Verfahren zur Herstellung von neuen choleretisch wirksamen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, choleretisch wirksamen Verbindungen der Formel I
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worin R einen Alkylrest mit gerader oder verzweigter, 1-4 C-Atome enthaltender Kette und R1 eine der beiden Gruppen-CH = CH-und-CH2-CH2-be- deuten. Die erhaltenen Alkohole können in ihre Bernsteinsäurehalbester bzw. in Salze dieser Bernsteinsäurehalbester übergeführt werden.
Die obige Formel umfasst die sekundären Alkohole der Formeln II und III
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Bei den Bernsteinsäurehalbestern und deren Salzen ist der Wasserstoff in den Hydroxylgruppen der Carbinole der obigen Formel II und III durch den Rest-CO-CH2CH2-COOX ersetzt, wobei X Wasserstoff oder ein salzbildender Rest ist. Beispiele für die Salze sind die Alkali-oder Erdalkalisalze oder die Salze von organischen Basen. Als salzbildende Komponenten werden im Hinblick auf die Verwendung der Endprodukte als Arzneimittel solche Metalle oder Basen verwendet, die keine therapeutisch ungünstigen Eigenschaften besitzen. Sowohl die Carbinole wie die Bernsteinsäurehalbester und deren Salze besitzen gallentreibende Wirkung.
Die Carbinole besitzen eine ölige Konsistenz und sind daher zur Herstellung bestimmter Arzneiformen, wie Tabletten oder DragÚes, ungeeignet. Ein weiterer Nachteil der Carbinole besteht in ihrer Unlöslichkeit in wässrigem Milieu. Die Bernsteinsäurehalbester und deren Salze besitzen dagegen eine feste Konsistenz, können dementsprechend auch f r die Herstellung von Tabletten oder Dragees verwendet werden und si, nd in Form ihrer Salze, z. B. der Alkalisalze, gut wasserlöslich. Ausserdem sind die Halbester und deren Salze nahezu geruchlos. Die Umsetzung zum Bernsteinsäurehalbester ist eine bliche Massnahme zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit und/oder Kristallisationsfähigkeit von organischen Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindungen.
Die Carbinole und deren Bemsteinsäurehalibester sind in bezug au± die gallentreibende Wirkung den bekannten Phenylalkylcarbinolen der nachfolgenden Formel IV
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(vgl. für Alkyl = Methyl W. Kalow, Arch. exper. Path. u. Pharmakol. 207, S. 696-702 [1949]) überlegen.
Bei vergleichenden pharmakologischen Prüfungen wurde überraschenderweise festgestellt, da¯ die choleretische Wirkung bei einem Produkt der Formel II, worin R für Methyl steht, gegenüber dem vergleichbaren Produkt der Formel IV, worin R für Methyl steht, auf das Doppelte gesteigert ist, währendlbei einem Produkt der Formel III, worin R für Methyl steht, im Vergleich zu dem entsprechenden Produkt der Formel IV bei gleicher Wirkungsintensität eine therapeutisch erwünschte verlängerte Wirkungsdauer (3 Stunden, anstatt 2 Stunden) besteht.
Da die Toxizitäten der bekannten Substanz IV (R = CH3) und der neuen Substanzen annähernd gleich sind, resultiert hieraus für die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II und III eine Vergrösserung der therapeutischen Breite. Dais gleiche gilt für die Bernsteinsäurehalbester und deren Salze.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die DL50-Werte und die DEg-Werte sowie den therapeutischen Index f r ein gemäss der Erfindung erhaltenes Produkt, das hei¯t das Natriumsalz des im Beispiel 2 beschriebenen Bernsteiasäurehalbesters, im Vergleich zum vorbekannten Phenyläthanol und dem vorbe kannten ¯-[1-methoxy-4-naphthoyl]-propionsauren Natrium (in der Tabelle als Produkt II bezeichnet).
Tabelle
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<tb> <SEP> DL50 <SEP> DL50 <SEP> DE1,5 <SEP> DL50/DE1,5 <SEP> DL50/DE1,5 <SEP> therapeut. <SEP> Index <SEP> therapeut. <SEP> Index
<tb> Produkt <SEP> i.p. <SEP> intraduodenal <SEP> i.p. <SEP> i.p. <SEP> enteral
<tb> <SEP> mmol/kg <SEP> mmol/kg <SEP> mmol/kg
<tb> Beispiel <SEP> 2 <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> ?31, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 26 <SEP> 175
<tb> Phenyläthanol <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP> 28, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 38 <SEP> 12 <SEP> 75
<tb> II. <SEP> ?1,8 <SEP> - <SEP> 0, <SEP> 32 <SEP> 6- <SEP>
<tb>
Die zweite senkrechte Spalte der Tabelle zeigt die DL50-Werte bei intraperitonealer Verabreichung.
Die Menge von 4,2 mmol/kg entspricht etwa 1 g/kg.
Die dritte senkrechte Spalte zeigt die DLg-Werte bei intraduodenaler Verabreichung. Die Menge von 31, 6 mmol/kg entspricht einer Menge von etwa 7, 5 g/kg.
Die vierte senkrechte Spalte zeigt die DE,, 5- Werte. Hierbei handelt es sich um die Dosis efficax, das hei¯t die wirksame Dosis, die die Gallensekretion über zwei Stunden auf das 1, 5fache (150 /o) steigert.
Die fünfte und sechste senkrechte Spalte zeigen die therapeutischen Indices, das heisst das Verhältnis der letalen Dosis (DL50) zu der Dosis efficax (DE1,5).
Je grösser der Index ist, um so geringer ist die Giftigkeit der Substanz.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich erfin dungsgemäss durch Reduktion von Verbindungen der Formel V nach der Methode von Meerwein und Ponn- dorf mit Aluminiumisopropylat in Isopropylalkohol gewinnen :
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Die ungesättigten Ketone der Formel V sind durch Diensynthese aus Cyclopentadien und Vinylalkylketonen erhältlich. In erhaltenen ungesättigten Verbindungen der Formel I kann die Doppelbindung durch katalytische Hydrierung abgesättigt werden.
Die Bernsteinsäurehalbester werden durch Addition von Bemsteinsäureanhydrid an die Carbinole der Formel I erhalten. Die hierbei erhaltenen Reak tionsprodukte zeigen in manchen Fällen zunächst eine ölige Konsistenz. Nach sorgfältiger Aufarbeitung un, d Reinigung stellen sie kristallisierte Produkte dar.
Die Salze können z. B. durch L¯sen der sauren Halbester in wässrigen Lösungen der salzbildenden Basen erhalten werden.
Beispiel 1
40, 8 g ?3-2,5-Endomethylen-cyclohexenyl-methylketon werden mit 180 cm3 einer molaren Lösung von Aluminiumisopropylat in Isopropanol reduziert.
Nach dem Verdampfen des Isopropanols wird der Rückstand mit verdünnter Natronlauge hydrolysiert.
Das erhaltene Canbinol (II, R = CH3) wird nach der Aufarbeitung im Vakuum fraktioniert, Sdp. lu = 87 bis 88 C, Ausbeute 30 g = 73 O/o der Theorie.
In der erhaltenen Verbindung kann die Doppelbindung wie folgt abgesättigt werden :
Aus 150 g α-(2,5-Endomethylen-?3-tetrahydro- phenyl)-äthanol werden in Gegenwart von Raney- Nickel bei 50¯ und 100 at Wasserstoff in methano- lischer Lösung 149 g a- (2, 5-Endomethylen-hexa- hydrophenyl)-Ïthanol (III, R = CH3) erhalten.
Sdp. = 87-88"C.
Ausbeute : 98 /@ der Theorie.
Die erhaltenen Verbindungen können folgender- massen verestert werden :
330 g (2, 4 Mol) a-(2, 5-Endomethylen-zl3-tetra- hydrophenyl)-äthanol werden mit 200 g (2 Mol) Bernsteinsäureanhydrid und 600 cm3 abs. Toluol vermischt und 16 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Der erkaltetenReaktionslösunggwerden 600 cm3 Ather zugesetzt und unter Eiskühlung mit verdünn- ter NaOH der Bernsteinsäurehalbester dem Toluol Ather-Gemisch entzogen. Die wässrig-alkalische Lö- sung wird nun wieder unter Eiskühlung mit t HCl angesäuert und der freiwerdende Bernsteinsäurehalb- ester mit Ather extrahiert.
Die ätherische Lösung des Esters wird über Na2SO4 getrocknet. Nach Ver dampfen des Äthers wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert.
Sdp.0,9 = 170-172¯.
Destillationsausbeute : 323 g = 68 oxo der Theorie.
Dieses Destillat stellt ein mit wenig Kristallen durchsetztes, steifes Öl dar. Es wird in 1000 cms Petroläther gelöst und 24 Stunden im Kühlschrank aufgehoben. Nach dieser Zeit ist der Bernsteinsäure- halbester als weisses Pulver ausgefallen. Dieses wird abgesaugt und mit etwas reinem Petroläther nachgewaschen. Im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet.
Ausbeute 295 g = 62% der Theorie.
Smp. 58-60¯.
Der Ester ist gut löslich in Ather, Aceton, Alkohol, schwer löslich in Ligroin, unlöslich in Petrol äther. Es l¯st sich bei Zugabe äquivalenter Menge NaOH in Wasser.
Auf die gleiche Weise erhält man aus a- (2, 5 Endomethylen-hexahydrophenyl)-äthlanol und Bernsteinsäureanhydrid den BernsteinsÏuremono-[α-(2, 5 endomethylen-hexahydrophenyl)]-äthylester. Weisse Kristalle aus Ligroin. Smp. 65-70¯.
Beispiel 2
Darstellung von α-(2,5-Endomethylen-?3-cyclo- hexenyl)-propanol
76 g 2, 5-Endomethylen-?3-cyclohexenyl-Ïthylketon werden unter den gleichen Bedingungen, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 300 cm3 einer ln-Lösung von Aluminium-isopropylat reduziert.
Sdp. 11 = 87-88¯ C.
Ausbeute : 30 g = 73% der Theorie.
Die erhaltene Verbindung kann folgendermassen verestert werden :
38 g a- (2, 5-Endomethylen-?3-tetrahydrophenyl)propanol werden in 80 cm3 Toluol gelöst und unter Zusatz von 21 g Bernsteinsäureanhydrid 20 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten setzt man etwas Ather zu und zieht mit eiskalter Natronlauge den Ester aus. Dann wird sofort wieder mit eiskalter Salzsäure angesäuert und mit Ather extrahiert. Die ätherische Lösung wird ber Na2SO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des ¯thers wird der Rückstand im Ölpumpenvakuum fraktioniert. Sdp. 0,1 175-177 . Die ¯lige Substanz wird in der Kälte èst und lässt, sich aus Ligroin umkristallisieren.
Der Bern steinsäure-mono- [2, 5-endomethylen-?3-tetrahydrophenyl)]-propylester kristallisiert als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 62-68 aus.
Ausbeute : 33 g = 52 der Theorie.
Process for the preparation of new choleretically active compounds
The present invention relates to a process for the preparation of new, choleretically active compounds of the formula I.
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where R is an alkyl radical with a straight or branched chain containing 1-4 C atoms and R1 is one of the two groups —CH = CH— and —CH2 — CH2—. The alcohols obtained can be converted into their succinic acid half-esters or into salts of these succinic acid half-esters.
The above formula includes the secondary alcohols of formulas II and III
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In the succinic acid semiesters and their salts, the hydrogen in the hydroxyl groups of the carbinols of the above formula II and III has been replaced by the radical — CO — CH2CH2 — COOX, where X is hydrogen or a salt-forming radical. Examples of the salts are the alkali or alkaline earth salts or the salts of organic bases. With a view to the use of the end products as drugs, the salt-forming components used are those metals or bases which do not have any therapeutically unfavorable properties. Both the carbinols and the succinic acid half-esters and their salts have cholagogue effects.
The carbinols have an oily consistency and are therefore unsuitable for the production of certain medicinal forms such as tablets or dragees. Another disadvantage of the carbinols is their insolubility in an aqueous medium. The succinic acid half-esters and their salts, on the other hand, have a firm consistency and can accordingly also be used for the production of tablets or coated tablets and are in the form of their salts, e.g. B. the alkali salts, readily soluble in water. In addition, the half esters and their salts are almost odorless. The conversion to the succinic acid half-ester is a customary measure for increasing the water solubility and / or crystallizability of organic hydroxyl-containing compounds.
The carbinols and their succinic acid half-esters are, with regard to the cholagogue effect, the known phenylalkylcarbinols of the following formula IV
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(cf. for alkyl = methyl W. Kalow, Arch. exper. Path. and Pharmakol. 207, pp. 696-702 [1949]).
In comparative pharmacological tests it was surprisingly found that the choleretic effect of a product of the formula II, in which R stands for methyl, is doubled compared to the comparable product of the formula IV, in which R stands for methyl, while in a product the Formula III, in which R is methyl, there is a therapeutically desired extended duration of action (3 hours instead of 2 hours) compared to the corresponding product of the formula IV with the same intensity of action.
Since the toxicities of the known substance IV (R = CH3) and the new substances are approximately the same, this results in an increase in the therapeutic range for the new compounds of the general formulas II and III. The same applies to the succinic acid half-esters and their salts.
The table below shows the DL50 values and the DEg values as well as the therapeutic index for a product obtained according to the invention, that is to say the sodium salt of the succinic acid half-ester described in Example 2, in comparison with the previously known phenylethanol and the previously known ¯- Sodium 1-methoxy-4-naphthoyl] propionic acid (referred to in the table as product II).
table
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<tb> <SEP> DL50 <SEP> DL50 <SEP> DE1,5 <SEP> DL50 / DE1,5 <SEP> DL50 / DE1,5 <SEP> therapeut. <SEP> index <SEP> therapist. <SEP> index
<tb> product <SEP> i.p. <SEP> intraduodenal <SEP> i.p. <SEP> i.p. <SEP> enteral
<tb> <SEP> mmol / kg <SEP> mmol / kg <SEP> mmol / kg
<tb> Example <SEP> 2 <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP>? 31, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 26 <SEP> 175
<tb> Phenylethanol <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP> 28, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 38 <SEP> 12 <SEP> 75
<tb> II. <SEP>? 1,8 <SEP> - <SEP> 0, <SEP> 32 <SEP> 6- <SEP>
<tb>
The second vertical column of the table shows the DL50 values for intraperitoneal administration.
The amount of 4.2 mmol / kg corresponds to about 1 g / kg.
The third vertical column shows the DLg values for intraduodenal administration. The amount of 31.6 mmol / kg corresponds to an amount of about 7.5 g / kg.
The fourth vertical column shows the DE ,, 5 values. This is the efficax dose, i.e. the effective dose that increases bile secretion by a factor of 1.5 (150 / o) over two hours.
The fifth and sixth vertical columns show the therapeutic indices, i.e. the ratio of the lethal dose (DL50) to the dose efficax (DE1.5).
The higher the index, the lower the toxicity of the substance.
According to the invention, the compounds of the formula I can be obtained by reducing compounds of the formula V by the method of Meerwein and Ponndorf with aluminum isopropylate in isopropyl alcohol:
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The unsaturated ketones of the formula V can be obtained by diene synthesis from cyclopentadiene and vinyl alkyl ketones. In the resulting unsaturated compounds of the formula I, the double bond can be saturated by catalytic hydrogenation.
The succinic acid half-esters are obtained by adding succinic anhydride to the carbinols of the formula I. The reaction products obtained in this way initially show an oily consistency in some cases. After careful work-up and purification, they are crystallized products.
The salts can e.g. B. can be obtained by dissolving the acidic half-esters in aqueous solutions of the salt-forming bases.
example 1
40.8 g of 3-2,5-endomethylene cyclohexenyl methyl ketone are reduced with 180 cm3 of a molar solution of aluminum isopropoxide in isopropanol.
After the isopropanol has evaporated, the residue is hydrolyzed with dilute sodium hydroxide solution.
The canbinol obtained (II, R = CH3) is fractionated in vacuo after working up, boiling point lu = 87 to 88 ° C., yield 30 g = 73% of theory.
In the compound obtained, the double bond can be saturated as follows:
From 150 g of α- (2,5-endomethylene-? 3-tetrahydrophenyl) ethanol in the presence of Raney nickel at 50 and 100 at hydrogen in a methanolic solution, 149 g of a- (2, 5- Endomethylene hexahydrophenyl) ethanol (III, R = CH3).
Bp = 87-88 "C.
Yield: 98 / the theory.
The compounds obtained can be esterified as follows:
330 g (2.4 mol) of a- (2, 5-endomethylene-zl3-tetra-hydrophenyl) ethanol are mixed with 200 g (2 mol) of succinic anhydride and 600 cm3 of abs. Toluene mixed and heated to boiling with stirring for 16 hours. 600 cm3 of ether are added to the cooled reaction solution and the succinic acid half-ester is removed from the toluene-ether mixture while cooling with ice with dilute NaOH. The aqueous-alkaline solution is then again acidified with 1 t HCl while cooling with ice and the succinic acid half-ester released is extracted with ether.
The ethereal solution of the ester is dried over Na2SO4. After the ether has evaporated, the residue is fractionated in vacuo.
Bp 0.9 = 170-172¯.
Distillation yield: 323 g = 68 oxo of theory.
This distillate is a stiff oil interspersed with a few crystals. It is dissolved in 1000 cms of petroleum ether and stored in the refrigerator for 24 hours. After this time, the succinic acid half-ester has precipitated as a white powder. This is sucked off and washed with a little pure petroleum ether. Dried under vacuum at room temperature.
Yield 295 g = 62% of theory.
M.p. 58-60¯.
The ester is readily soluble in ether, acetone, alcohol, sparingly soluble in ligroin, insoluble in petroleum ether and dissolves in water with the addition of an equivalent amount of NaOH.
In the same way, the succinic acid mono- [α- (2,5 endomethylene-hexahydrophenyl)] ethyl ester is obtained from α- (2,5 endomethylene-hexahydrophenyl) -ethanol and succinic anhydride. White crystals from ligroin. M.p. 65-70¯.
Example 2
Preparation of α- (2,5-endomethylene-3-cyclohexenyl) propanol
76 g of 2,5-endomethylene-3-cyclohexenyl-ethyl ketone are reduced under the same conditions as described in example 1 with 300 cm3 of an in-solution of aluminum isopropoxide.
Bp. 11 = 87-88¯ C.
Yield: 30 g = 73% of theory.
The compound obtained can be esterified as follows:
38 g of a- (2,5-endomethylene-3-tetrahydrophenyl) propanol are dissolved in 80 cm3 of toluene and heated to boiling with stirring for 20 hours with the addition of 21 g of succinic anhydride. After cooling, add a little ether and extract the ester with ice-cold sodium hydroxide solution. It is then immediately acidified again with ice-cold hydrochloric acid and extracted with ether. The ethereal solution is dried over Na2SO4. After the ether has been distilled off, the residue is fractionated in an oil pump vacuum. Bp 0.1 175-177. The oily substance is èst in the cold and can be recrystallized from ligroin.
The succinic acid mono- [2, 5-endomethylene? 3-tetrahydrophenyl)] propyl ester crystallizes out as white crystals with a melting point of 62-68.
Yield: 33 g = 52 of theory.