 R2 R3 R4 Rs Ia CN o. Bed. o. Bed. o. Bed. o. Bed.
CONH2 Ib COOAlkyl* o. Bed.* o. Bed. H, Alkyl, Phenyl, Alkyl
Alkoxybenzyl Ic COOAlkyl Alkyl mit o. Bed. Benzyl CH3 mehr als 1C Id COOAlkyl CH3 Alkyl Benzyl CH3 Ie COOAlkyl CH3 H Benzyl Alkyl mit mehr als
1C If COOAlkyl Alkyl Alkyl (nieder)Alkoxy- H benzyl Ig COOAlkyl Alkyl mit H (nieder)Alkoxy- H mehr als benzyl
2C Ih COOAlkyl CH3 H Benzyl durch H (nieder)Alkoxy mit mind. 2 C monosubst., o-Methoxybenzyl m-Methoxybenzyl Ik COOCH3 CH3 H p-Methoxybenzyl H oder
COOAlkyl (Alk=nied.
Alkyl mit mind. 3 C) * o. Bed.; die in Anspruch 1 für diesen Subst. angegebene Bedeutung Alkyl steht jeweils für (nieder)Alkyl
Die Synthese von Verbindungen der Formel list im Hinblick auf die synthetische Darstellung von Peptidalkaloiden des Mutterkorntypus von Bedeutung. In den Verbindungen der Formel I kann der Rest R1 = COO-(nieder)-Alkyl nach an sich bekannten Methoden in eine Aminogruppe umgewandelt werden. Die Umwandlung der Verbindungen der Formel I, worin R1 für die Carboxamido- oder Cyanogruppe steht, in die entsprechenden Aminoverbindungen kann ebenfalls nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Auch die Umsetzung der Salze der 2-Amino-Derivate der Verbindungen der Formel I mit Lysergsäure oder Derivaten davon kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden.
In pharmakodynamischer Hinsicht weisen diese Peptidalkaloide bekanntermassen zentrale Effekte auf und beeinflussen zentrale wie auch periphere Kreislaufparameter; beispielsweise zeigen sie serotoninantagonistische, gefässtonisierende und a-rezeptorblockierende Aktivität.
Die Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder können nach an sich bekannten oder analog zu den hier oder analog zu an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens illustrieren sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1
2 -Carbäthoxy-2-methyl-5-benzyl- 1 Ob-hydroxy3, 6dioxo- octahydro-SH-oxazolo-[3 ,2-aj-pyrrolo-[2, 1 -ci-pyrazin
10,54 g (20 m Mol) N-(2R-2-Hydroxy-2-carbäthoxypropionyl)-L-phenylalanyl-L-prolin-p-nitrophenylester in 250 ml abs. Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur mit 5 g Linde-Molekularsieb (3 ) versetzt und 15 Minuten gerührt. Dann trägt man 25 mMol Natriumhydrid (z. B.
950 mg einer 63 %igen öligen Suspension) ein und rührt unter Feuchtigkeitsausschluss noch 2 Stunden bei Raumtemperatur.
Zur Aufarbeitung wird ein Grossteil des Lösungsmittels im Hochvakuum abdestilliert, der Rückstand unter starker Kühlung mit ca. 50 ml Äthanol zersetzt und sofort in gekühlte 1n Sodalösung gegossen. Das Reaktionsgemisch wird gut mit Chloroform extrahiert und 2mal mit 1n Sodalösung gewaschen.
Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein kristallines Rohprodukt, aus welchem die Titelverbindung in Form farbloser Nadeln durch Kristallisation aus Isopropyläther gewonnen wird; Smp. 134 bis 136 , [ai020=-25,2 (c= 1,5 in Äthanol).
Der als Ausgangsmaterial verwendete N-(2R-2-Hydroxy 2-carbäthoxy-propionyl)-L-phenylalanyl-L-prolin-p-nitro- phenylester wird beispielsweise wie folgt hergestellt: a) N-(2R-2-Benzyloxy-2-carbäthoxy-propionyl)-L-phenyl alaninbenzylester
12,75 g (50 m Mol) L-Phenylalaninbenzylester in 250 ml abs. Methylenchlorid werden bei 0 mit 12,9 ml (75 m Mol) N-Äthyl-diisopropylamin versetzt. Anschliessend tropft man unter Rühren eine Lösung von 13,5g (50 mMol) S-(+)-Methyl-benzyloxy-malonsäuremonoäthylesterchlorid in 50 ml abs. Methylenchlorid zu und rührt 1 Stunde bei 0 weiter. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch kalt mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen.
Durch Nachextraktion mit Methylenchlorid, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung als öligen Rückstand, der sofort weiterverarbeitet wird.
[alD20 = + 390 (c = 2, Chloroform).
b) N- (2R-2-Hydroxy-2-carbäthoxy-propionyl)
L-phenylalanin
Zur Abspaltung der Benzyl-Schutzgruppen wird der in Stufe a) erhaltene ölige Rückstand in 450 ml Essigester gelöst und mit 10 g Palladium-Kohle (10% Palladium-Katalysator) bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach 8 bis 16 Stunden sind ca. 2,2 1 Wasserstoff verbraucht. Man filtriert und erhält nach Einengen des Filtrates die Titelverbindung als farbloses Harz.
Brucinsalz: Aus abs. Essigester, Smp. 110-112"; [alD20 =f 29,8" (c= 1, Chloroform).
c) N-(2R-2-Hydroxy-2-carbäthoxy-propionyl)-L-phenyl alanyl-L-prolinbenzylester
14 g des in Stufe b) erhaltenen Harzes werden in 300 ml Essigester bei Raumtemperatur gelöst und nach Zugabe von 13,5 g (0,1 Mol) 1-Hydroxy-benztriazol (trocken oder angefeuchtet) 10 Minuten gerührt. In die fast klare Lösung trägt man dann 10,3 g (50 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid ein und rührt weitere 10 Minuten. Zuletzt tropft man 10,3 g (50 mMol) L-Prolinbenzylester in 50 ml Essigester innert 5 Minuten zu und rührt noch 90 Minuten. Nach Filtration des Niederschlages wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen, um letzte Spuren von Dicyclohexylcarbodiimid durch Kristallisation zu entfernen. Das Filtrat wird mit kalter in Salzsäure, Natriumbicarbonat-Lösung und Eiswasser gewaschen.
Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt die Titelverbindung als ein harziger Rückstand.
d) N-(2R-2-Hydroxy-2-carbäthoxy-propionyl)-L-phenyl alanyl-L-prolin
Der unter c) erhaltene Ester wird in 300 ml Essigester gelöst und wie in Stufe b) beschrieben mit 5 g Palladium-Kohle (10% Palladium) hydriert. Nach gleicher Aufarbeitung erhält man ein farbloses Harz, das als solches in der nächsten Stufe weiterverarbeitet wird.
e) N-(2R-2-Hydroxy-2-carbäthoxy-propionyl)-L-phenyl alanyl-L-prolin-p-nitrophenylester
16,5 g der unter c) erhaltenen Säure werden in 400 ml Essigester gelöst und der Reihe nach mit 13,9 g (0,1 Mol) p-Nitrophenol und 10,3 g (0,05 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit 1n Sodalösung und Natriumbicarbonat-Lösung gründlich gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels kristallisiert die zunächst ölige Titelverbindung aus Methylenchlorid/ Isopropyläther. Man erhält gelbliche Kristalle, die zur weiteren Reinigung in Essigester gelöst werden. Man filtriert vom unlöslichen Bestandteil, dampft schonend ein und kristallisiert wieder aus Isopropyläther.
Nach Trocknen bei 60 im Hochvakuum werden leicht gelbliche Kristalle erhalten vom Smp.
121-123 , [alD2 =-60 (c = 1, Chloroform).
Beispiel 2
2-Carbäthoxy-2-methyl-5-benzyl- 1 Ob-hydroxy-3,6-dioxo octahydro-8H-oxazolo-[3 ,2-a]-pyrrolo-[2, 1 -c-pyrazin
Man verfährt analog zu Beispiel 1 und erhält durch Cyclisierung von N-(2R-2-Hydroxy-2-carbäthoxy-propionyl) L-phenylalanyl-L-prolin-2,4-dinitrophenylester (Smp. 152 bis 155 aus Äther; [a1020=-640 [c= 1, Chloroform]) die Titelverbindung vom Smp. 1341360, [a1n20=-25,20 (c= 1,5 in Äthanol).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Ester wird analog zu Stufe e) des Beispiels 1 durch Umsetzung der Säure mit 18,4 g (0,1 Mol) 2,4-Dinitrophenol erhalten.
Beispiel 3 2-Carbäthoxy-2-methyl-5-benzyl-1 Ob-hydroxy-3 ,6-dioxo- octahydro-8H-oxazolo-[3,2-a]-pyrrolo-[2, 1 -c]-pyrazin
Man verfährt analog zu Beispiel 1 und erhält durch Cyclisierung von N-(2R-2-Hydroxy-2-carbäthoxy-propionyl) L-phenylalanyl-L-prolin-2,4-dinitro-6-methylphenylester (Smp. 140-141" aus Äther; [0lD20=-380 [c= 1, Chloro forml) die Titelverbindung vom Smp. 134-136 , [alD20= - 25,2" (c= 1,5 in Äthanol).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Ester wird analog zu Stufe e) des Beispiels 1 durch Umsetzung der Säure mit 19,8 g (0,1 Mol) 4,6-Dinitro-o-kresol erhalten.
Beispiel 4
2-Carbäthoxy-2-methyl-5-benzyl-1 Ob-hydroxy-3,6-dioxo- octahydro-8H-oxazolo-[3,2-a]-pyrrolo-[2, 1 pyrazin
Man verfährt analog zu Beispiel 1 und erhält durch Cyclisierung von N-(2R-2-Hydroxy-2-carbäthoxy-propionyl) L-phenylalanyl-L-prolin-pentachlorphenylester (Smp. 140 bis 142" aus Äther/Isopropyläther; [a120 =270 [ci, Chloro forml) die Titelverbindung vom Smp. 1341360, [alD20= -25,2" (c= 1,5 in Äthanol).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Ester wird analog zu Stufe e) des Beispiels 1 durch Umsetzung der Säure mit 26,6 g Pentachlorphenol erhalten.
Beispiel 5
2-Carbäthoxy-2-isopropyl-5-benzyl- 1 Ob-hydroxy-3,6-dioxo octahydro-8H-oxazolo-[3 ,2-al-pyrrolo-[2, 1 -cl-pyrazin
Der in Beispiel 1 beschriebenen Methode völlig analog wird durch Cyclisierung von N-(2R-2-Hydroxy-2-carbäthoxy isovaleryl)-L-phenylalanyl-L-prolin-p-nitrophenylester die Titelverbindung nach Chromatographie an Kieselgel kristallin erhalten, Smp. 152-154 ; k,ln2o= =- 17" (cl, Äthanol).
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte N-(2R-2-Hydroxy2-carbäthoxy-isovaleryl)-L-phenylalanyl-L-prolin wird analog Stufe d) und dessen p-Nitrophenylester analog Stufe e) des Beispiels 1 gewonnen. In Stufe a) wird dabei als Umsetzungskomponente S-(+ )-Isopropyl-benzyloxy-malonsäuremono äthylester-chlorid verwendet. Die in den einzelnen Stufen anfallenden Zwischenprodukte konnten nicht kristallin erhalten werden und auch das unter d) gewonnene Prolin bzw. der unter e) gewonnene p-Nitrophenylester wurden als Rohprodukt weiterverarbeitet.
Beispiel 6
2-Carbäthoxy-2,5-diisopropyl- 1 Ob-hydroxy-3,6-dioxo octahydro-8H-oxazolo-[3,2-al-pyrrolo-[2, 1 -cl-pyrazin
Der in Beispiel 1 beschriebenen Methode völlig analog wird durch Cyclisierung von N-(2R-2-Hydroxy-2-carbäthoxyisovaleryl)-L-valyl-L-prolin-p-nitrophenylester die reine Titelverbindung erhalten, Smp. 103-104 ; [am20 = + 60 (c= 1, Äthanol).
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte N-(2R-2-Hydroxy 2-carbäthoxy-isovaleryl)-L-valyl-L-prolin wird analog Stufe d) und dessen p-Nitrophenylester analog Stufe e) des Beispiels 1 gewonnen. In Stufe a) werden dabei als Umsetzungskomponenten S-(+ )-Isopropyl-benzyloxy-malonsäuremono äthylester-chlorid und L-Valin-benzylester kondensiert. Die Zwischenprodukte der einzelnen Stufen fielen harzig an und konnten nicht kristallin erhalten werden.
Der in Beispiel 1 beschriebenen Methode analog können auch die folgenden Verbindungen der Formel I durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel II hergestellt werden.
Die in der Tabelle angegebenen Schmelzpunkte gelten für aus Isopropyläther kristallisierte Verbindungen der Formel I.
Ebenso können die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel IV analog Stufe d) und die Verbindungen der Formel II analog Stufe e) des Beispiels 1, ausgehend von einer Verbindung der Formel VIII und einer Verbindung der Formel VII in Stufe a), gewonnen werden.
Beispiel Verbindung I Smp. [alD20 Ausgangsmaterialien Verbindung VII
IV und II mit VIII gemäss
Stufe a des
Beispiels 1
7 2-Carbäthoxy-2-methyl- 104-105 -7" N-(2R-2-Hydroxy- S-(+)-Methyl 5-isopropyl-lob- (c = 2,
2-carbäthoxy- benzyloxy-malon hydroxy-3,6-dioxo- Äthanol) pionyl)-L-valyl- säuremonoäthyl octahydro-8H-oxazolo- L-prolin und esterchlorid [3,2-alpyrrolo[2,1-cl- dessen p-Nitro- (VIIa) mit pyrazin phenylester L-Valinbenzyl ester
8 2-Carbäthoxy-2,5,5- 111-113 +42,7 N-(2R-2-Hydroxy- VIIa mita- trimethyl-l0b-hydroxy- (c = 1, 2 -carbäthoxy-pro- Methyl-alanin
3,6-dioxo-octahydro- Äthanole) pionyl)-a-methyl- benzylester 8H-oxazolo[3,2-al- alanyl-L-prolin pyrrolo [2,1 ipyrazin und dessen p-Nitro phenylester
9 2-Carbäthoxy-2-methyl- 100-101 -21" N-(2R-2-Hydroxy- VIIa mit L-Leucin 5-isobutyl-lOb-hydroxy- (c =
1, 2-carbäthoxy- benzylester
3,6-dioxo-octahydro- Äthanol) L-prolin und 8H-oxazolo[3,2-a]- dessen p-Nitro pyrrolo[2,1-cl-pyrazin phenylester 10 2-Carbäthoxy-2-methyl- 156-158 -23" N-(2R-2-Hydroxy- VIIa mit L-(p
5-(p-methoxybenzyl)- (c = 1, 2-carbäthoxy- Methoxy)-phenyl 10b-hydroxy- Pyridin) propionyl)-L-(p- alaninbenzylester
3, 6-dioxo-octahydro- methoxy)phenyl 8H-oxazolo[3,2-al- alanyl-L-prolin pyrrolo[2,1-c]pyrazin und dessen p-Nitrophenylester 11 2-Carbäthoxy-2,5ss- 115-117 +70 N-(2R-2-Hydroxy- VIIa mit L-a dimethyl-5a-benzyl- (c = 1,
2-carbäthoxy- Methyl-phenyl 1 0b-hydroxy-3,6- Äthanol) propionyl)-l-cx- alaninbenzyl dioxo-octahydro-8H- methyl-phenyl- ester oxazolo[3,2-al- alanyl-L-prolin pyrrolo[2,1-clpyrazin und dessen p-Nitro phenylester 12 2-Carbäthoxy-2,10a- 112-114 +20,8 N-(2R-2-Hydroxy- VIIa mit L dimethyl-5-benzyl- (c = 1,
2-carbäthoxy-pro- Phenylalanin 10b-hydroxy-3,6- Äthanol) pionyl)-L-phenyl- benzylester dioxo-octahydro-8H- alanyl-L-a-methyl- sowie bei Stufe oxazolo[3 2-al prolin und dessen c) + L-a pyrrolo[2,1-clpyrazin p-Nitrophenyl- Methyl-prolin ester benzylester 13 2-Carbäthoxy-2-äthyl- 161-163 -15,7 N-(2R-2-Hydroxy- S-(+)-Äthyl 5-benzyl-iOb-hydroxy- (c = 1, 2-carbäthoxy- benzyloxymalon
3,6-dioxo-octahydro- Pyridin), butyryl-L-phenyl- säuremonoäthyl
8H-oxazolo[3,2-al- -21,6 alanyl-L-prolin esterchlorid pyrrolo[2,1-clpyrazin (c = 1,
und dessen p-Nitro- (VIIb) mit Äthanol) phenylester L-Phenylalanin benzylester 14 2-Carbäthoxy-2-äthyl- 94-95 +0,8 N-(2R-2-Hydroxy- VIIb mit L-Valin-
5-isopropyl-lOb- (c = 2, 2-carbäthoxy- benzylester hydroxy-3 ,6-dioxo- Äthanol) butyryl)-L-valyl octahydro-8H-oxazolo- L-prolin und [3 ,2-a]pyrrolo[2,1 -ci- dessen p-Nitro pyrazin phenylester Beispiel Verbindung I Smp. [(LiD20 Ausgangsmaterialien Verbindung VII
IV und II mit VIII gemäss
Stufe a des
Beispiels 1 15 2-Carbäthoxy-2-äthyl- 94-96 -3,5 N-(2R-2-Hydroxy- VIIb mit 5-isobutyl- 1 Ob-hydroxy- (c = l, 2-carbäthoxy- L-Leucinbenzyl
3,6-dioxo-octahydro- Methylen- butyryl)-L-leucyl- ester <RTI
ID=7.6> 8H-oxazolo[3,2-a]- chlorid); L-prolin und pyrrolo[2,1-c]pyrazin -5,2 dessen p-Nitro (c = 2, phenylester Äthanol) 16 2-Carbäthoxy-2-iso- 196 +68 N-(2R-2-Hydroxy- L-a-Methyl-phenyl- propyl-5a -benzyl-5ss - (c = 1, 2-carbäthoxy- alaninbenzyl methyl-lOb-hydroxy- Äthanol) isovaleryl)-L-a- ester mit S-(+)
3,6-dioxo-octahydro- methylphenylalanyl- Isopropylbenzyl 8H-oxazolo[3,2-a]- L-prolin und oxy-malonsäure pyrrolo[2,1-clpyrazin dessen p-Nitro- monoäthylester phenylester chlorid (VIIc) 17 2-Carbäthoxy-2-iso- 109-110 +27 N-(2R-2-Hydroxy- VIIc mit L-Nor propyl-5-n-propyl- (c = 2,
2-carbäthoxy- valinbenzyl 1 Ob-hydroxy-3,6-dioxo- Dimethyl- isovaleryl)-L- ester octahydro-8H-oxa- form- norvalyl-L-prolin zolo[3,2-alpyrrolo- amid) und dessen p-Nitro [2,1-clpyrazin phenylester 18 2-Carbäthoxy-2-iso- 103-104 +20 N-(2R-2-Hydroxy- VIIc mit L-Iso- propyl-5-sec.-butyl- (c = 1, 2-carbäthoxy-iso- leucinbenzyl 10b-hydroxy-3,6- Äthanol) valeryl)-L-iso- ester dioxo-octahydro-8H- leucyl-L-prolin oxazolo[3 ,2-ajpyrrolo- und dessen p-Nitro [2,1-clpyrazin phenylester 19 2-Carbäthoxy-2-iso- 99-100 -6,3 N-(2R-2-Hydroxy- VIIc mit L-Leucin propyl-5-isobutyl- (c = 2,
2-carbäthoxy- benzylester 10b-hydroxy-3,6- Pyridin); isovaleryl)-L dioxo-octahydro-8H- -0,5" leucyl-L-prolin oxazolo[3,2-alpyrrolo- (c = 2, und dessen p-Nitro [2,1-clpyrazin Äthanol) phenylester 20 2-Carbäthoxy-2-n- 88-89 +42 N-(2R-2-Hydroxy- a-Methyl-alanin propyl-5,5-dimethyl- (c = 2,
2-carbäthoxy-n- benzylester mit 1 Ob-hydroxy- Äthanol) valeryl)-a-methyl- S-(+)-n-Propyl
3,6-dioxo-octahydro- alanyl-L-prolin benzyloxy-malon 8H-oxazolo-[3,2-a]- und dessen p-Nitro- säuremonoäthyl pyrrolo[2,1-clpyrazin phenylester esterchlorid 21 2-Carbäthoxy-2- 110-111 +45,5 N-(2R-2-Hydroxy- VIIb mit o-Methyl- äthyl-5,5-dimethyl- (c = 1,
2-carbäthoxy- alaninbenzylester 10b-hydroxy-3,6- Äthanol) butyryl)-a-methyl- dioxo-octahydro-8H- alanyl-L-prolin und oxazolo[3,2-alpyrrolo- dessen p-Nitro [2,1 -c]pyrazin phenylester 22 2-Carboxamido-2- amorph N-(2S-Hydroxy- S-Methyl-hydroxy methyl-5-benzyl- 2-carboxamido- malonsäure
10b-hydroxy-3,6- propionyl)-L. halbamid** mit dioxo-octahydro-8H- phenyl-alanyl-L- L-Phenylalanin oxazolo[3,2-a]pyrrolo- prolin und dessen benzylester [2,1-c]pyrazin p-Nitrophenylester ** = Verbindung
VI 23 2-Cyano-2,5-diiso- amorph N-(2S-2-Hydroxy- S-Isopropyl propyl-lOb-hydr- 2-cyano-isovaleryl)- cyano-benzyloxy oxy-3,6-dioxo-octa- L-valyl-L-prolin acetylchlorid hydro-8H-oxazolo- und dessen p-Nitro- mit L-Valin
[3,2-a]pyrrolo[2,1-cl- phenylester benzylester pyrazin
Beispiel 24 2-Carbäthoxy-2-methyl-5-benzyl-1 Ob-hydroxy-3 ,6-dioxo- octahydro-oxazolo-[3 ,2-a]-pyrrolo-[2, 1 -c]-pyrazin
527 mg N-(2R-2-Hydroxy-2-carbäthoxy-propionyl) L-phenylalanyl-L-prolin-p-nitrophenylester werden bei 20 in 40 ml Dioxan gelöst und mit 10 ml einer wässrigen Natriumhydrogencarbonat-/Natriumcarbonatlösung (pH = 10) versetzt. Nach drei Stunden verdünnt man mit 100 ml Methylenchlorid und 50 ml 2n Natriumcarbonatlösung und extrahiert 3mal mit 50 ml Methylenchlorid nach. Die organische Phase wird 3mal mit 2n Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird an der 50fachen Menge Kieselgel chromatographiert, wobei die Titelverbindung mit 1 % Methanol in Methylenchlorid eluiert wird. Die Titelverbindung kristallisiert aus Isopropyläther in Form farbloser Nadeln vom Smp. 134136 , [alD20 = ¯ 34 (c = 0,5, Pyridin).
Der als Ausgangsmaterial verwendete N-(2R-2-Hydroxy 2-carbäthoxy-propionyl)-L-phenylalanyl-L-prolin-p-nitro- phenylester wird wie folgt hergestellt: a) N- (2R-2-Benzyloxy-2 -carbäthoxy-propionyl) -L-phenyl- alanyl-L-prolinbenzylester
4,47 g (10 mMol) L-Phenylalanyl-L-prolinbenzylester Hydrobromid werden in 100 ml abs. Methylenchlorid gelöst, bei T40" unter Rühren mit 2,5 g (10 mMol) S-(+) Methyl-benzyloxy-malonsäuremonoäthylesterchlorid und anschliessend mit 20 ml abs. Pyridin versetzt. Nach Erwärmen auf 0 wird noch 15 Stunden bei dieser Temperatur gehalten.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung gut geschüttelt und mit Wasser gewaschen. Nach Nachextraktion mit 100 ml Methylenchlorid werden die vereinigten organischen Phasen getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Titelverbindung kristallisiert nach Aufnehmen des Rückstandes in Äther, Smp. 120-121" C, [(LlD20=- 120 (cl, Pyridin).
b) N-(2R-2-Hydroxy-2-carbäthoxy-propionyl)-L-phenyl alanyl-L-prolin
2,2 g des unter a) erhaltenen Esters werden in 50 ml Eisessig und 50 ml Äthanol mit 1 g Palladium-Kohle (10So Palladium) bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Nach Filtration wird das Filtrat eingedampft, wobei mit Xylol die letzten Reste Eisessig entfernt werden.
c) N-(2R-2-Hydroxy-2-carbäthoxy-propionyl)-L-phenyl alanyl-L-prolin-p-nitrophenylester
406 mg (1 mMol) des so erhaltenen Schaums werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, mit 0,8 ml Pyridin abs.
(10 mMol) und 325 mg Di-p-nitrophenylsulfit versetzt. Nach Stehen über Nacht bei 0 wird wie üblich mit Natriumhydrogencarbonat/Methylenchlorid extrahiert. Nach Eindampfen des mit Natriumsulfat getrockneten Extraktes kristallisiert die Titelverbindung direkt aus Methylenchlorid/Isopropyläther; Smp. 122-123 , [(L154620= 67,80 (c = 0,4, Chloroform).