Verfahren zur Herstellung von aromatischen Sulfamoylverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-5-sulfamoyT-anthranilsäuren der For mell
EMI1.1
worin jede der Gruppen R1, R2 und R4 für einen Salipha- tischen Rest, einen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Rest, worin der cycloaliphatische Rest gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen sein kann, einen araliphatischen Rest oder einen durch eine heterocyolische Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest steht,
jede der Gruppen R2 und R4 ebenfalls ein Wasserstoffatom bedeuten kann und R1 und R , wenn zusammengenommen, auch für einen bivalenten aliphatischen Rest stehen können, R3 ein Chlor- oder Bromatom darstellt und R5 einen aromatischen Rest oder eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters bedeutet, N-Acylderivaten da- von sowie Estern von solchen Säuren und Salzen dieser
Verbindungen.
Ein Rest aliphatischen Charakters stellt einen Rest dar, dessen an das Stickstoffatom, mit welchem der Rest aliphatischen Charakters verbunden ist, gebundenes Kohlenstoffatom nicht Teil eines aromatischen Systems ist. Ein solcher Rest ist z. B. ein aliphatischer Rest, wie ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, und stellt z. B.
eine Niederaikyl-, wie eine Methyl- oder Äthylgruppe, oder eine geradkettige oder verzweigte Propyl-, Butyl-,
Pentyl,- Hexyl- oder Heptylgruppe, z. B. Isopropyl-, Isobutyl- oder Neopentylgruppe, eine Niederalkenyl-, z. B. eine Vinyl-, Allyl-, Methallyl- oder 2-Butenylgruppe, oder eine Niederalkinyl-, z. B. eine Propargylgruppe, dar.
Ein weiterer Rest aliphatischen Charakters ist ein cycloaliphatischer Rest, wobei ein solcher monocydischer oder bicyclischer Natur sein kann, z. B. ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, der vorzugsweise 5-7 Ringkohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls, z. B. mit bis zu 4 Niederalkylgruppen, substituiert sein kann. Solche Reste sind z. B.
Cycloalkyl-, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, 2-Norbornanyl-, 7-Norbornanyl-, l-Dekahydfo-naphthyl; oder 2-Dekahydronaphthyireste, oder Cycloalkenyl-, wie 1- oder 2-Cyclopentenyl-, 2,4 Cyclopentadienyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl-, 2,5-Cy olohexadienyl- oder 5-Norbornen-2-yl-reste; die obigen Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen können, wie angegeben, z. B. durch eine, zwei oder drei Mlethylgruppen, substituiert sein.
Ein weiterer Rest aliphatischen Charakters ist ein cycloaliphatischaliphatischef Rest, z. B. ein cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, worin der aliphatische Teil z. B. einen Niederalkyl-, insbesondere Methyl-, sowie einen Athylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten Propyl- oder Butylrest darstellt. Solche aliphatische Reste können in irgendeiner zur Substitution geeigneten Stellung durch die oben genannten cycloaliphatischen Reste, z. B. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, wie den vorgenannten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen, substituiert sein. So sind cyclo aliphaüsch-aliphatische Reste dieser Art z. B. Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylreste.
Ein bivalenter Rest aliphatischen Charakters ist z. B. ein bivalenter aliphatischer Rest, wie ein bivalenter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein Niederalkylenrest, wie ein 1 2-Äthylenrest, oder ein geradkettiger oder verzweigter Propylen-, Butylen-, Pentylen-, Hexylen- oder Heptylenrest, oder ein Niederalkenylenrest, wie ein 2Butenl,4-yLn-, 2-Penten-1 ,5-ylen-, 3 Hexen-1,6-ylen- oder 3-Hepten-2,6-ylenrest.
Die obigen Reste aliphatischen Charakters können substituiert undloder ihre Kohlenstoffatome können in der Kette durch Heteroatome, z. B. ein Sauerstoff-, ein
Schwefel- und/oder ein gegebenenfalls substituiertes, wie
Niederalkyl-substituiertes Stickstoffatom, unterbrochen sein. Substituenten sind z. B. funktionelle Gruppen, wie freie oder funktionell abgewandelte, z. B. verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Halogen-, z. B. Fluor-, Chlor- oder Brom-, sowie Jodatome, Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Athoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxy- gruppen, Halogen-nie deralkoxygruppen, Niederalkyl- mercapto-, z. B.
Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, Halogen-niederalkylmercaptogruppen, oder durch Niederalkancarbonsäuren, z. B. Essig-, Propion-, Butter- oder Pivalinsäure, sowie durch Niederalkencar- bonsäuren, z. B. Acryl- oder Methacrylsäure, oder durch Ro-Benzoe-, R6-Phenyl-niederalkancarbon- oder R*S-Phenyl-niederalkencarbonsäuren, worin R6 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, Aminooder Diniederalkylammo-, z. B. Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe, oder ein Halogenatom steht, z. B.
durch eine Benzoe-, Phenylessig- oder Zimtsäure veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen. Weitere, einen Rest aliphatischen Charakters substituierende, funktionelle Gruppen sind z. B. freie oder funktionell abgewandelte, wie veresterte oder amidierte Carboxygrup- pen, oder Amino-, vorzugsweise sekundäre oder tertiäre Aminogruppen.
Reste aliphatischen Charakters, welche Substituenten enthalten und/oder durch Heteroatome untefbro- chen sind, stellen z. B. aliphatische Reste, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, dar, insbesondere Nie deraikylgruppen, die Substituenten tragen und/oder durch Heteroatome unterbrochen sind, wie Halogenniederalkyl-, z. B. 2-Chloräthyl-, 2-B rom äthyl-, 3,3 Difluorpropyl- oder 4-Chlorbutylgruppen, Niederalkoxy-niederalkyl-, z. B. 2-Äthoxyäthyl- oder 3-Methoxypropylgruppen, Niederalkylmercapto-niederalkyl-, z. B.
2-Athylmercapto-äthyllgruppen, Halogen-niederalkoxy- niederalkyl-, z. B. 2-(2-Chloräthoxy)-äthyl- oder 2-(2,2 Dichloräthoxy)-äthylaruppen, Halogen-niederaltkylmer- capto-nie deralkyl-, z. B. 2-(2,2,2-Trifluofäthyl-mer- capto)-äthylgruppen, Carbamoyl-niederalkyl oder N,N Diniederalkyl-carbamoyt-niederalkyl-, z. B.
Carbamoylmethyl-, N,N-Dimethyl-carbamoyl-methyl-, 2-Carbamoyl-äthyl- oder 2-N,N-Diäthyicarbamoyi-äthylgruppen, Mononiederalkyl - amino - niederalkyl-, Diniederalkyt- amino-niederalkyl- oder Niederalkyienamino-niederal- kyl-, sowie Niederoxaalkylen-amino-niederalkyl-, Nie derthiaalkylen-amino-niederalkyl- oder gegebenenfalls azasubstituierte, z. B. aza-niederalkyl-substituierte Niederazaalkylen - amino-niederaikylgruppen, worin der Oxasauerstoff, Thiaschwefel oder Azastickstoff von der Aminogruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, z.
B. 2-iiLhylamino-äthyl-, 2-Dimethylamino-äthyl-, 3-Diäthylamino-propyl-, 2-Pyrrolidino äthyl-, 2-Piperidinoäthyl-, 2-(4-Methyl - piperazino) äthyl- oder 2-Morpholino-äthylgruppen.
Andere Substituenten tragende und/oder durch Heteroatome unterbrochene Reste aliphatischen Charakters sind cycloaliphatische Reste, wie cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Cydalkyl- oder Cycloalkenylgruppen mit vorzugsweise 5-7 Ringkohlenstoffatomen, insbesondere solche, weiche durch Hetero- atome, in erster Linie durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sowie gegebenenfalls, z. B. durch niedere A1- kylgruppen, substituiert sind. Solche Reste sind z. B.
5-7gliedrige Monooxa-cycloalkyl- oder Monooxa-cyclo- alkenyl-, wie 2- oder 3-Tetrahydrofuryl-, 2,3-Dihydro
2-pyranyl- oder Tetrahydro-2-pyranyfreste.
Ferner stellen Substituenten tragende vuld/oder durch Heteroatome unterbrochene Reste aliphatischen
Charakters auch cycloaliphatisch-aliphatische Reste, wie cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoff reste, dar, insbesondere Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppen mit vorzugsweise 5 bis
7 Ringgliedern, wovon eines vorzugsweise ein Hetero atom, in erster Linie ein Sauerstoffatom, darstellt, wo bei diese Reste gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl gruppen, substituiert sein können. Solche Reste sind z. B. Monooxacycloalkyl-niederalkyl- oder Monooxa cycloalkenyl-niederalkylrest e mit vorzugsweise bis 7
Ringgliedern, z.
B. 2-Tetrahydro-furfuryl-, 2-Methyl 2- tetrahydro - furfuryl-, 2,3-Dihydro-2-pyranyl-methyl oder 2-Tetrahydro-pyranylgruppen.
Bivalente Reste aliphatischen Charakters, welche durch Heteroatome unterbrochen sein können, sind z. B bivalente aliphatische Reste, wie bivalente nli- phatische Kohlenwasserstoffreste, in welchen die Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, ein Schwefel und/ oder ein gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkylgruppen, substituiertes Stickstoffatom unterbrochen sein können.
Solche Reste sind z. B. Ni.dermonooxaalkylen-, Nie daermonothiaalkylen- oder gegebenenfalls aza-niederalkyl-substituierte Niederazaalkylenreste, worin der Oxasauerstoff, Thiaschwefel oder Azastickstoff vom Stick stoffatom, mit welchem der bivalente Rest verbunden ist, durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, z. B. 3-Oxa- 1 ,5pentylen-,3-Thia 1 ,5-penty- len-, 3 -Aza- 1 5-pentylen-, 3 -Methyl-3 -aza- 1,5 -penty- len-, 3-Äthyl-3-aza-1,5-pentylen- oder 3-Aza-1,6-hexy- lengruppen.
In den obigen Resten aliphatischen Charakters VOf- kommende Heteroatome sind vorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, mit weichem solche Reste als Substituenten verbunden sind, getrennt.
In araliphatischen Resten stellt der aliphatische Teil z. B. einen aliphatischen Koffienwasserstofftest, wie eine Niederalkyl oder Niederalkenylgruppe, dar, welche vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere eine Methylgruppe. Zusammen mit dem aromatischen Teil bilden diese Reste in erster Linie Arylniederalkyl oder Aryl-niederalkenylgruppen, in welchen der Arylrest monocyclischer oder bicyclischer Natur sein kann, wie z. B. Benzyl-, l-Phenyläthyl-, 2-Phenyl äthyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Phenyl-2-propyl-, 4-Phenylbutyl- oder 2-Phenyl-2-butyl- sowie Styryl oder Cinnamylgruppen.
Der Arylrest in den obigen araliphatischen Gruppen kann gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiede Substituenten, wie Niederalkylgruppen, z. B. die oben genannten, freie oder funktionell abgewandelte, z. B. verätherte oder veresterte Hydroxyoder Mercaptogruppen, wie Niederaikoxygruppen, z. B.
die obengenannten, Niederalkylen-, z. B. Methylendi oxy-, l,l-Athylendioxy- oder 1*2-Sithylendioxygruppen, Niederalkylmercaptogruppen, z. B. die obengenannten, oder Halogenatome, z. B. die obengenannten Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, primäre, sekundäre oder tertiäre Amino-, insbesondere Diniederalkylaminogrup- pen, z.
B. die obengenannten oder Acylaminogruppen, worin Acyl vorzugsweise einen der Acylreste der oben genannten Säuren, wie einen Niederalkanoyl-, sowie einen Niederalkenoyl-, aber auch einen R6-Benzoyl-, R6-Phenyl-niederalkanoyl- oder R6-Phenyl-niederalkeri- oylrest, darstellt, worin R6 die obengegebene Bedeutung hat, Sulfamoyl'gruppen, Carbamoylgruppen, Cyangruppen, oder aromatische Gruppen, insbesondere Monocycloaryl-, z. B. Phenylreste, die gegebenenfalls die obengenannten Substituenten enthalten können, substituiert sein. Bevorzugte aromatische Reste in arali- phatischen Gruppen sind R6-Phenylgruppen, worin R6 die obige Bedeutung hat.
Ein araliphatischer Rest kann im aromatischen Teil, insbesondere in einem bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Teil, partiell gesättigt und mit dem Stickstoffatom durch seinen gesättigten aliphatischen Teil verbunden sein. Solche Reste sind z. B. l-Indanyl-, 2 Indanyl-, 1,2,3 ,4-Tetrahydro-1 -naphthyl-, 1,2,3,4-Te- trahydro-2-naphthyl- oder 9-Fluorenyl- sowie 2-Indolinylreste.
In einem durch eine heterocyclische Gruppe o- matischen Charakters substituierten aliphatischen Rest stellt der aliphatische Teil vorzugsweise einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkyl- oder
Niederalkenylgruppe, welche vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatolme enthält, insbesondere eine Methylgruppe, dar. Die heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters sind monocyclischer sowie bicyclischer Natur und sind insbesondere monooxacyciische, monothiacyclische oder monoazacyclische Reste aromatischen Charakters. Zusammen mit dem Miphatischen Teil bilden sie z.
B. monocyclische sowie bicyolische Monooxacyclisch-nie deraikyl-, Monothiacyclisch - nie- deralkyl- oder Monoazacyolisch-niederalkyllgruppen, oder monocydische sowie bicyolische Monooxacy disch-niederalkenyl-, Monothiacyclisch-niederalkenya- oder Monoazacyclisch niederalkenylgruppen.
Heterocyclische Gruppen als Substituenten von aii- phatischen Resten können gegebenenfalls in gleicher Weise wie die obengenannten aromatischen Gruppen von araliphatischen Resten substituiert sein; sie stellen z. B. Pyridyl-, wie 2-, 3- oder 4Pyn.dylgruppen, Fu ryl-, wie 2- oder 3-Furylgruppen, oder Thienyl-, wie
2- oder 3-Thienylgruppen, aber auch Isoxazolyl-, wie 5-Isoxazolylgruppen, Oxazolyl-, wie 2-Oxazol'ylgrup- pen, Thiazolyl-, wie 2Thiazolylgruppen, Thianaphthyl-, wie 6-Thianaphthenyl- oder 2,3-Dihydro-6-thianaph- thenylgruppen, oder Benzimidazolyl-, wie 2Benzi- midazolylgruppen, dar.
Ferner kann ein Teil der heterocyclischen Gruppen, insbesondere von polycyclischer Art, gesättigt sein, wo bei eine solche Gruppe durch den gesättigten Teil all- phatischen Charakters gebunden sein kann und so einen durch eine heterocyclische Gruppe aromatischen Cha rakters substituierten aliphatischen Rest darstellt.
Ein aromatischer Rest R5 steht vorzugsweise für eine monocyclische oder bicyclische Arylgruppe, z. B.
einen der obengenannten Reste, während eine hetero cyclische Gruppe aromatischen Charakters R5 eine der obengenannten monocyolisohen sowie bicyclischen, ins besondere monooxacyclischen, monothiacyclischen oder monoazacyclischen Gruppen aromatischen Charakters, wie die obengenannten Reste, darstellt. R5 ist insbe sondere eine R6-Phenylgruppe, worin R6 die obenge- nannte Bedeutung hat.
Acylderivate von Verbindungen der vorliegenden
Erfindung sind vorzugsweise solche, weiche Acylreste von Niederalkancarbonsäuren, z. B. Essig-, Propion-, Butter- oder Pivalinsäure, aber auch von Niederalkencarbonsäuren, z. B. Acryl- oder Methacrylsäuren, oder von R6-Benzoe-, R6-Phenyl-niederalkancarbon- oder R6-Phenyl-niederalkencarbonsäuren, z. B. Benzoe-, Phenylessig- oder Zimtsäure, enthalten. Acylderivate sind diejenigen von primären sowie sekundären Ämino- gruppen, aber auch, wie oben erwähnt, von freien Hydroxy- oder Mercaptogruppen.
Die im Zusammenhang mit dieser Beschreibung durch den Ausdruck nieder bezeichneten organischen Gruppen, Reste oder Verbindungen enthalten, sofern nicht anders definiert, bis zu 7, in erster Linie bis zu 4 Kohlenstoffatome.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insber sondere dinretische, natriuretische und chlofiuretische Effekte mit schnellem Wirkungseintritt und hohen Urin-, aber niederen Kaliumausscheidungswerten. -Diese pharmakologischen Effekte können in Tierversuchen, z. B. an Säugetieren, wie Ratten oder Hunden, als Testobjekte nachgewiesen werden. Die Verbindungen sind deshalb pharmakologisch, z. B. als Testverbindungen in Tieren, sowie medikamentös, z. B. als diufetische, natriuretische und chloriuretische Verbindungen, verwendbar.
Ferner können die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen, verwendet werden.
Besonders wertvoll, insbesondere im Hinblick auf ihre pharmakologische, in erster Linie diuretische, natriuretische oder chloriuretische Wirksamkeit, sind die Verbindungen der Formel Ia
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worin R1' eine Niederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 5-7 Ring kohllensboffatomlenS eine Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe mit 5-7 Ring- und 14 Kettenkohlenstoffatomen, eine (R6'-Phonyl)-niederalkyl- gruppe, worin R6, ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niedera.lkylmercapto-, Trifluor- methyl- oder Diniederalkylaminogruppe oder ein Haio- genatom bedeutet,
und der die R6'-Phenylgruppe tfa- gende Niederalkylrest 14 Kettenkohlenstoffatome enthält, eine 14 Kettenkohlens toffatome enthaltende Niederalkylgruppe, die durch einen monocyclischen R6"-monooxacyclischen Rest aromatischen Charakters, worin R6" ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl- gruppe bedeutet, durch einen monocyclischen R6"monothiacyclischen Rest aromatischen Charakters oder durch.
einen monocyclischen R6"-monoazacyolischen Rest aromatischen Charakters substimiert ist, eine Fluor-niederaikyl- oder Chllor-niederalkylgruppe eine Niederalkoxy-niederalkyl- oder Niederalkyl-mercapto- niederalkylgruppe, eine Fluor-niederalkoxy-niederalkyl-, Chlor-niederalkoxy niederalkyl-, FluofniederalkyAl -mer- capto - niederalkylgruppe, Diniederalkylamino - nieder alkyl oder AlkylenLamino-niederalkylgruppen sowie eine Monooxacycloalkyl-niederalkylgruppe,
worin der Oxacycloalkylrest 5-7 Ringglieder und der Niederalkylrest 1-4 Kettenkohlénstoffatome enthält, darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederaikyl- sowie eine (R6'-Phenyl)-nie deralkylgruppe, worin der die R6,-Phe- nylgruppe tragende Niederalkylrest 1-4 Kettenkohlen- stoffatome enthält, bedeutet, R4' in erster Linie ein Wasserstoffatom als auch eine Niedesralkyl- oder (R6'- Phenyl)-niederalkylgruppe, worin der die R6'-Phenyl- gruppe tragende Niederalkylrest 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthält, darstellt, und R,' eine R6'-Phenylgruppe,
eine monocyclische Rs"-monooxacyclische Gruppe aromatischen Charakters, eine monocyclische R6"-mono- thiacyclische Gruppe aromatischen Charakters oder eine monocyclische R6"-monoazacyclische Gruppe aromatischen Charakters bedeutet, oder N-Niederalkanoylderivate davon, insbesondere solche, in welchen R2' einen Niederalkanoylrest darstellt, und Salze, wie pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze, z. B. Alkalimetall-, Erdalikalimetall- oder Ammoniumsalze, von solchen Verbindungen.
Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre pharrna- kologische, insbesondere ihre diuretische, natrinretische oder chiorinretische Wirksamkeit sind Verbindungen der obigen Formel Ia, worin R1' für einen Benzyl-, l-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, Furfurol oder Thenylrest steht, R2' ein Wasserstoffatom, eine Benzyl oder Niederalkanoylgruppe mit 1-4 Kohlensloffatomen bedeutet, Rj' ein Wasserstoffatom darstellt und R51 für eine Phenylgruppe steht, sowie Verbindungen der obigen Formel Ia, worin R1' für eine Benzyl-, l-Phe- nyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, Furfuryl-, Thenyl-, 2-Furyl2-äthyl-,
2-Thienyl-2-äthyl-, 2-Tetrahydro-furfuryl-, 2 Methyl-2-tetrahydro-furfuryl- oder 2,3 -Dihydro-2-pyra- nylmethylgruppe steht, R2' ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe bedeutet, R4, ein Wasser stoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und R5, für eine Phenyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-, Fluorpenyl-, Chlorphenyl-, Trifluormiethyl-phenyl-, Nitrophenyl-, Aminophenyl-, Biphenylyl oder Thianaphthyl- sowie für eine 2,3-Dihydrothianaphthylgnuppe steht, oder N-Niederalkanoylderivate davon und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze, z.
B. Alkalimetail-, ErdLalkalimetall- oder Ammoniumsalze, von Verbindungen der obigen beiden Gruppen.
Besonders hervorragende pharmakologische, insbesondere diuretische, natrinretische oder chloriuretische Wirkungen zeigen die 4-Chlor-N-furfuryl-5 -phenyl-sul famoylanthranils äure und die 4-Chlor-N-furfuryl-5- (4-methoxyphenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure und deren Salze, insbesondere Natriumsalze; bei oraler Verabreichung an Testtieren, wie Hunden, zeigen diese Verbindungen bei Dosen zwischen etwa 0,0002 und etwa 0,002 g/kg pro Tag ausgeprägte diuretische, natriuretische und chloriuretische Effekte.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II
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worin X ein Halogenatom darstellt, oder einen Ester, ein Säurehalogenid, ein Carbonsäureamid oder -hydrazid oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel R1-NH-R umsetzt und ein erhaltenes Carbonsäure- amid oder hydrazid durch Hydrolyse in die freie Säure überführt. Wenn erwünscht, kann innerhalb der Definition der Verbindungen der Formel I eine erhaltene Verbindung in eine andere übergeführt werden.
Ester von Ausgangsstoffen können z. B. diejenigen der Endstoffe sein. Carbonsäureamid- oder hydrazid Ausgangsstoffe können N-unsubstituiert oder, z. B.
durch einen oder mehrere Reste aliphatischen Charakters, araliphatische oder aromatische Reste, wie z. B.
den obengenannten, substituiert sein.
Das vorstehende Verfahren wird nach Standardmethoden in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, insbesondere solchen, welche gegen über den Reaktionsteilnehmern inert sind und diese zu lösen vermögen, und/oder von Katalysatoren oder Kon densationsmitteln und, wenn notwendig, in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder bei einer erhöhten Temperatur und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.
In der obigen Reaktion wird das Amin zur Neutrali- sierung von entstehender Säure vorzugsweise im Über- schuss angewandt. Falls äquivalente Mengen verwendet werden, kann die Anwesenheit eines zusätzlichen Kondensationsmittels, wie einer anofganischen oder organischen Base, z. B. eines Alkalimetalicarbonats oder -hydrogencarbonats, oder einer tertiären Stickstoffnase, wie eines Triniederaikyl am ins, N,N-Dimethylanillns oder Pyridins, erwünscht sein.
Ein erhalten es Carbonsäureamid oder -hydrazid wird, wie angegeben, z. B. durch Hydrolyse in üKicher Weise, wie Behandeln mit einer Base, z. B. mit einem wässrigen Alkalimetall- oder Erdalkaiimetallhydroxyd sowie quaternärem Ammoniumhydroxyd, in die freie Säure übergeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So lassen sich z. B. Verbindungen, in welcher R/ und/cder R4 für Wasserstoff steht, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, worin der organische Rest mit einem den Gruppen R. und R4 entsprechenden organischen Rest R bzw. R4 übereinstimmt, und z. B. einer Halogenwasserstoffsäure oder einer organischen Sulfonsäure umsetzen. Erhältliche Verbindungen mit einer Hydroxygruppe oder einer primären oder sekundären Aminogruppe können z. B.
durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer geeigneten Säure, wie einem Halo- genid oder einem Anhydrid davon, z. B. mit Thienyl chlorid, Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, acyliert werden. Acylderivate oder Ester können, z. B. durch Behandeln mit sauren oder alkalischen Hydrolys emit- teln, hydroxyliert werden, während Ester in an sich bekannter Weise umgeestert und Säuren verestert werden können.
Die Verbindungen der Erfindung können je nach Reaktionsbedingungen, unter welchen das Verfahren ausgeführt wird, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden; diese Salze werden ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst. Es sind dies insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze, wie diejenigen von freien Säuren mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Ka lium-, Magnesium- oder Caldumsalze, oder Ammo niemsalze mit Ammoniak oder Aminen, z. B. solchen der Formel R1NH-R; geeignete Amine sind z. B.
Mono-, Di- oder Triniederalkylamine, Mono-, Di- oder Tricycioalkylamine, Mono-, Di- oder Tricycloalkylniederalkylamine, Mono-, Di- oder Tfiaralkylamine, gemischte Amine oder tertiäre Stickstoffbasen aroma- tischen Charakters, wie Pyridin, Coliidin oder Lutidin.
Erhaltene Verbindungen mit basischen Gruppen können auch Säureaddlitionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionss alze, bilden, wie Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder mit organischen, wie aliphatischen oder arornatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B.
Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4 < Aminosali- cyl-, Embon-, Nikotin-, Methansulfon-, ÄthansuWon-, Hydroxyäthansulfon;, Athylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthaiinsulfon-, Sulfanil- oder N-Cyclohexylsulfonsäure, sowie Methionin, Trypto plan, Lysin oder Arginin oder Ascorbinsäure.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn- und zweckgemäss gege benenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach Ausgangsmaterial in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines der genannten funktionellen Derivate, wie z. B. eines Salzes davon, verwendet wird.
Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorteilhafterweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im vorstehenden als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen. Die Ausgangsstoffe sind neu, und sie werden in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen einer 2,4-Dihalogen-benzoesäure oder eines funktionellen Derivates davon mit Chlorsulfonsäure, gefolgt von Behandeln einer so erhältlichen 5-Chlorsulfonyl 2,4-dihalogen - benzoesäure oder eines funktionellen Derivates davon mit einem Amin der Formel R4-NH-R5, gebildet, wobei man ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin X für ein Halogenatom steht, oder ein funktionelles Derivat davon erhält. Letzteres, z.
B. ein Ester, ein Halogenid, ein Amid oder ein Hydrazid, kann auch in an sich bekannter Weise, ausgehend von den entsprechenden Säuren der Formel II, gebildet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung könnwn in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche einen weiteren Gegenstand der vorlieliegenden Erfindung bilden, verwendet werden. Solche Präparate enthalten die Aktivstoffe zusammen mit anorganischen oder organischen, feste,nfoder flüssigen pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterialien, welche sich insbesondere für die enterale, z. B. orale, wie auch die parenterale Verabreichung eignen. Trägerstoffe sind insbesondere Substanzen, welche gegenüber der pharmakologisch aktiven Verbindung inert sind, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Zucker, wie Milchzucker, Glukose oder Sukrose, Stärken, wie Mais-, Weizenoder Reis stärke oder Pfeilwurzstärke, SteLafinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, pflanzliche Fette oder Öle, Gummi, Algininsäure, Benzylalkohole, Glykole, wie Polyäthylenglykol oder Propylenglykol, oder irgendwelche andere bekannte Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger Form als Lösung, Suspension oder Emulsion vorliegen.
Sie können sterilisiert werden und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabillsierungs-, Netz- oder Emuigiermittel, Lösungsvermittlef, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer, als auch andere pharmakologisch wirksame und therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt; üblicherweise enthalten sie von etwa 0,1% bis etwa 75 %, vorzugsweise von etwa 1 CO bis etwa 50 S; des aktiven Wirkstoffes.
Die Erfindung umfasst ebenfalls veterinärmedizinisch anwendbare pharmazeutische Präparate, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur am men mit Trägerstoffen enthalten; letztere sind üblicherweise die in den obengenannten phlarmzeutischen Präparaten enthaltenen Trägerstoffe, und die Präparate weisen analoge Mengen des aktiven Wirkstoffes, wenn erwünscht, zusammen mit anderen pharmakologisch aktiven Komponenten auf.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Ein Gemisch von 2,4 g 2,4-Dichlor-5-phenylsulf amoyl-benzoesäufe, 10 ml 2-=3ithoxyäthranol und 2,7 g Furfufylamin wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird es in 50 mi 2n Salzsäure ausgegossen, die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und der Rückstand in 50 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst; die Lösung wird 2mal mit Äther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert; die 4-Chlor-N-fur furyl-5-phenylsulfamoyllanthfanilsäufe der Formel
EMI5.1
schmilzt bei 210-212 (mit Zersetzen).
Ersetzt man im obigen Beispiel das Furfurylamin durch eine äquivaiente Menge Benzylamin, so erhält man die N-Benzyl-4-chlor-5-phenylsuifamoyl- anthranil- säure der Formel
EMI5.2
die nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol bei 226-228 schmilzt.
Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Unter Rühren versetzt man bei Zimmertemperatur 250 g Chlorsulfonsäure portionenweise mit 50 g 2,4 Dichlorbenzoesäure. Die erhaltene Lösung wird auf etwa 1800 erhitzt und während 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf Eis ausgegossen. Das wässrige Gemisch wird filtriert, der Filterrückstand mit Wasser gewaschen und in 400 ml Essigsäureäthylester gelöst, die Lösung getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan trituriert, wobei man die 5-Chlorsulfonyl-2,4-dichlor-benzoesäure erhält.
Ein Gemisch von 5,8 g 5-Chlorsulfonyl-2,4-dichior- benzoesäure, 7,5 g Anilin und 50 ml Essigsäureäthyl- ester wird während 4 Stunden bei Zimmerte!mperatur gerührt, dann filtriert; der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 2n Salzsäure trituriert, die wässrige Lösung labde- kantiert und der Rückstand in 100 mi einer 10 % igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung aufgenommen und filtriert, wobei man den Rückstand A erhält. Das Filtrat wird mit Äther gewaschen und die wässrige Schicht mit Salzsäure angesäuert.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man die 2,4-Dichlor-5 -phenylsull amoyl-benzoesäure, F. 211-213 , erhält. Der Rückstand A, aus wässrigem Sithanol umkristallisiert, ergibt das 2,4-Dichlor-phenylsulfamoylbensäure-N-phe- nylamid, F. 173-175 .
Beispiel 2
Ein Gemisch von 3 g 4-Chlof-N-furfufyl-5-phenyl- sulfamoyl-anthranilsäure-N-phenylamid, 30 mi einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung, 10 ml Wasser und 10 ml 2-Methoxyäthanol wird während 3 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen- gelassen, dann in 60 ml 2n Salzsäure ausgegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 35 mi einer 10%igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung gleöst. Die Lösung wird mit Essigsäureäthylester gewaschen, die wässrige Schicht abgetrennt und mit Salzsäure angesäuert.
Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man die 4 < Chlor-N-furfuryl-5- phenylsulfamoyl-anthranilsäure, F. 212-214 (mit Zersetzen), erhält; das Produkt ist mit der nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung identisch.
Das Ausgangsmaterial! kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch von 6 g 2,4 Dichlor-5-phenylsulf- amoylbenzoesäure-N-phenylamid, 5,6 g Furfurylamin und 20 ml 2Methoxyäthanol wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 4 Stunden am Rückfluss gekocht und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann auf 100 ml 2n Salzsäure ausgegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, der Filterrückstand in Äther gelöst und die organische Lösung mit 0,5n Salzsäure, einer 10 % igen Kalwumcarbo- natlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft; das erhaltene 4- Chlor-N-furfryl-5-phenylsulfamoyl-anthra- nilsäure-N-phenylamid schmilzt bei 114-117 .
Beispiel 3
Ein Gemisch von 3,1 g 2,4-Dichlor-5-(4-methyl- phenyl-sulfamoyl)-benzoesäure, 3,4 g Furfurylamin und 10 ml 2-Methoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird mit 2n Salzsäure behandelt; der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und in einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wird mit Äther gewaschen, die wässrige Schicht abgetrennt und mit Salzsäure sauer gestellt, der Niederschlag abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Die 4-Chlor-N-furfuryl-5-(4- methyl-phenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure der Formel
EMI6.1
schmilzt bei 218-220 .
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 5,8 g 2,4-Dichllor-5-chlofsulfonyl- benzoesäure in 50 mi Essigsäureäthylester wird unter Rühren mit 8,6 g p-Toiuidin, gefolgt von 100 ml Essigsäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, unter Rühren während 2 Stunden am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit Essigsäureäthylester gewaschen, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 10 ml konzentrierter Salzsäure behandelt, dann mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit einer 10 % igen wässrigen Kalium carbonatlösung extrahiert.
Die wässrige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abfiel triert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Ätha- nol umkristallisiert. Die so erhaltene 2,4-Dichlor-5-(4 methyl - phenyl - sulfamoyl) - benzoesäure schmilzt bei 202-204 .
In gleicher Weise erhält man nach dem oben be schriebenen Verfahren bei Verwendung von äquivalenten Mengen der Ausgangsstoffe folgende Verbindungen:
4-Chlor-N-furfuryl-5-(4methoxyphenyl- sulfamoyl)-anthranilsäure, F. 208-209 (Zer setzen), nach Umkristallisieren aus Äthanol; die als Ausgangsmaterial verwendete 2,4-Dichlor 5-(4-methoxy-phenyl-sulfamoyl) benzoesäure schmilzt nach Umkristallieren aus
Methanol bei 224-226 ; 4-Chlor-5-(4-fluor-phenyl-sulfamoyl)-N-furfuryl- anthranilsäure, F. 207-208 (Zersetzen), nach
Umkristallisieren aus Äthanol;
die als Ausgangs material verwendete 2,4-Dichlor-5 - (4-ffuor- phenyl-sulfamoyl)-benzoesäure schmilzt nach
Umkristallisieren aus Äthanol bei 231-233 ; 4-Chlor-5-(2-chlor-phenyl-sulfamoyl) -N-furfuryl- anthranilsäure, F. 201-203 (Zersetzen), nach
Umkristallisieren aus Äthanol; die als Ausgangs material verwendete 2,4-Dichlor-5 -(2- chlor- phenyl-sulfamoyl)-benzoes äure schmilzt nach
Umkristallisieren aus Äthanol bei 168-170 ; 4-Chlor-5-(3 -chlor-phenyl-sulfamoyl)-N-furfuryl- anthrani!lsäure, F. 216-218 (Zersetzen), nach
Umkristallisieren aus Äthanol;
die als Ausgangs material verwendete 2,4-Dichlor-5-(3-chlor- phenyl-sulfamoyl)-benzoesäure schmilzt nach
Umkristallisieren aus Äthanol bei 190-192 ; 4-Chlor-5 (4-chlor-phenyl-sulfamoyl)-N-furfuryl- anthranilsäure, F. 218-220 (Zersetzen), nach
Umkristallisieren ans Äthanol; die als Ausgangs material verwendete 2,4-Dichlor-5-(4-chlor- phenyl-sulfamoyl)N-furfuryl-benzoes äure schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 238-240 ; 4-Chlor-N-furfuryl-5 -(3-trifluormrethyl-phenyl- sulfamoyl)-anthranilsäure, F. 230-232 (Zer setzen), nach Umkristallisieren aus Äthanol;
die als Ausgangsmaterial verwendete 2,4-Dichlor
5-(3-trifluormethyl-phenyl-sulfamoyl)- benzoesäure schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 214-216 ; 4-Chlor-N-furfuryl-5-(4-trifluormethyl-phenyl- sulfamoyl)-anthranils äure, F. 223 (Zersetzen), nach Umkristallisieren aus Äthanol; die als Aus gangsmaterial verwendete 2,4-Dichlor-5 (4-tritiuor-methylthenyl-sulfamoyl) óenzoe säure schmilzt nach Umkristallisieren aus äthanol bei 238-239 ; 4-Chlor-N-furfuryl 5-(4-nitro-phenyl- sulfamoyl)-anthranilsäure, F. 225 (Zersetzen), nach Umkristallisieren aus Äthanol;
die als Aus gangsmaterial verwendete 2,4-Dichlor-5 -(4- nitro-phenyl-sulfamoyl)-benzoesäure schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 269 bis 271 ; und
5-(2-Biphenylyl-sulfamoyl)-4-chlor-furfuryl- anthranilsäure, F. 188-189 (Zersetzen), nach Umlkristallisieren aus Äthanol; die als Ausgangs material verwendete 5-(2-Biphenylyl-sulàmoyl)- 2,4-dichlor-benzoesäure schmilzt nach Umkri stailisieren aus Äthanol bei 175-176 .
Beispiel 4
Ein Gemisch von 4 g 5-(4-Acetylamino-phenyl-sulfamoyl)-2,4-dichlor-benzoes äure, 3,9 g Furturylamin und 10 mi 2-Methoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht und nach dem Abkühlen mit 2n Salzsäure behandelt.
Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und in einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Izö- sung wird mit Äther gewaschen, die wässrige Schicht abgetrennt und mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man die 5-(4-Acetylamino-phenyl-sulfamoyl)-4- chlor-N-furfuryl-anthranilsäure der Formel
EMI7.1
erhält, welche bei 248 (Zersetzen) schmilzt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 5,8 g 5-Chlorsulfonyl-2,4-dichlor- benzoesäure in 50 mi Essigsäureäthylester wird mit 12 g 4-Amino-acetanilid, gefolgt von 50 mi Essigsäureäthylester, behandelt. Das Gemisch wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und während 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der Rückstand (A) wird mit Essigsäureäthylester gewaschen; das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand (B) mit Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure trituriert, dann filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die vereinigten Rückstände (A) und (B) werden in 60 mi einer 10 % igen wässrigen KaW liumcarbonatlösung gelöst, die Lösung mit Äther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man die 5-(4-Acetylamino phenyl-suifamoyl)-2,4- dichlor-ben20esäure, F. etwa 1500, erhält.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 5,3 g 5-(4-Aminophenyl-sulf- amoyl) -2,4- dichlor - benzoesäure - hydrochlorid, 5,4 g Furfurylamin und 15 mi 2-Methoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml 2n Salzsäure behandelt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, bei Zimmertemperatur mit 40 mi Wasser trituriert und wiederum filtriert, mit einer kleinen Menge eiskaltem Wasser und Äther gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Die so flerhaltene 5-(4-Aminophenylsulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure der Formel
EMI7.2
schmilzt bei etwa 2300.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 7,1 g 5-(4-Aoetylamino-phenyl- sulfamoyl)-2,4 dichlor-benzoesäure und 60 mi einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 90 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und der Filterrückstand in Äthanol aufgenommen, dann filtriert. Durch Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man das 5-(4-Aminophenyl-sulfamoyl)-2,4-di- chlor-benzoesäuçe-hydrochlorid, F. 185 (Zersetzen).
Beispiel 6
Ein Gemisch von 6,5 g 2,4-Dichlor-5-phenyl-sulf- amoyl-benzoesäure, 8 g 2-Tetrahydrofuruuryl-amin und 30 mi 2-Methoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird auf 180 mi 2n Salzsäure ausgegossen, der Niederschlag abfiltricrt und in einem Mörser zerkleinert, mit Wasser gewaschen und mehrmals aus wässrigem äthan'oil umkristallisiert. Die so erhaltene 4-Chlor-5-phenylsulfamoyl-N (2-tetrahydro -furfuryl) -anthranils äure der Formel
EMI8.1
schmilzt bei 23 8-2390.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 3,5 g 2,4-Dichlor-5-phenyl-sullf- amoyl-benzoesäure, 4,6 g 2-Methyl-2-tetrahydrofurfu rylamin und 10 ml 2-Metlhoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht und während 16 Stunden bei Zimmertem- peratur gerührt, dann auf 80 ml 2n Salzsäure ausgegossen. Der Niederschlag wird abgetrennt und in einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst.
Die Lösung wird mit Äther gewaschen, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; die so erhaltene 4-Chlor-N-(2-methyl- 2-tetrahydrofurfuryl) -5- phenylsulfamoylzanthranilsäure der Formel
EMI8.2
schmilzt bei 207-2080.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 6,5 g 2,4-Dichlor-5-phenylsuif- amoyl-benzoesäure, 9,05 g 2,3 -Dihydro-2-pyranyl-me- thylamin und 30 ml 2-Methoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird auf 180 ml 2n Salzsäure ausgegossen, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; die so erhaltene 4-Chlor-N-(2,3-dihybo-2-pyranykmethyl)- 5-phenyl-sulfamoylzanthranilsäure der Formel
EMI8.3
schmilzt bei 115-117 (Zersetzen).
Beispiel 9
Ein Gemisch von 81,4 g 4-Chlor-N-furfuryl-5-phe nyl-sulfamoyl-anthranilsäure, 110 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung und 100 ml Wasser wird bis zur vollständigen Lösung bei etwa 50-60 erhitzt. Die Lösung wird filtriert, das Filtrat abgekühlt und mit einigen Kristallen von vorher hergestelltem Natriumsalz der 4 - Chlof - N - furfuryl-5-phenyl-sulfamoyl-anthranlilsäure angeimpft und in der Kälte stehengelassen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge Eiswasser gewaschen und bei 60 in 100 ml Isopropanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird langsam gekühlt und dann in der Kälte gehalten.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 75 ml kaltem Isopropanol trituriert, wiederum filtriert und getrocknet; das so erhaltene Na- triumsalz der 4-Chlor-N-furfuryl-5 -phenyl-sulfamoyl- anthranilsäure schmilzt bei 244-246 (Zersetzen).
Beispiel 10
Ein Gemisch von 2 g N-Benzyl-4-chlor-5-phenyl sulfamoylXanthranilsäure, 2 ml Essigsäureanhydrid und 8 mi Pyridin wird während einer Stunde anf dem Dampfbiad erhitzt, dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure schwach sauer gestellt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und in Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit Wasser und einigen Tropfen Salzsäure versetzt, der Niederschlag abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; die N-Acetyl-N-benzyl-4-chlor-5-(N-ace- tyl-N-phenyl-sulfamoyl)anthranilsäure der Formel
EMI8.4
schmilzt bei 206-208 .
Beispiel 11
Ein Gemisch von 113,3 g 2,4-Dichlor-5-phenyl sulfamoyl-benzoesäwre, 500 ml 2-Methoxyäthanol und 126 g Furfurylamin wird unter Rühren während 4 Std.
in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht.
Das kalte Gemisch wird dann langsam unter Rühren auf 2500 ml 2n Salzsäure ausgegossen, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 1000 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die dunkle Lösung wird 3mal mit je 125 ml Me thylenchlorid gewaschen; die wässrige Schicht wird dann vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag abfiltriert und in 1000 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt und heiss flitriert; das Filtrat wird mit 1000 ml heissem Wasser versetzt.
Beim Abkühlen auf 150 kri stallisiert die 4-Chlor-N-furfuryl-5-phenyl-sulfamoyl anthranilsäure aus, wird abfiltriert und getrocknet; sie schmilzt bei etwa 2060, wobei der Schmelzpunkt nach emem weiteren Umkristallisieren auf 208-210 gebracht werden kann.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 150 g 2,4-Dichlor-benzoesäure und 600 g Chlorsulfonsäure wird unter Rühren während 3 Stunden bei 150-1550 erhitzt. Darauf werden 223 g ChLorsulfonsäure unter vermindertem Druck abdestil- liert und der kalte Rückstand in ein Gemisch von 1650 g Eis und 125 mi Wasser ausgegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und in 800 ml Essigsäureäthylester gelöst.
Die Lösung wird getrocknet und filtriert, das Filtrat mit 600 ml Essigsäureäthylester verdünnt und die Lösung, enthaltend die 2,4-Dichlor-5 -chier-sulfonyl-ben- zoesäure, in einem Wasserbad gekühlt. Ein Gemisch von 216 g Anilin und 220 ml Essigsäureäthylester wird so zugegeben, dass die Temperatur unter 300 bleibt.
Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden bei 25-300 gerührt, dann mit 4 g Aktivkohle versetzt und abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit 125 mi Essigsäureäthylester gewaschen, die vereinigten Filtrate zuerst mit 450 mi 3n Salzsäure, dann mit 550 ml Wasser gewaschen und schliesslich mit 700 mi einer 7 %igen wässrigen Natriumcarbonatlösu°tg extrahiert. Der basische wässrige Extrakt wird abgetrennt und vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure angesäuert; der Niederschlag wird abfiltriert und bei 750 unter vermindertem Druck getrocknet; die so erhaltene 2,4-Dichlor-5-phe nyl-sulfamoyl-benzo es äure schmilzt bei 212-2160.
Beispiel 12
Ein Gemisch von 2,9 g 2,4-Diehlor-5-(2,3-dihydro- 6-thionaphthenyl-sulfamoyl)-benzoesäure, 1 ml 2-Methoxyäthanol und 0,5 mi Benzylamin wird während 4 Std.
bei 1300 erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 5 ml 2n Salzsäure und 5 ml Wasser zugegeben, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung triturieft.
Die alkalische Lösung wird filtriert, das Filtrat mit Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene N-Benzyl-4-chlor-5-(2,3-dihydro-6-thionaplhthenyl -suif- amoyl)-anffiranllsäure der Formel
EMI9.1
schmilzt bei 1500 (Zersetzen).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 1,9 g 6-Amino-2,3-dihydro-thionaphthen in 25 mi Essigsäureäthylester und 3 ml Pyridin wird langsam unter Rühren mit 2,9 g 5-Chlor-sulf- onyl-2,4-dichlor-benzoesäure versetzt. Das Gemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und während 16 Stunden stehengelassen, dann mit Salzsäure stark sauer gestellt und mit Essigsäureäthyl ester extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer 1n wässrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen und filtriert, das Filtrat wird angesäuert und der Niederschlag abfiltriert.
Nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol, dann aus Methanol erhält man die 2,4-Dichlor 5 - (2,3 - dihydre 6- thionaphthenyl - sulàmoyl)-benzoe- säure.
Beispiel 13
Ein Gemisch von 3,6 g 2,4-Dichlfor-5-(N-methyl-N- phenyl-sulfamoyl)-benzoesäure, 3,9 g Furfuryllamin und 10 mi 2-Methoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird in 50 ml 2n Salzsäure ausgegossen, der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zusammen mit 50 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung erhitzt. Die erhaltene Suspene sion wird mit Wasser und Äther so lange verdünnt, bis sich zwei klare Schichten bilden. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert.
Der Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristalllisiert; die so erhaltene 4- Chlor N - furfuryl-5-(N-methyl-N-phenyl-sulfamoyl)- anthranilsäure der Formel
EMI9.2
schmilzt bei 171-1720.
In ähnlicher Weise kann die N-Benzyl-4 chlor-5 -(N-m'ethyl-N-phenyl-su'lfamoyl) lanthr nilsäure, F. 146-1660, erhalten werden.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden.
Eine Lösung von 11,6 g 5 - Chlorsulfonyl-2,4-di chlor-be,nzoesäure in 100 ml Essigsäureäthylester wird langsam mit 17,1 g N-Methylanilin versetzt; das Gemisch wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wird unter vefmin- dertem Druck eingedampft und der Rückstand in Wasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure aufgenommen.
Das Gemisch wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, der organische Extrakt mit Wasser gewaschen und mit einer 10 % eigen wässrigen Kaliumcarbontatlösung geschüttelt. Die wässrige basische Phase wird abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert; der Nie derschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkrisallisiert, wobei man die 2,4-Dichlor-5 -(N-me- thyl-N-phenyl-Fulfamoyl)-benzoesäure, F. 170-1710, erhält.
Beispiel 14
Ein Gemisch von 3 g N-B'enzyi-4-chior-5-(N-me- thyl-N-phenyl-sulfamoyl)anthranilsäure, 12 g Pyridin und 3 ml Essigsäureanhydrid wird auf dem Dampfbad während seiner Stunde unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf 120 ml Wasser ausgegossen; das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, der gebildete Niederschlag abfiltriert und aus wässrigem Methanol umkristallisiert.
Die so erhaltene N-Acetyl- N-benzyl-4-chlor-5 -(N-meffiyl-N-phenyl-sulfamoyl) -l lan- thranilsäure der Formel
Beispiel 17
Eine Lösung von 1,8 g N-Benzyl-4-chlor-5-phrenyl- sulfamoyl-anthranilsäure-methylester in 20 ml Methanol und 10 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 20 Minuten am Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck konzentriert. Das wässrige Konzentrat wird mit Wasser verdünnt, mit Äther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert.
Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; die so erhaltene N-Benzyl-4-chlor-5 phenyl-sulfamoylwanthranilsäure, F. 226-228 , ist mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhaltenen Produkt identisch.
Beispiel 18
Tabletten, enthaltend 0,05 g des Aktivstoffes, können wie folgt hergestellt werden (für 10 000 Tabletten):
Bestandteile
Natriumsalz der 4-Chlor-N-furfuryl 5-phenyl-sulfamoyl-anthranilsäure 500 g Miichzucker 1706 g
Maisstärke . . . 90 g
Polyäthylenglykol 6000 90 g
Talk (Pulver) 90 g
Magnesiumstearat .......................... 24 g gereinigtes Wasser ........................ q. s.
Die pulverförmigen Bestandteile werden durch ein Sieb (Sieböffnung: 0,6 mm) getrieben. Das Natriumsalz der 4-Chlor - N - furfuryl - 5-phenylsulfamoyl-anthranil- säure, die Laktose, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Maisstärke werden in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Maisstärke wird in 45 mi Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung des Polyäthylenglykols in 180 ml Wasser gegeben. Das Pulvergemisch wird mit der erhaltenden Paste versetzt und granuliert, wobei man, wenn notwendig, eine weitere Menge Wasser zu setzt.
Das Granulat wird während 16 Stunden bei 350 getrocknet, dann in einem Sieb (Sieböffnung: 1,2 mm) zerkleinert und in Tabletten verarbeitet, wobei man konkave Stempel (Durchmesser: 7,1 mm) verwendet.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-5-sulfam oylWanthranilsäuren der Formel
EMI10.1
worin jede der Gruppen R1, Rs und R4 für einen aliphatischen Rest, einen cycloaliphatischen oder cycloalipha- tisch-aliphatischen Rest, worin der cycloaliphatische Rest gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen sein kann, einen araliphatischen Rest oder einen durch eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest steht, jede der Gruppen R2 und R4 ebenfalls ein Wasserstoffatom bedeuten kann und R1 und R, wenn zusammengenommen,
auch für einen bivalenten aliphatischen Rest stehen können,
EMI10.2
schmilztbei 176-177 (Zersetzen).
Beispiel 15
Ein Gemisch von 6,9 g 2,4-Dichlor-5-phenyl-sulfamoyl-benzoesäure, 20 ml 2-Methoxyäthanol und 9,7 g N-Benzyi-N-methylamin wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird auf 100 mli 2n Salzsäure au6lgegos- sen, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Das Gemisch wird mit Äther gewaschen, die wässrige Schicht abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nr gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; die so erhaltene N-Benzyl-4-chlor-N-methyl-5-phenyl-sulf- amoyl-anthranilsäure der Formel
EMI10.3
schmilzt bei 183-184 (Zersetzen).
In analoger Weise erhält man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe den amorphen N-Benzyl-4 chlor - 5 - phenyl - sulfamoylXanthranilsäure - methylester, der im Infrarotspektrum unter anderen Banden bei
1750 und 1250 cm1 aufweist.
Beispiel 16
Ein Gemisch von 3 g N-Benzyl'4-chlor-N-methyl-5- phenyl-sulfamoyl-anthranilsäure, 12 ml Pyridin und 3 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rühren auf dem Dampfbad während einer Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf 120 ml Wasser ausgegossen, das Gei misch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand wird in einer minimalen Menge warmem Äthanol gelöst, die Lösung wird filtriert und auf Zimmertemperatur abge- kühlt.
Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit wässrigem Äthanol gewaschen; die so erhaltene 5-(N-Acety1-N-phenyl-sulfamoyl)-Nbenzyl -4- chforN- methyl-anthranilsäure der Formel
EMI10.4
schmilzt bei 191-192 (Zersetzen).
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Process for the preparation of aromatic sulfamoyl compounds
The invention relates to a process for the preparation of 4-halo-5-sulfamoyT-anthranilic acids of the formula
EMI1.1
wherein each of the groups R1, R2 and R4 is a saliphatic radical, a cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical, in which the cycloaliphatic radical can optionally be interrupted by heteroatoms, an araliphatic radical or an aliphatic radical substituted by a heterocyclic group of aromatic character ,
each of the groups R2 and R4 can also represent a hydrogen atom and R1 and R, when taken together, can also represent a divalent aliphatic radical, R3 represents a chlorine or bromine atom and R5 represents an aromatic radical or a heterocyclic group of aromatic character, N- Acyl derivatives thereof and esters of such acids and salts thereof
Links.
A radical of aliphatic character represents a radical whose carbon atom bonded to the nitrogen atom to which the radical of aliphatic character is connected is not part of an aromatic system. Such a remainder is e.g. B. an aliphatic radical such as an aliphatic hydrocarbon radical, and represents e.g. B.
a lower alkyl, such as a methyl or ethyl group, or a straight-chain or branched propyl, butyl,
Pentyl, hexyl or heptyl group, e.g. B. isopropyl, isobutyl or neopentyl group, a lower alkenyl, e.g. B. a vinyl, allyl, methallyl or 2-butenyl group, or a lower alkynyl, e.g. B. a propargyl group.
Another radical of aliphatic character is a cycloaliphatic radical, which can be monocyclic or bicyclic in nature, e.g. B. a cycloaliphatic hydrocarbon radical, which preferably contains 5-7 ring carbon atoms and optionally, z. B. with up to 4 lower alkyl groups, may be substituted. Such residues are e.g. B.
Cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 2-norbornanyl, 7-norbornanyl, 1-decahydfo-naphthyl; or 2-Dekahydronaphthyireste, or cycloalkenyl, such as 1- or 2-cyclopentenyl, 2,4 cyclopentadienyl, 1-, 2- or 3-cyclohexenyl, 2,5-cyclohexadienyl or 5-norbornen-2-yl - leftovers; the above cycloalkyl and cycloalkenyl groups can, as indicated, e.g. B. be substituted by one, two or three methyl groups.
Another radical of aliphatic character is a cycloaliphatic-aliphatic radical, e.g. B. a cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radical, wherein the aliphatic part z. B. represents a lower alkyl, especially methyl, and an ethyl radical or a straight-chain or branched propyl or butyl radical. Such aliphatic radicals can be in any suitable position for substitution by the above-mentioned cycloaliphatic radicals, e.g. B. cycloaliphatic hydrocarbon radicals, such as the aforementioned cycloalkyl or cycloalkenyl groups, may be substituted. So are cyclo aliphatic aliphatic radicals of this type z. B. cycloalkyl-lower alkyl or cycloalkenyl-lower alkyl radicals.
A divalent radical of aliphatic character is e.g. B. a divalent aliphatic radical, such as a divalent aliphatic hydrocarbon radical, e.g. B. a lower alkylene radical, such as a 12-ethylene radical, or a straight-chain or branched propylene, butylene, pentylene, hexylene or heptylene radical, or a lower alkenylene radical, such as a 2-butenl, 4-yLn-, 2-pentene-1, 5-ylene, 3-hexen-1,6-ylene or 3-hepten-2,6-ylene radical.
The above radicals of aliphatic character can be substituted and / or their carbon atoms can be substituted in the chain by heteroatoms, e.g. B. an oxygen, a
Sulfur and / or an optionally substituted one, such as
Lower alkyl-substituted nitrogen atom. Substituents are e.g. B. functional groups, such as free or functionally modified, z. B. etherified or esterified hydroxy or mercapto groups, such as halogen, z. B. fluorine, chlorine or bromine, and iodine atoms, lower alkoxy, z. B. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy or isobutyloxy groups, halogen never deralkoxy groups, lower alkyl mercapto, z. B.
Methyl mercapto or ethyl mercapto groups, halo-lower alkyl mercapto groups, or by lower alkanecarboxylic acids, e.g. B. acetic, propionic, butyric or pivalic acid, as well as by Niederalkencar- bonsäuren, z. B. acrylic or methacrylic acid, or by Ro-benzoic, R6-phenyl-lower alkanecarboxylic or R * S-phenyl-lower alkene carboxylic acids, where R6 is a hydrogen atom or a lower alkyl, lower alkoxy, lower alkyl mercapto, trifluoromethyl, nitro , Amino or di-lower alkylammo-, e.g. B. dimethylamino or diethylamino group, or a halogen atom, z. B.
hydroxyl or mercapto groups esterified by a benzoic, phenylacetic or cinnamic acid. Further, a radical of aliphatic character substituting, functional groups are, for. B. free or functionally modified, such as esterified or amidated carboxy groups, or amino, preferably secondary or tertiary amino groups.
Residues of aliphatic character which contain substituents and / or are uninterrupted by heteroatoms represent z. B. aliphatic radicals, such as aliphatic hydrocarbon radicals, in particular Nie deraikylgruppen that carry substituents and / or are interrupted by heteroatoms, such as halo-lower alkyl, z. B. 2-chloroethyl, 2-B rom ethyl, 3,3 difluoropropyl or 4-chlorobutyl groups, lower alkoxy-lower alkyl, z. B. 2-ethoxyethyl or 3-methoxypropyl groups, lower alkyl mercapto-lower alkyl, z. B.
2-ethylmercapto-ethyl groups, halogen-lower alkoxy-lower alkyl, z. B. 2- (2-chloroethoxy) -ethyl or 2- (2.2 dichloroethoxy) -äthylaruppen, halogen-Niederaltkylmer- capto-nie deralkyl, z. B. 2- (2,2,2-Trifluofäthyl-mer-capto) ethyl groups, carbamoyl-lower alkyl or N, N di-lower alkyl-carbamoyt-lower alkyl, z. B.
Carbamoylmethyl, N, N-dimethyl-carbamoyl-methyl, 2-carbamoyl-ethyl or 2-N, N-diethyicarbamoyl-ethyl groups, mono-lower alkyl-amino-lower-alkyl, di-lower-alkyl-amino-lower-alkyl or lower-alkyl-amino-lower-alkyl -, And Niederoxaalkylen-amino-lower alkyl, Nie derthiaalkylen-amino-lower alkyl or optionally aza-substituted, z. B. aza-lower alkyl-substituted Niederazaalkylen - amino-lower alkyl groups, wherein the oxa oxygen, thiasulfur or aza nitrogen are separated from the amino group by at least 2 carbon atoms, z.
B. 2-iiLhylamino-ethyl-, 2-dimethylamino-ethyl-, 3-diethylamino-propyl-, 2-pyrrolidino-ethyl-, 2-piperidinoethyl-, 2- (4-methyl-piperazino) ethyl- or 2-morpholino- ethyl groups.
Other substituents bearing and / or interrupted by heteroatoms radicals of aliphatic character are cycloaliphatic radicals, such as cycloaliphatic hydrocarbon radicals, in particular Cydalkyl or Cycloalkenylgruppen with preferably 5-7 ring carbon atoms, especially those which are interrupted by heteroatoms, primarily by an oxygen atom and optionally , e.g. B. are substituted by lower alkyl groups. Such residues are e.g. B.
5-7-membered monooxa-cycloalkyl or monooxa-cycloalkenyl, such as 2- or 3-tetrahydrofuryl-, 2,3-dihydro
2-pyranyl or tetrahydro-2-pyrany radicals.
Furthermore, radicals which carry substituents or are interrupted by heteroatoms are aliphatic
Character also cycloaliphatic-aliphatic radicals, such as cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radicals, in particular cycloalkyl-lower alkyl or cycloalkenyl-lower alkyl groups with preferably 5 to
7 ring members, one of which is preferably a hetero atom, primarily an oxygen atom, where these radicals optionally, z. B. by lower alkyl groups, may be substituted. Such residues are e.g. B. Monooxacycloalkyl-lower alkyl or Monooxa cycloalkenyl-lower alkyl radical e with preferably up to 7
Ring members, e.g.
B. 2-tetrahydro-furfuryl, 2-methyl 2-tetrahydro-furfuryl, 2,3-dihydro-2-pyranyl-methyl or 2-tetrahydropyranyl groups.
Bivalent radicals of aliphatic character, which can be interrupted by heteroatoms, are z. B divalent aliphatic radicals, such as divalent nli- phatic hydrocarbon radicals, in which the carbon atoms are replaced by an oxygen, a sulfur and / or an optionally, z. B. may be interrupted by lower alkyl groups, substituted nitrogen atom.
Such residues are e.g. B. Ni.dermonooxaalkylen-, Nie daermonothiaalkylen- or optionally aza-lower alkyl-substituted Niederazaalkylenreste, wherein the oxa oxygen, thiasulfur or aza nitrogen from the nitrogen atom to which the divalent radical is connected, is separated by at least 2 carbon atoms, z. B. 3-oxa- 1,5-pentylene-, 3-thia 1,5-pentylene-, 3-aza- 1 5-pentylene-, 3-methyl-3-aza-1,5-pentylene-, 3-ethyl-3-aza-1,5-pentylene or 3-aza-1,6-hexylene groups.
Heteroatoms occurring in the above radicals of aliphatic character VOf- are preferably separated by at least 2 carbon atoms from the nitrogen atom to which such radicals are connected as substituents.
In araliphatic radicals, the aliphatic part represents z. B. an aliphatic caffeine hydrogen test, such as a lower alkyl or lower alkenyl group, which preferably contains up to 4 carbon atoms, especially a methyl group. Together with the aromatic moiety, these radicals primarily form aryl-lower alkyl or aryl-lower alkenyl groups, in which the aryl radical can be monocyclic or bicyclic in nature, such as e.g. B. benzyl, l-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-phenyl-2-propyl, 4-phenylbutyl or 2-phenyl-2-butyl and styryl or cinnamyl groups.
The aryl radical in the above araliphatic groups can optionally be replaced by one or more identical or different substituents, such as lower alkyl groups, e.g. B. the above, free or functionally modified, z. B. etherified or esterified hydroxy or mercapto groups, such as lower alkoxy groups, e.g. B.
the above, lower alkylene, e.g. B. methylenedi oxy, l, l-ethylenedioxy or 1 * 2-sithylenedioxy groups, lower alkyl mercapto groups, z. B. the above, or halogen atoms, e.g. B. the abovementioned trifluoromethyl groups, nitro groups, primary, secondary or tertiary amino, especially di-lower alkylamino groups, z.
B. the above or acylamino groups, in which acyl is preferably one of the acyl radicals of the above acids, such as a lower alkanoyl and a lower alkenoyl, but also a R6-benzoyl, R6-phenyl-lower alkanoyl or R6-phenyl-lower alkanoyl radical , represents, in which R6 has the meaning given above, sulfamoyl groups, carbamoyl groups, cyano groups, or aromatic groups, especially monocycloaryl, z. B. phenyl radicals, which may optionally contain the abovementioned substituents, may be substituted. Preferred aromatic radicals in araliphatic groups are R6-phenyl groups, in which R6 has the above meaning.
An araliphatic radical can be partially saturated in the aromatic part, in particular in a bicyclic or tricyclic aromatic part, and connected to the nitrogen atom through its saturated aliphatic part. Such residues are e.g. B. l-indanyl-, 2-indanyl-, 1,2,3, 4-tetrahydro-1-naphthyl-, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl- or 9-fluorenyl- and 2- Indolinyl residues.
In an aliphatic radical substituted by a heterocyclic group o- matic character, the aliphatic part is preferably an aliphatic hydrocarbon radical, such as a lower alkyl or
Lower alkenyl group, which preferably contains up to 4 carbon atoms, in particular a methyl group. The heterocyclic groups of aromatic character are monocyclic and bicyclic in nature and are in particular monooxacyciic, monothiacyclic or monoazacyclic radicals of aromatic character. Together with the miphatic part they form z.
B. monocyclic and bicyolic monooxacyclic-nie deraikyl-, monothiacyclic-lower alkyl or monoazacyolisch-lower alkyl groups, or monocydic and bicyolic monooxacyclic-lower alkenyl, monothiacyclic-lower alkenyl or monoazacyclic lower alkenyl groups.
Heterocyclic groups as substituents of aliphatic radicals can optionally be substituted in the same way as the abovementioned aromatic groups of araliphatic radicals; they represent z. B. pyridyl, such as 2-, 3- or 4Pyn.dylgruppen, Fu ryl, such as 2- or 3-furyl groups, or thienyl, such as
2- or 3-thienyl groups, but also isoxazolyl, such as 5-isoxazolyl groups, oxazolyl, such as 2-oxazol'yl groups, thiazolyl, such as 2-thiazolyl groups, thianaphthyl, such as 6-thianaphthenyl or 2,3-dihydro 6-thianaphthenyl groups, or benzimidazolyl, such as 2-benzimidazolyl groups.
Furthermore, some of the heterocyclic groups, in particular of the polycyclic type, can be saturated, where such a group can be bound through the saturated part of an aliphatic character and thus represents an aliphatic radical substituted by a heterocyclic group of aromatic character.
An aromatic radical R5 preferably represents a monocyclic or bicyclic aryl group, e.g. B.
one of the above-mentioned radicals, while a heterocyclic group of aromatic character R5 represents one of the above-mentioned monocyolisic and bicyclic, in particular monooxacyclic, monothiacyclic or monoazacyclic groups of aromatic character, such as the above-mentioned radicals. R5 is in particular a R6-phenyl group, in which R6 has the abovementioned meaning.
Acyl derivatives of compounds of the present invention
Invention are preferably those soft acyl radicals of lower alkanecarboxylic acids, e.g. B. acetic, propionic, butyric or pivalic acid, but also of lower alkene carboxylic acids, for. B. acrylic or methacrylic acids, or of R6-benzoic, R6-phenyl-lower alkanecarboxylic or R6-phenyl-lower alkene carboxylic acids, e.g. B. benzoic, phenylacetic or cinnamic acid. Acyl derivatives are those of primary and secondary amino groups, but also, as mentioned above, of free hydroxyl or mercapto groups.
The organic groups, radicals or compounds denoted by the term lower in connection with this description contain, unless otherwise defined, up to 7, primarily up to 4, carbon atoms.
The compounds of the present invention show valuable pharmacological properties, in particular special dinretic, natriuretic and chlofiuretic effects with a rapid onset of action and high urinary, but low potassium excretion values. -These pharmacological effects can be demonstrated in animal experiments, e.g. B. on mammals, such as rats or dogs, can be detected as test objects. The compounds are therefore pharmacological, e.g. B. as test compounds in animals, as well as medicinally, e.g. B. as diufetic, natriuretic and chloriuretic compounds can be used.
Furthermore, the new compounds of the present invention can also be used as intermediates for the preparation of other valuable, in particular pharmacologically active compounds.
The compounds of the formula Ia are particularly valuable, in particular with regard to their pharmacological, primarily diuretic, natriuretic or chloriuretic, activity
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wherein R1 'is a lower alkyl or lower alkenyl group, a cycloalkyl or cycloalkenyl group with 5-7 ring carbon atoms, a cycloalkyl-lower alkyl or cycloalkenyl-lower alkyl group with 5-7 ring and 14 chain carbon atoms, a (R6'-phonyl) -lower alkyl group , wherein R6, a hydrogen atom, a lower alkyl, lower alkoxy, Niedera.lkylmercapto, trifluoromethyl or di-lower alkylamino group or a halogen atom,
and the lower alkyl radical containing the R6'-phenyl group contains 14 chain carbon atoms, a lower alkyl group containing 14 chain carbon atoms which is replaced by a monocyclic R6 "-monooxacyclic radical of aromatic character, in which R6" denotes a hydrogen atom or a lower alkyl group, through a monocyclic R6 "monothiacyclic radical of aromatic character or by.
a monocyclic R6 "monoazacyolic radical of aromatic character, a fluoro-lower alkyl or chloro-lower alkyl group, a lower alkoxy-lower alkyl or lower alkyl-mercapto-lower alkyl group, a fluoro-lower alkoxy-lower alkyl, chloro-lower alkoxy-lower alkyl, fluoro-lower alkyl group - capto - lower alkyl group, di-lower alkylamino - lower alkyl or alkylenelamino-lower alkyl groups and a monooxacycloalkyl-lower alkyl group,
wherein the oxacycloalkyl radical contains 5-7 ring members and the lower alkyl radical contains 1-4 chain carbon atoms, R2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl and a (R6'-phenyl) -niealkyl group, in which the lower alkyl radical bearing the R6, phenyl group 1- Contains 4 chain carbon atoms, R4 'is primarily a hydrogen atom and also a lower alkyl or (R6'-phenyl) -lower alkyl group, in which the lower alkyl radical bearing the R6'-phenyl group contains 1-4 chain carbon atoms, and R, 'an R6'-phenyl group,
a monocyclic Rs "monooxacyclic group of aromatic character, a monocyclic R6" mono-thiacyclic group of aromatic character or a monocyclic R6 "monoazacyclic group of aromatic character, or N-lower alkanoyl derivatives thereof, in particular those in which R2 'represents a lower alkanoyl radical, and salts, such as pharmaceutically acceptable, non-toxic salts, e.g., alkali metal, alkaline earth metal or ammonium salts, of such compounds.
Compounds of the above formula Ia, in which R1 'is a benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, furfural or thenyl radical, are particularly valuable with regard to their pharmacological, in particular their diuretic, natrinetic or chiorinetic, activity, R2' represents a hydrogen atom, a benzyl or lower alkanoyl group with 1-4 carbon atoms, Rj 'represents a hydrogen atom and R51 represents a phenyl group, as well as compounds of the above formula Ia, in which R1' represents a benzyl, l-phenylethyl, 2- Phenylethyl, furfuryl, thenyl, 2-furyl2-ethyl,
2-thienyl-2-ethyl, 2-tetrahydrofurfuryl, 2-methyl-2-tetrahydrofurfuryl or 2,3-dihydro-2-pyranylmethyl group, R2 'denotes a hydrogen atom, a methyl or benzyl group , R4 represents a hydrogen atom or a methyl group and R5, for a phenyl, methylphenyl, methoxyphenyl, fluoropenyl, chlorophenyl, trifluoromiethylphenyl, nitrophenyl, aminophenyl, biphenylyl or thianaphthyl as well as for a 2, 3-dihydrothianaphthylg group, or N-lower alkanoyl derivatives thereof and salts, in particular pharmaceutically acceptable, non-toxic salts, e.g.
B. alkali metal, alkaline earth metal or ammonium salts, of compounds of the above two groups.
Particularly excellent pharmacological, in particular diuretic, natrinetic or chloriuretic effects are shown by 4-chloro-N-furfuryl-5-phenyl-sulphamoylanthranilic acid and 4-chloro-N-furfuryl-5- (4-methoxyphenyl-sulphamoyl) -anthranilic acid and their salts, especially sodium salts; when administered orally to test animals such as dogs, these compounds exhibit pronounced diuretic, natriuretic and chloriuretic effects at doses between about 0.0002 and about 0.002 g / kg per day.
The compounds of the present invention are prepared in a manner known per se by adding a compound of the formula II
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wherein X represents a halogen atom, or an ester, an acid halide, a carboxylic acid amide or hydrazide or a salt thereof is reacted with a compound of the formula R1-NH-R and a carboxylic acid amide or hydrazide obtained is converted into the free acid by hydrolysis. If desired, one compound obtained can be converted into another within the definition of the compounds of the formula I.
Esters of starting materials can, for. B. be those of the end products. Carboxamide or hydrazide starting materials can be N-unsubstituted or, for. B.
by one or more radicals of aliphatic character, araliphatic or aromatic radicals, such as. B.
the above, may be substituted.
The above process is carried out according to standard methods in the presence or absence of diluents, especially those which are inert towards the reactants and are able to dissolve them, and / or of catalysts or condensation agents and, if necessary, in an inert gas, e.g. B. nitrogen atmosphere, carried out with cooling or at an elevated temperature and / or under elevated pressure.
In the above reaction, the amine is preferably used in excess to neutralize the acid formed. If equivalent amounts are used, the presence of an additional condensing agent such as an inorganic or organic base, e.g. B. an alkali metal carbonate or hydrogen carbonate, or a tertiary nitrogen nose, such as a Triniederaikyl am ins, N, N-Dimethylanillns or pyridine, may be desirable.
A carboxylic acid amide or hydrazide obtained is, as indicated, e.g. B. by hydrolysis in üKicher way, such as treating with a base, for. B. with an aqueous alkali metal or alkaline earth metal hydroxide and quaternary ammonium hydroxide, converted into the free acid.
The compounds obtainable according to the invention can be converted into one another in a manner known per se. So z. B. compounds in which R / and / cder R4 is hydrogen, with a reactive ester of an alcohol, in which the organic radical corresponds to an organic radical R or R4 corresponding to the groups R. and R4, and z. B. a hydrohalic acid or an organic sulfonic acid. Compounds available with a hydroxyl group or a primary or secondary amino group can e.g. B.
by treatment with a reactive functional derivative of a suitable acid such as a halide or an anhydride thereof, e.g. B. with thienyl chloride, acetyl chloride or acetic anhydride, are acylated. Acyl derivatives or esters can e.g. B. emit by treatment with acidic or alkaline hydrolysis, are hydroxylated, while esters can be transesterified in a known manner and acids can be esterified.
The compounds of the invention can be obtained in free form or in the form of their salts, depending on the reaction conditions under which the process is carried out; these salts are also encompassed within the scope of the present invention. These are in particular pharmaceutically usable, non-toxic salts, such as those of free acids with inorganic or organic bases, in particular alkali metal or alkaline earth metal, e.g. B. sodium, Ka lium, magnesium or caldum salts, or Ammo niemsalze with ammonia or amines, z. B. those of the formula R1NH-R; suitable amines are e.g. B.
Mono-, di- or tri-lower alkylamines, mono-, di- or tricycioalkylamines, mono-, di- or tricycloalkyl-lower alkylamines, mono-, di- or Tfiaralkylamines, mixed amines or tertiary nitrogen bases of aromatic character, such as pyridine, coliidine or lutidine.
Compounds obtained with basic groups can also form acid addition salts, in particular pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts, such as salts with inorganic acids, e.g. B. hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, nitric or perchloric acid, or with organic, such as aliphatic or aromatic carboxylic or sulfonic acids, e.g. B.
Ant, vinegar, propionic, amber, glycolic, milk, apple, wine, lemon, maleic, hydroxymalein, pyruvic, phenyl acetic, benzoin, 4-aminobenzoic, anthranil, 4-hydroxybenzoic, salicylic, 4 <aminosalicyl, embon, nicotine, methanesulphone, ethansuWon, hydroxyethanesulphone, ethylene sulphonic, halobenzenesulphonic, toluenesulphonic, naphthaiinsulphonic, sulphanil or N-cyclohexylsulphonic acid Methionine, Trypto plan, lysine or arginine or ascorbic acid.
As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following, free compounds and salts are to be understood appropriately and appropriately, if appropriate, also to mean the corresponding salts or free compounds.
The invention also relates to modifications of the present process, according to which starting material in the form of a raw reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of one of the functional derivatives mentioned, such as. B. a salt thereof is used.
In the process of the present invention, those starting materials are advantageously used which lead to the compounds described above as being particularly valuable. The starting materials are new and they are used in a manner known per se, e.g. B. by reacting a 2,4-dihalo-benzoic acid or a functional derivative thereof with chlorosulfonic acid, followed by treating a 5-chlorosulfonyl 2,4-dihalo-benzoic acid thus obtainable or a functional derivative thereof with an amine of the formula R4-NH- R5, to give a starting material of the formula II, wherein X is a halogen atom, or a functional derivative thereof. The latter, e.g.
B. an ester, a halide, an amide or a hydrazide, can also be formed in a manner known per se, starting from the corresponding acids of the formula II.
The compounds of the present invention can be used in the form of pharmaceutical preparations which form a further object of the present invention. Such preparations contain the active ingredients together with inorganic or organic, solid, nf or liquid pharmaceutically acceptable carrier materials, which are particularly suitable for enteral, e.g. B. oral as well as parenteral administration are suitable. Carriers are particularly substances which are inert to the pharmacologically active compound, such as. B.
Water, gelatin, sugar such as lactose, glucose or sucrose, starches such as corn, wheat or rice starch or arrowroot starch, steLafic acid or salts thereof such as magnesium or calcium stearate, talc, vegetable fats or oils, gum, alginic acid, benzyl alcohols, glycols such as polyethylene glycol or propylene glycol, or any other known carrier. The preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, coated tablets or capsules, or in liquid form as a solution, suspension or emulsion.
They can be sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, solubilizers, salts to regulate the osmotic pressure and / or buffers, as well as other pharmacologically active and therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are produced in a manner known per se; They usually contain from about 0.1% to about 75%, preferably from about 1 CO to about 50 S; of the active ingredient.
The invention also encompasses pharmaceutical preparations which can be used in veterinary medicine and which contain the compounds of the present invention for use with excipients; The latter are usually the carrier substances contained in the pharmaceutical preparations mentioned above, and the preparations have analogous amounts of the active ingredient, if desired, together with other pharmacologically active components.
The following examples illustrate the invention without, however, restricting it. Temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A mixture of 2.4 g of 2,4-dichloro-5-phenylsulfamylbenzoic acid, 10 ml of 2- = 3ithoxyethanol and 2.7 g of furfufylamine is refluxed for 4 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, it is poured into 50 ml of 2N hydrochloric acid, the supernatant liquid is decanted off and the residue is dissolved in 50 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution; the solution is washed twice with ether and acidified with hydrochloric acid. The precipitate obtained is filtered off and recrystallized from ethanol; the 4-chloro-N-furyl-5-phenylsulfamoyllanthfanilsauf the formula
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melts at 210-212 (with decomposition).
If, in the above example, the furfurylamine is replaced by an equivalent amount of benzylamine, the N-benzyl-4-chloro-5-phenylsulfamoyl anthranilic acid of the formula is obtained
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which, after recrystallization from aqueous ethanol, melts at 226-228.
The starting material used above can be obtained as follows:
With stirring, 250 g of chlorosulfonic acid are added in portions with 50 g of 2.4 dichlorobenzoic acid at room temperature. The resulting solution is heated to about 1800 and stirred for 3 hours at this temperature, then cooled to room temperature and poured onto ice. The aqueous mixture is filtered, the filter residue is washed with water and dissolved in 400 ml of ethyl acetate, and the solution is dried, filtered and evaporated. The residue is triturated with hexane, 5-chlorosulfonyl-2,4-dichloro-benzoic acid being obtained.
A mixture of 5.8 g of 5-chlorosulfonyl-2,4-dichlorobenzoic acid, 7.5 g of aniline and 50 ml of ethyl acetate is stirred for 4 hours at room temperature, then filtered; the residue is washed with ethyl acetate and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is triturated with 2N hydrochloric acid, the aqueous solution is decanted and the residue is taken up in 100 ml of a 10% strength aqueous potassium carbonate solution and filtered, the residue A being obtained. The filtrate is washed with ether and the aqueous layer is acidified with hydrochloric acid.
The precipitate is filtered off, washed with water and recrystallized from aqueous ethanol, giving 2,4-dichloro-5-phenylsulfoylbenzoic acid, mp 211-213. The residue A, recrystallized from aqueous sithanol, gives 2,4-dichlorophenylsulfamoylbene acid-N-phenylamide, mp 173-175.
Example 2
A mixture of 3 g of 4-chlorof-N-furfufyl-5-phenylsulfamoyl-anthranilic acid-N-phenylamide, 30 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution, 10 ml of water and 10 ml of 2-methoxyethanol is refluxed for 3 hours under a nitrogen atmosphere boiled and left to stand for 16 hours at room temperature, then poured into 60 ml of 2N hydrochloric acid. The precipitate obtained is filtered off, washed with water and dissolved in 35 ml of a 10% strength aqueous potassium carbonate solution. The solution is washed with ethyl acetate, the aqueous layer is separated off and acidified with hydrochloric acid.
The precipitate obtained is filtered off and recrystallized from aqueous ethanol, giving the 4 <chloro-N-furfuryl-5-phenylsulfamoyl-anthranilic acid, mp 212-214 (with decomposition); the product is identical to the compound obtained by following the procedure of Example 1.
The source material! can be obtained as follows:
A mixture of 6 g of 2,4 dichloro-5-phenylsulfamylbenzoic acid-N-phenylamide, 5.6 g of furfurylamine and 20 ml of 2-methoxyethanol is refluxed under a nitrogen atmosphere for 4 hours and left to stand for 16 hours at room temperature, then to 100 ml of 2N hydrochloric acid poured out. The precipitate obtained is filtered off, the filter residue is dissolved in ether and the organic solution is washed with 0.5N hydrochloric acid, a 10% strength potassium carbonate solution and water, dried, filtered and evaporated under reduced pressure; the 4-chloro-N-furfryl-5-phenylsulfamoyl-anthranilic acid-N-phenylamide obtained melts at 114-117.
Example 3
A mixture of 3.1 g of 2,4-dichloro-5- (4-methyl-phenyl-sulfamoyl) -benzoic acid, 3.4 g of furfurylamine and 10 ml of 2-methoxyethanol is refluxed for 4 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, it is treated with 2N hydrochloric acid; the precipitate obtained is separated off and dissolved in a 2N aqueous sodium hydroxide solution. The solution is washed with ether, the aqueous layer is separated off and acidified with hydrochloric acid, the precipitate is filtered off and recrystallized from aqueous ethanol. The 4-chloro-N-furfuryl-5- (4-methyl-phenyl-sulfamoyl) -anthranilic acid of the formula
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melts at 218-220.
The raw material is produced as follows:
A solution of 5.8 g of 2,4-dichloro-5-chlorosulfonylbenzoic acid in 50 ml of ethyl acetate is mixed with 8.6 g of p-toluidine, followed by 100 ml of ethyl acetate, while stirring. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature, refluxed with stirring for 2 hours, then cooled and filtered. The filter residue is washed with ethyl acetate, the filtrate evaporated under reduced pressure and the residue treated with 10 ml of concentrated hydrochloric acid, then extracted with ethyl acetate. The organic layer is separated and extracted with a 10% aqueous potassium carbonate solution.
The aqueous solution is acidified with hydrochloric acid and the precipitate is removed, washed with water and recrystallized from aqueous ethanol. The 2,4-dichloro-5- (4-methyl-phenyl-sulfamoyl) -benzoic acid thus obtained melts at 202-204.
In the same way, the following compounds are obtained by the process described above using equivalent amounts of the starting materials:
4-chloro-N-furfuryl-5- (4methoxyphenylsulfamoyl) anthranilic acid, mp 208-209 (decomposition), after recrystallization from ethanol; the 2,4-dichloro 5- (4-methoxyphenyl-sulfamoyl) benzoic acid used as starting material melts out after recrystallization
Methanol at 224-226; 4-chloro-5- (4-fluoro-phenyl-sulfamoyl) -N-furfuryl-anthranilic acid, F. 207-208 (decomposition), according to
Recrystallization from ethanol;
the 2,4-dichloro-5 - (4-fluorophenyl-sulfamoyl) benzoic acid used as starting material melts again
Recrystallize from ethanol at 231-233; 4-chloro-5- (2-chloro-phenyl-sulfamoyl) -N-furfuryl-anthranilic acid, F. 201-203 (decomposition), according to
Recrystallization from ethanol; the 2,4-dichloro-5 - (2-chlorophenyl-sulfamoyl) -benzoic acid used as starting material melts again
Recrystallize from ethanol at 168-170; 4-chloro-5- (3-chlorophenyl-sulfamoyl) -N-furfuryl-anthranic acid, F. 216-218 (decomposition), according to
Recrystallization from ethanol;
the 2,4-dichloro-5- (3-chlorophenyl-sulfamoyl) benzoic acid used as the starting material melts again
Recrystallize from ethanol at 190-192; 4-chloro-5 (4-chloro-phenyl-sulfamoyl) -N-furfuryl-anthranilic acid, F. 218-220 (decomposition), according to
Recrystallization from ethanol; the 2,4-dichloro-5- (4-chlorophenyl-sulfamoyl) N-furfuryl-benzoic acid used as the starting material melts after recrystallization from ethanol at 238-240; 4-chloro-N-furfuryl-5 - (3-trifluoromrethyl-phenylsulfamoyl) -anthranilic acid, mp 230-232 (decompose), after recrystallization from ethanol;
the 2,4-dichloro used as the starting material
5- (3-trifluoromethyl-phenyl-sulfamoyl) -benzoic acid melts after recrystallization from ethanol at 214-216; 4-chloro-N-furfuryl-5- (4-trifluoromethyl-phenylsulfamoyl) -anthranilic acid, mp 223 (decomposition), after recrystallization from ethanol; The 2,4-dichloro-5 (4-tritiuor-methylthenyl-sulfamoyl) óenzoe acid used as the starting material melts after recrystallization from ethanol at 238-239; 4-chloro-N-furfuryl 5- (4-nitro-phenylsulfamoyl) -anthranilic acid, mp 225 (decomposition), after recrystallization from ethanol;
The 2,4-dichloro-5 - (4-nitro-phenyl-sulfamoyl) -benzoic acid used as the starting material melts after recrystallization from ethanol at 269 to 271; and
5- (2-biphenylyl-sulfamoyl) -4-chlorofurfuryl-anthranilic acid, mp 188-189 (decomposition), after recrystallization from ethanol; the 5- (2-biphenylyl-sulàmoyl) - 2,4-dichloro-benzoic acid used as starting material melts after recirculation from ethanol at 175-176.
Example 4
A mixture of 4 g of 5- (4-acetylamino-phenyl-sulfamoyl) -2,4-dichloro-benzoic acid, 3.9 g of furturylamine and 10 ml of 2-methoxyethanol is refluxed for 4 hours under a nitrogen atmosphere and after Cooling treated with 2N hydrochloric acid.
The precipitate obtained is separated off and dissolved in a 2N aqueous sodium hydroxide solution. The solution is washed with ether, the aqueous layer is separated off and acidified with hydrochloric acid. The precipitate is recrystallized from aqueous ethanol, the 5- (4-acetylamino-phenyl-sulfamoyl) -4-chloro-N-furfuryl-anthranilic acid of the formula
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which melts at 248 (decompose).
The starting material can be made as follows:
A solution of 5.8 g of 5-chlorosulfonyl-2,4-dichlorobenzoic acid in 50 ml of ethyl acetate is treated with 12 g of 4-aminoacetanilide, followed by 50 ml of ethyl acetate. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature and refluxed for 2 hours with stirring, then cooled to room temperature and filtered. The residue (A) is washed with ethyl acetate; the filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue (B) is triturated with water and 10 ml of concentrated hydrochloric acid, then filtered, washed with water and dried.
The combined residues (A) and (B) are dissolved in 60 ml of a 10% strength aqueous potassium carbonate solution, the solution is washed with ether and acidified with hydrochloric acid. The precipitate is filtered off and washed with water, giving 5- (4-acetylamino phenyl-suifamoyl) -2,4-dichloro-benzoic acid, mp about 1500.
Example 5
A mixture of 5.3 g of 5- (4-aminophenyl-sulfamoyl) -2,4-dichloro-benzoic acid hydrochloride, 5.4 g of furfurylamine and 15 ml of 2-methoxyethanol is refluxed for 4 hours under a nitrogen atmosphere and evaporated under reduced pressure. The residue is treated with 30 ml of 2N hydrochloric acid, the precipitate obtained is filtered off, triturated with 40 ml of water at room temperature and filtered again, washed with a small amount of ice-cold water and ether and recrystallized from aqueous ethanol. The 5- (4-aminophenylsulfamoyl) -4-chloro-N-furfuryl-anthranilic acid of the formula obtained in this way
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melts at around 2300.
The starting material can be made as follows:
A mixture of 7.1 g of 5- (4-aoetylamino-phenylsulfamoyl) -2,4 dichlorobenzoic acid and 60 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution is refluxed for 90 minutes. After cooling to room temperature, it is acidified with concentrated hydrochloric acid, the precipitate obtained is filtered off and the filter residue is taken up in ethanol and then filtered. Evaporation under reduced pressure gives 5- (4-aminophenylsulfamoyl) -2,4-dichloro-benzoic acid hydrochloride, mp 185 (decomposition).
Example 6
A mixture of 6.5 g of 2,4-dichloro-5-phenyl-sulf-amoyl-benzoic acid, 8 g of 2-tetrahydrofuryl-amine and 30 ml of 2-methoxyethanol is refluxed for 4 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, it is poured onto 180 ml of 2N hydrochloric acid, the precipitate is filtered off and comminuted in a mortar, washed with water and recrystallized several times from aqueous ethanol. The 4-chloro-5-phenylsulfamoyl-N (2-tetrahydro-furfuryl) -anthranilic acid of the formula obtained in this way
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melts at 23 8-2390.
Example 7
A mixture of 3.5 g of 2,4-dichloro-5-phenyl-sullf-amoyl-benzoic acid, 4.6 g of 2-methyl-2-tetrahydrofurfu rylamine and 10 ml of 2-methoxyethanol is refluxed for 4 hours under a nitrogen atmosphere boiled and stirred for 16 hours at room temperature, then poured onto 80 ml of 2N hydrochloric acid. The precipitate is separated off and dissolved in a 2N aqueous sodium hydroxide solution.
The solution is washed with ether, filtered and acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitate obtained is filtered off and recrystallized from aqueous ethanol; the 4-chloro-N- (2-methyl-2-tetrahydrofurfuryl) -5-phenylsulfamoylzanthranilic acid of the formula obtained in this way
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melts at 207-2080.
Example 8
A mixture of 6.5 g of 2,4-dichloro-5-phenylsuif- amoyl-benzoic acid, 9.05 g of 2,3-dihydro-2-pyranyl-methylamine and 30 ml of 2-methoxyethanol is under a Refluxed nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, it is poured onto 180 ml of 2N hydrochloric acid, the precipitate formed is filtered off, washed with water and recrystallized from aqueous ethanol; the 4-chloro-N- (2,3-dihybo-2-pyranykmethyl) -5-phenyl-sulfamoylzanthranilic acid of the formula thus obtained
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melts at 115-117 (decompose).
Example 9
A mixture of 81.4 g of 4-chloro-N-furfuryl-5-phenyl-sulfamoyl-anthranilic acid, 110 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution and 100 ml of water is heated at about 50-60 until completely dissolved. The solution is filtered, the filtrate is cooled and inoculated with a few crystals of the previously prepared sodium salt of 4-chlorof-N-furfuryl-5-phenyl-sulfamoyl-anthranilic acid and left to stand in the cold. The resulting precipitate is filtered off, washed with a small amount of ice water and dissolved at 60 in 100 ml of isopropanol. The resulting solution is slowly cooled and then kept in the cold.
The precipitate is filtered off, triturated with 75 ml of cold isopropanol, again filtered and dried; the sodium salt of 4-chloro-N-furfuryl-5-phenyl-sulfamoyl-anthranilic acid thus obtained melts at 244-246 (decomposes).
Example 10
A mixture of 2 g of N-benzyl-4-chloro-5-phenyl sulfamoylxanthranilic acid, 2 ml of acetic anhydride and 8 ml of pyridine is heated in the steam bath for one hour, then cooled and poured into water. The mixture is made weakly acidic with concentrated hydrochloric acid, the resulting precipitate is filtered off and dissolved in ethanol. The solution is mixed with water and a few drops of hydrochloric acid, the precipitate is filtered off and recrystallized from aqueous ethanol; the N-acetyl-N-benzyl-4-chloro-5- (N-acetyl-N-phenyl-sulfamoyl) anthranilic acid of the formula
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melts at 206-208.
Example 11
A mixture of 113.3 g of 2,4-dichloro-5-phenyl sulfamoyl-benzoesäwre, 500 ml of 2-methoxyethanol and 126 g of furfurylamine is stirred for 4 hours.
refluxed in a nitrogen atmosphere.
The cold mixture is then slowly poured onto 2500 ml of 2N hydrochloric acid with stirring, the resulting precipitate is filtered off, washed with water and dissolved in 1000 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution. The dark solution is washed 3 times with 125 ml of methylene chloride each time; the aqueous layer is then carefully acidified with concentrated hydrochloric acid and the precipitate formed is filtered off and dissolved in 1000 ml of ethanol. The solution is decolorized with activated charcoal and filtered hot; 1000 ml of hot water are added to the filtrate.
On cooling to 150, the 4-chloro-N-furfuryl-5-phenyl-sulfamoyl anthranilic acid crystallizes out, is filtered off and dried; it melts at about 2060, whereby the melting point can be brought to 208-210 after further recrystallization.
The starting material can be made as follows:
A mixture of 150 g of 2,4-dichlorobenzoic acid and 600 g of chlorosulfonic acid is heated at 150-1550 for 3 hours while stirring. Then 223 g of chlorosulfonic acid are distilled off under reduced pressure and the cold residue is poured into a mixture of 1650 g of ice and 125 ml of water. The precipitate obtained is filtered off, washed with cold water and dissolved in 800 ml of ethyl acetate.
The solution is dried and filtered, the filtrate is diluted with 600 ml of ethyl acetate and the solution, containing the 2,4-dichloro-5-chier-sulfonyl-benzoic acid, is cooled in a water bath. A mixture of 216 g of aniline and 220 ml of ethyl acetate is added so that the temperature remains below 300.
The reaction mixture is stirred for 4 hours at 25-300, then 4 g of activated charcoal are added and the mixture is filtered off. The filter residue is washed with 125 ml of ethyl acetate, the combined filtrates are washed first with 450 ml of 3N hydrochloric acid, then with 550 ml of water and finally extracted with 700 ml of a 7% strength aqueous sodium carbonate solution. The basic aqueous extract is separated off and carefully acidified with concentrated hydrochloric acid; the precipitate is filtered off and dried at 750 under reduced pressure; the 2,4-dichloro-5-phenyl-sulfamoyl-benzoic acid obtained in this way melts at 212-2160.
Example 12
A mixture of 2.9 g of 2,4-Diehlor-5- (2,3-dihydro-6-thionaphthenyl-sulfamoyl) -benzoic acid, 1 ml of 2-methoxyethanol and 0.5 ml of benzylamine is added for 4 hours.
heated at 1300. After cooling, 5 ml of 2N hydrochloric acid and 5 ml of water are added, the resulting precipitate is filtered off, washed with water and triturated with a 2N aqueous sodium hydroxide solution.
The alkaline solution is filtered, the filtrate is acidified with hydrochloric acid and the precipitate is filtered off, washed with water and dried. The N-benzyl-4-chloro-5- (2,3-dihydro-6-thionaplhthenyl-sulfamoyl) -anffiranic acid of the formula obtained in this way
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melts at 1500 (decomposing).
The raw material is produced as follows:
A solution of 1.9 g of 6-amino-2,3-dihydro-thionaphthene in 25 ml of ethyl acetate and 3 ml of pyridine is slowly mixed with 2.9 g of 5-chloro-sulfonyl-2,4-dichloro-benzoic acid while stirring offset. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature and left to stand for 16 hours, then made strongly acidic with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic extract is washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in a 1N aqueous sodium hydroxide solution and filtered, the filtrate is acidified and the precipitate is filtered off.
After recrystallization from aqueous ethanol and then from methanol, 2,4-dichloro 5 - (2,3 - dihydre 6-thionaphthenyl - sulàmoyl) benzoic acid is obtained.
Example 13
A mixture of 3.6 g of 2,4-dichloro-5- (N-methyl-N-phenyl-sulfamoyl) -benzoic acid, 3.9 g of furfurylamine and 10 ml of 2-methoxyethanol is refluxed for 4 hours under a nitrogen atmosphere . After cooling, it is poured into 50 ml of 2N hydrochloric acid, the resulting precipitate is filtered off, washed with water and heated together with 50 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution. The suspension obtained is diluted with water and ether until two clear layers are formed. The aqueous phase is separated off, washed with ether and acidified with hydrochloric acid.
The precipitate is filtered off and recrystallized from aqueous ethanol; the 4-chloro N - furfuryl-5- (N-methyl-N-phenyl-sulfamoyl) - anthranilic acid of the formula obtained in this way
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melts at 171-1720.
Similarly, N-benzyl-4 chloro-5 - (N-m'ethyl-N-phenyl-su'lfamoyl) lanthrilic acid, mp 146-1660, can be obtained.
The starting material can be prepared as follows.
17.1 g of N-methylaniline are slowly added to a solution of 11.6 g of 5-chlorosulfonyl-2,4-dichloro-be, nzoic acid in 100 ml of ethyl acetate; the mixture is stirred for 4 hours at room temperature, then filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in water and 20 ml of concentrated hydrochloric acid.
The mixture is extracted with ethyl acetate, the organic extract is washed with water and shaken with a 10% own aqueous potassium carbonate solution. The aqueous basic phase is separated off and acidified with concentrated hydrochloric acid; the precipitate is filtered off and recrystallized from aqueous ethanol, giving 2,4-dichloro-5 - (N-methyl-N-phenyl-sulfamoyl) -benzoic acid, mp 170-1710.
Example 14
A mixture of 3 g of N-benzyi-4-chloro-5- (N-methyl-N-phenyl-sulfamoyl) anthranilic acid, 12 g of pyridine and 3 ml of acetic anhydride is heated on the steam bath for one hour while stirring. After cooling, it is poured onto 120 ml of water; the mixture is acidified with concentrated hydrochloric acid, the precipitate formed is filtered off and recrystallized from aqueous methanol.
The N-acetyl-N-benzyl-4-chloro-5 - (N-meffiyl-N-phenyl-sulfamoyl) -l-lanthanilic acid of the formula obtained in this way
Example 17
A solution of 1.8 g of N-benzyl-4-chloro-5-phrenylsulfamoyl-anthranilic acid methyl ester in 20 ml of methanol and 10 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution is refluxed for 20 minutes, then concentrated under reduced pressure. The aqueous concentrate is diluted with water, washed with ether and acidified with hydrochloric acid.
The precipitate formed is filtered off and recrystallized from aqueous ethanol; the N-benzyl-4-chloro-5-phenylsulfamoylwanthranilic acid thus obtained, mp 226-228, is identical to the product obtained by the method of Example 1.
Example 18
Tablets containing 0.05 g of the active ingredient can be prepared as follows (for 10,000 tablets):
Components
Sodium salt of 4-chloro-N-furfuryl 5-phenyl-sulfamoyl-anthranilic acid 500 g of sugar 1706 g
Cornstarch. . . 90 g
Polyethylene glycol 6000 90 g
Talc (powder) 90 g
Magnesium stearate .......................... 24 g purified water ................... ..... q. s.
The powdery components are forced through a sieve (sieve opening: 0.6 mm). The sodium salt of 4-chloro-N-furfuryl-5-phenylsulfamoyl-anthranilic acid, the lactose, the talc, the magnesium stearate and half of the corn starch are mixed in a suitable mixer. The other half of the corn starch is suspended in 45 ml of water and the suspension is added to the boiling solution of the polyethylene glycol in 180 ml of water. The powder mixture is mixed with the paste obtained and granulated, with a further amount of water being added if necessary.
The granulate is dried at 350 for 16 hours, then comminuted in a sieve (sieve opening: 1.2 mm) and processed into tablets, using concave punches (diameter: 7.1 mm).
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of 4-halo-5-sulfamic oylwanthranilic acids of the formula
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wherein each of the groups R1, Rs and R4 is an aliphatic radical, a cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical, in which the cycloaliphatic radical can optionally be interrupted by heteroatoms, an araliphatic radical or an aliphatic radical substituted by a heterocyclic group of aromatic character , each of the groups R2 and R4 can also represent a hydrogen atom and R1 and R, when taken together,
can also stand for a bivalent aliphatic radical,
EMI10.2
melts at 176-177 (decompose).
Example 15
A mixture of 6.9 g of 2,4-dichloro-5-phenylsulfamoylbenzoic acid, 20 ml of 2-methoxyethanol and 9.7 g of N-benzyi-N-methylamine is refluxed for 4 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling, 2N hydrochloric acid is poured into 100 ml, the precipitate is filtered off, washed with water and dissolved in a 2N aqueous sodium hydroxide solution. The mixture is washed with ether, the aqueous layer is separated off and acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from aqueous ethanol; the N-benzyl-4-chloro-N-methyl-5-phenyl-sulf-amoyl-anthranilic acid of the formula obtained in this way
EMI10.3
melts at 183-184 (decompose).
In an analogous manner, if the suitable starting materials are selected, the amorphous methyl N-benzyl-4-chloro-5-phenyl-sulfamoyl-xanthranilic acid, which in the infrared spectrum has other bands, is obtained
1750 and 1250 cm1.
Example 16
A mixture of 3 g of N-benzyl'4-chloro-N-methyl-5-phenyl-sulfamoyl-anthranilic acid, 12 ml of pyridine and 3 ml of acetic anhydride is heated on the steam bath for one hour while stirring. After cooling, it is poured onto 120 ml of water, the mixture is acidified with concentrated hydrochloric acid and the precipitate is filtered off. The filter residue is dissolved in a minimal amount of warm ethanol, the solution is filtered and cooled to room temperature.
The precipitate obtained is filtered off and washed with aqueous ethanol; the 5- (N-acetyl-N-phenyl-sulfamoyl) -Nbenzyl -4-chforN-methyl-anthranilic acid of the formula obtained in this way
EMI10.4
melts at 191-192 (decompose).
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