Verfahren zur Isomerisierung von tricyclischen Verbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur cisitrans- bzw. trans/cis-Isomerisierung von in den aromati schen Ringen unsymmetrisch durch Halogen und/oder durch Alkyl-, Triflüormethyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkyl- thio-,
Arylthio-, Acyl-, Amino-, Hydroxyl- undloder Carboxylgruppen substituierten tricyclischen Verbin dungen der Formel
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worin X Sauerstoff oder Schwefel und Y eine tertiäre Aminogruppe darstellt.
Die durch das Symbol Y dargestellte tertiäre Aminogruppe umfasst z. B. Dialkylaminoreste und heterocyclische Radikale, wie das Piperidyl-(1)-, Morpholyl-(4)-, Piperazyl-(1)- oder 1-Hydroxy- äthyl-piperazyl-(4)-radikal. Von den Dialkylamino- verbindungen sind die entsprechenden Dimethyl- aminoverbindungen bevorzugt.
Verbindungen der vorstehend angegebenen For mel liegen in zwei sterischen Formen vor, welche bei den bekannten Synthesen etwa zu gleichen Teilen erhalten werden. Da diese beiden Isomeren in bio logischer Hinsicht nicht gleichwertig sind, ist eine Trennung derselben notwendig. Die Möglichkeit der Überführung des nach der Trennung anfallenden weniger aktiven Isomeren in die biologisch aktive Form ist daher von grossem technischem Interesse. Als Beispiel sei das 2-Chlor-9-(ca-dimethylamino- propyliden)-thioxanthen genannt.
Dabei ist das höher schmelzende Isomere (Fp. 98 ), das als trans-Iso- meres bezeichnet wird, die biologisch aktive Sub- stanz, die als Tranquillizer und als Antiemeticum verwendet werden kann, während Blas niedriger schmelzende Isomere (Fp. 47 ), das als cis-Isomeres bezeichnet wird, störende Eigenschaften besitzt und insbesondere diese Aktivität nur in geringem Masse aufweist.
Es wurde nun gefunden, dass die Isomerisierung und damit die Umwandlung der weniger aktiven in die biologisch aktive Form dadurch erreicht werden kann, dass man eine Verbindung der vorstehend an gegebenen allgemeinen Formel in Form der reinen Isomeren oder in Form eines Isomerengemisches mit dem zu isomerisierenden Isomeren im überschuss mit mindestens 8normaler Säure behandelt, das erhaltene Produkt mit Wasser hydratisiert und die gebildete 9-Hydroxyverbindung, z. B. in an sich bekannter Weise, dehydratisiert.
Die Säurebehandlung wird zweckmässig mit wasserfreien Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder hochkonzentrierten wässerigen oder alkoholischen Säuren, wie Bromwasserstoff säure, Salzsäure, durchgeführt. Die Schwefelsäure ist dabei bevorzugt. Die Konzentration der zur Ver wendung gelangenden wässerigen und alkoholischen Säuren ist nach unten begrenzt. Es wurde festgestellt, dass die Isomerisierung bereits bei einer Normalität von 8 möglich ist, wobei allerdings noch Neben reaktionen eintreten.
Zweckmässig arbeitet man nicht unter einer Normalität von 9. Die Säurebehandlung führt zu einem farbigen, meist blutrot gefärbten Zwischenprodukt, das durch Behandeln mit Wasser hydratisiert wird. Diese Hydratisierung kann zweck mässig durch Eingiessen der sauren Lösung in viel Wasser erreicht werden. Die resultierende 9-Hy- droxyverbindung kann hierauf in an sich bekannter Weise dehydratisiert werden.
Man verwendet dafür mit Vorteil verdünnte Mineralsäuren. Die Wasser- abspaltung gelingt jedoch auch mit den üblichen andern Agenzien, z. B. mit Jod in Benzol, Kalium- bisulfat, Zinkchlorid usw.
Es ist nicht notwendig, die 9-Hydroxyverbindung vor der Wasserabspaltung aus der Reaktionslösung zu isolieren, doch stellt die Isolierung eine sehr günstige Möglichkeit dar, unerwünschte Verunreini gungen durch Umkristallisieren aus Essigester, Pe- troläther oder Methanol abzutrennen. Nichtbasische Verunreinigungen lassen sich auch bereits durch Be handlung der nach der Hydratisierung erhaltenen Lösung mit einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, extraktiv entfernen.
Nach Dehydratisierung der 9-Hydroxyverbindung wird ein Produkt erhalten, das etwa zu gleichen Teilen aus den beiden Stereoisomeren besteht. Nach Abtrennung des einen Isomeren aus dem Ge misch kann das zurückbleibende Isomere erneut einer Säurebehandlung, Hydratisierung und Dehydra- tisierung unterworfen und so eine weitgehende Um wandlung in das gewünschte Produkt erreicht wer den.
<I>Beispiel 1</I> 10 g cis-2-Chlor-9-(o)-dimethylamino-propyliden)- thioxanthen (Fp. 47 ) werden in 60 ml 63gewichts- prozentiger Bromwasserstoffsäure gelöst. Man giesst die blutrote Lösung in 500 ml Wasser, fügt wässrige Natronlauge bis zur phenolphthaleinalkalischen Re aktion zu, nimmt den abgeschiedenen Niederschlag in Äther auf und wäscht die ätherische Lösung mit Wasser neutral.
Nach Trocknen der Lösung über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man in quantitativer Ausbeute D,L-2-Chlor- 9 - (o,) - dimethylamino - propyl) - thioxanthenol-(9) als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 153 .
10 g dieser Verbindung werden zur Dehydrati- sierung mit 80 m1 3n Schwefelsäure unter Rückfluss erhitzt. Es tritt zunächst eine Rotfärbung auf, die beim Kochen verschwindet. Nach 10 Minuten ist die Reaktion beendet. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen und stellt mit konz. Ammoniak phenol- phthaleinalkalisch. Das abgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und das Lösungsmittel verdampft.
Man er hält 9,1 bis 9,3 g 2-Chlor-9-(o-dimethylamino- propyliden)-thioxanthen in Form eines farblosen Öls. Das Öl besteht etwa zu gleichen Teilen aus den beiden cisjtrans-Stereoisomeren. Die kristallisations- freudige trans-Form vom Schmelzpunkt 98 kann durch fraktionierte Kristallisation, gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie z. B. der eineinhalbfachen Menge hochsiedenden Petrol- äthers, abgetrennt werden.
<I>Beispiel 2</I> 1 g cis-2-Chlor-9-(co-dimethylamino-propyliden)- thioxanthen (Schmelzpunkt des Hydrochlorids 208") wird in 5 ml hochsiedendem Petroläther gelöst. Man fügt der Lösung unter Rühren oder Schütteln 4 ml konz. Schwefelsäure (d =l,84) zu, wobei sich die schwefelsaure Phase blutrot färbt. Diese wird vom Petroläther abgetrennt und in 80 ml Wasser einge tropft.
Die farblose wässrige Lösung wird mit konz. Ammoniak phenolphthaleinalkalisch gestellt, wobei sich ein Niederschlag abscheidet, der entsprechend den Angaben in Beispiel 1 weiterverarbeitet wird.
<I>Beispiel 3</I> 50 g cis)trans-Isomerengemisch von 2-Chlor-9- (co-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen mit einem Gehalt von etwa 20% an trans-Isomeren (Schmelz- punkt des reinen trans-Isomeren 98 ) werden unter Rühren in eine abgekühlte Mischung aus 100 g Eis und 184 g Schwefelsäure (d = 1,84) eingetragen. Man giesst die auf Raumtemperatur abgekühlte, blutrot gefärbte Lösung in dünnem Strahl und unter stetem Rühren in 2 Liter Eiswasser.
Es entsteht eine farblose Lösung. Bei opaleszenten gelbgefärbten Iso- merengemischen aus Mutterlaugen wird zweckmässig eine Extraktion mit 0,5 Liter Äther eingeschaltet; dabei lassen sich aus schwefelsaurer Lösung nicht basische Neutralstoffe extrahieren. Man stellt die schwefelsaure Lösung mit konz. Ammoniak oder 30gewichtsprozentiger Natronlauge unter Rühren und Kühlen gerade phenolphthaleinalkalisch. Es scheidet sich ein nahezu farbloser Niederschlag ab, der beim Stehenlassen grobkristallin wird.
Nach Ätherextraktion, Waschen mit Wasser, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 54 g rohes D,L- 2 -Chlor - 9 - (w - dimethylamino-propyl)- thioxanthenol-(9) vom Schmelzpunkt 148 bis 149 . Es lässt sich aus Essigester umkristallisieren. Dabei steigt der Schmelzpunkt der reinen Verbindung auf 153-154 . Die Dehydratisierung kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt werden.
Geht man von einem cis/trans-Isomerengemisch aus, das Neutralstoffe als Verunreinigungen enthält, so werden zweckmässig vor dem Alkalischstellen diese Verunreinigungen durch Extraktion mit Äther entfernt.
<I>Beispiel 4</I> 6 g eines cis(trans-Isomerengemisches der Hydro- chloride von 2-Chlor-9-(a)-dimethylamino-propyliden)- thioxanthen mit einem Gehalt von etwa 25% an trans-Isomeren (Schmelzpunkt des Hydrochlorids des trans-Isomeren 218 ) werden bei 20 in einem Gemisch von 10 ml Wasser und 20 ml Schwefel säure (d = 1,84)
unter Kühlen gelöst. Man tropft die rote Lösung unter Rühren in 500 ml Eiswasser und stellt mit Ammoniak phenolphthaleinalkalisch. Der ausgeschiedene Niederschlag wird in Äther auf genommen. der Äther alkalifrei gewaschen, über 1 g Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ver dampft. Man erhält 6,5 g D,L-2-Chlor-9-(o)-di- methylamino-uropvl)-thioxanthenol-(9) vom Schmelz- nunkt 153 . Die Überführung dieser Verbindung in 2-Chlor-9 -(o)-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen erfolgt entsprechend den Angaben in Beispiel 1.
<I>Beispiel 5</I> 1 g cis-2-Chlor-9-(co-dimethylamino-propyliden)- thioxanthen wird in 20 ml 36,5%iger Salzsäure ge- löst und die rote Lösung in Wasser gegossen. Arbeitet man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeits weise auf, so erhält man D,L-2-Chlor-9-(co-dimethyl- amino-propyl)-thioxanthenol-(9) vom Schmelzpunkt 153 , welches ebenfalls nach den Angaben in Bei spiel 1 dehydratisiert wird.
<I>Beispiel 6</I> 10 g cis-2-Chlor-9-(co-dimethylamino-propyliden)- thioxanthen werden in einer Mischung aus 20 ml Wasser und 20 ml Schwefelsäure (d = 1,84) bei Raumtemperatur gelöst. Man verdünnt die blutrote Lösung mit 250 ml Wasser und erhitzt anschliessend während 10 Minuten unter Rückfluss, wobei die rote Farbe verschwindet. Nach dem Abkühlen wird mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und das abgeschie dene Öl in Äther aufgenommen. Man wäscht den Äther mit Wasser neutral, trocknet über Natrium sulfat und dampft das Lösungsmittel ab.
Zurück bleiben 10 g cis/trans-Isomerengemisch von 2-Chlor- 9-(co-dimethylamino-propyl)-thioxanthen mit einem Gehalt von 50 /o an trans-Isomeren. Zur Isolierung der kristallisationsfreudigen trans-Verbindung wird nach Beispiel 1 verfahren.
<I>Beispiel 7</I> 10 g cis/trans-Isomerengemisch von 2-Chlor-9- ( -)-dimethylamino-propyl)-thioxanthen mit 80% an cis-Isomeren werden durch Lösen in einer Mischung aus 20 ml Wasser und 20 ml Schwefelsäure (d = 1,84) hydratisiert und hierauf mit 250 ml Wasser unter Rückfluss dehydratisiert. Arbeitet man nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren auf,
so erhält man zunächst ein cis/trans-Isomerengemisch gleicher Teile der cis- und trans-Form von 2-Chlor-9-(w-di- methylamino-propyl)-thioxanthen, aus dem sich trans- 2-Chlor-9-(co-dimethylamino-propyl)-thioxanthen in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise isolieren lässt. Die an cis-Isomeren angereicherte Mutterlauge kann erneut der Hydratisierung und Dehydratisierung unterworfen werden.
Process for the isomerization of tricyclic compounds The invention relates to a process for the cisitrans or trans / cis isomerization of unsymmetrical in the aromatic rings by halogen and / or by alkyl, trifluoromethyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkoxy -, aryloxy, alkylthio, aralkyl thio,
Arylthio, acyl, amino, hydroxyl and / or carboxyl groups substituted tricyclic compounds of the formula
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wherein X is oxygen or sulfur and Y is a tertiary amino group.
The tertiary amino group represented by the symbol Y includes e.g. B. Dialkylamino radicals and heterocyclic radicals, such as the piperidyl (1), morpholyl (4), piperazyl (1) or 1-hydroxy ethyl piperazyl (4) radical. Of the dialkylamino compounds, the corresponding dimethylamino compounds are preferred.
Compounds of the formula given above exist in two steric forms, which are obtained in approximately equal parts in the known syntheses. Since these two isomers are not equivalent from a biological point of view, it is necessary to separate them. The possibility of converting the less active isomer obtained after the separation into the biologically active form is therefore of great technical interest. An example is 2-chloro-9- (ca-dimethylaminopropylidene) thioxanthene.
The higher-melting isomer (mp. 98), which is referred to as the trans-isomer, is the biologically active substance that can be used as a tranquillizer and as an anti-emetic, while Blas lower-melting isomers (mp. 47), which is referred to as the cis isomer, has disruptive properties and in particular has this activity only to a small extent.
It has now been found that the isomerization and thus the conversion of the less active to the biologically active form can be achieved by adding a compound of the general formula given above in the form of the pure isomers or in the form of an isomer mixture with the isomer to be isomerized treated in excess with at least 8 normal acid, hydrated the product obtained with water and the 9-hydroxy compound formed, e.g. B. in a known manner, dehydrated.
The acid treatment is expediently carried out with anhydrous mineral acids, such as sulfuric acid, phosphoric acid, or highly concentrated aqueous or alcoholic acids, such as hydrobromic acid, hydrochloric acid. Sulfuric acid is preferred. The concentration of the aqueous and alcoholic acids used is limited below. It was found that isomerization is already possible at a normality of 8, although side reactions still occur.
It is advisable not to work below a normality of 9. The acid treatment leads to a colored, mostly blood-red intermediate product, which is hydrated by treatment with water. This hydration can conveniently be achieved by pouring the acidic solution into plenty of water. The resulting 9-hydroxy compound can then be dehydrated in a manner known per se.
It is advantageous to use dilute mineral acids for this. However, the water can also be split off with the usual other agents, e.g. B. with iodine in benzene, potassium bisulfate, zinc chloride, etc.
It is not necessary to isolate the 9-hydroxy compound from the reaction solution prior to the elimination of water, but isolation is a very convenient way of removing undesired impurities by recrystallizing from ethyl acetate, petroleum ether or methanol. Non-basic impurities can also be removed by extraction by treating the solution obtained after hydration with a solvent, such as, for example, ether.
After dehydration of the 9-hydroxy compound, a product is obtained which consists of approximately equal parts of the two stereoisomers. After the one isomer has been separated off from the mixture, the remaining isomer can again be subjected to an acid treatment, hydration and dehydration, and in this way an extensive conversion into the desired product can be achieved.
<I> Example 1 </I> 10 g of cis-2-chloro-9- (o) -dimethylamino-propylidene) -thioxanthene (melting point 47) are dissolved in 60 ml of 63 percent strength by weight hydrobromic acid. The blood-red solution is poured into 500 ml of water, aqueous sodium hydroxide solution is added until the phenolphthalein-alkaline reaction occurs, the precipitate deposited is taken up in ether and the ethereal solution is washed neutral with water.
After drying the solution over sodium sulfate and distilling off the solvent, D, L-2-chloro-9- (o,) -dimethylamino-propyl) -thioxanthenol- (9) is obtained in quantitative yield as colorless crystals with a melting point of 153.
10 g of this compound are refluxed with 80 ml of 3N sulfuric acid for dehydration. It initially turns red, which disappears when cooked. The reaction has ended after 10 minutes. It is allowed to cool to room temperature and is made with conc. Ammonia, phenol-phthalein-alkaline. The deposited oil is taken up in ether, the ethereal solution washed neutral with water, dried over sodium sulfate and the solvent evaporated.
He keeps 9.1 to 9.3 g of 2-chloro-9- (o-dimethylaminopropylidene) thioxanthene in the form of a colorless oil. The oil consists of roughly equal parts of the two cisjtrans stereoisomers. The crystallization-happy trans form with a melting point of 98 can be obtained by fractional crystallization, if necessary using a solvent such as B. one and a half times the amount of high-boiling petroleum ether, are separated.
<I> Example 2 </I> 1 g of cis-2-chloro-9- (co-dimethylamino-propylidene) -thioxanthene (melting point of the hydrochloride 208 ") is dissolved in 5 ml of high-boiling petroleum ether. The solution is added with stirring or Shake in 4 ml of concentrated sulfuric acid (d = 1.84), whereby the sulfuric acid phase turns blood red, which is separated from the petroleum ether and added dropwise to 80 ml of water.
The colorless aqueous solution is made with conc. Ammonia made alkaline to phenolphthalein, a precipitate separating out, which is further processed according to the information in Example 1.
<I> Example 3 </I> 50 g of cis) trans isomer mixture of 2-chloro-9- (co-dimethylamino-propylidene) thioxanthene with a content of about 20% of trans isomers (melting point of the pure trans Isomers 98) are introduced into a cooled mixture of 100 g of ice and 184 g of sulfuric acid (d = 1.84) with stirring. The blood-red colored solution, cooled to room temperature, is poured into 2 liters of ice water in a thin stream and with constant stirring.
A colorless solution results. In the case of opalescent yellow-colored isomer mixtures from mother liquors, an extraction with 0.5 liters of ether is expediently switched on; non-basic neutral substances can be extracted from sulfuric acid solution. The sulfuric acid solution is made with conc. Ammonia or 30 percent by weight sodium hydroxide solution, with stirring and cooling, just phenolphthalein alkaline. An almost colorless precipitate separates out, which becomes coarsely crystalline when left to stand.
After ether extraction, washing with water, drying and evaporation of the solvent, 54 g of crude D, L- 2 -chlorine-9- (w-dimethylamino-propyl) -thioxanthenol- (9) with a melting point of 148 to 149 are obtained. It can be recrystallized from ethyl acetate. The melting point of the pure compound rises to 153-154. The dehydration can be carried out in a manner analogous to that in Example 1.
Assuming a cis / trans isomer mixture which contains neutral substances as impurities, these impurities are expediently removed by extraction with ether before making the mixture alkaline.
<I> Example 4 </I> 6 g of a cis (trans isomer mixture of the hydrochloride of 2-chloro-9- (a) -dimethylamino-propylidene) -thioxanthene with a content of about 25% of trans-isomers ( Melting point of the hydrochloride of the trans isomer 218) are at 20 in a mixture of 10 ml of water and 20 ml of sulfuric acid (d = 1.84)
dissolved under cooling. The red solution is added dropwise with stirring into 500 ml of ice water and made alkaline to phenolphthalein with ammonia. The deposited precipitate is taken up in ether. the ether was washed free of alkali, dried over 1 g of sodium sulfate and the solvent was evaporated. 6.5 g of D, L-2-chloro-9- (o) -dimethylamino-uropvl) -thioxanthenol- (9) with melting point 153 are obtained. This compound is converted into 2-chloro-9 - (o) -dimethylamino-propylidene) -thioxanthene as described in Example 1.
<I> Example 5 </I> 1 g of cis-2-chloro-9- (co-dimethylamino-propylidene) -thioxanthene is dissolved in 20 ml of 36.5% hydrochloric acid and the red solution is poured into water. If you work according to the procedure described in Example 1, you get D, L-2-chloro-9- (co-dimethylamino-propyl) -thioxanthenol- (9) of melting point 153, which is also according to the information in Example 1 is dehydrated.
<I> Example 6 </I> 10 g of cis-2-chloro-9- (co-dimethylamino-propylidene) -thioxanthene are dissolved in a mixture of 20 ml of water and 20 ml of sulfuric acid (d = 1.84) at room temperature . The blood-red solution is diluted with 250 ml of water and then refluxed for 10 minutes, the red color disappearing. After cooling, it is mixed with conc. Ammonia made alkaline and the oil deposited was taken up in ether. The ether is washed neutral with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off.
What remains is 10 g of cis / trans isomer mixture of 2-chloro-9- (co-dimethylaminopropyl) thioxanthene with a content of 50% of trans isomers. The procedure according to Example 1 is used to isolate the crystallization-prone trans compound.
<I> Example 7 </I> 10 g of cis / trans isomer mixture of 2-chloro-9- (-) - dimethylamino-propyl) -thioxanthene with 80% of cis-isomers are obtained by dissolving in a mixture of 20 ml of water and 20 ml of sulfuric acid (d = 1.84) and then dehydrated with 250 ml of water under reflux. If you work according to the method described in Example 6,
a cis / trans isomer mixture of equal parts of the cis and trans form of 2-chloro-9- (w-dimethylamino-propyl) -thioxanthene is obtained from which trans-2-chloro-9- ( co-dimethylamino-propyl) -thioxanthene in the manner described in Example 1 can be isolated. The mother liquor enriched in cis isomers can be subjected to hydration and dehydration again.