CH492713A - Verfahren zur Herstellung von Estern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Estern

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CH492713A
CH492713A CH342870A CH342870A CH492713A CH 492713 A CH492713 A CH 492713A CH 342870 A CH342870 A CH 342870A CH 342870 A CH342870 A CH 342870A CH 492713 A CH492713 A CH 492713A
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CH
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acid
carbon atoms
reaction
alcohol
carried out
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CH342870A
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Doyle Peter
Joseph Stacey Gilbert
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Ici Ltd
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Description


      Verfahren    zur     Herstellung    von Estern    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  von neuen Estern, die entzündungshemmende, schmerz  stillende und antipyretische Eigenschaften haben und die  Konzentration von     Fibrinogen    sowie von Cholesterin  und/oder Triglyceriden im Blut herabzusetzen vermögen  und somit für die Behandlung oder Prophylaxe von     Ko-          ronararterienkrankheit    und Atherosklerose geeignet sind.  



  Gemäss der Erfindung werden Ester der Formel I  
EMI0001.0005     
    Das  in welcher X Wasserstoff oder einen Alkyl- oder     Alkoxy-          rest    mit höchstens 3 C-Atomen oder ein Halogenatom,  Y einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenato  me substituierten Phenylrest, R1 und R=, die einander  gleich oder voneinander verschieden sein können, je  Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 3     C-Ato-          men    und R3 einen Alkylrest mit höchstens 5 C-Atomen  bedeuten und die Reste Y und -CR1R2-COOR3 nicht  an benachbarte C-Atome des Pyridinkerns gebunden  sind, hergestellt.  



  Zweckmässig kann X z.B. ein Wasserstoffatom, ein  Methyl- oder Methoxyradikal oder ein Chlor- oder Brom  atom darstellen.  



  Als Beispiele für das oder die Halogenatome, die  gegebenenfalls im Y-Radikal vorhanden sind, kann man  Fluor- Chlor- und Bromatome erwähnen. Die Verbin  dungen, bei denen das Y-Radikal einen oder zwei     Halo-          gensubstituenten    enthält, stellen bevorzugte Verbindun  gen dar, weil sie im allgemeinen aktiver sind, als die  entsprechenden unsubstituierten Phenylderivate.  



  Stellt R1 oder R2 ein Alkylradikal dar, so kann die  ses z.B. ein Methylradikal sein. Das Alkylradikal R3  kann z.B. das Methyl- oder Äthylradikal sein.    Als Salze der Pyridinderivate sind insbesondere die  pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze, wie z.B.  Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate oder Phosphate,  geeignet.  



       erfindungsgemäss    Verfahren besteht darin, dass  man eine Pyridylalkancarbonsäure der Formel II  in welcher X, Y, R1 und R2 die obige Bedeutung be-  
EMI0001.0013     
    sitzen, A eine Carboxyl- oder funktionell abgewandelte  Carboxylgruppe bedeutet und die Reste Y und -CR1R2-A  nicht an benachbarte C-Atome des Pyridinkerns gebun  den sind, mit einem Alkohol der Formel R3OH, in wel  cher     R3    die obige Bedeutung besitzt, oder einem reak  tionsfähigen Derivat davon umsetzt.  



  Als Pyridylalkancarbonsäure mit funktionell abge  wandelter Carboxylgruppe können das entsprechende Ni  tril und Alkalimetallsalze eingesetzt werden.  



  Die Veresterung kann durch Reaktion der     Carbon-          säure    mit dem Alkohol R3OH in Gegenwart einer anor  ganischen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder von     Dicyclo-          hexylcarbodiimid    durchgeführt werden. Die Reaktion  kann gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmit  tel, z.B. Chloroform, durchgeführt und durch Wärme  zufuhr beschleunigt oder zum Abschluss gebracht wer  den.

   Andererseits kann die Veresterung durch Reak  tion der Carbonsäure mit einem dem Alkohol R3OH  entsprechenden     Diazoalkan,        z.B.        Diazomethan,    in einem  organischen Lösungsmittel,     z.B.    einem Gemisch von Me-      thanol und Äther, bewirkt werden. Oder aber die     Ver-          esterung    kann durch Reaktion eines Alkalimetallsalzes  der Carbonsäure mit einer Verbindung der Formel R3Hal,  wobei R3 ein Alkylradikal mit höchstens 5 C-Atomen  darstellt und Hal ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder  Bromatom, darstellt, bewirkt werden. Diese Reaktion  kann gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmit  tel, z.B.

   Dimethylformamid, durchgeführt und gegebe  nenfalls durch Wärmezufuhr     beschleunigt    oder zum  Abschluss gebracht werden. Die Reaktion des der     Car-          bonsäure    entsprechenden Nitrils mit dem Alkohol er  folgt in der Regel unter sauren Bedingungen, z.B. in  Gegenwart von Schwefelsäure; sie kann durch Wärme  zufuhr beschleunigt oder zum Abschluss gebracht wer  den.  



  Die als Ausgangsprodukte eingesetzten Verbindun  gen der Formel II können nach an sich bekannten Me  thoden hergestellt werden. Die Erfindung ist im fol  genden     anhand    von Ausführungsbeispielen näher er  läutert.    <I>Beispiel 1</I>  Es wurden 7 g     6-(4-Chlorphenyl)-2-methylpyrid-3-yles-          sigsäure    in 230 ml Methanol gelöst, und die Lösung wur  de langsam zu einer Lösung von 1,1 g Diazomethan in  700 ml Äther zugesetzt, wobei die Lösung auf 5 C wäh  rend der Zugabe gehalten wurde.

   Die Lösungsmittel  wurden unter vermindertem Druck abgedampft, und  der feste Rückstand wurde in 100 ml Äther gelöst und  die Lösung mit 80 ml einer 5%igen wässerigen     Natrium-          carbonatlösung    und dann mit 80 ml Wasser gewaschen.  Die ätherische Lösung wurde an wasserfreiem Natrium  sulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft  wurde. Der Rückstand wurde aus Petroläther (Sdp.     60-          80 C)    umkristallisiert. Somit erhielt man     Methyl-6-(4-          chlorphenyl)-2-methylpyrid-3-ylacetat,    Smp. 75-76 C.

      <I>Beispiel 2</I>  Eine Suspension von 6 g     6-(4-Chlorphenyl)-2-cyano-          methylpyridin    in 26m1 trockenen Methanols wurde in  einem Eisbad auf 0 C gebracht. Dann wurden 17 g kon  zentrierter Schwefelsäure langsam hinzugegeben, und die  entstehende blassgelbe Lösung wurde 18 Stunden unter       Rückfluss    erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 150 g  Eis zugegeben, und der     pH-Wert    der Lösung wurde  mit einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung  (spez. Gew. 0,88) auf 8 gebracht. Die Lösung wurde  3mal mit 100 ml Äther extrahiert, und von den vereinig  ten ätherischen Extrakten wurde das Lösungsmittel ab  gedampft. Der feste Rückstand wurde aus Petroläther  (Sdp. 60-80 C) umkristallisiert.

   Somit erhielt man     Me-          thyl-6-(4-chlorphenyl)pyrid-2-ylacetat,    Smp. 45-46 C.  



  Die als Ausgangsstoff verwendete     Cyanomethylver-          bindung    wurde wie folgt erzeugt:  Eine Lösung von 21 g     6-(4-Chlorphenyl)-2-methylpy-          ridin    in 400 ml Chloroform wurde in einem Eisbad auf  0 C gebracht. Dann wurden 30,9 g     m-Chlorperbenzoe-          säure    der Lösung langsam, anteilweise zugegeben, und  die Lösung wurde 24 Stunden auf 0-4 C gehalten. Die  Chloroformlösung wurde mit 150 ml einer 15%igen wäs  serigen Kaliumcarbonatlösung geschüttelt, und festes     Ka-          liumcarbonat    wurde hinzugegeben, bis der pH-Wert  der wässerigen Schicht auf 9 gebracht wurde.

   Die Chlo  roformschicht wurde vom Gemisch abgetrennt und dann  getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wur  de. Somit erhielt man unreines     6-(4-chlorphenyl)-2-me-          thylpyridin-N-oxyd.    Dieses kann durch Umkristallisie-    rung aus Petroläther (Sdp. 60-80 C) gereinigt werden und  hat dann einen Schmelzpunkt von 92-94 C.  



  Es wurden 25 g des unreinen N-Oxyds in 112 ml  Acetylchlorid gelöst, und die Mischung wurde 6 Stun  den unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfung des  überschüssigen Acetylchlorids wurde der braune ölige  Rückstand, der hauptsächlich aus     2-Acetoxymethyl-6-          -(4-chlorphenyl)pyridin-hydrochlorid    und     2-Chlormethyl-          -6-(4-chlorphenyl)pyridin-hydrochlorid    bestand, in 350 ml  Methanol gelöst. Eine Lösung von 20 g Natriumhydroxyd  in 20 g Wasser wurde hinzugegeben, und die Mischung  wurde 2 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten.  Das Methanol wurde im Vakuum abgedampft und der  Rückstand mit Äther und Wasser gemischt. Die ätheri  sche Schicht wurde vom Gemisch abgetrennt, und der  Äther wurde abgedampft.

   Somit erhielt man eine Mi  schung aus 6-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxymethylpyridin  und 2 Chlormethyl-6-(4-chlorphenyl)pyridin, die für die  nächste Stufe ausreichend rein war. Zu einer Lösung  von 22 g dieser Mischung in 300 ml trockenen     Äthy-          lendichlorids    wurden langsam 11 ml Thionylchlorid zu  gegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches  nicht über 35-40 C steigen durfte. Die Suspension wurde  1,5 Stunden gerührt und dann filtriert. Somit erhielt man  2 - Chlormethyl- 6 - (4- chlorphenyl)pyridin - hydrochlorid.  Durch Umkristallisierung dieses Salzes aus Isopropanol  erhielt man die entsprechende Base, Smp. 110-111 C.    Es wurden 15 g     2-Chlormethyl-6-(4-chlorphenyl)py-          ridinhydrochlorid    in 150 ml Wasser gelöst.

   Der Lösung  wurden 4 g einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlö  sung (spez. Gew. 0,88) zugesetzt, und die Mischung wur  de 3mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chlo  roformextrakte wurden getrocknet und das Lösungs  mittel wurde abgedampft. Somit erhielt man     kristallför-          miges    2-Chlormethyl-6-(4-chlorphenyl)-pyridin. Dieser  Feststoff wurde in 230 ml trockenen Methanols gelöst,  worauf 6,6 g Natriumcyanin hinzugegeben wurden und  die Mischung 10 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre  unter Rückfluss erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch  wurde abgekühlt und zur Trockne eingedampft, worauf  der Rückstand mit Äther und Wasser gemischt wurde.  Die organische Schicht wurde vom Gemisch abgetrennt,  und das Lösungsmittel wurde abgedampft.

   Der feste  Rückstand wurde in 200 ml Äther gelöst und die Lösung  durch 250 g neutraler Tonerde (Woelm'sche Korngrösse  1) durchgeleitet. Vom Eluat wurde das Lösungsmittel  abgedampft, und der Rückstand wurde aus einem Ge  misch aus Äthylacetat und Petroläther (Sdp. 60-80 C)  umkristallisiert. Somit erhielt man     6-(4-Chlorphenyl)-2-          cyanomethylpyridin,    Smp. 80-82 C.  



  <I>Beispiel 3</I>  Eine Lösung von 1,2 g     Dimethyl-&alpha;-methyl-&alpha;-[4-(4-          -chlorphenyl)-6-methoxypyrid-2-yl]malonat    in 12 ml einer  methanolischen 2n-Natriumhydroxydlösung wurde 1 Stun  de unter Rückfluss erhitzt und dann in Vakuum einge  dampft. Der Rückstand wurde in 12 ml Wasser gelöst.  Die klare Lösung wurde mit Eisessigsäure auf einen  pH-Wert von 5 gebracht und das Ganze mit Äthylacetat  extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und einge  dampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther (Sdp.     40-          60 C)    schnell trituriert, und die entstehende Mischung  wurde filtriert.

   Somit erhielt man     .a-[4-(4-Chlorphenyl)-          -6-methoxypyrid-2-yl]propionsäure,        Smp.    84-87 C mit       Zers.    Eine kleine Probe des bereits beschriebenen Aus  gangsproduktes (Säure) wurde mit     Diazomethan    ver-      estert. Somit erhielt man den Methylester, Smp. 65-67 C  [nach Umkristallisierung aus Petroläther (Sdp. 40-60 C)].  Beispiel 4  Es wurden 6 g     2-(4-Chlorphenyl)-4-cyanomethylpyri-          din    in 30 ml Methanol, das 9,3 ml konzentrierter Schwe  felsäure enthielt, gelöst und die blassgalbe Lösung wurde  24 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

   Die Lösung wurde mit  150 g Eis vermengt, und der     pH-Wert    wurde mit 19 ml  einer wässerigen 18n-Ammoniaklösung auf 8 gebracht,  worauf der gewünschte Ester durch Extraktion mit Äther  isoliert wurde. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und  der Rückstand wurde aus Petroläther (Sdp. 40-60 C)  umkristallisiert. Somit erhielt man     Methyl-2-(4-chlorphe-          nyl)pyrid-4-ylacetat,    Smp. 48-49 C.  



  <I>Beispiel 5</I>  Es wurden 1,4g     2-(4-Chlorphenyl)-4-(a-cyanoisopro-          pyl)-pyridin    dadurch hydrolysiert, dass es mit     5n-Salz-          säure    behandelt wurde. Somit erhielt man     a-[2-(4-Chlor-          phenyl)pyrid-4-yl]isobuttersäure.    Eine Probe dieser Säu  re (0,58 g) wurde langsam zu einer gut gerührten Lö  sung von überschüssigem Diazomethan in 50 ml Äther  während 10 Minuten unter Eiskühlung     zugegeben.    Nach  Aufhören der Stickstoffentwicklung wurde das Lösungs  mittel in Vakuum abgedampft.

   Somit erhielt man     Me-          thyl-a-[2-(4-chlorphenyl)pyrid-4-yl]isobutyrat,    Smp.     71-          72 C,    nach Umkristallisierung aus Petroläther (Sdp.     40-          60 C).     



  Das als Ausgangsstoff verwendete     2-(4-Chlorphenyl)-          -4-(a-cyanoisopropyl)pyridin    wurde wie folgt dargestellt:  Es wurde 5,7 g 2-(4-Chlorphenyl)-4-cyanomethylpyridin  zu einer Natriumamidlösung, die durch Auflösung von  0,595 g Natrium in 240 ml flüssigen Ammoniaks erzeugt  wurde, zugegeben, und die Suspension wurde gerührt, bis  sich eine klare grüne Lösung ergab. Dann wurden 4,7 ml  Methyljodid mit einem Mal hinzugegeben, und die Lö  sung wurde 30 Minuten gerührt. Nach Abdampfung des  ganzen Ammoniaks wurde der feste Rückstand mit  Äther und einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid  lösung gemischt. Die organische Phase wurde abge  trennt, und die wässerige Phase wurde noch 2mal mit  Äther extrahiert.

   Die zusammengefassten ätherischen  Extrakte und die organische Phase wurden eingedampft,  wobei sich eine Mischung von Nitrilen (5 g) ergab, die  durch Chromatographie auf neutraler Tonerde  (Woelm'sche Korngrösse 1; 200 g getrennt wurde. Durch  Elution mit Benzol erhielt man eine feste Fraktion (1,7 g),  die aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther (Sdp.  60-80 ) umkristallisiert wurde. Somit erhielt man     2-(4-          -Chlorphenyl)-4-(a.-cyanoisopropyl)pyridin,    Smp. 94     -          96 C.     



  <I>Beispiel 6</I>  Eine Suspension von 1,55 g     6-(4-Chlorphenyl)-2-me-          thylpyrid-3-ylessigsäure    und 0,498 g Natriumbicarbonat  in einem 1:1-Wasser/Methanol-Gemisch (15 ml) wurde  kräftig gerührt, bis das Brausen aufgehört hatte und eine  klare Lösung erzielt wurde. Die Lösungsmittel wurden  unter vermindertem Druck abgedampft, und das Natrium  salz wurde durch Zugabe und nachträgliche     Abdamp-          fung    von 25 ml Benzol getrocknet, wobei der letztere  Vorgang 3mal wiederholt wurde.

   Der wasserfreie weisse  Feststoff wurde in 15 ml von wasserfreiem     Dimethyl-          formamid    suspendiert, worauf 1 ml Äthylbromid hin  zugegeben wurde und die Mischung 18 Stunden bei  Raumtemperatur gerührt wurde. Der klaren Lösung wur-    den 75 ml Wasser zugesetzt, und das Ganze wurde 3mal  mit je 25 ml eines 1:1-Gemisches aus Äther und Pe  troläther (Sdp. 40-60 C) extrahiert. Die     zusammengefass-          ten    organischen Schichten wurden 2mal mit je 25 ml  Wasser gewaschen, an Magnesiumsulfat getrocknet und  in Vakuum eingedampft.

   Somit erhielt man 1,64 g     Äthyl-          -6-(4-chlorphenyl)-2-methylpyrid-3-ylacetat.    Dieses wur  de aus Petroläther umkristallisiert (Sdp. 40-60 C) um  kristallisiert, wobei sich feine weisse Nadeln mit Smp.  54-55 C ergaben.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Estern der Formel EMI0003.0034 in welcher X Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Alkoxy- rest mit höchstens 3 C-Atomen oder ein Halogenatom, Y einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogen atome substituierten Phenylrest, RÚ und Rê, die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, je Was serstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 3 C-Atomen und R3 einen Alkylrest mit höchstens 5 C-Atomen be deuten und die Reste Y und -CRÚRê-COOR nicht an benachbarte C-Atome des Pyridinkerns gebunden sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Pyridylalkancar- bonsäure der Formel 2 EMI0003.0039 in welcher X, Y, RÚ und Rê die obige Bedeutung besit zen,
    A eine Carboxyl- oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet und die Reste Y und -CRÚRê-A nicht an benachbarte C-Atome des Pyridinkerns gebun den sind, mit einem Alkohol der Formel R3 OH, in wel cher R3 die obige Bedeutung besitzt, oder einem reak tionsfähigen Derivat davon umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass als Pyridylalkancarbonsäure mit funktio nell abgewandelter Carboxylgruppe das entsprechende Nitril oder ein Alkalimetallsalz eingesetzt wird. 2.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass die Umsetzung der Pyridylalkancarbon- säure mit dem Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexyl- carbodümid oder einer anorganischen Säure durchge führt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass die Umsetzung der Pyridylalkancarbon- säure mit einem dem Alkohol der Formel R30H ent- sprechenden Diazoalkan in einem organischen Lösungs mittel durchgeführt wird.
    4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung eines Alkalimetallsalzes der Pyridylalkancarbonsäure mit einem dem Alkohol der Formel R 0H entsprechenden Halogenid durchgeführt wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des Nitrils mit dem Alkohol unter sauren Bedingungen durchgeführt wird. 6. Verfahren nach Patentanspruch oder den Unteran sprüchen 2, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durch geführt und/oder durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluss gebracht wird.
    7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Verfahrensprodukte in Salze, ins besondere in pharmazeutisch zulässige Säureadditions- salze, überführt.
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