Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Stickstoffverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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oder
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in welcher 5 Z1, Z2 und Z3 Wasserstoff- oder Fluor atome sind.
Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekenn zeichnet, dass man entsprechende Polyfluorisopropyli denimine mit Alkalimetallcyaniden umsetzt und erhaltene Zwischenverbindungen, die N-Polyfluor-l-amino -isopropylsubstituenten aufweisen, zur Entfernung dieser Substituenten erhitzt.
Die Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) haben ausgesprochen saure Eigenschaften. Beispielsweise tauschen ich die N-ständigen Wasserstoffatome schnell mit Deuterium aus, wenn D3O zu einer Acetonlösung der Verbindung gegeben wird, nachgewiesen durch das Verschwinden der NH-Absorptionsbande im kernmagnetischen Resonanzspektrum. Der Austausch der N-ständi gen Wasserstoffatome gegeneinander erfolgt so schnell, dass nur eine einzige Absorptionsbande bei 250C aus diesen Protonen im kernmagnetischen Resonanzspek trum festgestellt wird.
Da die Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) saure
Eigenschaften haben, können sie Salze mit Basen bilden. Die Salze der beiden Tautomeren sind identisch.
Beispielsweise ist 4-Imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)- -imidazolidin eine schwache Säure. Die Verbindung kann mit einer starken Base, z.B. Tetramethylammoniumhydroxyd, in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel, wie Pyridin, titriert werden, wobei ein scharfer Endpunkt erhalten wird. Das bei dieser Titration gebildete Salz kann durch die folgenden Resonanzstrukturen dargestellt werden:
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4-Acetylimino 2,2,5,5- tetrakis(trifluormethyl)-imidazolidin (R = H, X = CH3CO- und sämtliche Z-Reste sind F) ist eine stärkere Säure.
Die Verbindung kann in Wasser mit Natriumhydroxyd titriert werden, wobei ein Salz gebildet wird, das durch die folgenden Resonanzstrukturen dargestellt werden kann:
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Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) können zur Herstellung der entsprechenden N-alkylierten bzw.
N-acylierten Derivate verwendet werden. Das vorliegende Patent umfasst speziell auch die Verwendung von Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) zur Herstellung der entsprechenden N-alkylierten Derivate. Die Herstellung der N-acylierten Derivate ist Gegenstand der Schweizer Patentschrift Nr. 506 531 derselben Anmelderin.
Die nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen Verbindungen haben überraschende pharmakologische Wirkungen, die bei der Behandlung von neurotischen und psychischen Störungen therapeutisch wertvoll sind.
Sie sind zentral dämpfende Mittel, die den Skelettmuskeltonus verringern. Dies ist eine erwünschte Eigenschaft für die Behandlung von Hypertonie und Hyperkinese. Diese Eigenschaft ist ferner wertvoll, da sie Entspannung bei der allgemeinen Anästhesie hervorruft.
Bevorzugte Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) entsprechen den Formeln
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und
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Die vorstehend genannten Verbindungen sind als solche bevorzugte pharmakologische Mittel und dienen zusätzlich als Vorstufen für andere Verbindungen, die nach üblichen bekannten chemischen Verfahren hergestellt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) kann durch folgendes Schema dargestellt werden: schenverbindung wird in konzentrierter Schwefelsäure gelöst und einige Minuten, z.B. 10 Minuten, bei einer Temperatur von etwa 100-150 C gehalten. Nach Abkühlung auf 200C wird die Lösung auf zerstossenes Eis gegossen, worauf festes 4-Imino-2,2,5,5 -tetrakis(trifluor- methyl)-imidazolidin ausgefällt wird. Dieses Produkt wird in üblicher Weise isoliert und gereinigt.
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Die polyfluormethyläthylamino - substituierte Zwischenverbindung kann isoliert werden.
Wenn mehr als zwei Reste Z in der Reaktionszone verschieden sein sollen, muss natürlich mehr als ein Imin im Reaktionsgemisch verwendet werden, wobei mehr als ein Produkt erhalten wird. Ferner verlangt natürlich die Stöchiometrie der Zwischenverbindung, dass 3 Mol des Imins mit 1 Mol des anorganischen Cyanids reagieren, jedoch sind die Mengenverhältnisse der Reaktionsteilnehmer im Reaktionsgemisch verhältnismässig unwichtig ausser für die Einsparung oder Erhaltung von Material. Die Reihenfolge der Vermischung der Reaktionsteilnehmer ist nicht wesentlich.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (Ia) und (Ib) wird vorzugsweise in einem inerten Reaktionsmedium durchgeführt, z.B. in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, flüssigen Nitrilen, z.B. Acetonitril und Benzonitril, Glykoläthern, z.B. Dimethyläthern von Äthylen, und in Diäthylenglykolen.
Die Reaktion ist exotherm, und die Zugabe des Imins zum Alkalicyanid oder des Cyanids zum Imin wird so reguliert, dass die Reaktionstemperatur im Bereich von etwa - 400C bis etwa 100 C bleibt. Vorzugsweise wird die Temperatur im unteren Teil dieses möglichen Bereichs gehalten, um die Bildung von Nebenprodukten weitestgehend auszuschalten. Das Reaktionsgemisch wird nach erfolgtem Zusatz der Reaktionsteilnehmer mit einer verdünnten wässrigen Lösung einer Mineralsäure, z.B. l0%iger Salzsäure, angesäuert. Im Falle der Verwendung von Hexafluorisopropylidenimin als Iminreaktionskomponente wird hierbei 4-[l -Amino- -2,2,2-trifluor- 1 -(trifluormethyl) äthylamino] -2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)-3-imidazolidin erhalten.
Diese Zwi Die Imine der Formel
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die als Ausgangsmaterialien beim vorstehend beschriebenen Verfahren verwendet werden, können in verschiedener Weise hergestellt werden. Halogenfluorisopropylidenimin kann nach den Verfahren hergestellt werden, die in der USA Patentschrift 3 226 439 der Anmelderin und in J. Org.
Chem. 30, 1398 (1965) beschrieben sind. Die Imine, in denen Z oder Z1 oder beide Wasserstoff sind, können nach einer Modifikation des Verfahrens von Zeifman und Mitarbeitern, Akad. nauk S.S.S.R. Doklady, 153, 1334 (1963) zur Herstellung von Hexafluorisopropylidenimin erhalten werden. Beim Verfahren zur Herstellung von Pentafluorisopropylidenimin wird zuerst Pentafluoraceton mit Phenylisocyanat bei etwa 2000C in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Triarylphosphinoxyds unter Bildung von N-Phenylpentafluorisopropylidenimin umgesetzt, das dann mit Ammoniak behandelt wird, wobei N-Phenyl-2,2-diamino-pentafluorpropan gebildet wird. Dieses Produkt, das vor der nächsten und letzten Stufe nicht isoliert oder gereinigt werden muss, wird dann mit Phosphorpentoxyd umgesetzt, wodurch es Anilin unter Bildung von Pentafluorisopropylidenimin abspaltet.
Die alkylierten oder acylierten Derivate können aus den Verbindungen (Ia) oder (Ib) oder den Alkalimetallsalzen dieser Verbindungen durch Behandlung mit üblichen Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln hergestellt werden. Die erhaltenen Derivate sind neue Verbindungen, die für verschiedene Zwecke wertvoll sind. Die Reaktion kann durchgeführt werden durch Zusammenführen der Imidazolidine (R=X=H) oder der Alkali metallsalze der Imidazolidine mit den Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur von 0 - 200 C und Isolierung des Produktes in üblicher Weise, z.B. durch Destillation, Umkristallisation oder Sublimation.
Als Alkylierungsmittel eignen sich Alkylsulfate oder substituierte Alkylsulfate, p-ToluoKsulfonate und Halogenide. Zur Herstellung von entsprechend modifizierten Verbindungen können spezielle Alkylierungsmittel, z.B.
Formaldehyd oder Formaldehyd in Kombination mit Ammoniak oder Aminen (Mannich-Aminomethylierungsmittel) verwendet werden. Geeignete Acylierungsmittel sind Acylhalogenide und -anhydride oder substituierte Acylhalogenide und -anhydride und Ketene. In dem besondern Fall, in dem als Acylierungsmittel Oxalylchlorid verwendet wird, werden 4-Isocyanat-2,2,5,5 -tetrakis(polyfluormethyl)-3-imidazoline gebildet, und diese Isocyanate können mit Alkoholen zu Carbamaten weiter umgesetzt werden.
Beispiel I A. Herstellung von 4-[ 1 -Amino-2,2,2-trifluor- 1 -(trifluor- methyl)äthylamino]-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)-3- -imidazolin
R = H; X = -C(CF3)NH2; sämtliche Reste Z = F)
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Bei - 100C wurden 20 ml Hexafluorisopropylidenimin (etwa 30,8 g, 0,187 Mol) langsam in eine gerührte Suspension von 3,06 g (0,0625 Mol) pulverförmigem Natriumcyanid in 50 ml Dimethylsulfoxy destilliert. Eine exotherme Reaktion setzte ein. Die Zugabe des Imins wurde so geregelt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 650C stieg. Nach erfolgter Zugabe, die etwa 20 Minuten erforderte, wurde das Reaktionsgemisch homogen. Das Gemisch wurde auf 200C gekühlt und dann in 500 ml Wasser gegossen, das 100 ml 100/,ige Salzsäure enthielt.
Das sich bildende öl wurde durch Dekantieren der wässrigen Phase abgetrennt. Nach Zugabe von 500 mol frischem Wasser wurden das Öl und das Wasser kräftig geschüttelt. Das öl erstarrte. Der Feststoff wurde auf einem Filter abgetrennt und trocken gepresst und dann in einem Vakuum-Exsiccator über Phosphorpentoxyd getrocknet. Hierbei wurden 24,1 g (74Chc der Theorie) 4-[ 1 -Amino-2,2,2-trifluor- 1 -(trifluor- methyl) - äthylamino] - 2,2,5,5- tetrakis(trifluormethyl) - 3 -imidazolin als hydrophober weisser Feststoff vom Smp.
45 - 460 C erhalten. Eine Probe wurde zur Analyse aus Pentan umkristallisiert. Das F19-NMR-Spektrum in CDC13 zeigte zwei Septetts (J = 5,0 Hz) zentriert bei 72,8 und 77,9ppm aus Trichlorfluormethan, das als innerer Standard diente, und ein Singlett bei 79,8 ppm, sämtlich von gleicher Fläche. Das Protonenspektrum in CDC13 zeigte zwei sehr breite Singletts bei 5,55 und 3,57 ppm (jedes Fläche 1) und ein breites Singlett bei 3,08 ppm (Fläche 2) aus Tetramethylsilan, das als innerer Standard diente. Das Infrarotspektrum zeigte eine Bande bei 5,97:y.
Analyse für C10HF1,N4:
Ber.: C 23,00 H 0,77 F 65,49
Gef.: C 23,21 H 0,91 F 65,23 B. Herstellung von 4-Imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluorme thyl)-imidazolidin
R = X = H; sämtliche Reste Z = F
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Gemäss Teil A hergestelltes 4-[1-Amino-2,2,2-trifluor-1-(trifluormethyl) - äthylamino] - 2,2,5,5 - tetrakis(trifluormethyl)-3-imidazolin in einer Menge von 47,1 g wurde in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst.
Die Lösung wurde unter Rühren langsam auf 1500C erhitzt und 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten.
Während des Erhitzens schäumte die Lösung. Die Lösung wurde dann auf 200C gekühlt und auf 1 Liter zerstossenes Eis gegossen. Der weisse Feststoff, der sich bildete, wurde nach dem Schmelzen des Eises auf einem Filter abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisation aus einem Alkohol-Wasser-Gemisch (1: 2) wurden 31,5g (Ausbeute 98%) 4-Imino-2,2,5,5 -tetrakis(trifluormethyl)-imidazolin in Form von langen, farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 158 - 1590C erhalten.
Beispiel 2
Herstellung von 4-Imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluor methyl)-imidazolin
R = X =H: sämtliche Reste Z = F
Beschrieben wird die Entfernung des Polyfluormethyläthylaminosubstituenten aus der Zwischenverbin Analyse für CzH3F12N3:
Ber.: C 23,55 H 0,85 F 63,85 N 11,77
Gef.: C 23,77 H 1,35 F 64,05 N 12,05
Die Wirksamkeit dieser Verbindung, 4-Imino-2,2,5,5- -tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin, als Muskelrelaxans ist daran erkennbar, dass sie den Aufrichtungsreflex bei Mäusen [Domino und Mitarbeiter, J. Pharmacol. Exptl.
Therap., 105, 486-497 (1952)] und die Dezerebrationsstarre bei Katzen beseitigt [Goodman, L., Bull. New England Med. Center 5, 97-100 (1943)]. Die Verbindung hat die 10- bis 60fache Aktivität von Chlordiazepoxyd, einem weitgehend für die Behandlung von Störungen der Skelettmuskulatur angewendeten Mittel. Ausserdem hat sie einen therapeutischen Quotienten von 12 beim Mäuse-Relaxationstest im Vergleich zu 6,5 für Chlordiazepoxyd.
Beispiel 3 4-Imino-2,5-bis(difluormethyl)-2,5-bis(trifluorme- thyl)imidazolidin
R = X = H; Z = Z2 = F; Zl = Z3 = H
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dung, d.h. Stufe 2 des Verfahrens, durch Erhitzen des Reaktionsgemisches der ersten Stufe während der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation bei Normaldruck.
Hexafluorisopropylidenimin (25 g, 0,15 Mol) wurde langsam in eine gerührte Suspension von 10 g (0,2 Mol) Natriumcyanid in 50 ml Acetonitril destilliert. Eine exotherme Reaktion setzte ein. Die Temperatur des Gemisches wurde durch Kühlen unter 350C gehalten. Nach erfolgter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf 50 ml Wasser zugesetzt wurden. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe einer geringen Salzsäuremenge auf 7 eingestellt.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und mit- wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Flüssigkeit wurde bei Normaldruck abdestilliert und der feste Rückstand zweimal aus Benzol unter Verwendung von Entfärberkohle umkristallisiert. Hierbei wurden 4,1 g (15sec der Theorie) 4 -Imino 2,2,5,5- tetrakis (trifluormethyl) imidazolidin als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 159 - 1600C erhalten. Das Protonen-NMR-Spektrum in Dimethylsulfoxyd enthielt ein breites Singlett bei + 7,2 ppm (Fläche 2) und ein scharfes Singlett bei + 6,06 ppm (Fläche 1). Das 15F-Resonanzspektrum in Aceton enthielt ein Paar Septetts (J = 4,7 Hz) bei 71,5 und 76,5 ppm aus Trichlorfluormethan, das als innerer Standard verwendet wurde.
Das Infrarotspektrum enthielt Banden bei 2,85, 2,9, 2,96, 3,04, 3,10, 3,16, 5,9 und 6,2 p. Die sehr starke Bande bei 5,9dz zeigt, dass das 4-Iminotautomere in grösserer Menge vorhanden ist.
Eine Lösung von 24,1 g (0,163 Mol) Pentafluorisopropylidenimin (hergestellt auf die nachstehend beschriebene Weise) in 50 ml Dimethylformamid wurde auf 0oC gekühlt, worauf 4,9 g (0,1 Mol) pulverförmiges Natriumcyanid portionsweise innerhalb von 30 Minuten zugesetzt wurden. Durch Kühlung wurde darauf geachtet, dass die Temperatur nicht über 50C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 25"C gerührt und dann in 200 ml 10 ,lOige Salzsäure gegossen.
Das Ö1, das sich abschied, nämlich rohes 4-[1-Imino-2,2-difluor- 1- (trifluormethyl) äthylamino] 2,5-bis (difluormethyl) 2,5- -bis(trifluormethyl)-3-imidazolin, wurde mit 200 ml Wasser gewaschen und dann in 25 ml 20 Oiger rauchender Schwefelsäure gelöst. Die Schwefelsäurelösung wurde auf 1 50OC erhitzt, gekühlt und über 25 g Eis gegossen.
Der sich bildende Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Sublimation bei 1000C (10 mm Hg) wurden 2,9 g eines weissen kristallinen Pulvers vom Schmelzpunkt 118-119,50C erhalten (geschlossene Kapillare, Produkt A).
Das Filtrat wurde weiter mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 50%igem wässrigem Kaliumhydroxyd leicht basisch gemacht. Die sich bildende Fällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und bei 1000C (10 mm Hg) sublimiert. Hierbei wurden 5,79 g 4-Imino -2,5-bis(difluormethyl)-2,5-bis(trifluormethyl)imidazolodin als weisses kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 142- 1440C erhalten (geschlossene Kapillare, Produkt B). Das '9F-Resonanzspektrum des Produkts B in Aceton zeigte, dass es sich um ein Gemisch von zwei Isomeren handelte, von denen das eine über wog.
Der CF3-Bereich zeigte ein komplexes Multiplett bei +72,8 ppm (3F) und komplexe Multipletts in einem Verhältnis von etwa 1: 2 bei 77,1 und 77,7 ppm (beide zusammen 3F); der CF2H-Bereich zeigte zwei Dubletts (J=54 Hz), die in komplexe Multipletts weiter aufgespalten waren, die bei +127,0 und + 131,0 ppm zentriert waren. Das H-Resonanzspektrum zeigte zwei Tripletts (J = 54 Hz) mit Schultern, die bei T 3,56 und 3,98 (jedes 1H) zentriert waren, eine breite Absorption bei t 5,12 (1H) und eine sehr breite Absorption bei T 3,0 (2H). Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte eine Bande bei 5,91 u für C = N.
Analyse für GH5F10N3:
Ber.: C 26,18 H 1,57 F 59,17 N 13,08
Gef.: C 26,49 H 1,45 F 59,15 N 12,92
Das als Ausgangsmaterial verwendete Pentafluorisopropylidenimin kann wie folgt hergestellt werden: Phe- nylisocyanat wird mit Pentafluoraceton in Gegenwart von Triphenylphosphinoxyd bei 2000C zu N-Phenylpentafluorisopropylidenimin umgesetzt. Dieses Produkt wird zuerst mit Ammoniak und dann mit Phosphorpentoxyd umgesetzt, wobei das gewünschte Pentafluorisopropylidenimin erhalten wird.
Beispiel 4
3-Methyl- und 3-Methyl-4-methyliminoderivate von 4-Imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin
R = CH3; X = H und -CHs; sänzflicne.Reste Z = F
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Eine Lösung von 10,0 g 4-Imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin in 20ml Dimethylsulfat wurde schnell zum Sieden erhitzt (etwa 188 C). Zum heissen Reaktionsgemisch wurden 50 ml Wasser getropft, um das überschüssige Dimethylsulfat zu zersetzen. Die erhaltene Lösung wurde dann gekühlt und mit etwa 135 ml 1 0%igem wässrigem Natriumhydroxyd neutralisiert. Der sich abscheidende weisse Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Hierbei wurden 9,42g eines rohen Gemisches von methylierten Derivaten erhalten. Die gaschromatographische Analyse in einer Säule, die mit Schamotte gefüllt war, die bei 950C mit dem Erdölfett < (Apiezon L imprägniert worden war, zeigte, dass das Gemisch aus 73% des Dimethylderivats (zweite eluierte Komponente) und 23% des Monomethylderivats (erste eluierte Komponente) bestand.
Die beiden Verbindungen wurden durch fraktionierte Umkristallisation aus Pentan getrennt. Der Verlauf der Umkristallisationen wurde durch Gaschromatographie verfolgt, und jede Komponente wurde umkristallisiert, bis ihre Reinheit höher als 99% war.
Als Komponente mit der geringsten Löslichkeit wurde reines 4-Imino-3-methyl-2,2,5,5-tetrakis(trifluorme- thyl)imidazolidin (die ursprüngliche, 23% ausmachende Komponente) in Form von farblosen Nadeln vom Smp.
121 - 1220C (geschlossene Kapillare) erhalten. Das Infrarotspektrum zeigte eine Bande bei 5,95 kl für C = N.
Das 15F-Resonanzspektrum in Aceton zeigte ein Septett (J = 4,6 Hz), das bei 73,6 ppm zentriert war, und ein Multiplett bei 75,4 ppm in CClsF als innerer Standard.
Das 1H-Resonanzspektrum in (CD3)2CO zeigte ein Septett (JHF = 0,85 Hz) bei 3,12 ppm (Fläche 3) und zwei breite Absorptionen bei 8,1 und 5,95ppm (beide Fläche 1).
Analyse für CsHsF12Na:
Ber.: C 25,89 H 1,36 F 61,43 N 11,32
Gef.: C 25,92 H 1,54 F 60,73 N 11,92
Reines 3- Methyl-4-methylimino -2,2,5,5- tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin wurde als löslichste Komponente (die ursprüngliche Komponente von 73%) in Form eines weissen kristallinen Pulvers vom Schmelzpunkt 48 - 490C erhalten. Das Infrarotspektrum zeigte eine Bande bei 5,92! für C = N. Das 19F-Resonanzspektrum in Aceton zeigte ein Septettpaar (J = 46 Hz) bei 73,6 und 75,4 ppm aus CCI3F als innerer Standard. Das H- Resonanzspektrum in (CDs)2CO zeigte Singletts bei 3,33 und 3,02 ppm (beide Fläche 3) und eine breite Absorption bei 6,25ppm (Fläche 1) aus (CH3)4Si als innerer Standard.
Analyse für C5H7F12N5:
Ber.: C 28,06 H 1,83 F 59,20 N 10,91
Gef.: C 28,30 H 1,89 F 58,51 N 10,65
Beispiel 5
3 -Äthyl-4-imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imid azolidin
R = -CH5; X = H; sämtliche Reste Z = F
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Ein Gemisch von 5,0 g 4-Imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolin und 10 ml Diäthylsulfat wurde 5 Minuten zum Sieden erhitzt (etwa 2000C). Zum heissen Reaktionsgemisch wurde vorsichtig Wasser gegeben, um das überschüssige Diäthylsulfat zu zersetzen. Nach Zugabe von 1,0g Aktivkohle wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde mit 10%igem wässrigem Natriumhydroxyd neutralisiert und der ausgefällte Feststoff abfiltriert und aus Pentan umkristallisiert.
Hierbei wurden 2,48 g 3-Äthyl-4-imino -2,2,5,5- tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 113 - 1 l40C (geschlossene Kapillare) erhalten. Das Infrarotspektrum enthielt eine Bande bei 5,96 ti. Das 13F-Resonanzspektrum in Aceton zeigte zwei Septetts ,J = 4,6 Hz) bei 73,7 und 75,4ppm zentriert aus CC13F, das als innerer Standard diente. Das 1H-Re- sonanzspektrum zeigte zwei breite Absorptionen bei 6,30 und 7,75 ppm (beide Fläche 1), ein Quartett (J = 7 Hz) bei 3,54 ppm zentriert (Fläche 2) und ein Triplett (J = 7 Hz) bei 1,15 ppm zentriert (Fläche 3) aus (CH;)4Si, das als innerer Standard diente.
Analyse für C"H7Ft2N3:
Ber.: C 28,06 H 1,83 F 59,20 N 10,91
Gef.: C 28,40 H 2,16 F 58,96 N 11,16
Beispiel 6 4-Dimethylamino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)-3- -imidazolin
R = X = -CH3; sämtliche Reste Z = F und filtriert. Das Filtrat wurde durch präparative Gaschromatographie analysiert. Die beiden Hauptkomponenten auschliesslich der Lösungsmittel wurden aus den austretenden Gasen mit Hilfe einer mit flüssigem Stickstoff gefüllten Falle isoliert. Die Verbindung, die zuerst an einer Siliconsäule eluiert wurde, war 3-Methyl-4-me thylimino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin (etwa 1 g wurde isoliert).
Die an zweiter Stelle eluierte Verbindung (isoliert 0,8 g) vom Schmelzpunkt 30- 330C wurde nach den folgenden Analysenwerten als 4-Dimethylamino -2,2,5,5- tetrakis (trifluormethyl) - 3 - imidazolin identifiziert: 1H-Resonanzspektrum: scharfe Linie für (CH3)2N bei 3,19 ppm und NH bei 6,05 ppm; 19F-Resonanzspektrum: Septettpaar (J = 4 Hz) bei +69,4 und +7,78 ppm aus FCCl3 als innerer Standard bei 56,4 MHz. Infrarotspektrum: im Ring C = N bei 6,12 und scharfe Linie für NH bei 2,88 ;F.
Analyse für C9H7N3Fl2 (385,17):
Ber.: C 28,06 H 1,83 F 59,20 N 10,91
Gef.: C 28,51 H 2,28 F 59,33 N 10,85
Beispiel 7 A. 3-Äthyl-4-äthylamino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)- imidazolidin und B. 4-Äthylamino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)-3- -imidazolin
A. R = -C2Hs; X = -C2H5; sämtliche Reste Z = F
B. R = H; X = -C2H5; sämtliche Reste Z = F
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In einen 80-ml-Autoklaven, der mit der korrosionsbeständigen Legierung der Handelsbezeichnung < (Hastel- loy ausgekleidet war, wurden 10,0g 4-Imino-2,2,5,5-te- trakis(trifluormethyl)imidazolidin und 30 ml Dimethylsulfat (überschuss) gegeben und 8 Stunden bei 2000C gehalten.
Der Autoklav wurde auf OOC gekühlt und abgeblasen. Überschüssiges Dimethylsulfat im gewonnenen dunklen Rückstand (44 g) wurde beim Siedepunkt zersetzt, indem 10ml Wasser innerhalb von 0,5 Stunden unter Rückfluss zugetropft wurden. Das Gemisch wurde gekühlt und mit verdünnter Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Durch Extraktion mit Äther und anschliessendes Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen der Ätherextrakte wurde ein weisser Halbfeststoff erhalten. Der Halbfeststoff wurde in einem heissen Äther-Pentan-Gemisch gelöst, gekühlt
Eine Lösung von 20,0 g 4-Imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin in 50 ml Diäthylsulfat wurde 75 Minuten am Rückfluss erhitzt.
Zum heissen Reaktionsgemisch wurden vorsichtig 20ml Wasser gegeben, um etwaiges überschüssiges Diäthylsulfat zu zersetzen.
Das schwarze Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Wasser verdünnt und mit 6n-Natriumhydroxyd neutralisiert.
Die organische Phase wurde durch Wasserdampfdestillation (Gesamtvolumen 100 ml) und anschliessende Extraktion des Destillats mit Äther abgetrennt. Durch Einengung wurden 23,8 g eines Gemisches aus Feststoff und Öl erhalten. Die ganze Probe wurde erneut mit 40 ml Diäthylsulfat am Rückfluss behandelt und in der vorstehend beschriebenen Weise isoliert, wobei 21,5 g eines Öls erhalten wurden. Die gaschromatographische Analyse ergab, dass das öl aus 56% eines Stoffs mit einer
Retentionszeit von 10,9 Minuten, 33% eines Stoffs mit einer Retentionszeit von 12,6 Minuten, 7% 3-Äthyl-4 -imino 2,2,5,5- tetrakis (trifluormethyl) imidazolidin und 2% nicht umgesetztem Ausgangsmaterial bestand.
Durch präparative Gaschromatographie wurden reine Proben der beiden Hauptkomponenten erhalten. Die zuerst eluierte Verbindung (A) war 3-Äthyl-4-äthylimi no-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin, das als Öl vom Brechungsindex nD23 von 1,3624 isoliert wurde.
Durch Destillation mit einer Kurzwegkolonne wurde eine Analysenprobe erhalten; H1-kernmagnetisches Resonanz spektrum 6,7 - - Gew. 5, Multiplett von ungefähr zwei Quartetts mit einem weiteren überlagernden Peak und 9,0 - Gew. 6, zwei überlagernde Tripletts mit Schwerpunkten bei 9,01 (J = 7,5 Hz) und 9,03 (J = 6,0 Hz). In CDCI? wurde der 6,7-Peak durch Zugabe von Trifluoressigsäure und Deuterium (zweiphasig) zu einem reinen Quartett (Gew. 4) und der 9,0-Peak zu einem Triplett (Gew. 6) verändert. Das Massenspektrum zeigte einen Peak der ursprünglichen Probe (parent peak) bei m/e 413.
Infrarotspektrum: 3480 (NH) und 1705 cm-1 (C=N).
Analyse für CI IHllF,.,N3:
Ber.: C 32,0 H 2,7 F 55,2 N 10,2
Gef.: C 32,0 H 2,8 F 55,7 N 10,3
55,7
Die an zweiter Stelle eluierte Verbindung war 4 -Äthylamino-2,2,5,5-tetrakis (trifluormethyl)-3.imidazolin, das als öl vom Brechungsindex ND23 von 1,3541 isoliert wurde. Eine Analysenprobe wurde durch Destillation mit einer Kurzwegkolonne erhalten. H1-Resonanzspektrum: 5,12 z - Gew. 1, breites Triplett; 6,6 T - Gew. 3, Multiplett, das sich als ungefähres Quartett erwies, das in Dubletts mit einem überlagernden Triplett gespalten war, und 8,98 W - Gew. 3, Triplett (J = 7,2 Hz).
Die Zugabe von Trifluoressigsäure und Deuteriumoxyd in CDCl hatte zur Folge, dass das Spektrum sich zu einem Quartett (Gew. 2) bei 6,6 T und einem Triplett (Gew. 3) bei 8,9 - zusammen mit einem scharfen DOH-Austauschpeak vereinfachte. Das Massenspektrum zeigte einen Peak der ursprünglichen Probe bei m/e 385 und den Basis-Peak bei m/e 316 (parent-CF3+).
Analyse für CH-F11N1:
Ber.: C 28,1 H 1,8 F 59,2 N 10,9
Gef.: C 28,0 H 2,2 F 58,7 N 11,2
59,0
Beispiel 8
3 -Äthyl-4-methylimino-2,2,5,5 -tetrakis(trifluor methyl)imidazolidin
R = -C-H,; X = -CH,; sämtliche Reste Z = F
Eine Lösung von 5,0 g 3-Äthyl-4-imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin in 5 ml Dimethylsulfat wurde 2 Minuten am Rückfluss erhitzt und im heissen Zustand mit 1 ml Wasser behandelt, um das überschüssige Dimethylsulfat zu zersetzen. Nach Zugabe von weiteren 15 ml Wasser wurde das Gemisch mit 6n-Natriumhydroxyd neutralisiert. Die organische Phase wurde durch Extraktion mit Äther (3 X 10 ml) und Einengung abgetrennt. Das erhaltene gelbe öl (5,3 g) wurde durch präparative Gaschromatographie in zwei Hauptverbindungen getrennt.
Die grössere Komponente (76%) war 3. Äthyl-4-methylimino - 2,2,5,5 - tetrakis (trifluormethyl) imidazolidin, das als öl isoliert wurde. H1-kernmagnetisches Resonanzspektrum: 6,6 - 6,9 - Gew. 6, Multiplett, das aus einem Quartett (J = 7 Hz) bei 6,68 T einem scharfen Singlett bei 6,88 T und einer breiten NH Linie mit Schwerpunkt bei 6,62 X bestand, und 9,03 t - Gew. 3 Triplett (J = 7 Hz). Das Massenspektrum enthielt einen Peak der ursprünglichen Probe bei m/e 399 mit einem Basis-Peak bei m/e 302 (parent -CF3 und C2H,+).
Infrarotanalyse: 3520 (NH) und 1710 cm-l (C = N).
Analyse für CIeH9F,..N3:
Ber.: C 30,1 H 2,3 F 57,1 N 10,5
Gef.: C 30,8 H 2,5 F 57,0 N 10,6
30,7 2,6 57,1 10,2
Die zweite grössere Komponente (15%) erwies sich als identisch mit 4-Dimethylamino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)-3 -imidazolin.
Beispiel 9 4-Äthylimino-3 -metliyl-2,2,5,5-tetrakis(trifluorme- thyl)imidazolidin
R = -CH3; X = -C2H5: samtliche Reste Z = F
Eine Lösung von 5,0g 3-Methyl-4-imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin in 12,5 ml Diäthylsulfat wurde 15 Minuten am Rückfluss erhitzt. Das schwarze Gemisch wurde im heissen Zustand vorsichtig mit 5 ml Wasser behandelt, um das überschüssige Diäthylsulfat zu zersetzen. Nach Zugabe von weiteren 30ml Wasser wurde das Gemisch mit 6n-Natriumhydroxyd neutralisiert. Ein Tropfen eines Schaumverhütungsmittels auf Siliconbasis wurde zugesetzt und das Gemisch destilliert, bis 20 ml Destillat aufgefangen waren. Die organische Phase (4,2ml) wurde in Äther (20ml und 2 X 10 ml) extrahiert.
Die Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 5,5 g eines öls erhalten wurden. Das rohe Gemisch wurde der präparativen Gaschromatographie unterworfen (Butandiolsuccinat bei 750C), wobei ein öl, das mit 4-Äthylimino 2,2,5,5- tetrakis(trifluormethyl)-3-imidazolin identisch war, und 1,81 g eines Öls erhalten wurde, das aus 4 - Äthylimino-3-methyl -2,2,5,5- tetrakis (trifluormethyl) imidazilidin vom Brechungsindex nD 1,3615 bestand.
Dieses Material hatte ein sehr ähnliches Infrarotspektrum wie das 3-Äthyl-4-methyliminoisomere. Die Massenspektren waren jedoch sehr verschieden, wobei das 4-Äthylimino-3-methylisomere den Peak der ursprünglichen Probe bei m/e 399 und seinen Basis-Peak bei m/e 384 (parent-CH3+) enthielt.
Analyse für CloH)FtsNs
Ber.: C 30,1 H 2,3 F 57,1 N 10,5
Gef.: C 30,5 H 2,5 F 57,0 N 10,3
30,8 2,6 57,0
Wenn die in Beispiel 4 - 9 beschriebenen Versuche wiederholt werden, wobei jedoch die hierbei verwendeten Dimethyl- und Diäthylsulfate durch entsprechende Dialkylsulfate bzw. Alkyl-p-toluolsulfonate ersetzt werden, in denen die Alkylreste bis zu 15 C-Atome enthalten, können die folgenden Alkylderivate von 4-Imino -2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidinen oder ihren Tautomeren erhalten werden: 3 -Butyl-4-imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)-imidazo.
lidin 4-Dioctylamino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)-3-imid- azolin 3-Decyl-4-decylimino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl) imidazolidin und 3-Dodecyl-4-imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imid azolidin.
Ebenso können bei einer Wiederholung der in den Beispielen 4-9 beschriebenen Versuche, wobei die jeweiligen 4-Imino -2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazo lidine durch entsprechende Imidazolidine mit Difluormethylgruppen an Stelle der Trifluormethylgruppen ersetzt und ähnliche Alkylierungsmittel verwendet werden, die folgenden Derivate erhalten werden: 4-n-Propylamino-2,5-bis(difluormethyl)-2,5 -bis(trifluor methyl)-3-imidazolin 3-Butyl-4-imino-2,2,5,5-tetrakis(difluormethyl)imidazo- lidin und 4-n-Hexyl-2,2,5,5- tetrakis(difluormethyl)imidazolidin.
Die Alkylierung der Alkalisalze von 4-Imino-2,2,5,5 -tetrakis(polyfluoralkyl)imidazolidinen mit Halogeniden als Alkylierungsmittel ist in den Beispielen 10- 13 beschrieben.
Beispiel 10 4-Benzylamino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)-3 -imidazolin
R = H; X = -CHeC6Hs; sämtliche Reste Z = F
Beispiel 11 4.(Allylamino)-2,2,5 ,5-tetrakis(trifluormethyl)-3- -imidazolin
R = H; X = -CH,CH=CH2; sämtliche Reste Z=F
Diese Verbindung, die bei 870C/25 mm Hg siedete, wurde auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise hergestellt, wobei jedoch 3,0 g 3-Brompropen an Stelle des Benzylbromids verwendet wurden.
Das H'-kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt eine komplexe Absorption bei X 3,7- 5,1 für -CH=CH2 und eine Absorption für NH, eine Dreipeak-Absorption bei T 5,9 für eine CH2-Gruppe durch NH und -CH= aufgespalten, und eine Absorption für NH bei T 6,4. Das 19F-kemmagne- tische Resonanzspektrum zeigt ein Paar Septetts bei 72,8 und 78,0 ppm aus CFCI8. Das Massenspektrum zeigt ein Parent-Ion (43%) bei m/e 397 mit dem Basis Peak bei m/e 41 (CH2=CHCH2+).
Analyse für C10H7N3F1.2:
Ber.: C 30,24 H 1,78 F 57,40 N 10,58
Gef.: C 30,19 H 2,16 F 56,87 N 10,42
EMI9.1
Eine Lösung von 7 g (0,02 Mol) 4-Imino-2,2,5,5 -tetrakis (trifluormethyl) imidazolidin in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurde bei einer Temperatur unter 10 C zu 1 g 54%igem Natriumhydrid in Mineralöl (0,02 Mol) in 50ml 1,2-Dimethoxyäthan gegeben. Die Suspension wurde 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt, gekühlt und mit 4,0 g (0,023 Mol) Benzylbromid bei einer Temperatur unter 1 00C versetzt. Das Gemisch wurde 22 Stunden am Rückfluss erhitzt (gelbe Fällung), gekühlt und zur Entfernung des Natriumbromids filtriert.
Durch Destillation des Filtrats in einer Drehbandkolonne wurden 6,3 g (70%) 4-Benzylamino-2,2,5,5-tetrakis(tri- fluormethyl)-3-imidazolin als farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 1200C/10 mm Hg erhalten. Das H1-kernmagnetische Resonanzspektrum zeigte NH bei T 2,35 und T 3,85, aromatisches-H bei 2,68 und ein Dublett (-=6) für -CH2-, aufgespalten durch NH. Das l9F-Resonanz- spektrum zeigte ein Paar Septetts (J = 5) bei 72,7 und 78,1 ppm in CFCl3. Das Massenspektrum zeigte ein Parent-Ion bei m/e 447, das 42% des Basis-Peaks bei mle 91 (CH2CGH5+) ausmachte.
Analyse für C14H9N3F12:
Ber.: C 37,60 H 2,03 F 51,10 N 9,40
Gef.: C 37,59 H 2,13 F 50,87 N 9,42
Beispiel 12 4-Methylamino-2,2,5 ,5-tetrakis(trifluormethyl)-3- -imidazolin
R = H: X = -CH3; sämtliche Reste Z = F
A. Diese Verbindung wurde zusammen mit anderen alkylierten Produkten in einer Ausbeute von 40% bei einer Reaktion isoliert, die auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise durchgeführt wurde, wobei jedoch 3,5 g Methyljodid an Stelle des Benzylbromids verwendet wurden.
B. Dieses Material wurde ebenfalls durch Reduktion von 4 - Isocyanat -2,2,5,5- tetrakis(trifluormethyl)-3-imid- azolin hergestellt. Zu 0,70g (0,0184 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther wurden 6,15 g (0,0159 Mol) des Isocyanats in 20ml Äther tropfenweise bei einer Temperatur unter 100C gegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 250C gerührt und dann mit 200 ml 5%iger Salzsäure bei einer Temperatur unter 100C zersetzt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Äther extrahiert. Die vereinigten Äther schichten wurden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Der Äther wurde abdestilliert und der Rückstand bei vermindertem Druck destilliert, wobei 2,3 g (38%) 4-Methylamino-2,2,5,5-tetrakis(tri- fluormethyl)-3-imidazolin als farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 750C/10 mm Hg erhalten wurden. Das H1kernmagnetische Resonanzspektrum zeigte ein Dublett (J = 5,9) bei T 6,90 für CH3, aufgespalten durch NH.
und Singletts bei T 5,05 und 6,50 für NH-Absorption.
Das Massenspektrum zeigte einen Basis-Peak bei m/e 302 (parent -CF-.) und stimmte mit der Struktur überein.
Analyse für C8H3Fl2N3:
Ber.: C 25,89 H 1,36 N 11,32 F 61,43
Gef.: C 25,88 H 1,51 N 11,16 F 60,89
Beispiel 13 4-Dimethylaminoäthylamino-2,2,5,5-tetrakis(trifluor- methyl)-3-imidazolin
R=H; X=CH2CH2N(CH3)2; sämtliche Reste Z=F
Das Natriumsalz von 4-Imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)-3-imidazolin wurde auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise hergestellt. Ein weiteres Äquivalent (1 g) von 54%igem Natriumhydrid-Mineralöl und 4,85 g ,-Dimethylaminoäthylbromidhydrobromid wurden nacheinander bei einer Temperatur unter 1 00C zugesetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden am Rückfluss erhitzt und filtriert.
Das Filtrat wurde destilliert, wobei 5,0 g (58%) 4-Dimethylaminoäthylamino -2,2,5,5- tetrakis (trifluormethyl)-3-imidazolin als farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 80 - 850C/7 mm Hg erhalten wurden. Diese Verbindung erstarrte zu einem weissen Feststoff vom Smp.
47 - 530, wenn sie stehen gelassen wurde. Eine durch das Hydrochlorid gereinigte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 58 - 61 0C. Das H1-Resonanzspektrum der freien Base zeigte NH-Banden bei T 3,4 und 3,9, Tripletts bei 6,5 (J = 6, weiter aufgespalten) und bei z 7,46 für die NCHCH2N-Gruppe und ein Singlett bei t 7,78 für die N(CH3)2-Gruppe. Das '9F-Resonanzspektrum zeigte ein Paar Septetts (J = 5) bei 75,5 und 78,6 ppm aus CFCI3. Das Massenspektrum zeigte einen Peak der ursprünglichen Probe bei m/e 428 mit einem Basis-Peak bei m/e 58 [(CH3)2NCH21.
Analyse für CllH12N.Fl2:
Ber.: C 30,85 H 2,83 F 53,24 N 13,08
Gef.: C 30,37 H 2,63 F 53,40 N 13,94
Wenn die in den Beispielen 10-13 beschriebenen Versuche wiederholt werden, wobei jedoch die dort verwendeten Alkylierungsmittel durch entsprechende Hydrocarbylhalogenide oder substituierte Hydrocarbylhalogenide ersetzt werden, können die folgenden Derivate von 4-Imino 2,2,5,5- tetrakis (polyfluormethyl)imidazolidinen (oder ihren Tautomeren) hergestellt werden:
: 4-Propargylamino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)-3- -imidazolin 4-Cyclohexylamino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl) -3 - -imidazolin 4-(2-Chloräthylamino)-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)- -3-imidazolin 4-(2-Methoxyäthylamino)-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)- -3-imidazolin 4-(2-Cyclohexenylamino)-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)- -3-imidazolin.
Die Alkylierung der ursprünglichen Verbindungen mit Formaldehyd zu Hydroxymethyl- und Hydroxymethoxymethylderivaten wird in den Beispielen 14 und 15 beschrieben.
Beispiel 14 4-Hydroxymethylamino.2,2,5,5-tetrakis(trifluorme- thyl)-3-imidazolin
R = H; X = CH OH; sämtliche Reste Z = F
EMI10.1
Ein Gemisch von 10 g 4-Imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin und 50 ml 37%igem wässrigem Formaldehyd wurde zum Sieden erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wurde auf OOC gekühlt, mit 200 ml kaltem Wasser verdünnt und mit 100 ml 10%igem Natriumhydroxyd stark basisch gemacht. Die sich bildende weisse Fällung wurde abfiltriert und aus einem Gemisch von Äther und Pentan (10: 90) umkristallisiert. Hierbei wurden 6,1 g 4-Hydroxymethylamino-2,2,5,5-tetrakis(trifluor- methyl)-3-imidazolin als weisses kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 90 - 920C erhalten.
Das Infrarotspektrum zeigte eine Bande bei 6,00;11 für C=N und eine starke Bande bei 6,44 II für NH-Biegung. Das 15F-Resonanz- spektrum in Aceton zeigte zwei Septetts (J = 4,8) mit Schwerpunkten bei 72,1 und 77,1 ppm aus CFCl3. Das H1-kernmagnetische Resonanzspektrum in (CDs)2CO zeigte ein sehr breites Signal bei n 2,3 (NH), ein Singlett bei n 3,9 (NH) und ein Dublett (J = 5,4), das ein breiteres Signal (3H) bei X 4,97 für CH2OH überlagerte.
Analyse für CRHsFl2NsO
Ber.: C 24,82 H 1,31 F 58,89 N 10,86
Gef.: C 25,37 H 1,47 F 58,57 N 11,25
Beispiel 15
4-(Hyd roxymethoxymethylamino)-2,2,5,5-tetrakis- (trifluormethyl)-3 -imidazolin
R = H: X = -CH,OCH-OH; sämtliche Reste Z=F
EMI10.2
Eine 10 g Probe von 4-Imino-2,2,5,5-tetrakis-(trifluor- methyl)imidazolidin wurde in 50 ml siedendem 37S0igem wässrigem Formaldehyd gelöst. Die erhaltene Lösung wurde gekühlt und mit 100ml Wasser verdünnt. Das sich abscheidende öl wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, bis es erstarrte.
Durch Umkristallisation des Feststoffs aus einem Äther-Pentan-Gemisch wurden 8,7 g 4- (Hydroxymethoxymethylamino)-2,2,5,5-tetrakis- (trifluormethyl)-3-imidazolin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 106 - l080C erhalten. Das Infrarotspek trum zeigte eine Bande bei 6,00je1 für C=N und eine starke Bande bei 6,44 , für NH-Beugung. Das l9F-Re- sonanzspektrum in Aceton zeigte zwei Septetts (J = 4,8) mit Schwerpunkten bei 72,3 und 77,2 ppm aus CFCI3.
Das H1-Resonanzspektrum in (CD3)2CO zeigte ein breites Signal bei S 2,13 (NH), ein Singlett bei S 3,72 (NH), ein Triplett (J = 7,5) bei X 4,57 (OH), ein Dublett (J = 6) bei X 4,92 (NCH2O) und ein Dublett (J = 7,5) bei 25,15 (OCH2O).
Analyse für CqH7F12N3O2:
Ber.: C 25,91 H 1,69 F 54,65 N 10,07
Gef.: C 25,88 H 1,51 F 54,56 N 9,89
Wenn die in den Beispielen 14 und 15 beschriebenen Versuche mit 4-Imino-2,2,5,5-tetrakis(polyfluormethyl)- imidazolidinen wiederholt werden, die Difluormethylgruppen an Stelle der Trifluormethylgruppen in den dort verwendeten Imidazolidinen enthalten, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 4-Hydromethylamino-2,2,5,5-tetrakis(difluormethyl)-3- -imidazolin 4-Hydroxymethylamino-2,5-bis(difluormethyl)-2,5-bis (trifluormethyl)-3 -imidazolin 4-(Hydroxymethoxymethylamino)-2,2,5,5-tetrakis(di- fluormethyl)-3-imidazolin.
Die Dialkylaminomethylderivate der ursprünglichen Verbindungen d.h. Verbindungen, in denen X und R in der allgemeinen Formel für H stehen) können durch Kondensation von 4-Imino-2,2,5,5-tetrakis(polyfluorme- thyl)imidazolidinen mit Formaldehyd und Ammoniak, einem primären oder einem sekundären Amin nach der bekannten Mannich-Reaktion hergestellt werden. Diese Reaktionen können durchgeführt werden, indem man einfach ein Gemisch erwärmt, das das 4-Iminoimidazolidin, das Amin und den Formaledhyd (oder eine Formaldehydvorstufe, z.B. Paraformaldehyd) in Wasser oder einem Alkohol als Lösungsmittel, z.B. Äthanol oder Isoamylalkohol, enthält. Dieses Verfahren wird in den Beispielen 16, 18, 19, 20 und 23 beschrieben.
Die Herstellung von Salzen dieser Dialkylaminoderivate mit anorganischen Säuren und mit Alkylhalogeniden wird in den Beispielen 17, 21 und 22 beschrieben.
4-(N-Pyrrolidylmethylamino)-2,2,5,5-tetrakis(trifluor methyl)-3-imidazolin
R = H; X = N-Pyrrolidylmethyl; sämtliche Reste
Z=F
EMI11.1
Zu einer heissen Lösung (900C) von 10g 4-Imino -2,2,5,5- tetrakis (trifluormethyl)imidazolidin in 50 ml 37%igem Formaldehyd (wässrige Lösung) wurden 10 ml Pyrrolidin gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde gekühlt. Der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Pentan wurden 9,6 g 4-(Pyrrolidylmethylamino)-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)-3-imidazolin als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 127 - 1280C erhalten.
Das H1-KMR-Spektrum in (CD3)2CO zeigte ein breites Signal bei N 2,73 (NH), ein breites Singlett bei T 3,90 (NH), ein Singlett bei T 5,45 (N-CH2N) und Multipletts bei X 7,3 (%H) und X 8,3 (4H). Das l9F-Resonanz- spektrum zeigte zwei Septetts (J = 4,8) mit Schwerpunkten bei 71,0 und 77,2 ppm aus CFCI3.
Analyse für C12H12F12N1:
Ber.: C 32,74 H 2,75 F 51,79 N 12,73
Gef.: C 32,58 H 3,02 F 52,30 N 12,75
Beispiel 17
4-(N-Pyrrolidylmethylamino)-2,2,5,5-tetrakis(trifluor- methyl)-3-imidazolinhydrochlorid
EMI12.1
Eine Lösung von 3,0 g 4-(N-Pyrrolidylmethylamino) -2,2,5,5- tetrakis(trifluormethyl)-3-imidazolin in 50 ml Äther wurde mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die sich bildende weisse Fällung wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Hierbei wurden 3,1 g des Hydrochlorids als weisses kristallines Pulver vom Smp.
123 - 126 C erhalten.
Analyse für C12H13F2NCl:
Ber.: Cl 7,44
Gef.: Cl 7,00
Beispiel 18
4-(N-Piperidylmethylamino)-2.2,5,5-tetrakis(trifluor- methyl)-3 -imidazolin
R = H; X = N-Piperidylmethyl; sämtliche Reste
Z=F
EMI12.2
Zu einer heissen Lösung (900C) von 10g 4-Imino -2,2,5,5 - tetrakis (trifluormethyl) imidazolidin in 50 ml 376hGigem Formaldehyd (wässrige Lösung) wurden 10 ml Piperidin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit 100ml Wasser versetzt und über Nacht stehen ge lassen, wobei das sich abscheidende öl erstarrte. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Pentan umkristallisiert.
Hierbei wurden 8,9 g 4-(N -Piperidylmethylamino)-2,2,5,5-tetrakis (trifluormethyl)-3 -imidazolin als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 87 bis 880C erhalten. Das H1-kernmagnetische Resonanzspektrum in (CD3)2CO zeigte ein breites Signal bei T 2,83 (NH), ein breites Singlett bei ç 3,92, ein Dublett (J = 6) bei T 5,57 (N-CH2-N) und Multipletts bei C 7,4 (4H) und T 8,55 (6H). Das 19F-Resonanzspektrum zeigte zwei Septetts (J = 4,8) mit Schwerpunkten bei 71,8 und 77,1 ppm aus CFCl3.
Analyse für Cl3HI4Fl2N4:
Ber.: C 34,37 H 3,11 F 50,19 N 12,33
Gef.: C 34,00 H 3,31 F 50,01 N 12,34
Beispiel 19 4-(N-Morpholinylamino)-2,2,5,5-tetrakis(trifluor- methyl)-3-imidazolin
R = H; X = N-Morpholinylmethyl; Sämtliche Re steZ = F
EMI13.1
Zu einer Lösung von 10g 4-Imino-2,2,5,5-tetrakis (trifluormethyl)imidazolidin in 50 ml 37%igem Formaldehyd (wässrige Lösung) wurden 10 ml Morpholin gegeben. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wurde das Gemisch gekühlt. Das sich abscheidende Öl erstarrte nach 20stündiger Abkühlung. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Pentan-Äther-Gemisch umkristallisiert.
Hierbei wurden 3,3 g 4-(N-Morpholinylmethylamino) -2,2,5,5- tetrakis (trifluormethyl)-3 -imidazolin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 139 bis 1400C erhalten. Das H1-Resonanzspektrum in (CD3)2 CO zeigte ein breites Signal bei X 2,57 (NH), ein Singlett bei T 3,80 (oil), ein Dublett (J = 6) bei T 5,54 (NCH2N) und Multipletts bei X 6,38 (4H) und X 7,38 (4H). Das 13F-Resonanzspektrum zeigte zwei Septetts (J = 4,8) bei 71,0 und 77,1 ppm aus CFCI3.
Analyse für C12H12F12N4O:
Ber.: C 31,59 H 2,65 F 49,97 N 12,28
Gef.: C 31,22 H 2,74 F 49,89 N 12,12
Beispiel 20 4-Dimethylaminomethylamino-2,2,5,5-tetrakis(tri fluormethyl)-3 -imidazolin
R = H; X = Dimethylaminomethyl; sämtliche Re ste Z = F
EMI13.2
Eine 1 0-g-Probe von 4-Imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluor- methyl)imidazolidin wurde in 50 ml siedendem 37%igem Formaldehyd (wässrige Lösung) gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren auf 250C gekühlt, worauf 10ml Dimethylamin innerhalb von 10 Minuten in die Lösung destilliert wurden. Der sich bildende Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Durch Umkristallisation aus Pentan wurden 9,3 g 4-Dimethylaminome thylamino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)-3-imidazolin als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 113 - 1 140C erhalten. Das H1-kernmagnetische Resonanzspektrum in (CD3)2CO zeigte eine breite Absorption bei N 2,75 (NH), ein Singlett bei T 3,87 (NH), ein Dublett (J = 5) bei T 5,60 (NCH2N) und ein Singlett bei T 7,70 (2CH3). Das 19F-Resonanzspektrum zeigte zwei Septetts (J = 4,8) bei 72,2 und 77,2 ppm aus CFClg.
Analyse für C10U1F12N4:
Ber.: C 29,00 H 2,44 F 55,04 N 13,52
Gef.: C 29,04 H 2,28 F 54,74 N 12,94
Beispiel 21 4-Dimethylaminomethylamino-2,2,5,5-tetrakis(tri- fluormethyl)-3-imidazolinhydrochlorid
EMI14.1
Eine Lösung von 2,5 g 4-Dimethylaminomethylami no-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)-3-imidazolin in 50 ml Äther wurde mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die sich bildende weisse Fällung wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Hierbei wurden 2,4 g des Hydrochlorids als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 160 - 1650C erhalten.
Analyse für C1oH11F12N4Cl:
Ber.: Cl 7,87
Gef.: Cl 7,24
Beispiel 22 4-(N-Methylpyrrolidiniummethylamino)-2,2,5,5-te- trakis(trifluormethyl)-3-imidazolinjodid
EMI14.2
Zu einer Lösung von 5,0g 4-(Pyrrolidylmethylami no)-2,2.5,5-tetrakis(trifluormethyl)-3-imidazolin in 25 ml Äther wurden 25 ml Methyljodid gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden bei 250C stehen gelassen. Der sich während dieser Zeit abscheidende Feststoff wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Der Feststoff (5,85 g) wurde in Aceton gelöst und durch Zusatz von Äther fraktioniert gefällt. Die erste Fraktion enthielt kein Fluor und wurde verworfen.
Als letzte Fraktion wurde 3,0 g 4- (N-Methylpyrrolidiniummethylamino) -2,2,5,5-te- trakis(trifluormethyl)-3-imidazolin vom Schmelzpunkt 190 - 1930C erhalten. Das H1-kernmagnetische Resonanzspektrum in (CD3)2CO zeigte ein breites Signal bei T 1,15 (NH), ein Singlett bei X 3,34 (NH), ein Dublett (J = 5,5) bei X 4,60 (NCH2N), ein Multiplett bei r 6,0 (4H), ein Singlett bei T 6,61 (CH3) und ein Multiplett bei T 7,62 (4H). Das l9F-Resonanzspektrum zeigte ein Paar Septetts (J = 4,7) bei 70,9 und 76,8 ppm aus CFCI3.
Analyse für C13H1'F12N4J:
Ber.: C 26,82 H 2,60 F 39,16 J 21,80 N 9,62
Gef.: C 27,01 H 2,87 F 38,73 J 22,13 N 9,25
Beispiel 23 4-(N-Pyrrolidylmethylamino)-2,5-bis(difluormethyl)- -2,5-bis(trifluormethyl)-3-imidazolin
R = H; X = N-Pyrrolidylmethyl, Z=Z3=H; Zl=Z2=F
EMI15.1
In 5 mol heissem 37%igem wässrigem Formaldehyd wurden 2,0 g 4-Imino-2,5-bis(difluormethyl)-2,5-bis(trifluormethyl)imidazolidin gelöst. Die Lösung wurde gekühlt und mit 2 mol Pyrrolidin gemischt. Nach Zusatz von 100 mol Wasser wurde der sich abscheidende Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Durch Umkristallisation aus Pentan wurden 1,15 g 4-(N-Pyrrolidylmethylamino) 2,5- bis (difluormethyl) -2,5-bis(trifluormethyl)-3-imidazolin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 97 - 990C erhalten. Das H1-kernmagnetische Resonanzspektrum in (CD3)2CO zeigte ein Triplett (J=54) bei C 3,54 (2H), ein breites Signal bei # 3,06 (NH). ein Singlett bei T 3,95, ein Dublett (J = 4,5) bei C 5,54 und Multipletts bei X 7,34 (4H) und N 8,31 (4H). Das 19F KMR-Spektrum zeigte Multipletts bei 73,9 (3F), 77,8 (3F), 126,2 (2F) und 131,6 ppm (2F).
Analyse für C12H14F1"N4:
Ber.: C 35,65 H 3,49 F 47,00 N 13,86
Gef.: C 35,76 H 3,53 F 46,90 N 13,53
Beispiel 24
4-Acetylimino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imid- azolidin
R = H: X = -COOH; sämtliche Reste Z = F
EMI15.2
Eine Lösung von 5,0g (0,014 Mol) 4-Imino-2,2,5,5- -tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin in 25 ml Acetyl chlorid wurde 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und in 300 ml kaltes Wasser gegossen, um das überschüssige Acetylchlorid zu zersetzen. Der sich bildende Feststoff wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. Hierbei wurden 5,32 g (Ausbeute 95%) rohes 4-Acetylimino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin als weisses Pulver erhalten.
Durch Umkristallisation aus einem Alkohol-Wasser Gemisch wurden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 154 bis 1550C (geschlossene Kapillare) erhalten. Das Infrarotspektrum enthielt Banden bei 5,79, 6,00 und 6,61 u. Das 19F-kernmagnetische Resonanzspektrum in Azeton zeigte zwei Septetts (J = 4,6 Hz) mit Schwerpunkten bei 71,7 und 76,5 ppm aus CCI3F, das als innerer Standard verwendet wurde. Das H1-Resonanzspektrum in (CD3)2CO zeigte ein scharfes Singlett bei 2,37 ppm (Fläche 3) und zwei breite Absorptionen bei 6,54 und 9,20ppm (beide Fläche 1) aus (CH3)4Si, das als innerer Standard verwendet wurde.
Das Ultraviolettspektrum nat eine Bande bei X ErntfxH 223 rn (s = 13500) mit einer Schulter bei etwa 265 my. die die Anwesenheit einer tautomeren Form in äthanolischer Lösung anzeigt.
Analyse für CpHsF12N3O
Ber.: C 27,08 H 1,26 F 57,12 N 10,53
Gef.: C 27,52 H 1,41 F 58,14 N 11,30
Beispiel 25
Tetramethylammoniumsalz von 4-Acetylimino -2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin
EMI16.1
Eine 1 0%ige wässrige Natriumhydroxydlösung wurde tropfenweise zu einer Suspension von 5,0 g 4-Acetyl imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin in 25 ml Wasser bis zur vollständigen Auflösung gegeben. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat mit einer Lösung von 5,0 g Tetramethylammoniumchlorid in 10 ml Wasser gemischt. Die Fällung, die sich bei Abkühlung auf OOC bildete, wurde abfiltriert und dann aus einem Gemisch von Alkohol und Äther umkristallisiert.
Hierbei wurden 4,1 g des Tetramethylammoniumsalzes als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 225- 2270C erhalten.
Das Infrarotspektrum zeigte eine starke Absorption bei 6,44 ,fit.
Analyse für Cl3H1GFl2N.O:
Ber.: C 33,06 H 3,42 F 48,28 N 11,86
Gef.: C 33,43 H 3,69 F 47,74 N 11,55
Beispiel 26 4-Chloracetylimino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)- imidazolidin
R = H; X = -COOHCI; sämtliche Reste Z = F
EMI16.2
Eine 5,0-g-Probe von 4-Imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin und 25 ml (Überschuss) Chloracetylchlorid wurden drei Tage am Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen (unter Verwendung von Pentan zur Erleichterung der Überführung), und ein Feststoff (4 g) wurde durch Abnutschen abgetrennt.
Der Feststoff wurde aus einem Äther-Pentan-Gemisch umkristallisiert, wobei 1,87 g 4 -Chloracetylimino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazo lidin vom Schmelzpunkt 143- 1440C erhalten wurden.
Durch Eindampfen der Mutterlauge wurden weitere 1,98 g Produkt erhalten. Das Massenspektrum zeigte einen Peak der ursprünglichen Probe bei m/e 433 und die erwartete Fragmentierung. Das H1-kernmagnetische Resonanzspektrum zeigte Banden bei 4,62 ppm (-CH2-), 6,6 ppm (-NH- im Ring) und 9,6 ppm (-NHCO) aus (CH)4Si, das als innerer Standard verwendet wurde.
Das 1ssF-kernmagnetische Resonanzspektrum ergab ein charakteristisches Septettpaar (J = 5 Hz) bei + 72,2 und 77,5 ppm aus FCCl3 als äusseren Standard bei 56,4 MHz.
Analyse: für C,,H.IN,OF1-CI (432,60):
Ber.: C 24,88 H 0,93 N 9,73 F 52,6 Cl 8,20
Gef.: C 25,03 H 1,07 N 9,48 F 53,04 Cl 8,75
Beispiel 27 4-Benzoylimino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imid- azolidin
EMI16.3
R = H; särniliche Reste Z = F
EMI17.1
Eine 1,00-g-Probe von 4-Imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin, 0,410 g Benzoylchlorid (1 Äquivalent) und 15 ml Diäthylenglycoldimethyläther (Diglyme) wurden 3 Tage am Rückfluss erhitzt (der grösste Teil des Chlorwasserstoffs wurde innerhalb weniger Minuten abgegeben). Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Abdampfen des Äthers wurden 0,85 g eines Feststoffs erhalten, der aus Äthanol-Wasser umkristallisiert wurde, wobei 0,60 g 4- Benzoylimino -2,2,5,5-tetra- kis(trifluormethyl)imidazolidin in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 157,5 bis 1590C erhalten wurden. Das Massen spektrum zeigte einen Peak der ursprünglichen Probe bei m/e 461 und den Basis-Peak bei m/e 105 für (COC6H5)+. Das H1-kernmagnetische Resonanzspektrum stimmte mit der angenommenen Struktur überein, und das 19F-Resonanzspektrum zeigte zwei Multipletts bei 72,5 und 77,6 ppm aus FCCl3, das als äusserer Standard diente, bei 56,4 MHz. Das Ultraviolettspektrum zeigte Banden bei #max245 (e = 12700), 263(11 100) m.
Analyse für C1sH7N30F12 (461,22):
Ber.: C 36,45 H 1,53 N 9,12 F 49,50
Gef.: C 36,67 H 1,59 N 9,49 F 49,85
Beispiel 28 4Acetylimino-3-methyl-2,2,5,5-tetrakis(trifluor- methyl)imidazolidin
R = -CHS; X = -COCHs; sämtliche Reste Z = F
EMI17.2
Ein Gemisch von 2,0g (0,0054 Mol) 4-Imino-3-me thyl-2,2,5 ,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin und 5 ml Acetylchlorid wurde 30 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann gekühlt und auf Eis gegossen. Der sich bildende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol-Wasser umkristallisiert.
Hierbei wurden 1,85 g (83%) 4-Acetylimino-3-methyl-2,2,5,5-tetra- kis(trifluormethyl)imidazolidin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 137 - 1390C erhalten. Das 19F-kernmagne- tische Resonanzspektrum in CD3CN zeigte ein Septett (J = 4,2 Hz) bei 73,1 ppm und ein Multiplett bei 75,1 ppm aus CCl3F, das als innerer Standard verwendet wurde. Das H1-kernmagnetische Resonanzspektrum in CD3CN zeigte ein Singlett (Fläche 3) bei 2,17 ppm, ein Singlett (Fläche, 1 NH) bei 2,33 ppm und ein Septett (JHF = 1 HZ) (Fläche 3) mit Schwerpunkt bei 3,02 ppm unteres Feld aus (CH3).Si, das als innerer Standard verwendet wurde.
Das Ultraviolettspektrum zeigte À lt lthanol 217 (s = 8 300). Das Infrarotspektrum zeigte Banden bei 5,75 p und 6,00 ;ji.
Analyse für C10H7F12N3O:
Ber.: C 29,07 H 1,71 F 55,18 N 10,17
Gef.: C 29,37 H 2,01 F 54,92 N 10,22
Beispiel 29
Herstellung von 4-(p-Chlorbenzoylimino)-2,2,5,5 -tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin
R = H; X = -COC6H"-CI-p; sämtliche Reste Z = F
EMI17.3
Eine Lösung, die 5.0 g (14,0 Millimol) 4-Imino-2,2, 5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin und 2,5 g (14,3 Millimol) p-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml Diäthylenglykoldimethyläther enthielt, wurde unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt, bis kein Chlorwasserstoff mehr nachgewiesen wurde. wenn der Kühleraustritt in Silbernitratlösung gehalten wurde. Hierzu waren 15 Stunden erforderlich.
Die gekühlte Reaktionslösung wurde in 150 ml Wasser gegossen und der erhaltene Feststoff abfiltriert, in Methanol gelöst und mit Wasser ausgefällt. Das filtrierte Produkt wurde in 75 ml Diäthyläther gelöst und mit 5 ml 5%igem Natriumbicarbonat extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert.
Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Äther und Petroläther (3 1), Filtration und Trocknen in einem Vakuum-Wärmeschrank bei 600C für eine Dauer von 12 Stunden wurden 3,3 g 4-(p-Chlorbenzoylimino)-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 139 - 1400C erhalten.
Analyse für C14H,;CIF,2N jO:
Ber.: C 33,93 H 1,22 Cl 7,15 F 46,06 N 8,48
Gef.: C 34,29 H 1,52 Cl 7,85 F 45,33 N 8,44 Molekulargewicht 495,57
Das Massenspektrum enthielt den Peak für die ursprüngliche Probe bei 495 m/e. Das l9F-kernmagne- tische Resonanzspektrum in Deuteroaceton mit (CH3),Si als inneren Standard und FCCl5 als äusseren Standard enthielt vier breite Banden von gleicher Intensität mit Schwerpunkten bei 73,3, 74,5, 79,1 und 79,5ppm. Das Protonen-Resonanzspektrum enthielt eine breite Linie bei 6,8 ppm [H-N-(I)]. Das A2B2-Muster für Aromaten hatte einen Schwerpunkt bei 7,78 ppm und der A2-Teil bei 7,55 ppm (J = 8,5 Hz) (2H).
Der B2-Teil hatte den Schwerpunkt bei 8,05 ppm (J = 8,5 Hz) und war durch (NH) verzerrt, wodurch eine breite Bande von 7,8 bis 10,15 ppm (3H) erhalten wurde. Bei Zusatz von Trifluoressigsäure wurde das hohe Feld (NH) verschoben und erschien als scharfes Singlett bei 6,72 ppm. Das niedrige Feld (NH) wurde entfernt, und die Aromaten ergaben ein typisches A2B..-Muster mit Schwerpunkt bei 7,78 ppm (J = 8,5 Hz) (4H). Das Ultraviolettspektrum in Acetonitril zeigte eine Bande bei am;x = 250 mu (E = 19 330), und in Äthanol enthielt das Spektrum zwei Banden bei #max 253, 270 my.
Beispiel 30
Herstellung von 4-(2,4-Dichlorbenzoylimino)-2,2,5,5 -tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin
R = H; X = -COC6H3CI-2,4: sämtliche Reste Z=F
EMI18.1
Der in Beispiel 29 beschriebene Versuch wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 3,0g (14,3 Millimol) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid verwendet wurden und das Reaktionsgemisch 40 Stunden am Rückfluss erhitzt wurde. Hierbei wurden 4.5 g 4-(2,4- Dichlorbenzoylimi no)2,2,5,5 -tetrak is(trifluo r- methyl)imidazolidin als weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 153,4 - 153,80C erhalten.
Analyse für C14H15Cl2F12N3O:
Ber.: C 31,72 H 0,95 Cl 13,38 F 43,02 N 7,93
Gef.: C 32,40 H 1,16 Cl 14,00 F 42,23 N 7,79 Molekulargewicht 530,02
Das Massenspektrum enthielt den Peak der ursprünglichen Probe bei 529 m/e, bezogen auf das häufigste C13-lon. Das "'F-KMR-Spektrum in Deuteroaceton mit (CH3)Si als innerer Standard und mit FCCl3 als äusserer Standard enthielt zwei breite Banden von gleicher Intensität mit Schwerpunkten bei 73,2 und 78,7 ppm.
Das Protonen-KMR-Spektrum enthielt ein Singlett bei 6.56 ppm [H-N-(I)], ein für ein ABC-Muster für Aromaten typisches Multiplett mit Schwerpunkt bei 7,5 ppm (3H) und eine breite Bande bei 10,1 ppm (NH), die mit Trifluoressigsäure austauschte. Das Ultraviolettspektrum in Acetonitril zeigte eine Bande bei l",;lx = 216 mit (± = 23 400).
Beispiel 31
Herstellung von 4-(p-Methoxybenzoylimino)-2,2,5,5 -tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin
R = H: X = -COC6H4OCH3-p: sämtliche Reste
Z = F
EMI18.2
Der in Beispiel 29 beschriebene Versuch wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 2,5 g (14,3 Millimol) p-Methoxybenzoylchlorid anstelle von p-Chlorbenzoylchlorid verwendet und das Reaktionsgemisch 24 Stunden am Rückfluss erhitzt wurde. Als Produkt wurden 2,5 g 4-(p - Methoxybenzoylimino) - 2,2,5,5 - tetrakis (trifluormethyl)imidazolidin als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 122,8 - 1 24,20C erhalten.
Analyse für C1sH.,F,2N302 (Molgew. 491.16):
Ber.: C 36,76 H 1,85 F 46,54 N 8,56
Gef.: C 37,05 H 1,89 F 45,20 N 8,80
Das Massenspektrum enthielt den Peak der ursprünglichen Probe bei 491 m/e. Das l9F-KMR-Spektrum, das auf die in Beispiel 30 beschriebene Weise aufgenommen wurde, enthielt vier breite Linien: zwei Linien von gleicher Intensität mit Schwerpunkt bei 72,1 und 77,3 ppm und zwei Linien von gleicher Intensität mit Schwerpunkten bei 73,8 und 78,4 ppm. Das Verhältnis der low field set zur high field set betrug etwa 5 : 4.
Das Protonen-KMR-Spektrum enthielt ein scharfes Singlett bei 3,9 ppm (CH2O) und eine breite Linie mit Schwerpunkt bei 6,7 ppm [H-N-(1)j. Das AB-Muster für Aromaten wurde durch das niedrige Feld (NH) verzerrt, das bei 7,25 bis 9,3 ppm (= H) verzerrt erschien und den B2-Teil enthielt, der als breite Bande mit Schwerpunkt bei 8,0 ppm erschien. Der A2-Teil hatte den Schwerpunkt bei 7,04ppm (J = 9 Hz) (2H). Bei Zusatz von Trifluoressigsäure wurde das hohe Feld (NH) verschoben und erschien als scharfes Inglett bei 5,65 ppm. Das niedrige Feld (NH) wurde entfernt, und die Aromaten ergaben ein typisches A2B2-Muster mit Schwerpunkt bei 7,5 ppm (J = 9 Hz) (4H).
Das Ultraviolettspektrum in Acetonitril zeigte Banden bei Sm.lx = 220 mu (s = 16 800); A",,ly = 278 mp (s = 17 100).
Beispiel 32 4-(Crotonylimino)-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)- imidazolidin
R = H; X = -COCH=CHCH3; sämtliche Reste
Z = F (mit Isomeren und Tautonzererl)
Der in Beispiel 29 beschriebene Versuch wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 7.0g (19.6 Millimol) 4 - Imino-2*2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin verwendet wurden und das p-Chlorbenzoyl durch 2,0 g (20,0 Millimol) Crotonylchlorid ersetzt wurde und das Reaktionsgemisch 63 Stunden am Rückflusskühler erhitzt wurde.
Durch fraktionierte Umkristallisation von 4,8 g des festen Produkts aus Chloroform wurden cisund trans-Isomere und 0,7 g eines cis-trans-Gemisches von 4 - (Crotonylimino) - 2,2,5,5 - tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 208,8 - 213,80C erhalten.
Analyse für Cl1H,Fl3N3O:
Ber.: C 31,08 H 1,66 F 53,64 N 9,89
Gef.: C 30,86 H 1,73 F 53,13 N 9,68 für cis/trans-Gemisch
Die Infrarot-, Protonen- und Fluor-KMR-Spektren brachten übereinstimmende Ergebnisse.
Beispiel 33 4-(Heptanoylimino)-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)- imidazolidin (und Tautomere)
R = H: X = -CO(CH)sCHJ sämtliche Reste Z=F
Der in Beispiel 32 beschriebene Versuch wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 3 g (20 Millimol) n Heptanoylchlorid anstelle des Crotonylchlorids verwendet wurden. Durch Umkristallisation von 5,5 g des festen Produkts aus Chloroform wurden 1,6 g 4-(Heptanoylimino) - 2,2,5,5- tetrakis (trifluormethyl) imidazolidin als weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 87,5 - 88,00C erhalten.
Analyse für C14Hl5Ft2N3O:
Ber.: C 35,85 H 3,22 F 48,82 N 8,86
Gef.: C 35,49 H 3,13 F 48,06 N 8,69
Die Ergebnisse der Infrarot-, Protonen- und Fluor NMR-Spektren waren übereinstimmend.
Beispiel 34 4-(Dichloracetylimino)-2,2,5 ,5 -tetrakis(trifluorme- thyl)imidazolidin (und Tautomere)
R = H: X = COCHCI2; sämtlldw Reste Z = F
Der in Beispiel 32 beschriebene Versuch wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 25 ml Dichloracetylchlorid anstelle des Crotonylchlorids verwendet wurden.
Durch Umkristallisation von 6 g des festen Produkts aus Äther-Pentan wurde 1 g 4-(Dichloracetylimino)-2,2,5,5 -tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 100,2 bis 101.20C (geschlossene Kapillare) erhalten.
Analyse für Cl,H5Fl2Cl2N3O:
Ber.: C 23,10 H 0,64 Cl 15,15 F 48,72 N 8,98
Gef.: C 22,95 H 0,63 Cl 14,91 F 47,71 N 8,95 Molekulargewicht 468,06
Das Massenspektrum enthielt den Peak der ursprünglichen Probe bei 467 m/e, bezogen auf das häufigste C135-Ion.
Die Infrarot-, Ultraviolett- und KMR-Spektren stimmten überein und zeigten Tautomere an.
Beispiel 35 4-(2,4-Dichlorphenoxyacetylimino)-2,2,5,5-tetrakis- (trifluormethyl)imidazolidin (und Tautomere)
R = H: X = COCH20CsH3C12-2,4; sämtliche Reste Z=F
Der in Beispiel 29 beschriebene Versuch wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass 3,5 g (14,6 Millimol) 2,4-Dichlorphenoxyacetylchlorid anstelle des p-Chlorbenzoylchlorids verwendet und das Reaktionsgemisch 24 Stunden am Rückflusskühler erhitzt wurde. Hierbei wurden 2,0 g 4-(2,4-Dichlorphenoxyacetyl)-2,2,5,5-tetra- kis(trifluormethyl)imidazolidin in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 197- 197,90C erhalten.
Analyse für Cl,HICl2Ft2N302 (Molgew. 560,051):
Ber.: C 32,17 H 1,26 F 40,72 N 7,50
Gef.: C 32,36 H 1,32 F 39,69 N 7,02
Das Massenspektrum enthielt den Peak der ursprünglichen Probe bei 559 m/e, bezogen auf das häufigste C135-Ion. Die Infrarot- und NMR-Spektren stimmten überein. Das Ultraviolettspektrum zeigte Tautomerisierung an.
Auf die in den Beispielen 24 und 26 bis 35 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung entsprechender Säurechloride anstelle der dort verwendeten speziellen Säurechloride können die folgenden Acylderivate von 4-Imino - 2,2,5,5 - tetrakis(polyfluormethyl)imidazolidinen hergestellt werden:
: 4-Propionylimino-2,2,5,5-tetrakis(difluormethyl)imid- azolin 4-Octanoylimino-3-methyl-2,2,5,5-tetrakis(trifluorme- thyl)imidazolidin 4-Undecanoylimino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imid- azolidin 4-Trifluoracetylimino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)- imidazolidin 4-(3-Chlorbutyryl)imino-2¯2,5,5-tetrakis(difluormethyl)- imidazolidin 4-(2-Brompropionyl)imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluorme- thyl)imidazolidin 4-Methoxyacetylimino-2,5-bis(difluormethyl)-2,5-bis (trifluormethyl)imidazolidin 4-Butoxyacetylimino-2,5-bis(difluormethyl)-2,5-bis(tri- fluormethvl)imidazolidin 4-(13-Äthox ypropionyl)im ino-2,2,5 ,5-tetrakis(trif luor- methyl)imidazolidin <RTI
ID=20.8> 4-Naphthoylimino-2.2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imid azolidin 4-(p-Fluorbenzoyl)imino-2,2,5.5-tetrakis(trifluormethyl) imidazolidin 4-(2,4,6-Trichlorbenzoyl)imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluor- methyl)imidazolidin 4-(p- Brombenzoyl)imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl) imidazolidin 4-(2,4-Diäthylbenzoyl)imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluorme.
thyl)imidazolidin 4-Cumoylimino-2,2,5,5-tetrakis(tn.fluormethy1)imid azolidin 4-(p-Methoxybenzoyl)imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluor- methyl)imidazolidin 4-(p-Butoxybenzoyl)imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluorme thyl)imidazolidin.
Wenn amino- oder alkylsubstituierte Aminoacylderivate gewünscht werden, können sie wie folgt hergestellt werden: Zuerst wird das 4-Imino-2,2,5,5-tetrnkis(poly fluormethyl)imidazolidin mit einem Nitroacylchlorid zum entsprechenden 4-Nitroacylimino-2,2,5,5-tetrakis (polyfluormethyl)imidazolidin umgesetzt. Dieses Nitroacylderivat kann dann durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Platin.
zum Aminoacylimino - 2,2,5,5 - tetrakis(polyfluormethyl)imidazolidin reduziert werden. Das Alkyl- und Dialkylaminoacylimidazolidin kann hergestellt werden durch Alkylierung von 4-Aminoacylimino-2,2,5,5-tetrakis(poly fluormethyl)imidazolidin mit Alkylierungsmitteln, die Alkylkomponenten mit 1-4 C-Atomen enthalten, z.B.
Dimethylsulfat. Die folgenden Aminoacylderivate von 4 - Imino - 2,2,5,5- tetrakis ( polyfluormethyl ) imidazolidin können in dieser Weise hergestellt werden: 4-(Aminoacetylimino -2,2,5,5-tetraki s(trifluormethyl)- imidazolidin 4-(x-Ami nopropion yl)imino-2.2,5 ,5-tetrakis(difluorme- thyl)imidazolidin 4-Butylaminoacetylimino-2,2,5,5-tetrakis(difluormethyl) imidazolidin 4-[z-(Dipropylamino)propionyl]imino-2,2,5,5-tetrakis- (trifluormethyl )imidazolidin 4-(p-Aminobenzoyl)imino-2,5-bis(difluormethyl)-2,5- -(trifluormethyl)imidazolidin 4-(p-Butylaminobenzoyl)imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluor methyl)imidazolidin 4-(p-Diäth ylaminobenzoyl)imino -2,5-bis(difluormethyl) -2,5-bis(trifluormethyl)imidazolidin.
Beispiel 36 4-(Carbäthoxyimino) -2,2,5 ,5-tetrakis(trifluormethyl) - imidazolidin
R = H: X = COO-CH2CH3; sämtliche Reste Z=F
EMI20.1
EMI20.2
(und sein Komplex mit 3Diäthyloxalat,
Eine Lösung von 5,0 g 4-Imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin in 20 ml Äthylenglykoldimethyläther wurde innerhalb von 30 Minuten zu 4,0 ml Oxalylchlorid (Überschuss) in 20 ml Äthylenglykoldimethyläther gegeben (gelbe Farbe). Nach erfolgtem Zusatz zeigte das Infrarotspektrum des Reaktionsgemisches keine Banden im Isocyanatbereich.
Nachdem 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, erschien eine schwache Bande bei 4,41 iL im Infrarotspektrum, ein Zeichen für die Bildung von 4-Isocyanat-2,2,5,5-tetra kis(trifluormethyl)-3-imidazolin. Nach halbstündigem Erhitzen am Rückfluss war die gelbe Farbe vollständig verschwunden, und das Infrarotspektrum zeigte nun eine starke Isocyanatbande bei 1,41 set. Nach weiterem Erhitzen für 15 Minuten am Rückflusskühler wurden 10 ml absolutes Äthanol zugesetzt (die Infrarotanalyse zeigte keine Isocyanatbande, ein Zeichen, dass das Isocyanat mit Äthanol reagiert hatte).
Durch Eindampfen des Äthylenglykoldimethyläthers und des überschüssigen Äthanols unter vermindertem Druck wurde ein weisser Halbfeststoff erhalten, aus dem durch Waschen mit Pentan 4,82g eines weissen Feststoffs vom Schmelzpunkt 70-1200C erhalten wurden.
Der mit Pentan gewaschene Feststoff wurde aus Äther-Pentan umkristallisiert, wobei 0,86g Carbäthoxyimin als weisser Feststoff vom Schmelzpunkt 122 - 1240C erhalten wurden. Das H1-KMR-Spektrum zeigte ein CH5 Triplett (J = 7,0) bei 1,27 ppm und ein CH2-Quartett (J = 7,0) bei 4,23 ppm und NH-Banden bei 6,48 ppm und 9,22 ppm unteres Feld aus (CH5)4Si als inneren Standard.
Analyse für CloHTNs02Fl2 (Molekulargewicht 429,18):
Ber.: C 27,99 H 1,64 N 9,80 F 53,1
Gef.: C 28,25 H 1,95 N 9,87 F 53,24
Das 4 - Isocyanat -2,2,5,5- tetrakis (trifluormethyl) -3 -imidazolin, das bei dem in Beispiel 36 beschriebenen Versuch als Zwischenverbindung gebildet wird, kann gegebenenfalls isoliert werden, indem die erste Stufe des Verfahrens dieses Beispiels wie folgt durchgeführt wird:
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Im wesentlichen wasserfreie Bedingungen wurden aufrecht erhalten. Ein Dreihalskolben, der am Fuss einer zur Fraktionierung verwendeten Drehbandkolonne befestigt wurde, war mit einem Magnetrührer, Stickenstoffeintritt und Tropftrichter versehen. Die Apparatur wurde mit der Flamme getrocknet und gekühlt.
In den Kolben wurden unter Stickstoffüberdruck 15 ml Oxalylchlorid und 75 ml wasserfreier Diäthyläther eingeführt.
Dann wurde eine Lösung von 30 g 4-Imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin in 100 ml Äther innerhalb von 30 Minuten unter kräftigem Rühren zugesetzt.
Nachdem weitere 20 Minuten gerührt worden war, wurde der Äther mit mässiger Geschwindigkeit abdestilliert und der Rückstand bei 75 mm Hg destilliert. Das Produkt, 25,7 g 4-Isocyanat-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)- -3-imidazolin vom Siedepunkt 780C (75 mm Hg) wurde in ofengetrockneten Phiolen aufgefangen (da es mit feuchter Luft reagiert). Das H1-KMR-Spektrum zeigte ein Singlett (breit) bei 3,6 ppm. Das 19F-NMR-Spektrum zeigte zwei Septetts (J = 5) bei +73,3 und +78,0ppm aus FCCl5, das als äusserer Standard verwendet wurde, bei 56,7 M.
Analyse für C6HN5OF12 (383,12):
Ber.: C 25,08 H 0,26 N 10,96
Gef.: C 25,58 H 0,77 N 11,51
Wenn andere Alkohole anstelle von Äthanol zur Umsetzung mit dem als Zwischenverbindung gebildeten Isocyanat bei dem in Beispiel 36 beschriebenen Versuch verwendet werden, können die folgenden Carbalkoxyiminoimidazolidine hergestellt werden: 4-Carbocyclohexoxyimino-2,2,5,5-tetrakis(trifluorme- thyl)imidazolin 4-(Carbobutoxyimino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)- imidazolidin.
Beispiel 37 4-(Cerbomethoxyimino)-2,2,5,5-tetrakis(trifluor- methyl)imidazolidin
R = H; X = -CO OCH8; sämtliche Reste Z = F
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25 ml (Überschuss) Methanol wurden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 6,2 g 4-Isocyanat-2,2,5,5 -tetrakis(trifluormethyl)-3-imidazolin in 100 ml Äther gemischt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockene wurden 6,98 g eines weissen Feststoffs vom Schmelzpunkt 116 - 1200C erhalten. Durch Umkristallisation einer Hälfte dieses Materials aus Methanol-Wasser wurden 2,56 g (76%) des Urethanprodukts vom Schmelzpunkt 125 - 1290C erhalten. Dieses Material zeigte im Ultraviolettspektrum oberhalb von 210mm keine Absorption.
Das H1-KMR-Spektrum zeigte -OCH3-Absorption bei T 6,20 und NH-Banden bei T 3,5 und C 0,2.
Das l9F-KMR-Spektrum zeigte zwei Septetts (J = 5) bei 72,1 und 75,6 ppm aus FCCl3, das als äusserer Standard diente.
Analyse für C8HsN302F12 (415,15):
Ber.: C 26,04 H 1,21 N 10,13 F 54,92
Gef.: C 26,30 H 1,39 N 10,44 F 53,65
Beispiel 38 4-(2-Dimethylaminoäthoxycarbonylimino)-2,2,5,5 - -tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin
R = H; X = -COOCHCH2N(CH 8; sämtliche Re ste Z = F
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Bei Raumtemperatur wurden 6,2g 4-Isocyanat-2,2,.
5,5-tetrakis(trifluormethyl)-3-imidazolin zu einer Lösung von 1,44 g (1 Äquivalent) Dimethylaminoäthanol in 100ml Äther gegeben. Eine exotherme Reaktion fand statt, und in wenigen Minuten bildete sich ein weisser
Niederschlag. Der Feststoff wurde abgetrennt und mit Äther gewaschen. Das Produkt wog 4,74g (62%) und hatte einen Schmelzpunkt von 136 - 141 0C. Das Hl-
KMR-Spektrum zeigte NH-Banden bei X 1,0 und 4,48, -OCH2- bei r 5,6 und -CH2N bei T 6,6, die ein A2B2 Muster (J = 6) bildeten, und -N(CH3)2 bei X 7,1. Das IS-F-KMR-Spektrum zeigte zwei Septetts (J = 5) bei 71,7 und 76,9 ppm für FCCI3 als inneren Standard.
Das und/'cder Tautomeres
Ultraviolettspektrum zeigte hmax 252 mm (k = 27,2 in CH3CN und 11,7 in Äthanol), ein Zeichen für ein tauto meres Gemisch. Das Hydrochlorid wurde hergestellt und erwies sich als wasserlöslich.
Analyse für C12H12N4O2F12 (472,25):
Ber.: C 30,52 H 2,56 N 11,87 F 48,4
Gef.: C 30,92 H 2,82 N 12,14 F 48,94
Beispiel 39
4-Isocyanato-2,2,5,5-tetrakis(tnfluormethyl)-3-imid- azolin, Cholesterin-Addukt
R = H: X = COCC.7H.;s; sämtliche Reste Z = F
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In eine Lösung von 7,7g trockenem Cholesterin in
70 ml Äthylenglykoldimethyläther wurden 7 g frisch her gestelltes 4 - Isocyanat -2,2,5,5- tetrakis(trifluormethyl)-3 -imidazolin destilliert. Der Rückstand wurde unter ver mindertem Druck abgedampft. Sublimation des Rück standes ergab 11,3 g (77%) des Addukts vom Schmelzpunkt 169- 1720C. Das I9F-KMR-Spektrum zeigte zwei Multipletts bei 71,8 und 77,1 ppm aus FCCI3 als äusseren Standard.
Analyse für C3sH41N3F1202 (769,76):
Ber.: C 54,61 H 6,14 N 6,26 F 29,6
Gef.: C 55,58 H 6,25 N 5,54 F 28,13
Viele gemäss der Erfindung hergestellte Imidazolidine und 3-Imidazoline sind stabil, wenn sie Metallflächen, wie Eisen, Stahl, nichtrostenden Stahl, Nickel und Kupfer selbst bei erhöhten Temperaturen berühren, und können daher für Zwecke verwendet werden, bei denen längerer Kontakt mit diesen Metallen in Frage kommt.
Beispiele hierfür ist die Anwendung als Wärmeaustauschmedien und hydraulische Flüssigkeiten, die bei hohen Temperaturen eingesetzt werden. Die Stabilität dieser Imidazolidine wird durch die folgenden Versuche veranschaulicht:
Beispiel A
Eine 0,5-g-Probe 4-Imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluorme- thyl)imidazolidin wurde mit einem Eisendraht und einem Kupferdraht in einem Glasrohr eingeschlossen und 44 Stunden bei 2250C gehalten. Weder in der Flüssigkeit noch an den Metalldrähten wurde während dieser Zeit eine Veränderung festgestellt.
Beispiel B
Eine 0,5-g-Probe von 3-Methyl-4-methylimino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin wurde mit einem Eisendraht und einem Kupferdraht in einem Glasrohr verschlossen und 20 Stunden bei 2250C gehalten. Weder in der Flüssigkeit noch an den Metalldrähten wurde während dieser Zeit eine Veränderung festgestellt.
Beispiel C
In einem Glasrohr wurden 0,5 g 4-Acetylimino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin mit einem Kupferdraht verschlossen und 20 Stunden bei 2250C gehalten. Während dieser Zeit wurde weder in der Flüssigkeit noch am Kupferdraht eine Veränderung festgestellt.
Alle gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen sind wertvolle modifizierende Mittel für Polymere.
Zu den Modifikationen gehören die Senkung der Verformungstemperaturen oder -drucke oder die Plastifizierung der Polymeren. Die Modifikation von Polymethylmethacrylat wird durch den folgenden Versuch veranschaulicht:
Beispiel D
Die folgenden Produkte wurden hergestellt: a) Ein Gemisch von 0,5g Polymethylmethacrylat und
0,1 g 4-Imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazo- lidin.
b) Ein Gemisch von 0,5g Polymethylmethacrylat und
0,1 g 4 - Acetylimino - 2,2,5,5 - tetrakis(trifluormethyl) imidazolidin.
c) Ein Gemisch von 0,5 g Polymethylmethacrylat und
0,1 g 3 -Methyl-4-methylimino-2,2,5,5-tetrakis(trifluor- methyl)imidazolidin.
d) Ein Gemisch von 0,5g Polymethylmethacrylat und
0,1 g 4-Benzylamino- 2,2,5,5- tetrakis(trifluormethyl)- -3-imidazolin.
e) 0,5 g Polymethylmethacrylat ohne Zusatzstoffe.
Runde Folien wurden aus einer kompakten Anhäufung jedes Gemisches bei 1500C, einem Stempeldruck von 2270 kg und einer Pressdauer von 10 Sekunden gepresst. Die einzelnen Folien hatten folgende Abmessungen: Ausgangsgemisch Dicke, mm Durchmesser, cm Gemisch a) 0,23 12,7 Gemisch b) 0,28 4,76 Gemisch c) 0,29 4,45 Gemisch d) 0,22 5,4
Die aus dem Produkt e) gepresste Folie hatte eine Dicke von 0,47 mm und einen Durchmesser von nur 3,5 cm und war an den Kanten nur unvollständig zusammengeschmolzen.
Diese Versuche zeigen, dass die Verformungstemperaturen oder -drucke für Polymethylmethacrylat durch Zusatz der gemäss der Erfindung hergestellten Imidazolidine gesenkt werden.
Eine ausgezeichnete Methode zum Nachweis der Wirksamkeit von Verbindungen als Muskelrelaxans ist der 300 Inclined Screen Test (Siebtest) von L.O.
Randall und Mitarbeitern [J. Pharm. Exp. Therap., 129, 163 (1960)]. Bei diesem Test wird die orale Dosis bestimmt, bei der 50 O der Versuchstiere (Mäuse) auf einem Drahtsieb, das im Winkel von 300 zur Horizontalen geneigt ist, von den Füssen fallen. Diese Dosis wird als paralysierende Dosis50 oder PD50-Wert bezeichnet.
Bei diesem Test zeigen niedrige PD50-Werte hohe Wirksamkeit an.
Eine weitere ausgezeichnete Methode zum Nachweis der Wirksamkeit als Muskelrelaxans ist der Wire Lift Test (Drahttest). Die Vorderfüsse von weissen Mäusen werden auf einen schlaffen Draht gelegt, der in einer Höhe von etwa 30 cm über einer flachen Oberfläche gespannt ist. Normale Tiere ergreifen den Draht und heben ihre Hinterfüsse auf den Draht, wo sie ihr Gleichgewicht halten. Die Unfähigkeit, die Hinterbeine auf den Draht zu heben, gilt als positives Ansprechen und wird als Mass für die Muskelerschlaffung angesehen.
Bei diesem Test wird die orale Dosis bestimmt. bei der 50% der Versuchstiere (Mäuse) unfähig werden, ihre Hinterbeine auf den Draht zu heben. Dies wird als die effektive Dosis00 oder ED50-Wert bezeichnet. Die Dosis-Response-Beziehungen werden nach der Methode von L.C. Miller tind M.L.Tainter, Proc. Soc. Exp. Biol.
Med. 57, 261-264 (1944), bestimmt.
Die PDso- und ED50-Werte für repräsentative erfindungsgemässe Verbindungen sind in der folgenden Tabelle genannt.
Ergebnisse von Versuchen zur Ermittlung der Wirksamkeit als Muskelrelaxans Produkt Siebtest Drahttest von Beispiel Verbindung PD50 EDs0 N. (mg/kg) (mg/kg) 1-B, 2 4-Imino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imid- 10,6 + 0,9 7,0 + 0,51 azolidin
3 4-Imino-2,5-bis(difluormethyl-2,5-bis(trifluor- 17,3 i 1,3 10,0 + 0,83 methyl)imidazolidin
4 4-Imino-3-methyl-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)- 20,5 + 1,7 13,0 t 1,3 imidazolidin
4 3.Methyl-4-methylimino-2,2,5,5-tetrakis(trifluor- 30,0 + 3,3 19,5 + 2,3 methyl)imidazolidin
5 3-Äthyl-4-imino-2,2,5,S4etrakis(trifiuormethyl)- 17,0 + 1,4 12,3 t
1,0 imidazolidin
7 3-Äthyl-4-äthylimino-2,2,5,5-tetrakis(trifluor- 57,0 + 14,0 30,0 + 3,9 methyl)imidazolidin
7 4-Äthylamino-2,2,5,5.tetrakis(trifluormethyl)-3 17,5 + 2,4 8,3 + 0,75 -imidazolin
8 3-Äthyl-4-methylimino-2,2,5,5-tetrakis(trifluor- - 30,0 + 3,3 methyl)imidazolidin
9 4-Äthylimino-3-methyl-2,2,5,5-tetrakis(trifluor- 22,0 + 1,6 methyl)imidazolidin
10 4-Benzylamino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl) 45,0 + 7,6 30,0 + 5,4 -3-imidazolin
11 4-Allylamino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)-3- 41,0 + 4,8 28,0 + 3,0 -imidazolin
12
4-Methylamino-2,2,5,5,-tetrakis(trifluormethyl). 18,8 + 1,3 10,8 t 0,86 -3 -imidazolin
14 4-Hydroxymethylamino-2,2,5,5-tetrakis(trifluorme- 13,2 + 1,6 5,6 i 0,85 thyl) -3 -imidazolin
15 4-(Hydroxymethoxymethylamino)-2,2,5,5-tetrakis- 16,0 + 1,3 7,0 + 1,0 (trifluormethyl)-3-imidazolin
17 4-(N-Pyrrolidylmethylamino)-2,2,5,5-tetrakis(trifluor- 18,8 + 1,7 10,5 + 0,7 methyl)-3-imidazolinhydrochlorid
20 4-Dimethylaminomethylamino-2,2,5,5-tetrakis(tri- 22,0 + 1,8 10,0 + 1,1 fluormethyl)-3-imidazolin
21 4-Dimethylaminomethylamino-2,2,5,5-tetrakis(tri- 19,2 + 1,2 7,5 + 1,2 fluormethyl) -3 -imidazolinhydrochlorid
24
4-Acetylimino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)- 24,0 + 1,9 13,4 + 1,1 imidazolidin
25 Tetramethylammoniumsalz von 4-Acetylimino- 16,0 + 1,6 8,8 + 1,03 -2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)imidazolidin
26 4-Chloracetylimino-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)- 16,5 + 1,4 9,8 + 0,77 imidazolidin
27 4-Acetylimino-3-methyl-2,2,5,5-tetrakis(trifluor- 24,0 + 2,5 15,0 + 0,85 methyl)imidazolidin
33 4-(Heptanoylimino)-2,2,5,5-tetrakis(trifluormethyl)- 28,5 + 2,9 10,0 + 0,6 imidazolidin
36 4-(Carbäthoxyimino)-2,2,5,5-tetrakis(trifluor- 14,5 + 1,4 10,2 + 0,87 methyl)imidazolidin
37 4-(Carbomethoxyimino)-2,2,5,5-tetrakis(trifluor- 17,0 + 1,0 11,5 + 1,1 methyl)imidazolidin
38
4-(2-Dimethylaminoäthoxycarbonylimino)-2,2,5,5- 33,5 + 3,2 19,2 + 1,9 -tetrakis(trifluormethyl)imidazolidinhydrochlorid
Für die pharmazeutische Anwendung werden die gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen oral, parenteral oder in anderer Weise verabfolgt. Die Dosierung ist unterschiedlich und hängt beispielsweise ab von der zu behandelnden Krankheit, dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Ansprechen auf die Behandlung, einer vorherigen, gleichzeitigen und vorgesehenen späteren Medikation und Behandlung; dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten, der Häufigkeit der Behandlung und natürlich der gewünschten Wirkung.
Im allgemeinen wird der Wirkstoff in einer physiologisch vorteilhaften Menge verabfolgt. Die Behandlung kann mit einer Einzeldosis oder mit einer Vielzahl von Dosen über einen längeren Zeitraum verteilt erfolgen.
Natürlich kann man im Verlauf einer Behandlung eine oder mehrere stärkere Anfangsdosen geben, wenn dies angebracht ist und schnelles Ansprechen durch frühzeitige Verabfolgung verhältnismässig hoher Dosen gewünscht wird, worauf die wirksame Mindestdosis oder Erhaltungsdosis ermittelt wird.
Eine Einzeldosis des erfindungsgemässen Wirkstoffs ist selten höher als etwa 10 oder 20 mg/kg, jedoch können auch grössere Mengen verwendet werden, wenn dies im besonderen Fall erforderlich ist. Extrem kleine Dosen haben zwar einen gewissen Nutzen, aber in der Praxis wird eine Dosis von weniger als 0,001 bis 0,002 mg/kg selten angewendet. Gewöhnlich beträgt die Dosis 0,05 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg. Die Dosen können in den gleichen oder grösseren oder geringeren Mengen über eine gewisse Zeit gegeben werden, solange eine Besserung des Patienten festgestellt wird, oder solange dies unter den gegebenen Umständen notwendig ist.
Die Verbindung wird gewöhnlich mit einem nichttoxischen pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoff in den verschiedensten möglichen Zubereitungsformen verabfolgt. Diese Zubereitungen bestehen aus den nichttoxischen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffen und einer physiologisch nutzenden Menge des Wirkstoffs. Als nicht-toxische pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe eignen sich Flüssigkeiten, wie Wasser, aromatisches Wasser, Alkohole, Sirupe, Elixiere, pharmazeutische Schleime, z.B. Akaziengummi und Tragantgummi, öle, z.B.
solche aus Erdöl und tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z.B. Erdnussöl; Sojabohnenöl, Fischöl, wie Lebertran oder dgl., zur oralen Applikation; Wasser, Salzlösungen, wässrige Lactose, wässrige Maltose, wässrige Glucose (Dextrose), wässrige Saccharose oder dgl. zur Injektion. Als feste Trägerstoffe eignen sich Weichgelatinekapseln, Hartgelatinekapseln, Pillen oder Kapseln mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffs, Pulver, Tablettenhilfsstoffe und dgl. Geeignete feste oder flüssige nicht-toxische pharmazeutische Träger sind allgemein bekannt, und ihre Wahl erfolgt nach bekannten Gesichtspunkten. Eine grosse Zahl geeigneter Träger- und Hilfsstoffe ist in < (Remington's Practice of Pharmacy , E. W. Martin und E. F. Cook, 12. Auflage 1961, herausgegeben von Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, beschrieben.
Wie bereits erwähnt, enthalten die Zubereitungen den gemäss der Erfindung hergestellten Wirkstoff in einer physiologisch nutzenden Menge. In der Praxis bedeutet dies, dass der Wirkstoff gewöhnlich wenigstens etwa 0,001% des Gesamtgewichts der Zubereitung ausmacht.
Zur oralen Applikation in einem flüssigen Medium liegt die Konzentration gewöhnlich im Bereich von etwa 0,01 bis 2,0 Gew.-% Wirkstoff. Für die Injektion kommen Konzentrationen von 0,05 bis 0,5% in Frage. In Tabletten, Pulvern, Kapseln und dgl. kann der Wirkstoff gegebenenfalls bis zu 10 bis 50 Gew.-% oder mehr der Zubereitung insgesamt ausmachen.
Der erfindungsgemässe Wirkstoff kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren pharmazeutisch wirksamen Stoffen zur Erzielung kombinierter Effekte und zur kombinierten Behandlung kombiniert werden. Hierfür kommen beispielsweise Depressionen beseitigende Mittel oder Stimulantien, Vitamine, schmerzstillende Mittel, Beruhigungsmittel, Antibiotika, Hustenmittel usw. in Frage. Die Zubereitungen können natürlich geeignete pharmazeutische modifizierende Mittel, z.B. Farbstoffe, Süssstoffe oder andere Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler usw. enthalten.