Verfahren zur Herstellung des Calciumsalzes von Phenoxymethylpenicillin
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des Calciumsalzes von Phenoxymethylpenicillin aus dem festen Kaliumsalz dieser Verbindung.
Es ist bekannt, dass Phenoxymethylpenicillin eine ausgesprochene Stabilität gegen Säuren im Vergleich mit vielen anderen Penicillinen, wie beispielsweise Benzylpenicillin, besitzt. Folglich wurde es in grossem Umfang in der Therapie mit oraler Verabreichung von Penicillin verwendet. Als Bestandteil in Tabletten kann Phenoxymethylpenicillin in der Form der freien Säure verwendet werden, doch sind seine Salze, wie beispielsweise das Calciumsalz, bevorzugt.
Einige Verfahren zur Herstellung des Calciumsalzes von Phenoxymethylpenicillin wurden bereits in der Literatur beschrieben. In einem der beschriebenen Verfahren wird die freie Säure aus einer wässrigen Lösung ihres Alkalisalzes freigesetzt und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, aus dem man das Calciumsalz durch Extrahieren der organischen Lösung mit einer wässrigen Lösung gewinnt, die Calciumionen enthält.
Diese spezielle Methode ist mühsam und umschliesst die grosse Gefahr einer Desaktivierung des Penicillins speziell bei der Freisetzung der Säure aus dem Alkalisalz mit Hilfe einer Säure. Auch ist es in der Technik bekannt, das Calciumsalz von Phenoxymethylpenicillin durch doppelte Zersetzung eines in Wasser gelösten wasserlöslichen Alkalisalzes des Penicillins mit einem Calciumsalz oder Calciumhydroxyd herzustellen, wobei das leicht lösliche Calciumsalz, das Kristallwasser enthält, aus der Lösung ausgefällt wird. Anstelle des wasserlöslichen Alkalisalzes kann auch die in einem organischen Lösungsmittel gelöste freie Säure verwendet werden.
Bei den betreffenden bekannten Verfahren wird die Umsetzung in Gegenwart von Wasser und mit Lösungen des Phenoxymethylpenicillins durchgeführt, und diese beiden Tatsachen enthalten die grosse Gefahr eines Verlustes an Penicillinaktivität während oder vor der eigentlichen Umsetzung.
Ausserdem ist es erwünscht, die Umsetzung bei einer Konzentration durchzuführen, die so hoch wie möglich liegt. Daneben erreicht man durch Einsparung an Material eine bessere Ausnutzung der Kapazität der Apparaturen. Es ist jedoch in der Technik bekannt, dass bei der Durchführung einer chemischen Umsetzung oft Schwierigkeiten auftauchen, wenn eine der Reaktionskomponenten in festem Zustand vorliegt oder in dem Reaktionsmedium leicht löslich ist. Diese Schwierigkeit tritt besonders auf, wenn auch eines der Reaktionsprodukte leicht löslich ist. Dieses Problem wurde in einem Versuch behandelt, festes Kaliumsalz von Phenoxymethylpenicillin mit Calciumchlorid in einem wasserfreien aliphatischen Alkohol, wie z.
B. Äthanol, zu behandeln, wobei die zusätzliche Schwierigkeit auftauchte, dass das alkoholische Reaktionsgemisch eine gelatinöse Konsistenz aufwies, die eine Handhabung schwierig machte.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass das kristalline Calciumsalz von Phenoxymethylpenicillin mit einem Gehalt an Kristallwasser ohne die oben beschriebenen Nachteile gewonnen werden kann, wenn man ein Alkalisalz, wie z. B. das Kaliumsalz, von Phenoxymethylpenicillin in festem Zustand in Gegenwart von wenigstens einem Mol Carbamid pro Mol Alkalisalz von Phenoxymethylpenicillin und unter Rühren mit einer Lösung eines Calciumsalzes, vorzugsweise des Chlorids oder Bromids, einer Säure, deren Alkalisalz in einem wasserfreien aliphatischen Alkohol mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Äthanol oder Methanol, leicht löslich ist, in diesem wasserfreien aliphatischen Alkohol mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen behandelt und nach beendeter Umwandlung zu dem Reaktionsgemisch eine solche Menge an Wasser oder an wässriger Lösung eines neutralen Salzes,
wie beispielsweise Calciumchlorid oder Natriumchlorid, zusetzt, dass das kristalline Calciumsalz des Phenoxymethylpenicillins mit einem Gehalt an Kristallwasser ausgefällt wird.
Trotz der hohen Konzentration an Salzen in dem Reaktionsgemisch bleibt letzteres die ganze Zeit über in einem leicht rührbaren Zustand. Durch Verwendung einer Lösung von beispielsweise Calciumchlorid oder Natriumchlorid in dem zugesetzten Wasser wird die Löslichkeit des Calciumsalzes von Phenoxymethylpenicillin herabgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei nicht mehr als 30 OC durchgeführt. Das Calciumsalz von Phenoxymethylpenicillin kann in sehr hohen Ausbeuten über 90 < )/o erhalten werden.
Der genaue Mechanismus der Reaktion in Gegenwart von Carbamid und der Grund für den günstigen Einfluss des Carbamids ist gegenwärtig nicht bekannt, doch ist es wahrscheinlich, dass eine Additionsverbindung zwischen dem Calciumsalz von Phenoxymethylpenicillin und dem Carbamid gebildet wird.
Beispiel 1
3,1 g Carbamid und 15 ml einer i00loigen Lösung von Calciumchlorid in wasserfreiem Äthanol wurden zu 5 g Kaliumsalz von Phenoxymethylpenicillin zugesetzt.
Man rührte das Reaktionsgemisch 20 Minuten und filtrierte dann ab. Schon nach dieser kurzen Reaktionszeit enthielt der Niederschlag, 1,0 g, nur 2 O/o der verwendeten Penicillinmenge, während der Rest Kaliumchlorid war. Dies zeigt, dass praktisch alles Penicillin als Calciumsalz in Lösung ging. Wenn der Versuch in gleicher Weise, doch mit der gleichen Menge an wasserfreiem Äthanol anstelle einer Lösung von Calciumchlorid, wiederholt wurde, konnte die verwendete Phenoxymethylpenicillinsalzmenge quantitativ in der festen Phase gefunden werden. Das gleiche Ergebnis erhielt man, wenn auch Carbamid weggelassen wurde. Dies zeigt, dass das Kaliumsalz als solches in dem Lösungsmittel nicht löslich ist, auch nicht in Gegenwart von Carbamid.
Beispiel 2
5,01 g festes Kaliumsalz von Phenoxymethylpenicillin und 3,1 g Carbamid wurden zu 15 ml einer 100/oigen Calciumchloridlösung in wasserfreiem Äthanol zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis alles Kaliumsalz umgesetzt war. Unter fortgesetztem Rühren wurden dann 15 ml einer 360/oigen Calciumchloridlösung in Wasser zugegeben. Der gebildete Niederschlag, der aus kristallinem Calciumsalz von Phenoxymethylpenicillin bestand, wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser und Aceton gewaschen und dann getrocknet. Die Ausbeute betrug 4,65 g. Sein Wassergehalt wurde durch Titration gemäss Karl Fischer bestimmt und betrug 4,7 Gewichts- /o.
Beispiel 3
0,77 g Carbamid und 10 ml einer 150/oigen Lösung von Calciumchlorid in wasserfreiem Äthanol wurden zu 4,98 g Kaliumsalz von Phenoxymethylpenicillin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch liess man bei Raumtemperatur stehen, bis alles Kaliumsalz sich umgesetzt hatte.
Dann gab man 20 ml einer 360/oigen Lösung von Calciumchlorid in Wasser und 1 ml gesättigte Calciumacetatlösung zu. Nach Fortsetzung des Verfahrens wie in Beispiel 2 erhielt man 4,72 g des kristallinen Calciumsalzes von Phenoxymethylpenicillin.
Beispiel 4
5 g festes Kaliumsalz von Phenoxymethylpenicillin und 3,1 g Carbamid wurden zu 15 ml einer 150/oigen Lösung von Calciumchlorid in wasserfreiem Äthanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis sich das gesamte Kaliumsalz umgesetzt hatte. Dann gab man 50 ml einer 200/oigen Lösung von Kaliumchlorid in Wasser zu. Der Niederschlag des gebildeten Penicillinsalzes wurde abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 4,57 g.
Beispiel 5
5 g festes Kaliumsalz von Phenoxymethylpenicillin und 3,1 g Carbamid wurden zu 15 ml einer 100/oigen Lösung von Calciumchlorid in wasserfreiem Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis sich das gesamte Kaliumsalz umgesetzt hatte. Dann gab man 15 ml Wasser zu. Der Niederschlag des kristallinen Calciumsalzes von Phenoxymethylpenicillin, der dabei erhalten wurde, wurde filtriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 4,20 g.
Beispiel 6
5,00 g festes Natriumsalz von Phenoxymethylpenicillin und 3,1 g Carbamid wurden zu 18 ml einer 150/oigen Calciumbromidlösung in wasserfreiem Äthanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis sich alles Natriumsalz umgesetzt hatte. Danach gab man 15 ml Wasser zu. Der Niederschlag von kristallinem Calciumsalz von Phenoxymethylpenicillin, der dabei gebildet wurde, wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser und Aceton gewaschen und dann getrocknet. Die Aus beute betrug 4,05 g.
Beispiel 7
5,00 g festes Kaliumsalz von Phenoxymethylpenicillin und 3,1 g Carbamid wurden zu 15 ml einer 100/oigen Lösung von Calciumchlorid in wasserfreiem n-Propanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis alles Kaliumsalz sich umgesetzt hatte. Dann gab man 15 ml Wasser zu. Der Niederschlag von kristallinem Calciumsalz und Phenoxymethylpenicillin, der dabei gebildet wurde, wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 4,10 g.
Durch das Verfahren nach der Erfindung erhält man folgende Vorteile: Da das Kaliumsalz von Phenoxymethylpenicillin in fester Form verwendet wird und wasserfreier Alkohol, Äthanol oder Methanol in der Reaktion benutzt wird, ist die Gefahr eines Verlustes von Penicillinaktivität gering. Im Hinblick auf die Tatsache, dass die Reaktion in einem Alkohol stattfindet, dessen Konzentration auch nach der Zugabe von Wasser hoch ist, erhält man günstige Bedingungen, die die Sterilität gewährleisten, die von grosser Wichtigkeit beim Arbeiten mit Penicillin ist. Darüber hinaus erhält man nach dem Verfahren der Erfindung ein Produkt, das eine für die Tablettenherstellung speziell geeignete Kristallgrösse besitzt.
Process for the preparation of the calcium salt of phenoxymethylpenicillin
The invention relates to a new process for the preparation of the calcium salt of phenoxymethylpenicillin from the solid potassium salt of this compound.
It is known that phenoxymethylpenicillin has a marked stability against acids in comparison with many other penicillins, such as benzylpenicillin. As a result, it has been widely used in oral penicillin therapy. Phenoxymethylpenicillin in the form of the free acid can be used as an ingredient in tablets, but its salts, such as the calcium salt, are preferred.
Some processes for the preparation of the calcium salt of phenoxymethylpenicillin have already been described in the literature. In one of the processes described, the free acid is released from an aqueous solution of its alkali salt and extracted with an organic solvent, from which the calcium salt is obtained by extracting the organic solution with an aqueous solution which contains calcium ions.
This special method is laborious and includes the great risk of deactivation of the penicillin, especially when the acid is released from the alkali salt with the help of an acid. It is also known in the art to produce the calcium salt of phenoxymethylpenicillin by double decomposition of a water-soluble alkali metal salt of penicillin with a calcium salt or calcium hydroxide, the easily soluble calcium salt, which contains water of crystallization, being precipitated from the solution. Instead of the water-soluble alkali salt, it is also possible to use the free acid dissolved in an organic solvent.
In the known processes concerned, the reaction is carried out in the presence of water and with solutions of phenoxymethylpenicillin, and these two facts involve the great risk of a loss of penicillin activity during or before the actual reaction.
In addition, it is desirable to carry out the reaction at a concentration as high as possible. In addition, by saving on material, a better utilization of the capacity of the equipment is achieved. However, it is known in the art that difficulties often arise in carrying out a chemical reaction when one of the reaction components is in the solid state or is readily soluble in the reaction medium. This difficulty arises particularly when one of the reaction products is also readily soluble. This problem was addressed in an attempt to combine the solid potassium salt of phenoxymethylpenicillin with calcium chloride in an anhydrous aliphatic alcohol such as e.g.
B. ethanol, with the additional difficulty arose that the alcoholic reaction mixture had a gelatinous consistency, which made handling difficult.
It has now been found, surprisingly, that the crystalline calcium salt of phenoxymethylpenicillin containing water of crystallization can be obtained without the disadvantages described above if an alkali salt, such as. B. the potassium salt of phenoxymethylpenicillin in the solid state in the presence of at least one mole of carbamide per mole of alkali metal salt of phenoxymethylpenicillin and with stirring with a solution of a calcium salt, preferably the chloride or bromide, an acid, the alkali salt of which in an anhydrous aliphatic alcohol with no more than 4 carbon atoms, preferably ethanol or methanol, is easily soluble, treated in this anhydrous aliphatic alcohol with not more than 4 carbon atoms and, after the conversion to the reaction mixture has ended, such an amount of water or an aqueous solution of a neutral salt,
such as calcium chloride or sodium chloride, adds that the crystalline calcium salt of phenoxymethylpenicillin with a content of crystal water is precipitated.
Despite the high concentration of salts in the reaction mixture, the latter remains in an easily stirrable state all the time. By using a solution of, for example, calcium chloride or sodium chloride in the added water, the solubility of the calcium salt of phenoxymethylpenicillin is reduced. The reaction is preferably carried out at no more than 30 ° C. The calcium salt of phenoxymethylpenicillin can be obtained in very high yields of over 90%.
The exact mechanism of the reaction in the presence of carbamide and the reason for the beneficial influence of the carbamide is not currently known, but it is likely that an addition compound is formed between the calcium salt of phenoxymethylpenicillin and the carbamide.
example 1
3.1 g of carbamide and 15 ml of a 100% solution of calcium chloride in anhydrous ethanol were added to 5 g of the potassium salt of phenoxymethylpenicillin.
The reaction mixture was stirred for 20 minutes and then filtered off. Even after this short reaction time, the precipitate contained 1.0 g, only 2% of the amount of penicillin used, while the remainder was potassium chloride. This shows that practically all of the penicillin went into solution as the calcium salt. If the experiment was repeated in the same way, but with the same amount of anhydrous ethanol instead of a solution of calcium chloride, the amount of phenoxymethylpenicillin salt used could be found quantitatively in the solid phase. The same result was obtained if carbamide was also omitted. This shows that the potassium salt as such is not soluble in the solvent, even in the presence of carbamide.
Example 2
5.01 g of solid potassium salt of phenoxymethylpenicillin and 3.1 g of carbamide were added to 15 ml of a 100% calcium chloride solution in anhydrous ethanol.
The reaction mixture was stirred at room temperature until all of the potassium salt had reacted. With continued stirring, 15 ml of a 360% calcium chloride solution in water were then added. The precipitate formed, which consisted of the crystalline calcium salt of phenoxymethylpenicillin, was separated by filtration, washed with water and acetone, and then dried. The yield was 4.65 g. Its water content was determined by titration according to Karl Fischer and was 4.7% by weight.
Example 3
0.77 g of carbamide and 10 ml of a 150% solution of calcium chloride in anhydrous ethanol were added to 4.98 g of the potassium salt of phenoxymethylpenicillin. The reaction mixture was left to stand at room temperature until all of the potassium salt had reacted.
Then 20 ml of a 360% solution of calcium chloride in water and 1 ml of saturated calcium acetate solution were added. Continuing the procedure as in Example 2 gave 4.72 g of the crystalline calcium salt of phenoxymethylpenicillin.
Example 4
5 g of solid potassium salt of phenoxymethylpenicillin and 3.1 g of carbamide were added to 15 ml of a 150% solution of calcium chloride in anhydrous ethanol. The reaction mixture was stirred at room temperature until all of the potassium salt had reacted. Then 50 ml of a 200% solution of potassium chloride in water were added. The precipitate of the penicillin salt formed was filtered off, washed with water and acetone and dried. The yield was 4.57 g.
Example 5
5 g of solid potassium salt of phenoxymethylpenicillin and 3.1 g of carbamide were added to 15 ml of a 100% solution of calcium chloride in anhydrous ethanol. The reaction mixture was stirred until all of the potassium salt had reacted. Then 15 ml of water were added. The precipitate of the crystalline calcium salt of phenoxymethylpenicillin thereby obtained was filtered, washed with water and acetone and dried. The yield was 4.20 g.
Example 6
5.00 g of solid sodium salt of phenoxymethylpenicillin and 3.1 g of carbamide were added to 18 ml of a 150% calcium bromide solution in anhydrous ethanol. The reaction mixture was stirred until all of the sodium salt had reacted. Then 15 ml of water were added. The precipitate of crystalline calcium salt of phenoxymethylpenicillin thereby formed was separated by filtration, washed with water and acetone, and then dried. The yield was 4.05 g.
Example 7
5.00 g of solid potassium salt of phenoxymethylpenicillin and 3.1 g of carbamide were added to 15 ml of a 100% solution of calcium chloride in anhydrous n-propanol. The reaction mixture was stirred until all of the potassium salt had reacted. Then 15 ml of water were added. The precipitate of crystalline calcium salt and phenoxymethylpenicillin formed thereby was separated by filtration, washed with water and acetone and dried. The yield was 4.10 g.
The method according to the invention provides the following advantages: Since the potassium salt of phenoxymethylpenicillin is used in solid form and anhydrous alcohol, ethanol or methanol is used in the reaction, the risk of loss of penicillin activity is low. In view of the fact that the reaction takes place in an alcohol, the concentration of which is high even after the addition of water, favorable conditions are obtained which ensure sterility, which is of great importance when working with penicillin. In addition, according to the process of the invention, a product is obtained which has a crystal size especially suitable for tablet production.