CH601179A5 - 2-Amino-3,5-dibromo-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamine prepn - Google Patents

Description

  
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von   N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-3,5-di-      brombenzyi)-amin    der Bromhexin der Formel
EMI1.1     
 und dessen Säureadditionssalze, insbesondere das Hydrochlorid.



   Bromhexin ist eine   bronchospasrnodische    Substanz, die eine ausserordentlich effektive   hustenlindernde    Wirkung hat, während die Dosierung und Toxizität sehr gering sind.



   Andere Verfahren zur Herstellung von Bromhexin sind z.B. in den finnischen Patenten 40631, 40803, 40804 und 41962 beschrieben.



   Es wurde ein Verfahren gefunden, das sich völlig von den in den obengenannten Patenten beschriebenen Verfahren unterscheidet. Als Ausgangsmaterial dient dabei 2,4-Dibrom   -6-[(N-methyl-N-cyclohexyl)-aminomethyl]-benzoesäure,    die eine neue Substanz ist und folgende Formel II hat
EMI1.2     

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Substanz der Formel II mit Stickstoffwasserstoffsäure   (NH3    in Gegenwart einer starken Säure reagieren lässt (gemäss der sogenannten Schmidt'schen Reaktion), wobei die Carboxylgruppe in eine Aminogruppe umgewandelt wird. Diese Reaktion wurde bisher nicht zur Herstellung von Verbindungen dieser Art angewandt.



   Aus der Literatur ist bekannt, dass Säuren, Aldehyde und Ketone in saurer Lösung unter Einwirkung von Stickstoffwasserstoffsäure abgebaut werden. Freie Säuren ergeben dabei Amine; Aldehyde ergeben Nitrile und Ketone ergeben Amide.



   Im vorliegenden Falle ist die Reaktionsgleichung die folgende:
EMI1.3     

Der Reaktionsmechanismus in der Schmidt'schen Reaktion ist wie folgt:
EMI1.4     

EMI1.5     


<tb>  <SEP> N2 <SEP> 
<tb> L <SEP> 1R-1C <SEP> = <SEP> = <SEP> O <SEP>  >  <SEP> C <SEP> = <SEP> 0 <SEP> ---, <SEP> R <SEP> NH3 <SEP> + <SEP> CO
<tb>  <SEP> L <SEP> i <SEP> N <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 2
<tb>  <SEP> L <SEP> 
<tb>  <SEP> Bei <SEP> Bei <SEP> dieser <SEP> Umsetzung <SEP> wurde <SEP> als <SEP> starke <SEP> Säure <SEP> konzentrierte
<tb>  Schwefelsäure angegeben aber auch Polyphosphorsäure oder eine andere starke Säure kann verwendet werden. Da die freie Stickstoffwasserstoffsäure instabil, sehr giftig und niedrigsiedend ist, wird zweckmässig Natriumazid, das nach und nach zur Lösung, die die starke Säure enthält, gegeben wird, im Verfahren gebraucht.

  Dabei entsteht Stickstoffwasserstoffsäure im statu nascendi. Als Lösungsmittel wird ein inertes organisches Lösungsmittel, z.B. Chloroform, verwendet.



  Die Temperatur ist auf 35 bis   100 C    zu halten, wobei die Reaktion rasch verläuft. Die gebildete Base kann nach bekannten Methoden in entsprechende Säureadditionssalze umgewandelt werden. Die Umsetzung gelingt unerwartet gut (die Ausbeute beträgt 40 bis 60%) und es ist überraschend, dass sie überhaupt trotz sterischer Hinderung gelingt
Das Ausgangsmaterial II   wurde    wie folgt aus 2,4-Dibrom -6-methyl-benzoesäure (Schmelzpunkt 162 bis   164 C)    her  gestellt. Dabei wurde die Methylgruppe bromiert und das Reaktionsprodukt ohne   Isolierung    des reinen Produktes mit   Methylecyclohexylamin    umgesetzt.

  Dabei entsteht die bisher nicht bekannte 2,4-Dibrom-6-[(N-methyl-N-cyclohexyl)-ami   nomethyl]-benzoesäure,    die bei 277 bis   280"C    schmilzt.

 

   Beispiel
20,25 g   2,4-Dibrom-6-[(N-methyl-N-cyclohexyl)-amino-    methyl]-benzoesäure, 100 ccm konzentrierte Schwefelsäure und 200   ccrn    Chloroform werden bei   35"C    gerührt und 10 g Natriumazid wird bei dieser Temperatur während einer Stunde zugefügt. Danach wird die Mischung drei Stunden gekocht, dann gekühlt und auf Eis gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Heptan extrahiert und das Heptan abdestilliert. Der Rückstand wird in Schwefelsäure gelöst und Salzsäure wird zugefügt, wobei   N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-    -amino-3,5-dibrombenzyl)-amin . Hydrochlorid auskristallisiert. Die Ausbeute beträgt 11,3 g (55% der Theorie), Schmelzpunkt 240 bis   242"C.    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung des therapeutisch aktiven Dibromaminobenzylamins der Formel EMI2.1 und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass 2,4-Dibrom-6-[(N-methyl-N-cyclohexyl)-aminomethyl]-ben - zoesäure der Formel EMI2.2 mit Stickstoffwasserstoffsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel, das eine starke Säure enthält, bei einer Temperatur von 35 bis 100"C umgesetzt wird, worauf das erhaltene N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-3,5-dibrombenzyl) -amin gegebenenfalls in ein entsprechendes Säureadditionssalz übergeführt wird.

   UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel Chloroform verwendet wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als starke Säure Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure verwendet wird.

   3. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung des N-Cvclohexyl-N-methyl-(2-amino-3 ,5-dibrombenzyl)-amin- -Hydrochlorids.

   4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Stickstoffwasserstoffsäure in Form ihres Metallsalzes, vorzugsweise als Natriumazid, eingesetzt wird.