Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder die 3-Phenylpropylgruppe bedeutet und R2 für niederes Alkyl steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Von den Verbindungen der Formel I, worin R1 für niederes Alkyl steht, sind diejenigen bevorzugt, worin die Alkylgruppe verzweigt - insbesondere am ,sc-Kohlen- stoffatom verzweigt - ist, wie z.B. die Isopropyl-, sek.- Butyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-, 3-Pentylgruppe usw.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indolderivaten der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R5, R3' und R4 je für niederes Alkyl stehen, in Gegenwart eines Katalysators und in einem niederen Alkanol der Formel III, worin R obige Bedeutung besitzt, reduziert und wenn erwünscht, die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
In den Verbindungen der Formel II steht R4 vorzugsweise für eine niedere Alkylgruppe von 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Die Alkanole der Formel III sind vorzugsweise unverzweigt.
Beispielsweise wird die katalytische Hydrierung der Verbindungen der Formel II in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt. Nach beendeter Hydrierung filtriert man zur Aufarbeitung den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der so erhaltene Trockenrückstand kann z.B. aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen wässeriger Säure, z.B. 1N Weinsäure, 1N Salzsäure usw., und einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Essigester, einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid usw., ausschüttelt, die saure wässerige Phase neutralisiert, beispielsweise mit einer wässerigen Alkalimetallcarbonatlösung, wie z.B.
einer 105Sigen Natriumcarbonatlösung, die freigesetzten basischen Produkte in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid aufnimmt u. schliesslich die abgetrennte und getrocknete organischen Phase eindampft, vorzugsweise unter vermindertem Druck.
Die erhaltenen rohen Verfahrensprodukte können nach bekannten Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Adsorptionschromatographie, durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten Lösungsmittel wie Essigester, Chloroform/Essigester usw., oder durch Salzbildung und anschliessende Kristallisation der erhaltenen Salze aus geeigneten Lösungsmitteln wie Methanol/Essigester usw.
Die als Ausgangsmaterial benötigten Verbindungen der Formel II sind neu.
Zu den Verbindungen der Formel II kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R4 obige Bedeutung besitzt, mit Epihalohydrinen, vorzugsweise Epichlor- bzw. Epibromhydrin behandelt, die entstandenen Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel V, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und anschliessend die so erhaltenen Verbindungen der Formel VI, worin R1 und Rt obige Bedeutung besitzen, aminomethyliert.
Zweckmässig wird die Verbindung der Formel IV als Salz, beispielsweise als Ammoniumsalz bzw. Alkalimetallsalz, z.B. als Natriumsalz, oder auch in Gegenwart einer Base, wie z.B. Piperidin, mit Epihalohydrinen umgesetzt. Die Umsetzung der so erhaltenen Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel V erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Äther wie Dioxan oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol Toluol und dauert ca. 2 bis 24 Stunden.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 1500 liegen; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss.
Die Ester der Formel IV sind in stark alkalischem Milieu oxydationsempfindlich; die vorstehend beschriebenen Massnahmen erfolgen daher vorzugsweise unter Sauerstoffausschluss, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre.
Die Verbindungen der Formel VI können z.B. wie für die Verbindungen der Formel I beschrieben aufgearbeitet und gereinigt werden.
Die Aminomethylierung der Verbindungen der Formel VI erfolgt z.B. unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion. Vorzugsweise arbeitet man in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Isopropanol.
Die Verbindungen der Formel IV können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R4 obige Bedeutung besitzt, katalytisch, z.B. mit einem Palladiumkatalysator bzw. Platinkatalysator, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel hydriert.
Die neuen Verbindungen der Formel VII können durch Veresterung der bereits bekannten 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure, z.B. mit Diazomethan in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Aceton, einem niederen Alkanol wie Methanol oder Lösungsmittelgemischen wie Methanol Aceton usw. hergestellt werden. Die Veresterung kann auch mit niederen Alkanolen in Gegenwart katalytischer Mengen Schwefelsäure durchgeführt werden, wobei statt 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure auch 4-Benzyloxyindol -2-carbonylchlorid eingesetzt werden kann.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Indolderivate der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, führen am narkotisierten Ganztier zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1 -(3,4- Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol]bedingten Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die vaskulären, adrenergischen p-Rezeptoren. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Zudem zeichnen sie sich in der pharmakologischen Prüfung durch eine starke Hemmung der durch Adenosindiphosphat in vitro in plättchenreichem Kaninchenplasma ausgelösten Blutplättchenaggregation aus (Turbidimimetrische Methode nach Bron).
Die Verbindungen eignen sich aufgrund dieser Blutplättchen-Aggregationshemmung zur Prophylaxe und Therapie von Krankheitszuständen, bei welchen thromboembolische Komplikationen eine wesentliche Rolle spielen, und zur Verbesserung der Mikrozirkulation, wobei die zu verwendenden Dosen naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes variieren.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1
Beispiel
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminspropoxy)-3- -tnethyllndol-2-carbonsäuretnethylester
14,9 g 4-(3 -Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)- indol-2-carbonsäureäthylester werden in Methanol gelöst, mit überschüssiger 2N methanolischer Salzsäure versetzt und eingedampft. Das erhaltene Hydrochlorid wird mit 2 g Paraformaldehyd, 3 g Dimethylaminhydrochlorid und 3 Tropfen konz. Salzsäure in 25 ml Isopropanol während 4 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert den Eindampfrückstand aus Äthanol um. 4-(3-Benzylisopropylamino -2 - hydroxypropoxy)-3-dimethylamino-methylindol-2-car bonsäureäthylester-hydrochlorid schmilzt von 168 - 1720 unter Aufschäumen.
Aus 8g dieser Mannichbase wird in der üblichen Weise die Base in Freiheit gesetzt, in 200 ml Methanol aufgenommen und in Gegenwart von 5 g Palladium-Katalysator (5% Pd auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel und kristallisiert die rohe Titelverbindung aus Äther. (Smp. 122 - 1240, Nadeln aus Äther.)
Zur Herstellung des 4-(3-Benzylisopropylamino-2 -hydroxypropoxy)indol-2-carbonsäureäthylesters werden 30,5 g 4-Hydroxyindol-2-carbonsäureäthylester, 165 g Epichlorhydrin und 2 Tropfen Piperidin 4 Stunden zum Sieden erhitzt.
Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und 14g des verbleibenden Rückstandes in 16g Benzylisopropylamin und 50 ml Dioxan aufgenommen und 11/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und schüttelt anschliessend den Rückstand zwischen Essigester und 1N Weinsäurelösung aus. Die vereinigten weinsauren Extrakte werden unter Eiskühlung mit 1 obiger Sodalösung vorsichtig alkalisch gestellt und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Eindampfrückstandes aus Essigester erhält man 4 - (3- Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy) indol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 103 - 1050.
Process for the production of new indole derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new indole derivatives of the formula I, in which R is lower alkyl, a cycloalkyl group of 3 or 4 carbon atoms or the 3-phenylpropyl group and R2 is lower alkyl, and their acid addition salts.
Of the compounds of the formula I in which R1 is lower alkyl, those in which the alkyl group is branched - in particular branched on the sc carbon atom - are preferred, e.g. the isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-pentyl, 3-pentyl, etc.
According to the invention, the new indole derivatives of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the formula II in which R1 has the above meaning and R5, R3 'and R4 each represent lower alkyl, in the presence of a catalyst and in a lower alkanol of the formula III, in which R has the above meaning, reduced and, if desired, converted the compounds of the formula I obtained into their acid addition salts.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
In the compounds of the formula II, R4 preferably represents a lower alkyl group of 1 or 2 carbon atoms. The alkanols of the formula III are preferably unbranched.
For example, the catalytic hydrogenation of the compounds of the formula II is carried out in the presence of a palladium catalyst. After the hydrogenation has ended, the catalyst is filtered off for work-up and the filtrate is evaporated to dryness. The dry residue thus obtained can e.g. be worked up by dividing it between aqueous acid, e.g. 1N tartaric acid, 1N hydrochloric acid, etc., and an immiscible organic solvent which is inert under the prevailing conditions such as ethyl acetate, a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride, etc., is shaken out, the acidic aqueous phase is neutralized, for example with an aqueous alkali metal carbonate solution, such as e.g.
a 105Sigen sodium carbonate solution which absorbs the released basic products in an organic solvent such as methylene chloride which is inert under the prevailing conditions and the like. Finally, the separated and dried organic phase is evaporated, preferably under reduced pressure.
The crude process products obtained can be purified by known methods, for example by adsorption chromatography, by crystallization from a solvent such as ethyl acetate, chloroform / ethyl acetate, etc., which is inert under the prevailing conditions, or by salt formation and subsequent crystallization of the salts obtained from suitable solvents such as methanol / ethyl acetate etc.
The compounds of the formula II required as starting material are new.
The compounds of formula II can be obtained by treating compounds of formula IV in which R4 has the above meaning with epihalohydrins, preferably epichlorohydrin or epibromohydrin, and reacting the resulting reaction products with amines of formula V in which R1 has the above meaning and then aminomethylated the compounds of formula VI thus obtained, in which R1 and Rt have the above meanings.
The compound of formula IV is expediently used as a salt, for example as the ammonium salt or alkali metal salt, e.g. as the sodium salt, or in the presence of a base, e.g. Piperidine, reacted with epihalohydrins. The reaction products thus obtained are preferably reacted with amines of the formula V in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a cyclic ether such as dioxane or in an aromatic hydrocarbon such as benzene toluene and takes about 2 to 24 hours.
The reaction temperature can be between 20 and 1500; reflux is preferably used at the boiling point of the reaction mixture.
The esters of the formula IV are sensitive to oxidation in a strongly alkaline medium; the measures described above are therefore preferably carried out with the exclusion of oxygen, e.g. in a nitrogen atmosphere.
The compounds of formula VI can e.g. worked up and purified as described for the compounds of formula I.
The aminomethylation of the compounds of formula VI is carried out e.g. under the conditions of a Mannich reaction. It is preferred to work in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alkanol such as isopropanol.
The compounds of formula IV can e.g. be prepared by catalytically treating compounds of the formula VII in which R4 has the above meaning, e.g. hydrogenated with a palladium catalyst or platinum catalyst, in a solvent which is inert under the reaction conditions.
The new compounds of formula VII can be prepared by esterifying the already known 4-benzyloxyindole-2-carboxylic acid, e.g. with diazomethane in an organic solvent inert under the reaction conditions such as acetone, a lower alkanol such as methanol or solvent mixtures such as methanol acetone, etc. The esterification can also be carried out with lower alkanols in the presence of catalytic amounts of sulfuric acid, it being possible to use 4-benzyloxyindole-2-carbonyl chloride instead of 4-benzyloxyindole-2-carboxylic acid.
If the production of the starting products is not described, they are known or can be produced by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The indole derivatives of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts are distinguished by interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as medicaments.
In the spontaneously beating, isolated guinea pig atrium, they show an inhibition of the positive-inotropic adrenaline effect, lead to a strong inhibition of the blood pressure reduction caused by isoproterenol [1- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-isopropylaminoethanol] in the anesthetized whole animal. The compounds accordingly have a blocking effect on the vascular, adrenergic p-receptors. Due to their antiarrhythmic effect, they are also suitable for the treatment of cardiac arrhythmias. In addition, they are distinguished in the pharmacological test by a strong inhibition of the platelet aggregation triggered by adenosine diphosphate in vitro in platelet-rich rabbit plasma (Bron turbidimimetric method).
Because of this inhibition of platelet aggregation, the compounds are suitable for the prophylaxis and therapy of disease states in which thromboembolic complications play an essential role, and for improving the microcirculation, the doses to be used naturally depending on the type of substance used, the administration and the treating condition vary.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert auxiliaries.
In the following example, which explains the invention in more detail but is not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
EMI2.1
example
4- (2-Hydroxy-3-isopropylamine propoxy) -3- -tnethyllndol-2-carboxylic acid ethyl ester
14.9 g of ethyl 4- (3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy) -indole-2-carboxylate are dissolved in methanol, treated with excess 2N methanolic hydrochloric acid and evaporated. The hydrochloride obtained is concentrated with 2 g of paraformaldehyde, 3 g of dimethylamine hydrochloride and 3 drops. Hydrochloric acid in 25 ml of isopropanol heated to boiling with stirring for 4 hours. It is then evaporated to dryness under reduced pressure and the evaporation residue is recrystallized from ethanol. 4- (3-Benzylisopropylamino -2-hydroxypropoxy) -3-dimethylamino-methylindole-2-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride melts from 168 to 1720 with foaming.
The base is set free from 8 g of this Mannich base in the usual manner, taken up in 200 ml of methanol and shaken with hydrogen in the presence of 5 g of palladium catalyst (5% Pd on carbon) until hydrogen uptake has ceased. The catalyst is filtered off, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the crude title compound is crystallized from ether. (M.p. 122-1240, needles of ether.)
To prepare the 4- (3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy) indole-2-carboxylic acid ethyl ester, 30.5 g of 4-hydroxyindole-2-carboxylic acid ethyl ester, 165 g of epichlorohydrin and 2 drops of piperidine are heated to boiling for 4 hours.
The excess epichlorohydrin is distilled off under reduced pressure and 14 g of the remaining residue is taken up in 16 g of benzylisopropylamine and 50 ml of dioxane and heated to boiling for 11/2 hours. It is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is then shaken out between ethyl acetate and 1N tartaric acid solution. The combined tartaric extracts are carefully made alkaline with 1 of the above soda solution while cooling with ice and then extracted with methylene chloride. The methylene chloride phases are dried over magnesium sulfate and evaporated. Crystallization of the evaporation residue from ethyl acetate gives ethyl 4 - (3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy) indole-2-carboxylate with a melting point of 103-1050.