Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen
Es ist bereits vorgeschlagen worden, einfache aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Ester, z.B. den Hexa2,4-dien-säureäthylester oder den Zimtsäureäthylester, Verbindungen, die gemeinhin als Modellsubstanzen für Wittig Reaktionen verwendet werden, aus den entsprechenden Carbonylverbindungen und Halogeniden mit Hilfe einer Wittig Reaktion in Gegenwart von Äthylenoxyd aufzubauen.
Während bei diesen Umsetzungen Äthylenoxyd keinen signifikanten Vorteil gegenüber der Verwendung der üblicherweise bei der Wittig-Reaktion verwendeten säurebindenden Mittel, wie beispielsweise Alkalialkoholate oder Alkaliamide zeigt, wurde nun gefunden, dass die Synthese vom empfindlichen Polyenverbindungen aus Dialdehyden und Wittig-Komponenten, nämlich von Crocetindialdehyd, Crocetindiestern und Lycopin, Verbindungen, die bisher nur unter einigen Schwierigkeiten mit mässigen Ausbeuten erhältlich waren, durch die Verwendung von Epoxyden in erstaunlicher Weise ganz ausserordentlich erleichtert und verbessert werden kann.
Setzt man nämlich beispielsweise 1 Mol 4,9-Dimethyl dodeca-2,4,6,8,10-pentaen-1,12-dial [C14-Dialdehyd] mit 2 Mol (6,10-Dimethyl-undeca-3 ,5,9-trien-2-yl)-triphenyl- phosphoniumbromid in Gegenwart einer bisher üblicherweise zur Bindung des Halogenwasserstoffs verwendeten Base, z.B.
in Gegenwart von Natriummethylat, um, so erhält man im wesentlichen Apo-1O'-lycopinal(C27), aber praktisch kein Lycopin.
Setzt man dagegen 1 Mol 4,9-Dimethyl-dodeca-2,4,6,8, l0-pentaen-1,12-dial mit 2 Mol (6,10-Dimethyl-undeca3,5,9-trien-2-yl)-triphenylphosphoniumbromid in Gegenwart eines Epoxyds, z.B. in Gegenwart von 1,2-Butylenoxyd, um, so erhält man überraschend in praktisch quantitativer Ausbeute reines Lycopin.
Entsprechendes gilt auch für die Synthese von Crocetindiestern aus C14-Dialdehyd und (1-Alkoxycarbonyl-äthyl)- triphenylphosphoniumbromid.
Die vorliegende Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen der Formel
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in der die Reste R die gleiche Bedeutung haben und je einen Alkoxycarbonylrest oder den 4,8-Dimethyl-nona-1,3,7-trien- 1-yl-rest darstellen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Epoxyds der Formel
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in der A, B, C und D Wasserstoff oder niedere Alkylreste darstellen, einen Dialdehyd der Formel
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mit einem Phosphoniumsalz der Formel
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in der R die oben gegebene Bedeutung hat, Y eine Aryloder eine niedere Dialkylaminogruppe und Z ein Halogenoder Hydrosulfation bezeichnen, umsetzt.
Von den durch die Formel II gekennzeichneten Epoxyden sind das Äthylenoxyd und 1,2-Butylenoxyd bevorzugt.
Die oben genannten Alkoxycarbonylgruppen enthalten vornehmlich 1-5 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Isopropoxycarbonylgruppe. Es kommen in Einzelfällen jedoch auch höhere Alkoxycarbonylgruppen mit 6-20 Kohlenstoffatomen, von diesen insbesondere die Cetyloxycarbonylgruppe, in Frage.
Die vorstehend genannten niederen Alkylreste enthalten vornehmlich 1-5 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise der Methyl-, Propyl- oder Butylrest.
Die mit Y bezeichneten Arylgruppen umfassen gemeinhin alle bekannten Arylreste, so z. B. einkernige Reste wie Phenyl; substituiertes Phenyl wie Tolyl, Xylyl, Mesityl oder p Methoxyphenyl. Die mit Y bezeichneten niederen Dialkylaminogruppen sind vorzugsweise niedere Dialkylaminogruppen mit je bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Dimethyl-, Diäthyl-. Diisopropylamino.
Von den Halogenionen Z sind das Chlor-, Brom- und Jodion bevorzugt.
Der als Ausgangsverbindung eingesetzte C14-Dialdehyd der allgemeinen Formel III ist eine bekannte Verbindung.
Auch die als Kondensationskomponenten verwendeten Phosphoniumsalze der allgemeinen Formel IV sind gemeinhin be kannt.
Der Dialdehyd der Formel III wird mit den Phosphoniumsalzen der Formel IV erfindungsgemäss in Gegenwart eines gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Äthylenoxyds mit Hilfe einer Wittig-Reaktion verknüpft. Von diesen durch die Formel II gekennzeichneten Epoxyden sind das Äthylenoxyd sowie besonders das in flüssiger Form vorliegende 1,2-Butylenoxyd als säurebindende Mittel bevorzugt.
Das gasförmige Äthylenoxyd wird bei der Reaktion vorzugsweise in gelöster Form, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Hexan, Tetr,:hydrofuran oder Dimethylformamid, insbesondere aber in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. in Methylenchlorid, in dem es bei -30" C einige Tage haltbar ist, angewendet. Das flüssige 1,2-Butylenoxyd kann sowohl mit als auch ohne Lösungsmittelzusatz verwendet werden.
Die in Gegenwart eines Epoxyds der Formel II verlaufende Kondensation der Verbindungen der Formeln III und IV zu den Polyenverbindungen der Formel I kann z.B. in der Weise durchgeführt werden, dass man den Dialdehyd der Formel III, vorzugsweise mit einem kleinen Überschuss des Triaryl-[oder Tridialkylamino]-phosphoniumsalzes, insbeson dere desTriphenylphosphoniumbromids der Formel, unter unter Zusatz eines gegebenenfalls alkylsubstituierten Ep oxyds, vornehmlich unter Zusatz von Äthylenoxyd oder 1,2
Butylenoxyd, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs mittels, z.
B. in Gegenwart eines chlorierten Kohlenwasser stoffes wie Methylenchlorid oder auch in Gegenwart von Dimethylformamid, entweder unter Rückflussbedingungen oder in einem geschlossenen System in einem zwischen etwa 30 und etwa 150 C liegenden Temperaturbereich etwa 6 bis 48 Stunden miteinander reagieren lässt und die Reaktionslösung, sofern die gewünschte Polyenverbindung nicht spontan auskristallisiert, konzentriert, worauf man aus dem Konzentrat entweder das Triphenylphosphinoxyd mit Hexan ausfällt und abfiltriert, das Filtrat eindampft und die gewünschte Polyenverbindung isoliert oder die gewünschte Polyenverbin dung mit Methanol ausfällt. Die erhaltene Polyenverbindung kann in üblicher Weise, z.B. durch Umkristallisieren oder in gelöster Form durch Adsorption an Kieselgel oder Aluminiumoxyd, gereinigt werden.
Anstelle eines Phosphoniumsalzes der Formel IV kann, sofern dem Reaktionsgemisch ein Phosphin der Formel
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zugesetzt wird, auch ein Halogenid der Formel
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<tb> R <SEP> /tlal <SEP> IVa
<tb> <SEP> Hai
<tb> in der Hal ein Halogenatom, vornehmlich Chlor oder Brom bezeichnet, eingesetzt, oder, sofern dem Reaktionsgemisch ein Phosphin der Formel
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und eine Mineralsäure der Formel
HZ zugesetzt wird, auch ein Alkanol der Formel
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verwendet werden.
Man kann demnach die in Gegenwart eines gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Äthylenoxyds der Formel II verlaufende Kondensation des Dialdehyds der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV auch in der Weise durchführen, dass man den Dialdehyd der Formel III 1. mit einem Halogenid der Formel IVa in Gegenwart eines
Phosphins der Formel V oder 2. mit einem Alkanol der Formel IVb in Gegenwart eines
Phosphins der Formel V und einer Mineralsäure der For mel VI reagieren lässt.
Die unter 1 skizzierte Reaktion führt man vorzugsweise in der Weise durch, dass man den Dialdehyd der Formel III tunlich mit einem Überschuss eines Halogenids der Formel IVa insbesondere mit überschüssigem Bromid in Gegenwart von überschüssigem Triaryl-[oder Tridialkylamino]-phosphin, vornehmlich Triphenylphosphin, unter den oben für die Kondensation von Dialdehyden mit Phosphoniumsalzen angegebenen Bedingungen miteinander reagieren lässt und das erhaltene Reaktionsgemisch wie vorstehend beschrieben aufarbeitet.
Die unter 2 beschriebene Reaktion führt man zweckmässig in der Weise durch, dass man den Dialdehyd der Formel III zusammen mit einem Überschuss eines Alkohols der Formel IVb in Gegenwart von einem Triaryl-[oder Tridialkylamino]-phosphin, insbesondere Triphenylphosphin, und einer Halogenwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, bevorzugt Chlor- bzw. Bromwasserstoffsäure unter den oben für die Kondensation von Dialdehyden mit Phosphoniumsalzen angegebenen Bedingungen miteinander reagieren lässt und das erhaltene Reaktionsgemisch wie vorstehend beschrieben aufarbeitet. Dem Reaktionsgemisch kann gegebenenfalls ein wasserentziehendes Mittel, wie z.B. grobkörniges Magnesiumsulfat oder ein Molekularsieb mit für die Bindung von Wasser geeigneter Porengrösse, beigefügt werden.
Es ist auch möglich, die Reaktion 2 in der Weise durchzuführen, dass man einen Alkohol der Formel IVb zunächst mit einem Phosphin der Formel V und einer Mineralsäure der Formel VI miteinander reagieren lässt und dann den Dialdehyd der Formel III und ein Epoxyd der Formel II dem Reaktionsgemisch zufügt. Auch hier können erwünschtenfalls wasserbindende Mittel wie oben beschrieben beigefügt werden.
Beispiel 1
1,08 g 4,9-Dimethyl-dodeca-2,4,6,8, 10-pentaen-1, 12-dial, 6,00 g (1-Methoxycarbonyl-äthyl)-triphenylphosphonium- bromid, 30 ml Methylenchlorid und 10 ml 1,2-Butylenoxyd werden im Autoklav 20 Stunden bei 90" C geschüttelt. Die Reaktionslösung wird anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und durch 75 g Aluminiumoxyd filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft.
Der zurückbleibende Crocetindimethylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 225-227" C. Ausbeute an reinem Crocetindimethylester bezogen auf den eingesetzten Dialdehyd: etwa 87 %.
Beispiel 2
5 g a-Brom-propionsäureäthylester, 7,4 g Triphenylphosphin und 2 g 4,9-Dimethyl-dodeca-2,4,6,8 , 10-pentaen- 1,12- dial werden in 30 ml 1,2-Butylenoxyd 15 Stunden bei 90" C im Autoklav geschüttelt. Die Reaktionslösung wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und durch 150 g Aluminiumoxyd filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der zurückbleibende Crocetindiäthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 216-128" C. Ausbeute an reinem Crocetindiäthylester bezogen auf den eingesetzten Dialdehyd: etwa 82%.
Beispiel 3
5,9 g t-Jonol-[6,10-Dimethyl-undeca-3,5,9-trien-2-ol], 10 g Triphenylphosphoniumbromid und 2,2 g 4,9-Dimethyl- dodeca-2,4,6,8,10-pentaen-1,12-dial werden in 30 ml 1,2-Butylenoxyd 20 Stunden im Autoklav auf 90" C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend gekühlt und mit 100 ml Methanol gut durchgerührt. Das ausfallende Lycopin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Methanol bei 173 bis 174" C. Ausbeute an reinem Lycopin bezogen auf den eingesetzten Dialdehyd: etwa 73%.
Process for the preparation of polyene compounds
It has already been suggested to use simple aliphatic, cycloaliphatic and araliphatic esters, e.g. the hexa2,4-dienic acid ethyl ester or the cinnamic acid ethyl ester, compounds which are commonly used as model substances for Wittig reactions, to build up from the corresponding carbonyl compounds and halides with the help of a Wittig reaction in the presence of ethylene oxide.
While in these reactions ethylene oxide shows no significant advantage over the use of the acid-binding agents usually used in the Wittig reaction, such as alkali alcoholates or alkali amides, it has now been found that the synthesis of sensitive polyene compounds from dialdehydes and Wittig components, namely crocetinedialdehyde, Crocetin diesters and lycopene, compounds which have hitherto only been obtainable with moderate yields with some difficulties, can be made surprisingly easier and improved by the use of epoxides.
If, for example, 1 mole of 4,9-dimethyl dodeca-2,4,6,8,10-pentaene-1,12-dial [C14 dialdehyde] is used with 2 moles (6,10-dimethyl-undeca-3, 5 , 9-trien-2-yl) triphenylphosphonium bromide in the presence of a base usually used to bind the hydrogen halide, eg
in the presence of sodium methylate, to obtain essentially apo-10'-lycopinal (C27), but practically no lycopene.
If, on the other hand, 1 mol of 4,9-dimethyl-dodeca-2,4,6,8,10-pentaene-1,12-dial is substituted with 2 mol (6,10-dimethyl-undeca3,5,9-triene-2- yl) triphenylphosphonium bromide in the presence of an epoxide, e.g. in the presence of 1,2-butylene oxide, in a surprisingly quantitative yield, pure lycopene is obtained.
The same also applies to the synthesis of crocetin diesters from C14 dialdehyde and (1-alkoxycarbonylethyl) triphenylphosphonium bromide.
The present invention accordingly relates to a process for the preparation of polyene compounds of the formula
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in which the radicals R have the same meaning and each represent an alkoxycarbonyl radical or the 4,8-dimethyl-nona-1,3,7-trien-1-yl radical.
The inventive method is characterized in that in the presence of an epoxide of the formula
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in which A, B, C and D represent hydrogen or lower alkyl radicals, a dialdehyde of the formula
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with a phosphonium salt of the formula
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in which R has the meaning given above, Y denotes an aryl or a lower dialkylamino group and Z denotes a halogen or hydrosulfate ion.
Of the epoxies characterized by the formula II, ethylene oxide and 1,2-butylene oxide are preferred.
The above-mentioned alkoxycarbonyl groups contain primarily 1-5 carbon atoms, such as, for example, the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or isopropoxycarbonyl group. In individual cases, however, higher alkoxycarbonyl groups with 6-20 carbon atoms, in particular the cetyloxycarbonyl group, are possible.
The lower alkyl radicals mentioned above contain primarily 1-5 carbon atoms, such as, for example, the methyl, propyl or butyl radical.
The aryl groups denoted by Y generally include all known aryl radicals, e.g. B. mononuclear radicals such as phenyl; substituted phenyl such as tolyl, xylyl, mesityl or p methoxyphenyl. The lower dialkylamino groups denoted by Y are preferably lower dialkylamino groups with up to 4 carbon atoms each, e.g. Dimethyl, diethyl. Diisopropylamino.
Of the halogen ions Z, the chlorine, bromine and iodine ions are preferred.
The C14 dialdehyde of the general formula III used as the starting compound is a known compound.
The phosphonium salts of the general formula IV used as condensation components are also commonly known.
According to the invention, the dialdehyde of the formula III is linked to the phosphonium salts of the formula IV in the presence of an ethylene oxide which is optionally substituted by lower alkyl with the aid of a Wittig reaction. Of these epoxies characterized by the formula II, ethylene oxide and, in particular, 1,2-butylene oxide, which is in liquid form, are preferred as acid-binding agents.
The gaseous ethylene oxide is preferably used in the reaction in dissolved form, for example in an inert solvent such as hexane, tetra, hydrofuran or dimethylformamide, but especially in a chlorinated hydrocarbon, e.g. in methylene chloride, in which it can be kept for a few days at -30 "C. The liquid 1,2-butylene oxide can be used with or without the addition of solvents.
The condensation of the compounds of the formulas III and IV to the polyene compounds of the formula I, which occurs in the presence of an epoxide of the formula II, can e.g. be carried out in such a way that the dialdehyde of the formula III, preferably with a small excess of the triaryl [or tridialkylamino] phosphonium salt, in particular desTriphenylphosphoniumbromids of the formula, with the addition of an optionally alkyl-substituted epoxide, especially with the addition of ethylene oxide or 1.2
Butylene oxide, optionally means in the presence of a solvent, for.
B. in the presence of a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or in the presence of dimethylformamide, either under reflux conditions or in a closed system in a temperature range between about 30 and about 150 C for about 6 to 48 hours and the reaction solution, if the desired polyene compound does not spontaneously crystallize out, concentrated, whereupon either the triphenylphosphine oxide is precipitated from the concentrate with hexane and filtered off, the filtrate is evaporated and the desired polyene compound is isolated or the desired polyene compound is precipitated with methanol. The polyene compound obtained can be used in a conventional manner, e.g. by recrystallization or in dissolved form by adsorption on silica gel or aluminum oxide.
Instead of a phosphonium salt of the formula IV, if the reaction mixture is a phosphine of the formula
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is added, also a halide of the formula
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<tb> R <SEP> / tlal <SEP> IVa
<tb> <SEP> shark
<tb> in which Hal denotes a halogen atom, primarily chlorine or bromine, or, if the reaction mixture is a phosphine of the formula
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and a mineral acid of the formula
HZ is added, also an alkanol of the formula
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be used.
Accordingly, the condensation of the dialdehyde of the formula III with a compound of the formula IV, in the presence of an ethylene oxide of the formula II optionally substituted by lower alkyl, can also be carried out in such a way that the dialdehyde of the formula III 1. is mixed with a halide of the formula IVa in the presence of a
Phosphine of the formula V or 2. with an alkanol of the formula IVb in the presence of a
Phosphine of the formula V and a mineral acid of the formula VI can react.
The reaction outlined under 1 is preferably carried out in such a way that the dialdehyde of the formula III is mixed with an excess of a halide of the formula IVa, in particular with excess bromide in the presence of excess triaryl [or tridialkylamino] phosphine, especially triphenylphosphine the above conditions for the condensation of dialdehydes with phosphonium salts are allowed to react with one another and the reaction mixture obtained is worked up as described above.
The reaction described under 2 is conveniently carried out in such a way that the dialdehyde of the formula III together with an excess of an alcohol of the formula IVb in the presence of a triaryl [or tridialkylamino] phosphine, in particular triphenylphosphine, and a hydrohalic acid or sulfuric acid , preferably allowing hydrochloric or hydrobromic acid to react with one another under the conditions specified above for the condensation of dialdehydes with phosphonium salts and working up the reaction mixture obtained as described above. Optionally, a dehydrating agent such as e.g. coarse-grained magnesium sulphate or a molecular sieve with a pore size suitable for binding water can be added.
It is also possible to carry out reaction 2 in such a way that an alcohol of the formula IVb is first allowed to react with a phosphine of the formula V and a mineral acid of the formula VI and then the dialdehyde of the formula III and an epoxide of the formula II are allowed to react Add reaction mixture. If desired, water-binding agents as described above can also be added here.
example 1
1.08 g of 4,9-dimethyl-dodeca-2,4,6,8, 10-pentaene-1, 12-dial, 6.00 g (1-methoxycarbonyl-ethyl) -triphenylphosphonium bromide, 30 ml of methylene chloride and 10 ml of 1,2-butylene oxide are shaken in the autoclave for 20 hours at 90 ° C. The reaction solution is then evaporated. The residue is dissolved in methylene chloride and filtered through 75 g of aluminum oxide. The filtrate is evaporated to dryness.
The remaining crocetin dimethyl ester melts after recrystallization from benzene at 225-227 "C. Yield of pure crocetin dimethyl ester based on the dialdehyde used: about 87%.
Example 2
5 g of a-bromopropionic acid ethyl ester, 7.4 g of triphenylphosphine and 2 g of 4,9-dimethyl-dodeca-2,4,6,8, 10-pentaene-1,12-dial are in 30 ml of 1,2-butylene oxide Shaken for 15 hours at 90 ° C. in the autoclave. The reaction solution is then evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in methylene chloride and filtered through 150 g of aluminum oxide. The filtrate is evaporated to dryness. The remaining crocetin diethyl ester melts after recrystallization from benzene at 216 -128 "C. Yield of pure crocetin diethyl ester based on the dialdehyde used: about 82%.
Example 3
5.9 g of t-ionol [6,10-dimethyl-undeca-3,5,9-trien-2-ol], 10 g of triphenylphosphonium bromide and 2.2 g of 4,9-dimethyl-dodeca-2,4, 6,8,10-pentaen-1,12-dial are heated in 30 ml of 1,2-butylene oxide in an autoclave to 90 ° C. for 20 hours. The reaction mixture is then cooled and thoroughly stirred with 100 ml of methanol. The lycopene which precipitates out melts recrystallization from benzene / methanol at 173 to 174 "C. Yield of pure lycopene based on the dialdehyde used: about 73%.